KR101347522B1 - ｏ-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의안정한 활성 성분 복합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의 안정한 활성 화합물 복합체, 그의 제조 방법 및 그의 약제 용도에 관한 것이다.
o-아세틸살리실산, 염기성 아미노산, 글리신, 심장혈관 및 뇌혈관 질환

Description

ｏ-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의 안정한 활성 성분 복합체{STABILE ACTIVE INGREDIENT COMPLEX OF SALTS OF THE O-ACETYLSALICYLIC ACID WITH BASIC AMINO ACIDS AND GLYCINE}
본 발명은 o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의 안정한 활성 화합물 복합체, 그의 제조 방법 및 그의 약제 용도에 관한 것이다.
o-아세틸살리실산 (아스피린(Aspirin; 등록상표))의 진통작용은 오랫동안 치료에 이용되어 왔다. 따라서, o-아세틸살리실산은 진통, 해열, 항류마티스제로서 및 또한 비스테로이드계 소염제로서, 예를 들어 관절염, 신경통 및 근육통의 치료에 사용된다.
그러나, o-아세틸살리실산은 단지 제한된 양으로 가용성이어서, 생체 흡수가 제한된다. 특히, 통증의 경우에, 특별히 편두통의 경우, 치료 효과를 위해 체내에서 활성 화합물의 빠른 농도 증가가 바람직하고 요구된다. 지금까지, 이는 적합한 투여 형태, 예를 들어 완충된 발포성 정제 또는 저작성 정제에 의해서만 달성될 수 있었다.
활성 화합물의 높은 혈중 농도를 빨리 얻는 한 방법은 활성 화합물 그 자체의 용해 속도를 증가시키는 것이다. 이는 o-아세틸살리실산의 염을 사용해 달성될 수 있다. 더욱이, 장기간 경구 투여의 경우 o-아세틸살리실레이트가 양호하게 허용된다는 것이 강조되어야 한다.
아세틸살리실산의 공지된 염들은 특히 아세틸살리실산과 염기성 아미노산의 염들이다. 염기성 아미노산으로서 특히, L-리신, D,L-리신 또는 아르기닌이 사용된다. 또한, 일정량의 글리신을 첨가할 수도 있다. 치료상, 아세틸살리실산 (ASS)과 아미노산 리신과의 염이 사용된다. ASS 리시네이트를 포함하는 가장 자주 사용되는 약제는 추가로 글리신을 포함하는 비경구 투여용 투여 형태이다. 제품명 아스피솔 (Aspisol; 등록 상표)로 시판된다 (2005년 중반까지 시판됨). 글리신은 고형으로 ASS 리시네이트에 첨가되어, ASS 리시네이트와 글리신의 혼합물이 존재한다.
이제까지의 o-아세틸살리실레이트의 일부 단점은 불충분한 안정성이었다. 한편으로는, 이 염으로부터 제조된 제약 제제의 제한된 유통기한도 그에 기인한 것이다. 다른 한편으로는, 이 염의 불충분한 열안정성 때문에 활성 화합물의 필요할 수 있는 살균을 열살균으로는 수행할 수 없고, 반드시 다른 방법, 예를 들어 에틸렌 옥시드 기체를 사용해서 수행해야만 한다.
o-아세틸살리실레이트의 낮은 안정성은 당업자에게 공지된 바와 같이, 생성물의 o-아세틸살리실산 및 상응하는 아미노산으로의 역반응이 일어나기 때문이다. 이어서, 상기 아미노산은 o-아세틸살리실산과 반응하여 아세틸기가 제거되고(아미돌리시스(amidolysis)), 살리실산을 방출한다. 그러나, 제약 제제에서 살리실산 존재는 바람직하지 않고, 따라서 낮은 허용치로 제한된다 (문헌 [Arch. Pharm. 318, 120, 1985]).
WO 02/005782호 및 WO 03/059323호는, 염의 안정성이 증가되어 저장 및/또는 살균력에 있어서는 오늘날까지 알려진 o-아세틸살리실레이트의 단점이 없는 o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산의 염을 기재하고 있다. 상기 염은 특정한 공정에 의해 제조되고, 표준 조건하 말베른(Malvern) 2600D 장치를 사용한 입도 분포의 측정시 평균 입도는 160 ㎛ 초과이고, 입자의 60％ 초과가 100 내지 200 ㎛ 범위의 입도를 갖는다. 이는 일정량의 첨가된 글리신을 포함할 수 있다. 더 나아가, WO 02/005782호 및 WO 03/059323호는, 글리신의 첨가가 요구되지 않으며, 이러한 유형의 첨가는 o-아세틸살리실레이트의 특성에 영향을 미치지 않고, 특히 글리신의 존재는 o-아세틸살리실레이트의 안정성에 영향을 미치지 않는다고 기재하고 있다.
