JPH11222425A - 関節疾患治療用関節内投与製剤 - Google Patents
関節疾患治療用関節内投与製剤Info
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- JPH11222425A JPH11222425A JP29338598A JP29338598A JPH11222425A JP H11222425 A JPH11222425 A JP H11222425A JP 29338598 A JP29338598 A JP 29338598A JP 29338598 A JP29338598 A JP 29338598A JP H11222425 A JPH11222425 A JP H11222425A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 関節部位に直接適用することにより、標的部
位での薬剤濃度を高め、全身的な副作用の発生を抑え、
さらに長期間にわたり薬効を維持して患者の負担を軽減
することができる関節疾患治療用の投与製剤の提供。 【解決手段】 生体内分解性及び生体内適合性を有する
高分子並びに薬物を含有するマイクロカプセルよりなる
関節疾患治療用関節内投与製剤。
位での薬剤濃度を高め、全身的な副作用の発生を抑え、
さらに長期間にわたり薬効を維持して患者の負担を軽減
することができる関節疾患治療用の投与製剤の提供。 【解決手段】 生体内分解性及び生体内適合性を有する
高分子並びに薬物を含有するマイクロカプセルよりなる
関節疾患治療用関節内投与製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は関節疾患治療用関節
内投与製剤、さらに詳しくは、関節内の滑膜またはその
周辺組織に取り込まれ、長期間にわたって薬物を徐々に
放出する、マイクロカプセル型の関節疾患治療用関節内
投与製剤に関する。
内投与製剤、さらに詳しくは、関節内の滑膜またはその
周辺組織に取り込まれ、長期間にわたって薬物を徐々に
放出する、マイクロカプセル型の関節疾患治療用関節内
投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、関節炎、関節リウマチ等の関節疾
患の治療剤としては、ステロイド剤、非ステロイド抗炎
症剤、抗リウマチ剤、関節機能改善剤等があり、これら
は一般にカプセル剤、錠剤、散剤または注射剤等の剤型
で用いられている。
患の治療剤としては、ステロイド剤、非ステロイド抗炎
症剤、抗リウマチ剤、関節機能改善剤等があり、これら
は一般にカプセル剤、錠剤、散剤または注射剤等の剤型
で用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記カ
プセル剤、錠剤、及び散剤は経口投与するものであるた
め、薬剤が関節部位に到達するのに時間を要し、また関
節部位に移行する薬剤量が少ないため、薬効を発揮する
のに多くの量を投与する必要があり、そのため全身的な
副作用の問題も指摘されている。また注射剤は関節部位
に直接適用されるため、関節部位での薬剤濃度を高める
ことができるが、一般に関節部位からの消失が速いため
長期間（例えば１日〜数か月程度）にわたる薬効を期待
することはできない。薬効を維持するため注射の頻度を
増大させると患者に大きな負担や苦痛を課すこととなり
好ましくない。
プセル剤、錠剤、及び散剤は経口投与するものであるた
め、薬剤が関節部位に到達するのに時間を要し、また関
節部位に移行する薬剤量が少ないため、薬効を発揮する
のに多くの量を投与する必要があり、そのため全身的な
副作用の問題も指摘されている。また注射剤は関節部位
に直接適用されるため、関節部位での薬剤濃度を高める
ことができるが、一般に関節部位からの消失が速いため
長期間（例えば１日〜数か月程度）にわたる薬効を期待
することはできない。薬効を維持するため注射の頻度を
増大させると患者に大きな負担や苦痛を課すこととなり
好ましくない。
【０００４】したがって本発明は、関節部位に直接適用
することにより、標的部位での薬剤濃度を高め、全身的
な副作用の発生を抑え、さらに長期間にわたり薬効を維
持して患者の負担を軽減することができる関節疾患治療
用の投与製剤を提供することを目的とする。
することにより、標的部位での薬剤濃度を高め、全身的
な副作用の発生を抑え、さらに長期間にわたり薬効を維
持して患者の負担を軽減することができる関節疾患治療
用の投与製剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意研究した結果、生体内分解性及び生体内
適合性を有する高分子と薬物とを含有するマイクロカプ
セルよりなる製剤を関節内に投与することにより、関節
内の標的部位における薬物濃度が増大し、全身的な副作
用の発生を抑えることができ、さらに薬物は製剤から徐
々に放出されるため、長期間にわたり薬効を維持するこ
とができることを見出し、本発明を完成させた。
達成すべく鋭意研究した結果、生体内分解性及び生体内
適合性を有する高分子と薬物とを含有するマイクロカプ
セルよりなる製剤を関節内に投与することにより、関節
内の標的部位における薬物濃度が増大し、全身的な副作
用の発生を抑えることができ、さらに薬物は製剤から徐
々に放出されるため、長期間にわたり薬効を維持するこ
とができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】すなわち本発明は、生体内分解性及び生体
