RU2433995C2 - Стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина - Google Patents

Стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина Download PDF

Info

Publication number
RU2433995C2
RU2433995C2 RU2007148709/04A RU2007148709A RU2433995C2 RU 2433995 C2 RU2433995 C2 RU 2433995C2 RU 2007148709/04 A RU2007148709/04 A RU 2007148709/04A RU 2007148709 A RU2007148709 A RU 2007148709A RU 2433995 C2 RU2433995 C2 RU 2433995C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
complex
glycine
active substances
water
acetylsalicylic acid
Prior art date
Application number
RU2007148709/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007148709A (ru
Inventor
Герхард ФРАНКОВЯК (DE)
Герхард Франковяк
Вольфрам ЛЕДВОХ (DE)
Вольфрам Ледвох
Эберхард ШВАЙНХАЙМ (DE)
Эберхард Швайнхайм
Ютака ХАЙАУЧИ (DE)
Ютака ХАЙАУЧИ
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36649662&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2433995(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2007148709A publication Critical patent/RU2007148709A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2433995C2 publication Critical patent/RU2433995C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к комплексу активных веществ, состоящему из соли о-ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой и глицина, со средним размером частиц менее 100 мкм. Указанный комплекс получается способом, согласно которому о-ацетилсалициловую кислоту и основную аминокислоту быстро соединяют в воде или в способном смешиваться с водой органическом растворителе при температуре, ниже или равной 40°С, затем гомогенную смесь охлаждают до -5-10°С, после чего одновременно добавляют охлажденный ацетон и охлажденную суспензию глицина в водно-спиртовой смеси, перемешивают еще в течение по меньшей мере 1 часа при температуре, не превышающей 5°С, с последующим выделением продукта кристаллизации. Данный комплекс обладает повышенной стабильностью и может найти применение в медицине. Изобретение относится также к способу получения указанного комплекса активных веществ. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