놀랍게도, 글리신을 o-아세틸살리실레이트의 제조 중에 첨가하는 방법이 o-아세틸살리실레이트의 특성에 현저한 영향을 미친다는 것이 본 발명에 와서야 밝혀졌다.
본 발명은 o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의 활성 화합물 복합체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 활성 화합물 복합체는 높은 안정성과 특징적 결정형을 특징으로 한다. 이는 하기 첨부된 도면으로 보다 자세히 예시된다.
도 1: 아스피솔 (2005년 중반까지 시판됨) 결정의 전자 현미경 사진
도 2: 본 발명의 실시예 1에 따른 o-아세틸살리실산의 D,L-리시네이트와 글 리신의 활성 화합물 복합체 결정의 전자 현미경 사진
도 3: 아스피솔 (2005년 중반까지 시판됨)과 실시예 1의 안정성 데이타: 25 ℃/60％ 상대 대기 습도에서 살리실산의 형성량을 측정함.
도 1은 o-아세틸살리실산의 D,L-리시네이트와 글리신이 혼합물로서 나란히 존재하는 아스피솔 (2005년 중반까지 시판됨)의 결정을 나타낸다. 이는, 글리신과 o-아세틸살리실산의 D,L-리시네이트를 반응 말렵에 건조 고형 물질로서 서로 혼합하는 제조 방법 때문이다. 대조적으로, 도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 완전히 상이한 결정형을 나타낸다.
도 3은 아스피솔 (2005년 중반까지 시판됨)과 비교하여 실시예 1의 현저히 개선된 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 30개월 후, 살리실산을 3분의 1 적게 방출하였다.
본 발명에 따라 o-아세틸살리실레이트를 형성하는 데 적합한 염기성 아미노산은 L 또는 D 배위 또는 D 및 L 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 용어 "아미노산"은 특히 자연에 존재하는 L-아미노산을 지칭할 뿐만 아니라, 그의 용매화물, 예컨대 수화물, 동종체, 이성질체 및 유도체를 또한 포함한다. 부분입체이성질체가 이성질체의 한 예로 언급될 수 있다. 예를 들어, 유도체는 보호기를 가진 아미노산일 수 있다. 언급될 수 있는 염기성 아미노산의 전형적인 예는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 디아미노부티르산이다. 아세틸살리실산과 리신의 염이 바람직한 것으로 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 용어 "활성 화합물 복합체"는 o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의 결정으로 이루어지고 상기 결정들이 밀접하게 상호성장(intergrown)한 생성물을 나타낸다. 각각의 성분 o-아세틸살리실레이트와 글리신의 결정 혼합물은 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 결정 중 글리신 함량은 활성 화합물 복합체를 기준으로 8 내지 12 중량％, 바람직하게는 9 내지 11 중량％, 특히 바람직하게는 10 중량％이다.
본 발명의 유리한 특성은 본 발명에 따른 활성 화합물 복합체의 입도와 무관하게 관찰된다. 따라서, 본 발명에 따른 활성 화합물 복합체의 입도 분포는, 예를 들어 바람직하게는 100 ㎛ 미만, 특히 바람직하게는 70 ㎛ 미만의 평균 입도를 가질 수 있다.
제조:
본 발명에 따라, 반응물, 즉, o-아세틸살리실과 적합한 아미노산의 용액을 대기압하에 가능한 빠르게, 바람직하게는 20분 이내에 40 ℃ 이하, 바람직하게는 20 내지 35 ℃의 온도에서 합하고, 상기 온도가 40 ℃를 초과하지 않도록 혼합하여 균질상을 수득하였다. 필요한 경우, 시드 결정을 상기 방식으로 제조된 균질 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 용액을 상기 온도에서 2 내지 8시간, 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 교반하였다. 필요한 경우, 냉각된 아세톤과 냉각된 글리신의 필요량을 첨가하였다. 결정화를 완료하기 위해서는, 상기 현탁액을 상기에서 주어진 조건하에 1시간 이상 동안 유지시켜야 한다. 상술한 조건하에서 1 내지 10시간, 특히 바람직하게는 1 내지 8시간의 결정화 시간이 본 발명에 따라 바람직하다. 본 발명에 있어서, 결정화 공정 동안 비교적 좁은 범위 내로 온도를 유지하는 것이 매우 중요하다. 온도가 5 ℃를 초과해서는 안되며, 바람직하게는 3 ℃ 미만, 특히 바람직하게는 0 내지 2 ℃로 유지되어야 한다. 사용되는 시드 결정은 목적하는 생성물의 결정일 수 있다. 바람직하게는 대기압하에 결정화를 수행한다.