内適合性を有する高分子並びに薬物を配合したマイクロ
カプセルよりなる関節疾患治療用関節内投与製剤を提供
するものである。
内適合性を有する高分子並びに薬物を配合したマイクロ
カプセルよりなる関節疾患治療用関節内投与製剤を提供
するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明においてマイクロカプセル
とは、生体内で比較的容易に分解し（生体内分解性）、
かつ生体に悪影響を及ぼさない（生体内適合性）高分子
で薬物の表面を被覆した粒子、またはかかる高分子の担
体（polymer matrix）に薬物を溶解状態もしくは微結晶
として分散させた粒子である。
とは、生体内で比較的容易に分解し（生体内分解性）、
かつ生体に悪影響を及ぼさない（生体内適合性）高分子
で薬物の表面を被覆した粒子、またはかかる高分子の担
体（polymer matrix）に薬物を溶解状態もしくは微結晶
として分散させた粒子である。
【０００８】生体内分解性及び生体内適合性を有する高
分子としては、例えば乳酸、グリコール酸、カプロラク
トン、バレロラクトン、ブチロラクトン、アミノ酸、ア
ルキルシアノアクリレート及びヒドロキシブチレートか
らなる群より選ばれる１種または２種以上のモノマーの
ホモポリマーまたはコポリマー；アルブミン、ゼラチ
ン；デンプン；カゼイン；並びにキトサンからなる群よ
り選ばれる１種または２種以上が挙げられる。このうち
乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、バレロラクト
ン、ブチロラクトン、アミノ酸、アルキルシアノアクリ
レート及びヒドロキシブチレートからなる群より選ばれ
る１種または２種以上のモノマーのホモポリマーまたは
コポリマー；並びにデンプンから選ばれる１種または２
種以上が特に好ましい。上記高分子は、生体内分解性及
び生体内適合性を有するとともに、薬物を被覆または溶
解もしくは分散させることが容易であり、また関節内で
の薬物の放出速度のコントロールが容易であるため好ま
しい。これらのうち、非酵素的に加水分解される乳酸、
グリコール酸、カプロラクトン、バレロラクトン及びブ
チロラクトンからなる群より選ばれる１種または２種以
上のモノマーのホモポリマーまたはコポリマーがより好
ましく、ポリ乳酸及び乳酸−グリコール酸コポリマーが
特に好ましい。ポリ乳酸または乳酸−グリコール酸コポ
リマーにおける乳酸とグリコール酸とのモル比は、１０
０／０〜５０／５０であることが最も好ましい。
分子としては、例えば乳酸、グリコール酸、カプロラク
トン、バレロラクトン、ブチロラクトン、アミノ酸、ア
ルキルシアノアクリレート及びヒドロキシブチレートか
らなる群より選ばれる１種または２種以上のモノマーの
ホモポリマーまたはコポリマー；アルブミン、ゼラチ
ン；デンプン；カゼイン；並びにキトサンからなる群よ
り選ばれる１種または２種以上が挙げられる。このうち
乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、バレロラクト
ン、ブチロラクトン、アミノ酸、アルキルシアノアクリ
レート及びヒドロキシブチレートからなる群より選ばれ
る１種または２種以上のモノマーのホモポリマーまたは
コポリマー；並びにデンプンから選ばれる１種または２
種以上が特に好ましい。上記高分子は、生体内分解性及
び生体内適合性を有するとともに、薬物を被覆または溶
解もしくは分散させることが容易であり、また関節内で
の薬物の放出速度のコントロールが容易であるため好ま
しい。これらのうち、非酵素的に加水分解される乳酸、
グリコール酸、カプロラクトン、バレロラクトン及びブ
チロラクトンからなる群より選ばれる１種または２種以
上のモノマーのホモポリマーまたはコポリマーがより好
ましく、ポリ乳酸及び乳酸−グリコール酸コポリマーが
特に好ましい。ポリ乳酸または乳酸−グリコール酸コポ
リマーにおける乳酸とグリコール酸とのモル比は、１０
０／０〜５０／５０であることが最も好ましい。
【０００９】またかかる高分子の分子量を調整すること
により、関節部位での薬物の放出速度を調節することが
できる。かかる高分子の分子量（重量平均分子量）は、
薬物を放出する期間にもよるが、１００００〜２４５０
００であることが好ましく、１００００〜５８０００で
あることが特に好ましい。またかかる高分子の関節疾患
治療用関節内投与製剤中の配合量は、２０〜９９重量
％、特に８０〜９９重量％であることが好ましい。
により、関節部位での薬物の放出速度を調節することが
できる。かかる高分子の分子量（重量平均分子量）は、
薬物を放出する期間にもよるが、１００００〜２４５０
００であることが好ましく、１００００〜５８０００で
あることが特に好ましい。またかかる高分子の関節疾患
治療用関節内投与製剤中の配合量は、２０〜９９重量
％、特に８０〜９９重量％であることが好ましい。
【００１０】本発明に用いる薬物は、一般に関節疾患の
治療剤として用いられているものであれば特に制限はな
く、例えばステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、抗リ
ウマチ剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、関節機能改善剤、
またはインターロイキン産生抑制剤等を挙げることがで
