CN116262698A - 一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐 - Google Patents

一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的2‑(1‑羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和应用。具体涉及一种结构如式I所示的2‑(1‑羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐及其制法，和该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物在治疗和/或预防缺血性心、脑血管病，尤其轻、中、重度急性缺血性脑卒中等方面的应用。

Description

一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在治疗和/或预防缺血性心、脑血管疾病，尤其轻、中、重度急性缺血性脑卒中等方面的应用。
背景技术
急性缺血性脑卒中、脑血栓、脑栓塞、冠心病、心绞痛、心肌梗死等均属于常见的缺血性心、脑血管疾病，是由于各种因素诱发血栓形成所导致的缺血性损伤的疾病。尤其缺血性脑血管疾病，由于严重的脑血管狭窄，或者脑梗塞和/或脑血栓形成等疾病导致血管堵塞，继而导致脑部的血液供应不足，引起脑细胞的损伤坏死。该类疾病给病人带来极大的痛苦甚至生命危险，而该领域的药物研究也一直是科学家们关注的前沿和热点。
丁苯酞是近年国内开发的用于抗缺血性脑血管病的Ⅰ类新药，目前上市的制剂只有丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液，主要作用机制为改善脑缺血区微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。由于丁苯酞本身为脂溶性化合物，常温下为油状液体，水溶性较差，在体内溶解度较低，其不利的理化性质不可避免地导致其制备工艺困难和体内利用率低，且药效强度不足，因此丁苯酞在临床应用中总体疗效并不高，常需与其他药物联用以增强疗效，限制了其在缺血性疾病临床治疗中的应用范围。
专利CN1382682A首次公开了以 DL-3-正丁基苯酞为先导物制备 2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺的盐；其说明书药效部分还公开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响，对大鼠血小板聚集的影响，以及大鼠离体心脏缺血-再灌注心率失常的保护作用，证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。专利CN1523003A全面对比了2-（α-羟基戊基）苯甲酸的各种金属盐和有机胺/无机氨盐，其中钾盐吸湿性大不稳定且毒性较大，叔丁胺盐、苄胺盐毒性大；而N’N-二苄基乙二胺盐虽然毒性较小，但药效强度仅与钾盐相当，且分子量较大，一方面不利于吸收，另一方面单剂量规格较大，患者顺应性也较差。因此，目前市场上包括在研的项目均缺少安全性高、药效显著且适于成药的丁苯酞开环衍生药物。
因此，进一步开发药效更好、且有稳定固体形态的、适合静脉注射用的治疗缺血性心、脑血管疾病药物，尤其适于治疗缺血性脑血管疾病药物，为当前临床亟待解决的重大难题。
发明内容
为了进一步开发一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸盐以克服现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐及其制备和应用。本发明所提供的新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐具备较好的固体形态且药效显著。
一方面，本发明提供一种结构如式I所示的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体：
Figure SMS_1
其中，环A选自金刚烷或3~7元环烷烃，R1独立地选自1~3个：氢、烷基、羟基、卤素或卤代烷基。
在某些实施例中，上述环A选自金刚烷、丙环烷、丁环烷、戊环烷、己环烷、庚环烷或双环[2,2,1]庚烷。
在某些实施例中，上述R1独立地选自1~3个：氢、C1~C6烷基、羟基、卤素或卤代C1~C6烷基。
在某些实施例中，上述环A选自金刚烷；或/和上述R1独立地选自1~3个：氢、C1~C6烷基、羟基、卤素或卤代C1~C6烷基。
在某些实施例中，上述C1~C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊烷基或正己烷基；或/和上述卤素包括但不限于氟、氯或溴；或/和上述卤代C1~C6烷基包括但不限于三氟甲基或二氟甲基。
在某些实施例中，上述2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体包括如下化合物：
Figure SMS_2
Figure SMS_3
Figure SMS_4
Figure SMS_5
Figure SMS_6
。
当本发明化合物结构与命名发生冲突且无法合理解释时，以结构为准。
在某些实施例中，上述化合物中的氢可被一个或多个氘取代。
另一方面，本发明提供上述2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体的制备方法，包括如下步骤：
Figure SMS_7
；
化合物a与化合物b在有机溶剂存在条件下发生成盐反应生成式I化合物；
其中，环A、R1的定义同上述任一相应定义。
在某些实施例中，上述有机溶剂包括但不限于醚类或酯类；优选地，所述醚类溶剂包括但不限于乙醚或甲基叔丁基醚；所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；或/和所述成盐的温度为0~50℃，优选10~30℃。