이어서, 상기 결정을 통상적인 방식, 예를 들어 여과 또는 원심분리로 단리하였다. 상기 고체를 유기 용매로 반복적으로 세척하며, 여기서, 본 발명에 따라 알코올, 예컨대 에탄올, 및/또는 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 에탄올류 및/또는 케톤류의 혼합물, 예를 들어 에탄올과 아세톤의 혼합물, 또는 서로 다른 이러한 용매들을 사용하는 것이 바람직하다.
이어서, 상기 고체를 감압하 건조하였다. 여기서, 온도는 50 ℃ 미만, 바람직하게는 40 ℃ 미만, 특히 바람직하게는 35 ℃ 미만을 유지해야 한다. 100 mbar 미만, 바람직하게는 50 mbar 미만의 압력이 상기 고체에 적용되어야 한다. 건조는 통상적인 조건, 예를 들어 건조 장치에서 수행될 수 있다.
반응물에 적합한 용매는 물 및 수-혼화성 유기 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 특히 에탄올, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 상술한 용매의 혼합물이다. 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
o-아세틸살리실산은 바람직하게는 에탄올에 용해되고, 아미노산, 바람직하게는 리신, 특히 바람직하게는 D,L-리신 일수화물은 물에 용해되어 첨가된다.
o-아세틸살리실산의 mol을 기준으로 염기성 아미노산이 다소 과량 존재하도록 하는 양으로 반응물이 사용된다. o-아세틸살리실산 대 아미노산의 비는 1:1.05 내지 1:1.5가 바람직하고, o-아세틸살리실산 대 아미노산의 비가 1:1.05 내지 1:1.2인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, o-아세틸살리실산 용액 내 o-아세틸살리실산 함량은 1 내지 10중량％, 바람직하게는 5 내지 10중량％, 특히 바람직하게는 6 내지 8중량％이어야 한다. 염기성 아미노산 용액 내 아미노산 함량은 10 내지 40 중량％, 바람직하게는 15 내지 35중량％, 특히 바람직하게는 20 내지 30중량％이어야 한다.
본 발명에 따라, 글리신이 수용액 또는 수-혼화성 유기 용매로서 반응물의 반응 혼합물에 첨가될 수 있고, 상술한 용매가 유기 용매로서 사용하기에 적합하다.
그러나, 본 발명에 따라, 글리신은 또한 현탁액의 형태로 첨가될 수 있다. 글리신 현탁액은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따라, 물과 알코올, 예컨대 에탄올의 용매 혼합물로부터 글리신 현탁액을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서, 결정화 동안에 소정의 교반 에너지를 유지시키는 것이 또한 중요하다. 출발 물질의 균질 혼합물은 부드럽게 교반되어야 한다. 이용된 교반 에너지는 반응 매질 리터 당 0.1W를 초과해서는 안된다. 본 발명에 따르면, 반응 매질 리터 당 0.04 내지 0.06W의 혼합 에너지를 이용하는 것이 바람직하다. 적합한 교반기는 적합한 방식으로 조절가능한 모든 통상적인 교반 장치, 예를 들어 유동 스포일러가 있는 혼합 용기이다.
본 발명에 따른 모든 방법은 또한 살균 조건하에서 수행될 수 있다. 이를 위해 필요한 상기 방법의 변형, 예를 들어 사용되는 출발 화합물 및 장치의 살균에 관한 것은 당업자에게 공지되어 있다.
약제:
본 발명은 또한, 제약상 허용가능한 무독성의 불활성 보조제와 본 발명에 따른 활성 화합물 복합체를 포함하는 제약 제제, 및 이들 제제의 제조 방법을 포함한다.
활성 화합물 복합체는 전신으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적합한 방식으로, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로의 경우, 활성 화합물 복합체는 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물 복합체를 급속히 및/또는 개질된 형태로 방출시키는 공지된 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅된 정제 및 코팅된 정제, 예를 들어 장용성 코팅, FDT (빨리 용해되는 정제), 발포성 정제, 저작성 정제), 캡슐, 코팅된 정제, 입제, 펠렛제, 산제, 유탁액제, 현탁액제 및 액제가 적합하다.