きる。より具体的には、デキサメタゾン、ヒドロコルチ
ゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、プレドニゾロ
ン、メチルプレドニゾロン、ハロプレドン、ベクロメタ
ゾン、デプロドン、ジクロフェナク、インドメタシン、
イブプロフェン、ケトプロフェン、アスピリン、ジフル
ニサル、フルフェナム酸、フロクタフェニン、トルフェ
ナム酸、スリンダク、フェンブフェン、サリチル酸、ア
セメタシン、プログルメタシン、ナブメトン、プロチジ
ン酸、チアプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフ
ェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、フルル
ビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、ピロ
キシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、メロキシ
カム、Ｄ−ペニシラミン、ブシラミン、金チオリンゴ
酸、オーラノフィン、ロベンザリット、サラゾスルファ
ピリジン、メトトレキセート、シクロフォスファミド、
アザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリン、ヒアル
ロン酸及びこれらの塩等を挙げることができ、これらを
１種または２種以上用いることができる。
治療剤として用いられているものであれば特に制限はな
く、例えばステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、抗リ
ウマチ剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、関節機能改善剤、
またはインターロイキン産生抑制剤等を挙げることがで
きる。より具体的には、デキサメタゾン、ヒドロコルチ
ゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、プレドニゾロ
ン、メチルプレドニゾロン、ハロプレドン、ベクロメタ
ゾン、デプロドン、ジクロフェナク、インドメタシン、
イブプロフェン、ケトプロフェン、アスピリン、ジフル
ニサル、フルフェナム酸、フロクタフェニン、トルフェ
ナム酸、スリンダク、フェンブフェン、サリチル酸、ア
セメタシン、プログルメタシン、ナブメトン、プロチジ
ン酸、チアプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフ
ェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、フルル
ビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、ピロ
キシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、メロキシ
カム、Ｄ−ペニシラミン、ブシラミン、金チオリンゴ
酸、オーラノフィン、ロベンザリット、サラゾスルファ
ピリジン、メトトレキセート、シクロフォスファミド、
アザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリン、ヒアル
ロン酸及びこれらの塩等を挙げることができ、これらを
１種または２種以上用いることができる。
【００１１】薬物を懸濁系で用いる場合には、薬物の平
均粒径は、０．１〜１０μｍであることが好ましい。
０．１〜１０μｍであれば、関節内での薬物の放出速度
を容易にコントロールすることができる。また薬物は溶
解系で用いる場合には、薬物を水系または有機溶媒系の
溶媒に溶解させればよい。薬物が常温で液状であっても
マイクロカプセル化することができる。
均粒径は、０．１〜１０μｍであることが好ましい。
０．１〜１０μｍであれば、関節内での薬物の放出速度
を容易にコントロールすることができる。また薬物は溶
解系で用いる場合には、薬物を水系または有機溶媒系の
溶媒に溶解させればよい。薬物が常温で液状であっても
マイクロカプセル化することができる。
【００１２】本発明の関節疾患治療用関節内投与製剤中
の、かかる薬物の含有率は、１〜８０重量％であること
が好ましく、１〜６０重量％であることがさらに好まし
く、１〜２０重量％であることが特に好ましい。１〜８
０重量％であれば、薬物の放出速度を容易に調節でき、
薬効を長期間維持することができる。
の、かかる薬物の含有率は、１〜８０重量％であること
が好ましく、１〜６０重量％であることがさらに好まし
く、１〜２０重量％であることが特に好ましい。１〜８
０重量％であれば、薬物の放出速度を容易に調節でき、
薬効を長期間維持することができる。
【００１３】本発明の関節疾患治療用関節内投与製剤
は、関節内の滑膜またはその周辺組織に付着または取り
込まれることが必要であり、薬物の性質や効力によって
も異なるが粒径が大きくなると滑膜及びその周辺組織へ
の取り込み量が低下し、さらに粒子径が小さすぎると放
出速度の調節が困難なため、平均粒径が５〜５３０μｍ
であることが好ましく、５〜２６０μｍであることがさ
らに好ましい。さらに関節内への取り込み量を増大させ
るために、平均粒径を２０〜１２３μｍとすることが特
に好ましく、２０〜５８μｍとすることがさらに好まし
い。
は、関節内の滑膜またはその周辺組織に付着または取り