第三方面，本发明还提供一种药物组合物，包含上述任一的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体，还包含药学上可接受载体。
本发明术语“药学上可接受载体”指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在某些实施例中，上述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊、大输液、小水针、冻干粉针或颗粒剂。
第四方面，本发明还提供上述2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体在制备治疗和/或预防缺血性心、脑血管疾病的药物中的用途。
在某些实施例中，上述缺血性心、脑血管疾病包括但不限于轻、中、重度急性缺血性脑卒中、脑血栓、脑栓塞、冠心病、心绞痛或心肌梗死；优选中、重度急性缺血性脑卒中；更优选急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
有益效果：本发明的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐至少具有如下任一技术效果：（1）良好的固体形态，且制备方法简单，适合工业化放大生产；（2）较强的抗血小板聚集作用、较强地改善神经症状和抑制脑梗塞范围作用，说明本发明化合物具有预防和/或治疗心、脑动脉阻塞，改善心、脑微循环等药理作用，适合用于预防和/或治疗心、脑缺血性疾病；（3）毒性剂量高，药用安全；（4）较好的溶解度和较高的稳定性，适于成药，尤其具备开发成静脉注射剂潜力。
实施方式
下面将结合实例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明的具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为通过市购获得的常规产品。
化合物的结构通过核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS）。
本发明术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。本发明所用试剂、化合物没有特别说明情况下指通过市购获得。
本发明各试验例所用术语“xxx组”代表该组所用药物为“xxx”。示例性如“化合物1组”代表该组所用药物为“化合物1”。
实施例1：金刚烷胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_8
制备方法：将10.00g 化合物a（2-（1-羟基戊基）苯甲酸）溶于40ml的甲基叔丁醚中，室温搅拌反应液，取7.26g金刚烷胺（化合物b-1）溶于30ml甲基叔丁基醚中，将金刚烷胺的甲基叔丁基醚溶液室温滴加入反应体系中，滴加结束后将反应体系降温至-5~20℃，抽滤，将所得固体置于真空干燥箱中干燥，得标题化合物16.50g，收率90%，纯度99.2%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 152.1(金刚烷胺+H) +，负离子模式m/z = 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.17 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.05 (3 H, s), 1.81 (6 H, d), 1.63 –1.73 (5 H, m), 1.55 – 1.60 (3 H, m), 1.30 – 1.39 (1 H, m), 1.20 – 1.29 (2 H,m), 1.09 – 1.18 (1 H, m), 0.82 (3 H, t)。
实施例2：3-甲基金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_9
制备方法同实施例1，将金刚烷换成等摩尔3-甲基金刚烷-1-胺，有机溶剂换成乙酸乙酯，获得固体标题化合物15.25g，收率85%，纯度99.3%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 166.2(3-甲基金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.17 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.05 (3 H, s), 1.81 (6 H, d), 1.63 –1.73 (5 H, m), 1.55 – 1.63 (2 H, m), 1.09 – 1.39 (4 H, m), 0.81 – 0.83 (6 H,m)。
实施例3：2-甲基金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_10
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔2-甲基金刚烷-1-胺，有机溶剂换成乙酸丁酯，获得固体标题化合物15.73g，收率88%，纯度99.3%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 166.2(2-甲基金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.17 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.05 (3 H, s), 1.81 (6 H, d), 1.63 –1.73 (5 H, m), 1.55 – 1.63 (2 H, m), 1.09 – 1.39 (4 H, m), 0.81 – 0.83 (6 H,m)。
实施例4：3,5-二甲基金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_11