Description

Изобретение относится к стабильным биологически активным комплексам солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина, к способу их получения, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
Анальгетическое воздействие о-ацетилсалициловой кислоты (Aspirin®) уже давно используется в терапии. Так о-ацетилсалициловая кислота применяется в качестве анальгетика, антипиретика, противоревматического средства, а также нестероидного противовоспалительного средства, например, для лечения артритов, невралгий и миалгий.
Правда о-ацетилсалициловая кислота обладает лишь ограниченной растворимостью, что лимитирует скорость ресорбции. Как раз при болях, прежде всего при мигрени, для терапевтического эффекта желательно и необходимо быстрое попадание активного вещества в организм. До сих пор это достигалось только за счет подходящих лекарственных форм, таких как, например, буферные шипучие таблетки или жевательные таблетки.
Быстро достигнуть высокого содержания активного вещества в крови можно путем увеличения скорости растворения самого активного вещества. Этого можно добиться, используя соли о-ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, при длительном оральном применении можно отметить хорошую переносимость о-ацетилсалицилатов.
Известными солями ацетилсалициловой кислоты являются среди прочих соли ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами. В качестве основных аминокислот используются, в частности L-лизин, D,L-лизин или аргинин. Можно добавить также некоторое количество глицина. Терапевтически используется соль ацетилсалициловой кислоты (АСС) с аминокислотой лизином. В случае самого распространенного медикамента с АСС-лизинатом речь идет о лекарственной форме для парентерального применения, содержащей дополнительно глицин. Препарат был в продаже под названием Aspisol® (до середины 2005). Глицин добавлялся к лизинату ацетилсалициловой кислоты в виде твердого вещества, т.е. препарат представлял собой смесь из лизината ацетилсалициловой кислоты и глицина.
Известный недостаток о-ацетилсалицилатов до сих пор заключался в их недостаточной стабильности. С одной стороны, это вытекает из ограниченной устойчивости фармацевтических препаратов, приготовленных из этих солей. С другой стороны, требуемую при необходимости стерилизацию активного вещества из-за недостаточной термостабильности этих солей можно осуществлять не в виде термической стерилизации, а другими способами, например, путем обработки газом, таким как этиленоксид.
Низкую стабильность о-ацетилсалицилатов можно объяснить известной специалисту обратной реакцией продукта до о-ацетилсалициловой кислоты и соответствующей аминокислоты. Затем аминокислота взаимодействует с о-ацетилсалициловой кислотой с отщеплением ацетильной группы (амидолиз) и высвобождением салициловой кислоты. Наличие свободной салициловой кислоты в фармацевтических препаратах все же является нежелательным и поэтому должно ограничиваться небольшим приемлемым значением (Arch. Pharm. 318, 120, 1985).
В WO 02/005782 и WO 03/059323 описаны соли о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами, которые обладают повышенной стабильностью и потому не имеют известных к настоящему времени недостатков о-ацетилсалицилатов, касающихся хранения и/или их поведения при стерилизации. Соли получают по специальной технологии и отличаются гранулометрическим составом, измеренным с помощью прибора Malvern 2600D при стандартных условиях, при этом средний размер частиц лежит выше 160 мкм и более чем 60% частиц имеет величину 100 - 200 мкм. Они могут содержать некоторое количество прибавленного глицина. Далее, в WO 02/005782 и WO 03/059323 описано, что добавка глицина не требуется и способ добавления не влияет на свойства о-ацетилсалицилата, в частности наличие глицина не влияет на стабильность о-ацетилсалицилатов.
Был обнаружен поразительный факт, что способ добавления глицина при получении о-ацетилсалицилата оказывает значительное влияние на свойства о-ацетилсалицилата.
Данное изобретение относится к биологически активным комплексам солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина.
Биологически активный комплекс согласно данному изобретению отличается высокой стабильностью и имеет характерную форму кристаллов. Это подробно показано на прилагаемых чертежах:
Фиг.1: Выполненные на электронном микроскопе снимки кристаллов аспизола (готовая лекарственная форма до середины 2005).
Фиг.2: Выполненные на электронном микроскопе снимки кристалла биологически активного комплекса 0,Ь-лизината о-ацетилсалициловой кислоты с глицином, согласно данному изобретению, в соответствии с примером 1.
Фиг.3: Данные о стабильности аспизола (готовая лекарственная форма до середины 2005) и вещества из примера 1, условия хранения: 25°С/относительная влажность 60% - измеряется образование салициловой кислоты.
На фиг.1 показаны кристаллы аспизола (готовая лекарственная форма до середины 2005), в которых D,L-лизинат о-ацетилсалициловой кислоты и глицин находятся в виде смеси друг с другом. Это обосновано процессом получения, при котором глицин и D,L-лизинат о-ацетилсалициловой кислоты в заключение сушатся смешанными вместе в виде твердых субстанций. На фиг.2, напротив, видна отчетливо другая форма кристаллов вещества из примера 1.
На фиг.3 видна заметно более высокая стабильность вещества из примера 1 по сравнению с аспизолом (готовая лекарственная форма до середины 2005). Высвобожденной салициловой кислоты, например, спустя 30 месяцев, примерно на треть меньше.
Основные аминокислоты, подходящие согласно данному изобретению для образования о-ацетилсалицилатов, могут иметь L- или D-конфигурацию или существовать в виде смеси D- и L-форм. Понятие «аминокислота» согласно данному изобретению означает, в частности, встречающиеся в природе L-аминокислоты, но, кроме того, охватывает также их сольваты, такие как, например, гидраты, гомологи, изомеры и производные. В качестве примеров для изомеров можно назвать энантиомеры. Производными могут быть, например, аминокислоты, снабженные защитными группами. В качестве типичных примеров основных аминокислот следует назвать: лизин, аргинин, орнитин, диаминомасляную кислоту. Соль о-ацетилсалициловой кислоты с лизином названа предпочтительной.
С помощью понятия «биологически активный комплекс» в данном изобретении описан продукт, который состоит из кристаллов соли о-ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой и глицина, которые выросли в тесной связи друг с другом. При этом нет никакой смеси кристаллов отдельных компонентов о-ацетилсалицилата и глицина.