込まれることが必要であり、薬物の性質や効力によって
も異なるが粒径が大きくなると滑膜及びその周辺組織へ
の取り込み量が低下し、さらに粒子径が小さすぎると放
出速度の調節が困難なため、平均粒径が５〜５３０μｍ
であることが好ましく、５〜２６０μｍであることがさ
らに好ましい。さらに関節内への取り込み量を増大させ
るために、平均粒径を２０〜１２３μｍとすることが特
に好ましく、２０〜５８μｍとすることがさらに好まし
い。
【００１４】本発明のマイクロカプセルよりなる関節疾
患治療用関節内投与製剤の調製方法としては特に制限さ
れず、目的とする関節疾患治療用関節内投与製剤の性質
に応じて液中乾燥法、溶媒抽出法、相分離法、気中懸濁
被覆法、スプレードライ法、液中硬化被覆法、界面重合
法等を用いることができる。具体的には例えば次の方法
により製造することができる。まず高分子を溶剤に溶解
する。これに薬物を添加して溶解または懸濁させる。こ
のとき薬物は水溶液または有機溶媒溶液として添加して
もよい。上記で得られた溶液または懸濁液を必要に応じ
界面活性剤や保護コロイドを含む水溶液に入れ撹拌等す
ることによりエマルションとする。次いでエマルション
中の溶剤を揮散させ、適宜撹拌、濾取、乾燥、篩過等す
ることにより、マイクロカプセルよりなる関節疾患治療
用関節内投与製剤を得ることができる。なお本発明の関
節疾患治療用関節内投与製剤は無菌状態のものを製造す
ることもできる。すなわち、無菌状態の原料及び滅菌し
た器具を用い、滅菌処理した部屋で調製することによ
り、無菌的に製造することができる。また非滅菌で調製
した製剤であっても紫外線等の照射により滅菌すること
により、無菌状態の製剤を得ることができる。
患治療用関節内投与製剤の調製方法としては特に制限さ
れず、目的とする関節疾患治療用関節内投与製剤の性質
に応じて液中乾燥法、溶媒抽出法、相分離法、気中懸濁
被覆法、スプレードライ法、液中硬化被覆法、界面重合
法等を用いることができる。具体的には例えば次の方法
により製造することができる。まず高分子を溶剤に溶解
する。これに薬物を添加して溶解または懸濁させる。こ
のとき薬物は水溶液または有機溶媒溶液として添加して
もよい。上記で得られた溶液または懸濁液を必要に応じ
界面活性剤や保護コロイドを含む水溶液に入れ撹拌等す
ることによりエマルションとする。次いでエマルション
中の溶剤を揮散させ、適宜撹拌、濾取、乾燥、篩過等す
ることにより、マイクロカプセルよりなる関節疾患治療
用関節内投与製剤を得ることができる。なお本発明の関
節疾患治療用関節内投与製剤は無菌状態のものを製造す
ることもできる。すなわち、無菌状態の原料及び滅菌し
た器具を用い、滅菌処理した部屋で調製することによ
り、無菌的に製造することができる。また非滅菌で調製
した製剤であっても紫外線等の照射により滅菌すること
により、無菌状態の製剤を得ることができる。
【００１５】本発明の関節疾患治療用関節内投与製剤
は、特に注射剤として用いることが好ましい。注射剤と
して用いる場合、関節疾患治療用関節内投与製剤をマイ
クロカプセル用分散媒に懸濁させ投与することができ
る。マイクロカプセル用分散媒としては注射用水が用い
られるが、必要に応じて懸濁化剤、安定剤、緩衝剤、保
存剤、増粘剤、等張化剤等を添加することもできる。特
に好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びこ
れらの塩から選ばれる１種または２種以上を含有するマ
イクロカプセル用分散媒が用いられる。この場合、投与
により生ずる関節への刺激を最小限におさえることがで
きる。
は、特に注射剤として用いることが好ましい。注射剤と
して用いる場合、関節疾患治療用関節内投与製剤をマイ
クロカプセル用分散媒に懸濁させ投与することができ
る。マイクロカプセル用分散媒としては注射用水が用い
られるが、必要に応じて懸濁化剤、安定剤、緩衝剤、保
存剤、増粘剤、等張化剤等を添加することもできる。特
に好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びこ
れらの塩から選ばれる１種または２種以上を含有するマ
イクロカプセル用分散媒が用いられる。この場合、投与
により生ずる関節への刺激を最小限におさえることがで
きる。
【００１６】
【実施例】次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
【００１７】実施例１〜５ 粒径の異なるプロピオン酸ベクロメタゾン含有マイクロ
カプセルの調製 乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ：組成比５０
／５０（モル比）、重量平均分子量５７６００）４．５
ｇを塩化メチレン４０．５ｇに溶解して１０％溶液とし
た。この溶液にプロピオン酸ベクロメタゾン０．５ｇを
添加し溶解した。この液を予め調製した０．５％ポリビ
ニルアルコール水溶液１００ｇ中に添加し、１分間プロ
ペラで撹拌してＯ／Ｗ型エマルションを形成した。この
エマルションを０．５％ポリビニルアルコール水溶液３
００ｇに撹拌しながら添加し、エマルション中の塩化メ
チレンを揮散してマイクロカプセル化を行った。３７℃
で１２０分間撹拌後、濾取、減圧乾燥、篩過した。この
ときの撹拌条件を適宜変化させることにより、表１に示
す薬物含有率及び粒径を有するプロピオン酸ベクロメタ
ゾン含有マイクロカプセルを得た。