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的3,5-二甲基金刚烷-1-胺，获得固体标题化合物15.82g，收率85%，纯度99.5%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 180.1(3,5-二甲基金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z= 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.16 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 1.80 – 2.07 (9 H, m), 1.62 – 1.73 (4 H,m), 1.54 – 1.60 (2 H, m), 1.07 – 1.38 (4 H, m), 0.81 –0.84 (9 H, m)。
实施例5：3,4,6-三甲基金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_12
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔3,4,6-三甲基金刚烷-1-胺，获得固体标题化合物15.63g，收率84%，纯度99.0%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 194.3(3,4,6-三甲基金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z = 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.18 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 1.81 – 2.07 (9 H, m), 1.62 – 1.73 (4 H,m), 1.07 – 1.61 (5 H, m), 0.81 –0.84 (12 H, m)。
实施例6：3-正丙基金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_13
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔3-正丙基金刚烷-1-胺，获得固体标题化合物16.58g，收率86%，纯度99.1%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 194.3(3-正丙基金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.18 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 1.79 – 2.07 (9 H, m), 1.63 – 1.73 (4 H,m), 1.43 – 1.62 (7 H, m), 1.07 – 1.38 (4 H, m), 0.80 –0.85 (6 H, m)。
实施例7：4-氟金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_14
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔4-氟金刚烷-1-胺，获得固体标题化合物16.13g，收率89%，纯度99.3%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 170.2(4-氟金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.17 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.06 (3 H, s), 1.07 – 1.83 (17 H, m),0.82 (3 H, t)。
实施例8：4-三氟甲基金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_15
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔4-三氟甲基金刚烷-1-胺，获得固体标题化合物17.86g，收率87%，纯度99.2%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 220.2(4-三氟甲基金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z= 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.17 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.06 (3 H, s), 1.07 – 1.83 (17 H, m),0.82 (3 H, t)。
实施例9：3-溴金刚烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_16
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔3-溴金刚烷-1-胺，获得固体标题化合物18.95g，收率90%，纯度99.5%。
ESI-MS：正离子模式m/z =231.1(3-溴金刚烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.17 (3 H, s), 7.62 – 7.64 (1 H, m), 7.13– 7.23 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.05 (3 H, s), 1.09 – 1.81 (17 H, m),0.82 (3 H, t)。