비경구 투여는 생체 흡수 단계를 우회하거나 (정맥내, 동맥내, 심장내, 척추내 또는 요부내) 또는 생체 흡수를 포함하여 (근육내, 피하, 피부내 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 액제, 현탁액제 또는 유탁액제 형태의 주사용 및 주입용 제제이다.
주사용 및 주입용 제제로 투여하는 것이 바람직하다. 이들은 액제, 현탁액제 또는 유탁액제 형태의 주사용 또는 주입용 최종 제제이거나, 또는 활성 화합물 복합체가 주사용 또는 주입용 용매와는 별개로, 예를 들어 동결건조물 또는 살균 산제로 존재하고, 투여 직전에 용매, 예를 들어 물과 혼합하여 주사용 또는 주입용 최종 제제를 제조할 수 있는 투여 형태일 수 있다.
좌약 또는 경피 시스템 (예를 들어, 패치, ETS 시스템), 및 또한 크림, 연고, 겔, 스프레이, 또는 유기 또는 무기 용매에 용해된 형태의 국소 도포로도 투여 가능하다.
본 발명에 따른 활성 화합물 복합체는 공지된 방식에 의해 상술한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 제약상 적합한 불활성의 무독성 보조제를 사용하여 수행될 수 있다. 이들로는, 특히 담체 (예를 들어, 미세결정 셀룰로우즈), 용매 (예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트), 분산제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 생체 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료) 또는 맛 및/또는 냄새 교정제를 들 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 활성 화합물 복합체를 24시간 마다 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 500 mg, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 총량으로, 적합한 경우 몇몇의 개별 투여량의 형태로 투여하여 목적하는 결과를 달성하는 것이 인간 및 가축 의학 모두에서 유리한 것으로 증명되었다. 개별 투여량은 본 발명에 따른 활성 화합물 복합체를 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 80 mg, 특히 바람직하게는 3 내지 30 mg의 양으로 함유한다.
용도:
본 발명에 따른 약제는 진통제, 해열제, 항류마티스제로서, 및 또한 비스테로이드계 소염제로서, 예를 들어 류마티스 유형의 질환, 관절 장애, 신경통, 근육통 및/또는 편두통의 치료에 사용될 수 있다. 그러나, 특히, 심장혈관 및 뇌혈관 질환, 예를 들어 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 안정성 및 불안정성 협심증, 심근경색증 (예를 들어, 급성 심근경색증), 우회 수술, PTCA (경피적 관동맥풍선성형술) 및/또는 스텐트 이식의 예방 및 치료에서 혈소판 응집 억제제로서도 사용될 수 있다. 또한, 적용 분야는 HIV 환자의 면역계 자극, 종양 (예를 들어, 결장, 식도 또는 폐의 암종) 예방, 치매 증후군 (예를 들어, 알츠하이머병)에서의 인지 퇴보의 감속, 담석 생성 억제 및 당뇨병의 치료이다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 복합체는 흡입시 항-천식 활성을 나타낸다.
실시예 1: 10％ 글리신을 갖는 D,L-리신 아세틸살리실레이트
살균 여과기를 통해, 에탄올 500 kg 중 o-아세틸살리실산 40.0 kg의 피로겐 무함유 용액을 유동 스포일러가 장착된 살균 및 피로겐 무함유 혼합 용기에 첨가하였다. 짧은 시간 (15분 미만) 이내에 20 내지 30 ℃에서, 피로겐 무함유 물 110 kg 중 D,L-리신 일수화물 36.4 kg의 살균-여과된 피로겐 무함유 용액을, 온도가 35 ℃를 넘지 않도록 교반 및 냉각하면서 첨가하였다. 살균된 시드 결정 20 g 이상을 첨가하고, 이미 결정화된 혼합물을 감소된 교반 속도에서 2 ℃로 냉각하였다. 이어서, 피로겐 무함유 물 25.0 kg과 에탄올 90 kg 중 피로겐 무함유의 온도 조절된 아세톤 490 kg과 글리신 8.0 kg의 무균의 온도 조절된 제조 현탁액을 첨가하였다. 추가로 2 ℃로 냉각하면서, 상기 현탁액을 1 내지 8시간 더 교반하였다. 이어서, 여과기 또는 원심분리기 내 무균 조건하에서 결정 혼합물을 단리하였다. 습기가 있는 생성물을 분리 장치에서 피로겐 무함유 에탄올 및 아세톤으로 세척하고, 무균 조건하 50 mbar 이하의 압력 및 40 ℃ 이하의 온도에서 건조하였다. 이어서, 최종 생성물을 PE 인라이너가 장착된 용기에 충전하고, 밀봉하였다. 잔류 수분이 0.3％ 미만이고 평균 입도가 41 ㎛인 표제 화합물 60 내지 70 kg (이론치의 75 내지 87％)을 수득하였다.