カプセルの調製 乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ：組成比５０
／５０（モル比）、重量平均分子量５７６００）４．５
ｇを塩化メチレン４０．５ｇに溶解して１０％溶液とし
た。この溶液にプロピオン酸ベクロメタゾン０．５ｇを
添加し溶解した。この液を予め調製した０．５％ポリビ
ニルアルコール水溶液１００ｇ中に添加し、１分間プロ
ペラで撹拌してＯ／Ｗ型エマルションを形成した。この
エマルションを０．５％ポリビニルアルコール水溶液３
００ｇに撹拌しながら添加し、エマルション中の塩化メ
チレンを揮散してマイクロカプセル化を行った。３７℃
で１２０分間撹拌後、濾取、減圧乾燥、篩過した。この
ときの撹拌条件を適宜変化させることにより、表１に示
す薬物含有率及び粒径を有するプロピオン酸ベクロメタ
ゾン含有マイクロカプセルを得た。
【００１８】
【表１】
【００１９】試験例１ 粒径の異なるプロピオン酸ベクロメタゾン含有マイクロ
カプセルの薬物動態試験 実施例１〜５で得られたマイクロカプセルを注射用分散
媒（注射用水、等張化剤、懸濁化剤等）に懸濁し、これ
をウサギ膝関節内にプロピオン酸ベクロメタゾンとして
１mg注射投与した。また対照としてプロピオン酸ベクロ
メタゾン原末（平均粒径０．３８μｍ）を上記注射用分
散媒に懸濁し、上記と同様に注射投与した。投与後１日
後及び８日後の滑膜及び周辺組織中のプロピオン酸ベク
ロメタゾン量を測定した。その結果を図１に示す。投与
１日後では、原末を用いた場合（対照）はプロピオン酸
ベクロメタゾンは滑膜及びその周辺組織中にほとんど移
行しなかった。一方、実施例１〜４では対照に比べ移行
量が多かった。また投与８日後では実施例１〜５で対照
に比べ移行量が多く、特に実施例１〜３で多くの量が滑
膜またはその周辺組織に残存していることが確認され
た。
カプセルの薬物動態試験 実施例１〜５で得られたマイクロカプセルを注射用分散
媒（注射用水、等張化剤、懸濁化剤等）に懸濁し、これ
をウサギ膝関節内にプロピオン酸ベクロメタゾンとして
１mg注射投与した。また対照としてプロピオン酸ベクロ
メタゾン原末（平均粒径０．３８μｍ）を上記注射用分
散媒に懸濁し、上記と同様に注射投与した。投与後１日
後及び８日後の滑膜及び周辺組織中のプロピオン酸ベク
ロメタゾン量を測定した。その結果を図１に示す。投与
１日後では、原末を用いた場合（対照）はプロピオン酸
ベクロメタゾンは滑膜及びその周辺組織中にほとんど移
行しなかった。一方、実施例１〜４では対照に比べ移行
量が多かった。また投与８日後では実施例１〜５で対照
に比べ移行量が多く、特に実施例１〜３で多くの量が滑
膜またはその周辺組織に残存していることが確認され
た。
【００２０】実施例６（スプレードライ法によるプレド
ニゾロン含有マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量１２４０００）２．５ｇとプレドニゾロン０．２７８
ｇを塩化メチレン３４７．２ｇに溶解させ、この溶液を
噴霧造粒装置（ヤマトミニスプレーＭＯＤＥＬ ＤＬ−
２１）によりスプレーし、マイクロカプセルを得た。こ
のマイクロカプセル中のプレドニゾロン含量は１０．１
％であり、平均粒径は５．６１μｍであった。
ニゾロン含有マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量１２４０００）２．５ｇとプレドニゾロン０．２７８
ｇを塩化メチレン３４７．２ｇに溶解させ、この溶液を
噴霧造粒装置（ヤマトミニスプレーＭＯＤＥＬ ＤＬ−
２１）によりスプレーし、マイクロカプセルを得た。こ
のマイクロカプセル中のプレドニゾロン含量は１０．１
％であり、平均粒径は５．６１μｍであった。
【００２１】試験例２（プレドニゾロン含有マイクロカ
プセルの放出試験） 実施例６から得られたプレドニゾロン含有のマイクロカ
プセル（プレドニゾロンとして０．５mg相当量）及びプ
レドニゾロン原末０．５mgを、pH６．８のリン酸緩衝液
１０ml中に入れ経時的な溶出量を測定した。その結果を
図２に示す。その結果から、プレドニゾロン原末と比較
してプレドニゾロン含有マイクロカプセルからのプレド
ニゾロンの放出は遅れていることが認められる。
プセルの放出試験） 実施例６から得られたプレドニゾロン含有のマイクロカ
プセル（プレドニゾロンとして０．５mg相当量）及びプ
レドニゾロン原末０．５mgを、pH６．８のリン酸緩衝液
１０ml中に入れ経時的な溶出量を測定した。その結果を
図２に示す。その結果から、プレドニゾロン原末と比較
してプレドニゾロン含有マイクロカプセルからのプレド
ニゾロンの放出は遅れていることが認められる。
【００２２】実施例７〜１３ 含有率の異なるリン酸デキサメタゾンナトリウム含有マ
イクロカプセルの調製 原料を表２に示す配合割合で使用してリン酸デキサメタ
ゾンナトリウム含有マイクロカプセルを調製した。すな
わち、ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平
均分子量５７６００）を塩化メチレンに溶解して２０％
溶液とした。この溶液にリン酸デキサメタゾンナトリウ
ム（ＤＸＮａ：平均粒径２．５０μｍ）を添加して懸濁
した。この懸濁液を予め調製した１．５７％ポリビニル
アルコール、２７．０％塩化カルシウム水溶液３８．２
ｇに添加し、１分間プロペラで撹拌してＯ／Ｗ型エマル
ションを形成した。これらのエマルションを３．３ｌの
精製水に撹拌しながら添加し、エマルション中の塩化メ