实施例10：反式-1-羟基金刚烷-4-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_17
制备方法：制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的反式-1-羟基金刚烷-4-胺，获得固体标题化物16.59g，收率92%，纯度99.5%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 168.1(反式-1-羟基金刚烷-4-胺+H) +，负离子模式m/z = 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.11 – 0.91 (20H, m), 0.81 (3 H, t)。
实施例11：顺式-1-羟基金刚烷-4-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_18
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的顺式-1-羟基金刚烷-4-胺，获得固体标题化物16.59g，收率92%，纯度99.0%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 168.1(顺式-1-羟基金刚烷-4-胺+H) +，负离子模式m/z = 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.09 – 0.91 (20H, m), 0.81 (3 H, t)。
实施例12：4-羟基金刚烷-2-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_19
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的4-羟基金刚烷-2-胺，获得固体标题化物16.23g，收率90%，纯度99.2%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 168.1(4-羟基金刚烷-2-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 2.08 – 0.90 (20H, m), 0.82 (3 H, t)。
实施例13：4-羟基环己烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_20
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的4-羟基环己烷-1-胺，获得固体标题化合物14.74g，收率95%，纯度99.2%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 116.1(4-羟基环己烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.51 – 3.54 (2H, m), 1.25 – 2.37 (14H,m) 0.81 (3 H, t)。
实施例14：3-氯环戊烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_21
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的3-氯环戊烷-1-胺，获得固体标题化合物14.01g，收率89%，纯度99.0%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 120.1(3-氯环戊烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.53 – 3.57 (2H, m), 1.23 – 2.42 (12H,m) 0.81 (3 H, t)。
实施例15：2-甲基环丙烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_22
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的2-甲基环丙烷-1-胺，获得固体标题化合物11.54g，收率86%，纯度98.8%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 72.1(2-甲基环丙烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.43 – 3.55 (2H, m), 1.23 – 2.42 (6H,m), 0.81 –0.84 (6 H, m), 0.37 –0.62 (2 H, m)。
实施例16：双环[2,2,1]庚烷-2-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_23
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的双环[2,2,1]庚烷-2-胺，获得固体标题化合物13.87g，收率90%，纯度98.2%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 112.2(双环[2,2,1]庚烷-2-胺+H) +，负离子模式m/z= 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.52 – 3.56 (1H, m), 1.25 – 2.37 (16H,m) 0.81 (3 H, t)。
实施例17：环庚烷胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_24