Содержание глицина в кристаллах согласно данному изобретению составляет 8-12, предпочтительно 9-11, наиболее предпочтительно 10 вес.% из расчета на биологически активный комплекс.
Полезные свойства данного изобретения наблюдаются независимо от размеров частиц биологически активного комплекса согласно данному изобретению. Так биологически активный комплекс согласно данному изобретению может иметь, например, среднюю величину частиц предпочтительно ниже 100 мкм, наиболее предпочтительно ниже 70 мкм.
Получение:
В соответствии с данным изобретением соединяют растворы реакционных партнеров, т.е. о-ацетилсалициловой кислоты и соответствующей аминокислоты, при температуре ниже 40°C, преимущественно 20-35°C, при нормальном давлении по возможности быстро, предпочтительно менее чем за 20 минут, и перемешивают до образования гомогенной фазы так, чтобы температура не превышала 40°С. К приготовленной таким образом однородной смеси добавляют, если необходимо, затравочные кристаллы, охлаждают до -5-10°C, предпочтительно до 0-5°С и при этой температуре перемешивают 2-8 часов, предпочтительно 3-5 часов. Смешивают с охлажденным ацетоном и необходимыми количествами глицина, при необходимости охлажденного. Суспензия должна выдерживаться при вышеуказанных условиях не менее часа для улучшения процесса кристаллизации. Согласно данному изобретению предпочтительной является продолжительность кристаллизации от 1 до 10 часов при указанных выше условиях, причем интервал времени от 1 до 8 часов является наиболее предпочтительным. Согласно данному изобретению очень важно, чтобы температура во время процесса кристаллизации поддерживалась в очень узких границах. Температура ни в коем случае не должна превышать 5°С и предпочтительно должна поддерживаться ниже 3°С, наиболее предпочтительно между 0 и 2°С. В качестве затравочных кристаллов могут использоваться кристаллы целевого продукта. Кристаллизация осуществляется преимущественно при нормальном давлении.
Продукт кристаллизации затем выделяют обычными способами, например, фильтрацией или центрифугированием. Твердое вещество многократно промывают органическими растворителями, причем предпочтительны согласно данному изобретению спирты, такие как, например, этанол и/или кетоны, такие как ацетон или смеси спиртов и/или кетонов, например, смеси этанола и ацетона, или применение других растворителей такого типа.
Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении. При этом температуру поддерживают ниже 50°С, предпочтительно ниже 40°С и наиболее предпочтительно ниже 35°С. К твердому веществу должно быть приложено давление менее чем 100 мбар, предпочтительно менее чем 50 мбар. Процесс высушивания может происходить при обычных условиях, например, в аппарате для высушивания.
В качестве растворителей для реакционных партнеров подходят вода или органические растворители, смешивающиеся с водой, такие как, например, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, особенно этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или кетоны, такие как ацетон или смеси названных растворителей. Предпочтительны вода, этанол или их смесь.
Предпочтительно соединяют о-ацетилсалициловую кислоту, растворенную в этаноле, и аминокислоту, предпочтительно лизин, наиболее предпочтительно D,L-лизин моногидрат, растворенную в воде.
Реакционные партнеры используются в таких количествах, что основная аминокислота берется с небольшим избытком по отношению к о-ацетилсалициловой кислоте. Согласно данному изобретению предпочтительным является мольное отношение о-ацетилсалициловой кислоты к аминокислоте от 1:1,05 до 1:1,5, при этом наиболее предпочтительным является отношение о-ацетилсалициловой кислоты к аминокислоте от 1:1,05 до 1:1,2.
В соответствии с данным изобретением раствор о-ацетилсалициловой кислоты должен содержать 1-10 вес.%, предпочтительно 5-10 вес.% и наиболее предпочтительно 6-8 вес.% о-ацетилсалициловой кислоты. Раствор основной аминокислоты должен содержать 10-40 вес.%, предпочтительно 15-35 вес.% и наиболее предпочтительно 20-30 вес.% аминокислоты.
Глицин в соответствии с данным изобретением можно добавлять к реакционной смеси реакционных партнеров в виде водного раствора или в виде раствора в органическом растворителе, который способен смешиваться с водой, причем в качестве органического растворителя могут применяться описанные выше растворители.
Глицин в соответствии с данным изобретением можно добавлять также в виде суспензии. Суспензия глицина может готовиться обычным способом. В соответствии с данным изобретением предпочтительно готовить суспензию глицина в смеси растворителей, состоящей из воды и спирта, такого как, например, этанол.
Также важным для способа согласно данному изобретению является поддержание определенной энергии перемешивания во время кристаллизации. Гомогенная смесь исходных продуктов может только слегка перемешиваться. Энергия, которая прилагается для перемешивания, не должна быть больше 0,1 Вт на литр реакционной среды. Согласно данному изобретению предпочтительной является энергия, которая прилагается для перемешивания, 0,04-0,06 Вт на литр реакционной среды. В качестве мешалок пригодны все обычные, соответствующим образом регулируемые устройства для перемешивания, такие как, например, емкость с мешалкой с прерывателем в подаче тока.
Способ согласно данному изобретению может осуществляться также полностью при стерильных условиях. Необходимые для этого отклонения от вышеописанного метода, например, касающиеся стерилизации исходных соединений, а также используемой аппаратуры, известны специалисту.
Лекарственное средство:
К данному изобретению относятся также фармацевтические препараты, которые кроме стабильного биологически активного комплекса согласно данному изобретению содержат нетоксичные, инертные, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, а также способ получения этих препаратов.
Стабильный биологически активный комплекс может воздействовать системно и/или местно. Для этой цели он может применяться соответствующим способом, например, орально или парентерально. Для этих способов применения биологически активный комплекс может изготавливаться в виде подходящей лекарственной формы.