チレンを抽出して揮散し、マイクロカプセル化を行っ
た。３０分間撹拌後、４５〜２５０μｍで篩過し、減圧
乾燥することにより、表２に示すＤＸＮａ含有率のマイ
クロカプセルを得た。
イクロカプセルの調製 原料を表２に示す配合割合で使用してリン酸デキサメタ
ゾンナトリウム含有マイクロカプセルを調製した。すな
わち、ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平
均分子量５７６００）を塩化メチレンに溶解して２０％
溶液とした。この溶液にリン酸デキサメタゾンナトリウ
ム（ＤＸＮａ：平均粒径２．５０μｍ）を添加して懸濁
した。この懸濁液を予め調製した１．５７％ポリビニル
アルコール、２７．０％塩化カルシウム水溶液３８．２
ｇに添加し、１分間プロペラで撹拌してＯ／Ｗ型エマル
ションを形成した。これらのエマルションを３．３ｌの
精製水に撹拌しながら添加し、エマルション中の塩化メ
チレンを抽出して揮散し、マイクロカプセル化を行っ
た。３０分間撹拌後、４５〜２５０μｍで篩過し、減圧
乾燥することにより、表２に示すＤＸＮａ含有率のマイ
クロカプセルを得た。
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例１４〜１８ 分子量の異なるＰＬＧＡを含有するＤＸＮａ含有マイク
ロカプセルの調製 表３に示す重量平均分子量のＰＬＧＡ（組成比５０／５
０（モル比））４．７５ｇを塩化メチレン４２．７５ｇ
に溶解して１０％溶液とした。この溶液にＤＸＮａ０．
２５ｇを添加して懸濁した。この懸濁液を予め調製した
１．５７％ポリビニルアルコール、２７．０％塩化カル
シウム水溶液７６．４ｇに添加し、１分間プロペラで撹
拌してＯ／Ｗ型エマルションを形成した。このエマルシ
ョンを６．６ｌの精製水に攪拌しながら添加し、以下実
施例７〜１３と同様にして表３に示すＤＸＮａ含有率
（Ｗ／Ｗ％）及び平均粒径を有するＤＸＮａ含有マイク
ロカプセルを得た。
ロカプセルの調製 表３に示す重量平均分子量のＰＬＧＡ（組成比５０／５
０（モル比））４．７５ｇを塩化メチレン４２．７５ｇ
に溶解して１０％溶液とした。この溶液にＤＸＮａ０．
２５ｇを添加して懸濁した。この懸濁液を予め調製した
１．５７％ポリビニルアルコール、２７．０％塩化カル
シウム水溶液７６．４ｇに添加し、１分間プロペラで撹
拌してＯ／Ｗ型エマルションを形成した。このエマルシ
ョンを６．６ｌの精製水に攪拌しながら添加し、以下実
施例７〜１３と同様にして表３に示すＤＸＮａ含有率
（Ｗ／Ｗ％）及び平均粒径を有するＤＸＮａ含有マイク
ロカプセルを得た。
【００２５】
【表３】
【００２６】実施例１９〜２１ 組成比の異なるＰＬＧＡを含有するＤＸＮａ含有マイク
ロカプセルの調製 表４に示す組成比（モル比）を有するＰＬＧＡ（重量平
均分子量約１０００００）４．７５ｇを塩化メチレン４
２．７５ｇに溶解して１０％溶液とした。この溶液にＤ
ＸＮａ０．２５ｇを添加して懸濁した。以下実施例１４
〜１８と同様の操作を行い、表４に示す含有率（Ｗ／Ｗ
％）及び平均粒径を有するＤＸＮａ含有マイクロカプセ
ルを得た。
ロカプセルの調製 表４に示す組成比（モル比）を有するＰＬＧＡ（重量平
均分子量約１０００００）４．７５ｇを塩化メチレン４
２．７５ｇに溶解して１０％溶液とした。この溶液にＤ
ＸＮａ０．２５ｇを添加して懸濁した。以下実施例１４
〜１８と同様の操作を行い、表４に示す含有率（Ｗ／Ｗ
％）及び平均粒径を有するＤＸＮａ含有マイクロカプセ
ルを得た。
【００２７】
【表４】
【００２８】試験例３ ＤＸＮａ含有マイクロカプセルの放出試験 実施例８、９、１０、１４、１５、１９及び２１で得ら
れたＤＸＮａ含有マイクロカプセル（ＤＸＮａとして２
mgに相当）をpH７．５のリン酸緩衝液１０mlに添加し、
経時的な溶出量を測定した。結果を図３、図４及び図５
に示す。図３〜図５より、水系の液中乾燥法によるマイ
クロカプセル中の薬物の含有率、ＰＬＧＡの分子量及び
組成比を変更すれば、薬物の放出速度を調整することが
可能であることが確認された。
れたＤＸＮａ含有マイクロカプセル（ＤＸＮａとして２
mgに相当）をpH７．５のリン酸緩衝液１０mlに添加し、
経時的な溶出量を測定した。結果を図３、図４及び図５
に示す。図３〜図５より、水系の液中乾燥法によるマイ
クロカプセル中の薬物の含有率、ＰＬＧＡの分子量及び
組成比を変更すれば、薬物の放出速度を調整することが
可能であることが確認された。
【００２９】試験例４ ＤＸＮａ含有マイクロカプセルの薬物動態試験 実施例８で得られたＤＸＮａ含有マイクロカプセル（平
均粒径７０．８μｍ）を試験例１と同じ注射用分散媒に
懸濁し、ウサギ膝関節内に投与して（デキサメタゾンと
して９mg）、滑膜及び周辺組織中のＤＸＮａの量を測定
した。また対照として市販の注射剤（水溶液、デキサメ
タゾンとして３mg）を投与した。結果を図６に示す。市
販の注射剤を用いた場合は滑膜及びその周辺組織にＤＸ
Ｎａの存在が認められなかった。一方実施例８のＤＸＮ
ａ含有マイクロカプセルは長期間にわたりＤＸＮａが存
在しており、ＤＸＮａ含有マイクロカプセルは関節内投
与により、滑膜またはその周辺組織に付着または取り込
まれ、長期間にわたってＤＸＮａが放出、残存すること
が確認された。
均粒径７０．８μｍ）を試験例１と同じ注射用分散媒に
懸濁し、ウサギ膝関節内に投与して（デキサメタゾンと
して９mg）、滑膜及び周辺組織中のＤＸＮａの量を測定