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的环庚烷胺，获得固体标题化合物12.87g，收率83%，纯度99.0%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 114.2(环庚烷胺+H) +，负离子模式m/z = 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.52 – 3.56 (1H, m), 1.25 – 2.37 (18H,m) 0.82 (3 H, t)。
实施例18：2-羟基环丁烷-1-胺2-（1-羟基戊基）苯甲酸盐的制备
Figure SMS_25
制备方法同实施例1，将金刚烷胺换成等摩尔的2-羟基环丁烷-1-胺，获得固体标题化合物12.06g，收率85%，纯度99.2%。
ESI-MS：正离子模式m/z = 88.1(2-羟基环丁烷-1-胺+H) +，负离子模式m/z =207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.23 (3 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.50 – 3.55 (2H, m), 1.24 – 2.36 (10H,m) 0.812 (3 H, t)。
对比例1：2-（1-羟基戊基）苯甲酸钾盐（简称“钾盐”），按照专利CN1382682A制备，纯度99.7%。
对比例2：2-（1-羟基戊基）苯甲酸叔丁胺盐（简称“叔丁胺盐”），按照专利CN1523003A制备，纯度99.8%。
对比例3：2-（1-羟基戊基）苯甲酸二异丙基胺盐（简称“二异丙基胺盐”）的制备：
Figure SMS_26
按照实施例1方法制备，将金刚烷胺换成等摩尔的二异丙基胺，获得固体的标题化合物12.2g，收率82%，纯度99.7%。
ESI-MS：正离子模式m/z =102.3(二异丙基胺+H) +，负离子模式m/z = 207.1(化合物a-H) -。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：8.15 (2 H, s), 7.61 – 7.63 (1 H, m), 7.13– 7.21 (3 H, m), 4.53 – 4.56(1 H, m), 3.62 – 3.78 (2H, m), 1.68（12，d）1.24 –1.55 (6H, m) 0.812 (3 H, t)。
试验例1：大鼠缺血再灌注脑卒中模型短期急性药效评价
（一）神经功能行为学评分
1、分组和给药：将大鼠随机分为8组，即模型组、假手术组、丁苯酞（CAS:6066-49-5）组、化合物1组、化合物4组、化合物10组、钾盐（对比例1化合物）组、金刚烷胺（CAS:768-94-5）组，缺血2h再灌注后开始给药，模型组和假手术组尾静脉注射给予等体积5%葡萄糖注射液，其余各组尾静脉注射给予相应药物，单次给药。
2、实施造模手术：参考Longa线栓阻塞法构建大鼠MCAO模型。将尼龙线剪成2cm长，顶端蘸取微量熔融石蜡，冷却后完全包裹住尼龙线头备用。3%戊巴比妥钠完全麻醉大鼠（30mg/kg），仰卧位将大鼠固定于手术板上。颈部皮肤备皮消毒，沿中线剪开2cm，钝性分离出左侧颈总动脉，沿颈总动脉分离出颈外动脉与颈内动脉。结扎颈总动脉与颈外动脉远端，止血钳封闭颈内动脉。颈总动脉开口，自开口处插入准备好的尼龙线栓。蜡头一段插入颈总动脉并向颈内动脉推进，打开止血钳，待蜡头距离开口13~16mm时停止前进。固定线栓，缝合颈部皮肤。待血流阻断2h时后麻醉大鼠，取出线栓。假手术组仅用3%戊巴比妥钠完全麻醉大鼠，颈部皮肤备皮消毒后打开，钝性分离出颈总动脉，随即缝合伤口，不插入线栓。
3、神经功能缺陷评分：评分时间：于造模前、缺血后2h、术后24h采用盲法对所有存活动物进行改良神经功能评分；Longa’s method评分标准如下：0分：神经功能正常；1分：轻度神经功能缺损：提尾时，动物的左前肢屈曲；2分：中度神经功能缺损：将动物置于光滑平面上行走，行走时向左侧转圈；3分：中度神经缺损：静止状态下，向左侧倾斜；4分；意识减退，肢体无自发活动；5分：对刺激无应答或死亡。
4、试验结果：采用t检验对行为检测分值进行组间比较，结果见下表：
Figure SMS_27
注：与模型组比较， **P<0.01，*P<0.05。
结果表明，假手术组行为未见异常改变，模型组、丁苯酞组、化合物1组、化合物4组、化合物10组、钾盐组、金刚烷胺组大鼠术后2h均出现偏瘫样症状，主要表现为手术对测前肢内收，肩内旋，前肢肌张力降低。与模型组相比，术后24h丁苯酞组、钾盐组大鼠的神经症状均显著改善（P<0.05）；化合物1组、化合物4组和化合物10组大鼠的神经症状均极显著改善（P<0.01）；金刚烷胺组大鼠神经症状均无显著改善（P>0.05）。证明在相同摩尔剂量下，本发明化合物对MCAO大鼠神经症状的改善作用强于钾盐。
（二）脑梗死体积
MCAO缺血后24h，解剖各组存活大鼠，预冷的PBS灌注心脏，取脑组织，使用1%红四氮唑（TTC）进行染色，计算梗死体积百分比。脑梗死体积百分比=右侧梗死体积/右侧大脑体积×100%。采用t检验对脑梗死体积百分比进行组间比较，结果见下表：
Figure SMS_28
注：与模型组比较， **P<0.01，*P<0.05。
结果表明，大鼠大脑中动脉梗塞24h后模型组大鼠出现了明显的梗塞灶，假手术组无任何改变。与模型组比较，丁苯酞组大鼠的脑梗塞范围均显著减轻（P<0.05）；化合物1组、化合物4、化合物10组、钾盐组大鼠的脑梗塞范围极显著减轻（P<0.01）；金刚烷胺组大鼠均无显著抑制作用（P>0.05）。证明等摩尔剂量下，本发明化合物对MCAO大鼠脑梗塞范围的抑制作用强于丁苯酞和钾盐。
试验例2：对大鼠血小板聚集的影响
将大鼠随机分为14组：即溶剂对照组、阿司匹林组、丁苯酞组、化合物1组、化合物3组、化合物4组、化合物6组、化合物7组、化合物10组、化合物13组、化合物15组、化合物16组、钾盐组、N’N二苄基乙二胺盐组，各组当天口服灌胃给药3h后，腹主动脉取血收集富血小板血浆；20μM ADP诱导血小板聚集，血小板聚集仪测定富血小板血浆中血小板最大聚集率，评价并比较大鼠血小板聚集的影响。