Для орального применения пригодны известные лекарственные формы, быстро и/или модифицировано высвобождающие биологически активный комплекс, такие как, например, таблетки (таблетки с покрытием или без покрытия, например, с покрытием, устойчивым к воздействию желудочного сока, быстро растворимые таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки), капсулы, драже, гранулы, пилюли, порошки, эмульсии, суспензии и растворы.
Парентеральное применение может происходить в обход стадии ресорбции (внутривенно, внутриартериально, внутрикардиально, интраспинально или интралюмбально) или с включением стадии всасывания (внутримышечно, подкожно, внутрикожно или интраперитонально). Для парентерального применения в качестве используемых форм пригодны препараты для инъекций и препараты для вливаний в форме растворов, суспензий или эмульсий.
Предпочтительным является использование в виде препаратов для инъекций и препаратов для вливаний. При этом речь может идти об уже готовых препаратах для инъекций или вливаний в форме растворов, суспензий или эмульсий, а также и таких формах, в которых биологически активный комплекс находится в виде лиофилизированного порошка или стерильного порошка отдельно от растворителя для инъекций или растворителя для вливания и готовый препарат для инъекции или препарат для вливания может быть приготовлен путем смешивания с растворителем, например водой, лишь незадолго до применения.
Местное применение в форме суппозиториев или трансдермальных систем (например, пластырей, ETS-систем), а также кремов, мазей, гелей, спреев или в виде растворов в органических или неорганических растворителях представляет собой другой вариант использования.
Биологически активный комплекс согласно данному изобретению может быть переведен в указанные лекарственные формы известными сами по себе способами. Это происходит с использованием нетоксичных, фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. К ним среди прочих относятся носители (например, микрокристаллическая целлюлоза), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы (например, натрийдодецилсульфат), диспергаторы (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные биополимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как оксиды железа) или вещества для коррекции вкуса и/или запаха.
В общем, как для медицины, так и для ветеринарии, оказалось полезным принимать для достижения желаемых результатов биологически активный комплекс согласно данному изобретению в общих количествах от примерно 0,5 до примерно 500, предпочтительно 5-100 мг/кг массы тела каждые 24 часа в виде нескольких разовых приемов. Разовая доза содержит биологически активный комплекс согласно данному изобретению предпочтительно в количестве около 1-80, предпочтительно 3-30 мг/кг массы тела.
Применение:
Лекарственные препараты согласно данному изобретению могут использоваться в качестве анальгетика, антипиретика, противоревматического средства, а также в качестве нестероидного противовоспалительного средства, например, для лечения заболеваний ревматического типа, артритов, невралгий, миалгий и/или мигреней. В частности, они могут также применяться для профилактики и терапии кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний как средство, подавляющее агрегацию тромбоцитов, например, при ишемической болезни сердца, апоплексии (инсульте), стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда (например, остром инфаркте миокарда), при операциях шунтирования, PTSA (чрескожные транслюминальные коронарные ангиопластики) и/или имплантации эндопротезов сосудов. Другими областями применения являются стимулирование иммунной системы ВИЧ-инфицированных пациентов и профилактика опухолевых заболеваний (например, карцином ободочной кишки, пищевода и легких), замедление когнитивных нарушений при деменциальных синдромах (например, болезни Альцгеймера), подавление образования желчных камней, а также лечение диабета.
Далее, биологически активный комплекс согласно данному изобретению проявляет анти-астматическую активность, если он вводится путем ингаляции.
Примеры исполнения:
Пример 1: DL-Лизинацетилсалицилат с 10% глицина
В стерильную и апирогенную емкость устройства для перемешивания с прерывателем в подаче тока добавляют через стерильный фильтр апирогенный раствор 40,0 кг о-ацетилсалициловой кислоты в 500 кг этанола. При температуре 20-30°С добавляют при перемешивании и охлаждении в течение короткого времени (меньше 15 минут) стерилизованный и апирогенный раствор 36,4 кг D,L-лизина моногидрата в 110 кг апирогенной воды таким образом, что температура не превышает 35°С. Добавляют не менее 20 г стерильных затравочных кристаллов и уже закристаллизовавшуюся массу охлаждают до 2°С при перемешивании с меньшим числом оборотов мешалки. После чего добавляют 490 кг апирогенного и темперированного ацетона и предварительно приготовленной асептической и темперированной суспензии 8,0 кг глицина в 25,0 кг апирогенной воды и 90 кг этанола. При последующем охлаждении суспензию перемешивают 1-8 часов при 2°С. Только после этого смесь кристаллов выделяют при асептических условиях фильтрованием или центрифугированием. Сырой продукт промывают на аппарате для разделения апирогенным этанолом и ацетоном и сушат при асептических условиях при давлении ≤50 мбар и температуре не выше 40°С. Затем готовый продукт расфасовывают в упаковки с полиэтиленовым (РЕ) внутренним слоем и запечатывают. Получают 60-70 кг (75-87% от теоретич.) названного продукта с остаточной влажностью <0,3% и средними размерами частиц 41 мкм.
Определение температуры плавления путем DSC (Differential Scanning Calorimetry = Дифференциальная сканирующая калориметрия):
Определение температуры плавления путем DSC осуществляется с помощью прибора Pyris-1 фирмы PerkinElmer со скоростью нагрева 20 К/мин. В качестве защитного газа используется сухой азот. Характерные DSC-кривые Aspisol® (готовая лекарственная форма до середины 2005) и продукта в соответствии с примером 1 имеют два пика, эндотермический следует за экзотермическим. Эндотермический пик является результатом процесса плавления, между тем как экзотермический пик получается из наложения процесса разложения и частичной кристаллизации продукта разложения (например, ацетилсалициловой кислоты) в расплаве (см. таблицу).
Вещество Температура пика [°С] (эндотермического) Температура пика [°С] (экзотермического)
Aspisol® (готовая лекарственная форма до середины 2005) 144,4±2,48 149,0±2,0
Пример 1 147,9±1,44 153±1,0