した。また対照として市販の注射剤（水溶液、デキサメ
タゾンとして３mg）を投与した。結果を図６に示す。市
販の注射剤を用いた場合は滑膜及びその周辺組織にＤＸ
Ｎａの存在が認められなかった。一方実施例８のＤＸＮ
ａ含有マイクロカプセルは長期間にわたりＤＸＮａが存
在しており、ＤＸＮａ含有マイクロカプセルは関節内投
与により、滑膜またはその周辺組織に付着または取り込
まれ、長期間にわたってＤＸＮａが放出、残存すること
が確認された。
【００３０】実施例２２〜２４ 含有率の異なるジクロフェナクナトリウム含有カプセル
の調製 表５に示すＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重
量平均分子量１７８０００）をアセトンに溶解して５％
溶液（６℃）とした。この溶液に表５に示すジクロフェ
ナクナトリウム（ＤＦＮａ、平均粒径１．８５μｍ）を
添加し溶解した。この液を６℃の流動パラフィン７０ｇ
に添加し、３０秒間プロペラで撹拌してエマルションを
形成した。このエマルションを１．５kgの流動パラフィ
ンに撹拌しながら添加し、３時間撹拌した。この間液温
を６℃から５０℃に徐々に上昇させ、、エマルション中
のアセトンを抽出して揮散し、マイクロカプセル化を行
った。４５〜２５０μｍで篩過した後、ヘキサンで繰り
返し洗浄し、減圧乾燥後、表５に示す含有率（Ｗ／Ｗ
％）及び平均粒径を有するＤＦＮａ含有マイクロカプセ
ルを得た。
の調製 表５に示すＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重
量平均分子量１７８０００）をアセトンに溶解して５％
溶液（６℃）とした。この溶液に表５に示すジクロフェ
ナクナトリウム（ＤＦＮａ、平均粒径１．８５μｍ）を
添加し溶解した。この液を６℃の流動パラフィン７０ｇ
に添加し、３０秒間プロペラで撹拌してエマルションを
形成した。このエマルションを１．５kgの流動パラフィ
ンに撹拌しながら添加し、３時間撹拌した。この間液温
を６℃から５０℃に徐々に上昇させ、、エマルション中
のアセトンを抽出して揮散し、マイクロカプセル化を行
った。４５〜２５０μｍで篩過した後、ヘキサンで繰り
返し洗浄し、減圧乾燥後、表５に示す含有率（Ｗ／Ｗ
％）及び平均粒径を有するＤＦＮａ含有マイクロカプセ
ルを得た。
【００３１】
【表５】
【００３２】実施例２５ ＤＦＮａ含有マイクロカプセルの調製 ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量１７８０００）４．５ｇを塩化メチレン４０．５ｇに
溶解して１０％溶液とした。この溶液にＤＦＮａ（平均
粒径１．８５μｍ）０．５ｇを添加して懸濁した。この
懸濁液を予め調製した１．５７％ポリビニルアルコー
ル、２７．０％塩化カルシウム水溶液７６．４ｇに添加
し、１分間プロペラで撹拌してＯ／Ｗ型エマルションを
形成した。このエマルションを６．６ｌの精製水に撹拌
しながら添加し、エマルション中の塩化メチレンを抽出
して揮散し、マイクロカプセル化を行った。３０分間撹
拌後、４５〜２５０μｍで篩過し、減圧乾燥後ＤＦＮａ
含有のマイクロカプセル（ＤＦＮａ含有率８．３％（Ｗ
／Ｗ）、平均粒径６７．９μｍ）を得た。
量１７８０００）４．５ｇを塩化メチレン４０．５ｇに
溶解して１０％溶液とした。この溶液にＤＦＮａ（平均
粒径１．８５μｍ）０．５ｇを添加して懸濁した。この
懸濁液を予め調製した１．５７％ポリビニルアルコー
ル、２７．０％塩化カルシウム水溶液７６．４ｇに添加
し、１分間プロペラで撹拌してＯ／Ｗ型エマルションを
形成した。このエマルションを６．６ｌの精製水に撹拌
しながら添加し、エマルション中の塩化メチレンを抽出
して揮散し、マイクロカプセル化を行った。３０分間撹
拌後、４５〜２５０μｍで篩過し、減圧乾燥後ＤＦＮａ
含有のマイクロカプセル（ＤＦＮａ含有率８．３％（Ｗ
／Ｗ）、平均粒径６７．９μｍ）を得た。
【００３３】試験例５ ＤＦＮａ含有マイクロカプセルの放出試験 実施例２２〜２５で得られたＤＦＮａ含有マイクロカプ
セル（ＤＦＮａ２mg相当量）をpH６．８のリン酸緩衝液
１０mlに添加し、経時的な溶出量を測定した。結果を図
７及び図８に示す。図７より、マイクロカプセル中のＤ
ＦＮａの含有率を変更することにより、ＤＦＮａの放出
速度を調節することが可能であることが確認された。
セル（ＤＦＮａ２mg相当量）をpH６．８のリン酸緩衝液
１０mlに添加し、経時的な溶出量を測定した。結果を図
７及び図８に示す。図７より、マイクロカプセル中のＤ
ＦＮａの含有率を変更することにより、ＤＦＮａの放出
速度を調節することが可能であることが確認された。
【００３４】試験例６ ＤＦＮａ含有マイクロカプセルの薬物動態試験 実施例２５で得られたＤＦＮａ含有マイクロカプセル
（平均粒径６７．９μｍ）を試験例１と同じ注射用分散
媒に懸濁し、ウサギ膝関節内に注射投与して（ＤＦＮａ
として１０mg）、滑膜及び周辺組織中の経時的なＤＦ量
を測定した。また対照として、ＤＦＮａの生理食塩水溶
液（ＤＦＮａとして１mg）を注射投与して測定した。結
果を図９に示す。ＤＦＮａの生理食塩水溶液では滑膜及
びその周辺組織中にＤＦの存在が認められなかった。一
方実施例２５のＤＦＮａ含有マイクロカプセルは長期間
にわたりＤＦが存在しており、ＤＦＮａ含有マイクロカ
プセルは関節内投与により、滑膜及びその周辺組織に付
着または取り込まれ、長期間にわたってＤＦＮａが放
出、残存することが確認された。