Figure SMS_29
注：与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。N’N二苄基乙二胺盐按照专利CN1523003A制备，纯度99.3%。
结果表明，相同剂量下，丁苯酞组大鼠的血小板聚集率与溶剂对照组相比有显著差异（P<0.05）；阿司匹林组、各实施例化合物组、钾盐组、N’N二苄基乙二胺盐组大鼠的血小板聚集率与溶剂对照组相比均极显著差异（P<0.01）。其中各实施例化合物组大鼠的血小板聚集率均远低于丁苯酞组、钾盐组和N’N二苄基乙二胺盐组，证明本发明化合物具备较好的抗血小板聚集作用。
试验例3：大鼠重复给药毒性试验
取健康成年SD大鼠，随机分为8组，每组10只大鼠，雌雄各半 ，分为空白组、溶媒对照组、化合物1低剂量组、化合物1中剂量组、化合物1高剂量组、化合物4低剂量组、化合物4中剂量组、化合物4高剂量组。空白组尾静脉注射给予等体积5%葡萄糖注射液，溶媒对照组尾静脉注射给予等体积的配置药物所用的溶媒，给药组大鼠尾静脉注射给予相应浓度药物，每天一次，连续给药14天，每天观察大鼠毒性反应（如对尾静脉的刺激性）情况并记录，统计各组大鼠死亡情况，并统计分析。
Figure SMS_30
结果表明，本发明化合物在低、中、高剂量使用时均无毒性事件发生，证明本发明化合物药用安全且具有较高安全窗，能够保证用药安全。
试验例4：稳定性考察
待测药物：化合物1、化合物4、钾盐（对比例1化合物）、叔丁胺盐（对比例2化合物）、二异丙胺盐（对比例3化合物）。
取各待测化合物适量，照中国药典2020版四部通则9001进行影响因素试验考察，分别于0天、30天检测各化合物外观性状和主要降解产物丁苯酞的含量。其中丁苯酞的检测采用高效液相色谱法，色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水（65:35）为流动相。
Figure SMS_31
结果表明，本发明化合物在30天高湿条件下性状不变、主峰和主要降解杂质丁苯酞的含量均基本不变，具有较高的高湿稳定性；同时，本发明化合物1和4经敞口高温、光照试验条件30天考察后，各化合物性状不变，主峰和丁苯酞含量均基本不变。因此，本发明化合物具备较高的稳定性。且本发明化合物制备工艺简单，适合工业化放大生产。
试验例5：溶解度试验
分别取化合物1和化合物4适量，照中国药典2020版四部凡例项下溶解度测定法测定各化合物在不同溶剂中的溶解性。
Figure SMS_32
结果表明，本发明化合物具备较好的水溶解性，适合用于制备成静脉注射液，可为临床治疗提供更多可靠选择。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。

Claims (10)

1.一种结构如式I所示的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体：
Figure QLYQS_1
，其中，环A选自金刚烷或3~7元环烷烃，R1独立地选自1~3个：氢、烷基、羟基、卤素或卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体，其特征在于，所述环A选自金刚烷；或/和所述R1独立地选自1~3个：氢、C1~C6烷基、羟基、卤素或卤代C1~C6烷基。
3.根据权利要求2所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体，其特征在于，所述C1~C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊烷基或正己烷基；或/和所述卤素包括但不限于氟、氯或溴；或/和所述卤代C1~C6烷基包括但不限于三氟甲基或二氟甲基。
4.根据权利要求1所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体，其特征在于，所述2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐包括如下化合物：
Figure QLYQS_2
Figure QLYQS_3
Figure QLYQS_4
。
5.根据权利要求1~4任一所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体，其特征在于，所述化合物中的氢可被一个或多个氘取代。
6.权利要求1~5任一所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure QLYQS_5
；
化合物a与化合物b在有机溶剂存在条件下发生成盐反应生成式I化合物；
其中，环A、R1的定义同权利要求1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括但不限于醚类或酯类；优选地，所述醚类溶剂包括但不限于乙醚或甲基叔丁基醚；所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；或/和所述成盐的温度为0~50℃，优选10~30℃。
8.一种药物组合物，包含权利要求1~5任一所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受载体。
9.权利要求1~5任一所述的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐或其异构体在制备治疗和/或预防缺血性心、脑血管疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述缺血性心、脑血管疾病包括但不限于轻、中、重度急性缺血性脑卒中、脑血栓、脑栓塞、冠心病、心绞痛或心肌梗死；优选中、重度急性缺血性脑卒中；更优选急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
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