Claims (10)

1. Комплекс активных веществ для медицинских целей, состоящий из соли о-ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой и глицина, со средним размером частиц менее 100 мкм, получаемый способом, согласно которому о-ацетилсалициловую кислоту и основную аминокислоту быстро соединяют в воде или в способном смешиваться с водой органическом растворителе при температуре ниже или равной 40°С, затем гомогенную смесь охлаждают до (-5)-(+10)°С, после чего одновременно добавляют охлажденный ацетон и охлажденную суспензию глицина в водно-спиртовой смеси, перемешивают еще в течение по меньшей мере 1 ч при температуре, не превышающей 5°С, и выделяют продукт кристаллизации.
2. Комплекс активных веществ по п.1, отличающийся тем, что комплекс активных веществ на 8-12 вес.% состоит из глицина.
3. Комплекс активных веществ по п.1 с лизином в качестве основной аминокислоты.
4. Комплекс активных веществ по п.1 с D,L-лизином в качестве основной аминокислоты.
5. Комплекс активных веществ по п.4, отличающийся тем, что комплекс активных веществ на 10 вес.% состоит из глицина и в области плавления комплекса активных веществ имеется эндотермический пик при температуре 148±2°С и экзотермический пик при температуре 153±2°С.
6. Комплекс активных веществ по любому из пп.1-5, получаемый способом, согласно которому энергия перемешивания во время кристаллизации составляет не более чем 0,1 Вт на литр реакционной среды.
7. Комплекс активных веществ по п.1, получаемый способом, осуществляемым в стерильных условиях.
8. Способ получения комплекса активных веществ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что о-ацетилсалициловую кислоту и основную аминокислоту быстро соединяют в воде или в способном смешиваться с водой органическом растворителе при температуре ниже или равной 40°С, затем гомогенную смесь охлаждают до (-5)-(+10)°С, одновременно добавляют охлажденный ацетон и охлажденную суспензию глицина в водно-спиртовой смеси, перемешивают еще в течение по меньшей мере 1 ч при температуре, не превышающей 5°С, и выделяют продукт кристаллизации.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что во время кристаллизации энергия перемешивания составляет не более чем 0,1 Вт на литр реакционной среды.
10. Способ по любому из пп.8 и 9, отличающийся тем, что способ осуществляют в стерильных условиях.
RU2007148709/04A 2005-06-02 2006-05-20 Стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина RU2433995C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005025283A DE102005025283A1 (de) 2005-06-02 2005-06-02 Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
DE102005025283.4 2005-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007148709A RU2007148709A (ru) 2009-07-20
RU2433995C2 true RU2433995C2 (ru) 2011-11-20