DSC (시차주사열량계)로 융점 측정:
20 K/분의 가열 속도로 퍼킨엘머(PerkinElmer)사의 피리스-1(Pyris-1) 기계를 이용하는 DSC에 의해 융점 측정을 수행하였다. 사용된 보호 기체는 건조 질소였다. 아스피솔 (등록상표, 2005년 중반까지 시판됨) 및 상기 실시예 1에 따른 생성물의 특징적인 DSC 곡선은 흡열성 피크 후에 발열성 피크가 나타나는 2개의 피크를 나타내었다. 흡열성 피크는 용융 과정에 기인한 반면, 발열성 피크는 용융상 중 분해 생성물 (예를 들어, 아세틸살리실산)의 분해 및 부분 결정화의 중첩에 기인한다.
배치 피크 온도 [℃]
(흡열성)		 피크 온도 [℃]
(발열성)
아스피솔 (등록상표, 2005년 중반까지 시판됨) 144.4 ± 2.48 149.0 ± 2.0
실시예 1 147.9 ± 1.44 153.0 ± 1.0

Claims (25)

  1. o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신으로 이루어지고, 염기성 아미노산은 리신이며, 글리신을 10 중량％ 포함하고, 용융 범위가 148 ± 2 ℃의 흡열 피크 온도 및 153 ± 2 ℃의 발열 피크 온도를 가지며, 입도 분포가 100 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 것인, 활성 화합물 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 염기성 아미노산으로서 D,L-리신을 사용하는 활성 화합물 복합체.
  3. o-아세틸살리실산과 염기성 아미노산을 20 내지 40 ℃의 온도에서 물 또는 수-혼화성 유기 용매에서 빠르게 합하고, 이어서 균질 혼합물을 -5 내지 10 ℃로 냉각하고, 아세톤 및 글리신을 첨가하고, 1 내지 10시간 동안 교반을 계속하고, 결정을 단리하고, 결정화 동안 온도가 0 내지 5 ℃인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 활성 화합물 복합체의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 사용되는 염기성 아미노산이 D,L-리신 일수화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 활성 화합물 복합체를 기준으로 8 내지 12 중량％의 글리신을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 글리신이 현탁액으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 아세톤을 첨가하기 전에 시드 결정을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 시드 결정을 첨가한 후, 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2 내지 8시간 동안 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제3항에 있어서, 반응 용액 중 o-아세틸살리실산 대 아미노산의 몰 당량비가 1:1.05 내지 1:1.2인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제3항에 있어서, 결정화 동안 교반 에너지가 반응 매질 리터 당 0.1W를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제3항에 있어서, 살균 조건하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제3항에 따른 방법으로 수득가능한 활성 화합물 복합체.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 1종 이상의 활성 화합물 복합체를 포함하는 약제.
  14. 제13항에 있어서, 비경구 투여 형태인 것을 특징으로 하는 약제.
  15. 제13항에 있어서, 액제, 현탁액제 또는 유탁액제 형태의 주사용 또는 주입용 제제인 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제13항에 있어서, 활성 화합물 복합체가 주사용 또는 주입용 용매와는 별개로 동결건조물 또는 살균 산제로 존재하고, 투여 직전에 용매와 혼합하여 주사용 또는 주입용 최종 제제를 제조하는 투여 형태인 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 제16항에 있어서, 주사용 또는 주입용 용매로서 물을 사용하는 약제.
  18. 제13항에 있어서, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추내, 요부내, 근육내, 피하, 피부내 또는 복강내 투여용 약제.
  19. 제1항 또는 제2항에 따른 활성 화합물 복합체를 포함하는, 관절염, 신경통, 근육통 또는 편두통 치료용 약제.
  20. 제1항 또는 제2항에 따른 활성 화합물 복합체를 포함하는, 심근경색증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환, 또는 협심증 치료용, 또는 우회 수술, PTCA (경피적 관동맥풍선성형술) 또는 스텐트 이식용 약제.
  21. 제1항 또는 제2항에 따른 활성 화합물 복합체를 포함하는, 흡입으로 투여되는 천식 치료용 약제.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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