Family

ID=36649662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148709/04A RU2433995C2 (ru) 2005-06-02 2006-05-20 Стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8063243B2 (ru)
EP (1) EP1890994B1 (ru)
JP (1) JP2008542316A (ru)
KR (1) KR101347522B1 (ru)
CN (1) CN101248036B (ru)
AR (1) AR057341A1 (ru)
AT (1) ATE526974T1 (ru)
AU (1) AU2006254429B2 (ru)
BR (1) BRPI0610734A2 (ru)
CA (1) CA2610194C (ru)
CR (1) CR9556A (ru)
CY (1) CY1112185T1 (ru)
DE (1) DE102005025283A1 (ru)
DK (1) DK1890994T3 (ru)
ES (1) ES2373917T3 (ru)
HR (1) HRP20120003T1 (ru)
IL (1) IL187772A (ru)
MA (1) MA29604B1 (ru)
MX (1) MX2007014988A (ru)
NO (1) NO20076592L (ru)
NZ (1) NZ563871A (ru)
PL (1) PL1890994T3 (ru)
PT (1) PT1890994E (ru)
RS (1) RS52111B (ru)
RU (1) RU2433995C2 (ru)
SG (1) SG162744A1 (ru)
SI (1) SI1890994T1 (ru)
TN (1) TNSN07452A1 (ru)
TW (1) TWI374740B (ru)
UA (1) UA89827C2 (ru)
WO (1) WO2006128600A2 (ru)
ZA (1) ZA200710251B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764573C2 (ru) * 2016-12-23 2022-01-18 АспиЭйр ГмбХ Улучшенный синтез частиц ацетилсалицилата лизина ⋅ глицина

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008004386A1 (de) 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
AU2010263409B2 (en) * 2009-06-25 2013-09-05 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
EA021588B1 (ru) 2009-06-25 2015-07-30 Тетра Сиа Бетаиновые соли ацетилсалициловой кислоты
FR2965261B1 (fr) * 2009-09-30 2012-10-26 Holis Technologies Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede
FR2950625B1 (fr) * 2009-09-30 2016-12-02 Holis Tech Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue
TWI478715B (zh) * 2010-12-03 2015-04-01 Tetra Sia 新穎乙醯柳酸鹽
RU2011132483A (ru) * 2011-08-02 2013-02-10 Елена Александровна Моренко Биологически активный продукт для применения в ветеринарии и животноводстве, способ его получения и способы повышения выживаемости, стимуляции роста, иммуностимуляции и повышения общей неспецифической резистентности организма сельскохозяйственных животных
CN102503845A (zh) * 2011-09-28 2012-06-20 广州普星药业有限公司 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用
ITMI20121144A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un sale di un farmaco antinfiammatorio non steroideo
LV14963B (lv) 2013-06-28 2015-10-20 Tetra, Sia Endoteliālās disfunkcijas korektors
EP3419606B1 (de) * 2016-02-23 2019-12-25 Merck Patent GmbH Glycin-partikel, sowie verfahren zur deren herstellung und deren verwendung
CA3064012A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline o-acetyl salicylic acid (aspirin)
CN112592286B (zh) * 2020-11-23 2024-02-02 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法
WO2023131645A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Aspiair Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5610110A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
JPS5665816A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Green Cross Corp:The Acetylsalicylate pharmaceutical for injection
US4446132A (en) * 1982-03-11 1984-05-01 Dynatech Laboratories Incorporated Nontoxic aspirin composition
CS247688B1 (cs) * 1984-12-22 1987-01-15 Evzen Kasafirek Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou
EP0499142A3 (en) * 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
FR2741534B1 (fr) * 1995-11-23 1998-09-11 Mazal Pharma Composition pharmaceutique stable a base d'acide acetylsalicylique et de tocopherol
JPH11222425A (ja) * 1997-10-27 1999-08-17 Ss Pharmaceut Co Ltd 関節疾患治療用関節内投与製剤
DE10034802A1 (de) * 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren
RU2203064C2 (ru) * 2001-03-11 2003-04-27 Каменев Виктор Федорович Способ лечения аспириновой бронхиальной астмы
DE10202019A1 (de) * 2002-01-18 2003-07-24 Bayer Ag Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II
DE102004025535A1 (de) * 2004-05-25 2005-12-22 Bayer Healthcare Ag Kombination von Salzen der o-Acetylsalicylsäure und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
U. GONULLU et al, Stability of aspirin-arginine and aspirin-lysine salts, ACTA PHARMACEUTICA TURCICA, 1997, XXXIX, 39-40. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764573C2 (ru) * 2016-12-23 2022-01-18 АспиЭйр ГмбХ Улучшенный синтез частиц ацетилсалицилата лизина ⋅ глицина

Also Published As

Publication number Publication date
CN101248036B (zh) 2016-03-16
ES2373917T3 (es) 2012-02-10
CR9556A (es) 2008-03-03
MX2007014988A (es) 2008-02-15
BRPI0610734A2 (pt) 2010-07-20
US20090226524A1 (en) 2009-09-10
PL1890994T3 (pl) 2012-03-30
EP1890994B1 (de) 2011-10-05
RS52111B (en) 2012-08-31
CA2610194A1 (en) 2006-12-07
DE102005025283A1 (de) 2006-12-07
TWI374740B (en) 2012-10-21
CY1112185T1 (el) 2015-12-09
EP1890994A2 (de) 2008-02-27
TNSN07452A1 (en) 2009-03-17
SI1890994T1 (sl) 2012-02-29
AR057341A1 (es) 2007-11-28
IL187772A0 (en) 2008-08-07
RU2007148709A (ru) 2009-07-20
UA89827C2 (ru) 2010-03-10
KR20080030578A (ko) 2008-04-04
WO2006128600A3 (de) 2007-04-26
AU2006254429B2 (en) 2011-11-10
US8063243B2 (en) 2011-11-22
SG162744A1 (en) 2010-07-29
IL187772A (en) 2013-06-27
ZA200710251B (en) 2009-09-30
ATE526974T1 (de) 2011-10-15
DK1890994T3 (da) 2012-02-06
PT1890994E (pt) 2012-01-05
NZ563871A (en) 2011-02-25
TW200716138A (en) 2007-05-01
HRP20120003T1 (hr) 2012-01-31
JP2008542316A (ja) 2008-11-27
KR101347522B1 (ko) 2014-01-02
CN101248036A (zh) 2008-08-20
MA29604B1 (fr) 2008-07-01
WO2006128600A2 (de) 2006-12-07
CA2610194C (en) 2013-11-05
AU2006254429A1 (en) 2006-12-07
NO20076592L (no) 2007-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2433995C2 (ru) Стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина
JP3261123B2 (ja) ラクタムフリーのアミノ酸
ES2212547T3 (es) Nuevas formas de preparados galenicas del principio activo meloxicam.
BRPI0712325A2 (pt) processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
JP2004507463A (ja) ｏ−アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との安定塩
WO2003095412A1 (fr) 2-($g(a)-hydroxypentyl) benzoate,sa preparation et son utilisation
WO2013100882A2 (en) Combinations of diacerein and non-steroidal inflammation drugs
US20050171070A1 (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II
CN113214209B (zh) 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN113214207B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途
US3002886A (en) Betaine salicylates and the method for their preparation
US4054658A (en) Therapeutic compositions containing methaqualone
CN113214208A (zh) 橙皮素与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN113214206B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途
HU210876A9 (en) Arginine derivatives
CN116262698A (zh) 一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐
WO2013103004A1 (ja) （２ｅ）－３－（１ｈ－インダゾール－３－イル）－ｎ－（３－メトキシフェニル）－ｎ－［３－（メチルスルホニル）プロピル］ブト－２－エンアミドの結晶形
CN105949277A (zh) 一种抗肿瘤化合物及其用途
GB2060638A (en) Lysine and arginine 5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydrobenzoic acid salts, pharmaceutical compositions containing them and their use
JPS6310721A (ja) 制癌剤
BE626589A (ru)
KR20110013659A (ko) 아데포비어 디피복실의 신규한 염
MX2011005024A (es) Dos tipos de formas cristalinas de pinocembrina, su preparacion y su uso para fabricar composiciones farmaceuticas.

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 32-2011

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170521