（平均粒径６７．９μｍ）を試験例１と同じ注射用分散
媒に懸濁し、ウサギ膝関節内に注射投与して（ＤＦＮａ
として１０mg）、滑膜及び周辺組織中の経時的なＤＦ量
を測定した。また対照として、ＤＦＮａの生理食塩水溶
液（ＤＦＮａとして１mg）を注射投与して測定した。結
果を図９に示す。ＤＦＮａの生理食塩水溶液では滑膜及
びその周辺組織中にＤＦの存在が認められなかった。一
方実施例２５のＤＦＮａ含有マイクロカプセルは長期間
にわたりＤＦが存在しており、ＤＦＮａ含有マイクロカ
プセルは関節内投与により、滑膜及びその周辺組織に付
着または取り込まれ、長期間にわたってＤＦＮａが放
出、残存することが確認された。
【００３５】実施例２６ メトトレキサート含有マイクロカプセルの調製 ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）１．８ｇを塩化メチレン７．２ｇに溶解
して２０％溶液とした。この溶液にメトトレキサート
（ＭＴＸ、平均粒径８．８９μｍ）０．２ｇを添加して
懸濁した。この懸濁液を予め調製した１．５７％ポリビ
ニルアルコール、２７．０％塩化カルシウム水溶液１
３．２ｇに添加し、１分間プロペラで撹拌してＯ／Ｗ型
エマルションを形成した。このエマルションを１．３ｌ
の精製水に撹拌しながら添加し、エマルション中の塩化
メチレンを抽出して揮散し、マイクロカプセル化を行っ
た。３０分間撹拌後、４５〜２５０μｍで篩過し、減圧
乾燥後ＭＴＸ含有マイクロカプセル（平均粒径６５．１
μｍ、ＭＴＸ含有率１１．９％（Ｗ／Ｗ））を得た。
量５７６００）１．８ｇを塩化メチレン７．２ｇに溶解
して２０％溶液とした。この溶液にメトトレキサート
（ＭＴＸ、平均粒径８．８９μｍ）０．２ｇを添加して
懸濁した。この懸濁液を予め調製した１．５７％ポリビ
ニルアルコール、２７．０％塩化カルシウム水溶液１
３．２ｇに添加し、１分間プロペラで撹拌してＯ／Ｗ型
エマルションを形成した。このエマルションを１．３ｌ
の精製水に撹拌しながら添加し、エマルション中の塩化
メチレンを抽出して揮散し、マイクロカプセル化を行っ
た。３０分間撹拌後、４５〜２５０μｍで篩過し、減圧
乾燥後ＭＴＸ含有マイクロカプセル（平均粒径６５．１
μｍ、ＭＴＸ含有率１１．９％（Ｗ／Ｗ））を得た。
【００３６】試験例７ ＭＴＸ含有マイクロカプセルの放出試験 実施例２６で得られたＭＴＸ含有マイクロカプセル（Ｍ
ＴＸ２mg相当量）をpH７．５のリン酸緩衝液１０mlに添
加し、経時的な溶出量を測定した。結果を図１０に示
す。図１０より、マイクロカプセルからＭＴＸが長期間
にわたり放出されていることが確認された。
ＴＸ２mg相当量）をpH７．５のリン酸緩衝液１０mlに添
加し、経時的な溶出量を測定した。結果を図１０に示
す。図１０より、マイクロカプセルからＭＴＸが長期間
にわたり放出されていることが確認された。
【００３７】試験例８ ＭＴＸ含有マイクロカプセルの薬物動態試験 実施例２６で得られたＭＴＸ含有マイクロカプセルを試
験例１と同じ注射用分散媒に懸濁し、ウサギ膝関節内に
注射投与して（ＭＴＸとして１mg）、滑膜及び周辺組織
中の経時的なＭＴＸ量を測定した。また対照として、Ｍ
ＴＸをpH７．５のリン酸緩衝液に溶解し、同様に注射投
与した（ＭＴＸとして１mg）。結果を図１１に示す。Ｍ
ＴＸのリン酸緩衝液溶液では滑膜及びその周辺組織中に
ＭＴＸの存在が認められなかった。一方実施例２６のＭ
ＴＸ含有マイクロカプセルは長期間にわたりＭＴＸが存
在しており、ＭＴＸ含有マイクロカプセルは関節内投与
により、滑膜及びその周辺組織に付着または取り込ま
れ、長期間にわたってＭＴＸが放出、残存することが確
認された。
験例１と同じ注射用分散媒に懸濁し、ウサギ膝関節内に
注射投与して（ＭＴＸとして１mg）、滑膜及び周辺組織
中の経時的なＭＴＸ量を測定した。また対照として、Ｍ
ＴＸをpH７．５のリン酸緩衝液に溶解し、同様に注射投
与した（ＭＴＸとして１mg）。結果を図１１に示す。Ｍ
ＴＸのリン酸緩衝液溶液では滑膜及びその周辺組織中に
ＭＴＸの存在が認められなかった。一方実施例２６のＭ
ＴＸ含有マイクロカプセルは長期間にわたりＭＴＸが存
在しており、ＭＴＸ含有マイクロカプセルは関節内投与
により、滑膜及びその周辺組織に付着または取り込ま
れ、長期間にわたってＭＴＸが放出、残存することが確
認された。
【００３８】実施例２７ シクロフォスファミド含有マイクロカプセルの調製 ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）３．２ｇを塩化メチレン１３．２ｇに溶
解して２０％溶液とした。この溶液にシクロフォスファ
ミド０．８ｇを添加して溶解した。この溶液を予め調製
した１．５７％ポリビニルアルコール、２７．０％塩化
カルシウム水溶液２３．２ｇ中に添加して１分間プロペ
ラで撹拌し、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成した。かかる
エマルションを２．６ｌの精製水に撹拌しながら添加
し、エマルション中の塩化メチレンを水相に抽出して揮
散し、マイクロカプセル化を行った。３０分間撹拌後４
５〜２５０μｍで篩過し、減圧乾燥後シクロフォスファ
ミド含有のマイクロカプセル（シクロフォスファミド含
有率１７．２％（Ｗ／Ｗ））を得た。
量５７６００）３．２ｇを塩化メチレン１３．２ｇに溶
解して２０％溶液とした。この溶液にシクロフォスファ
ミド０．８ｇを添加して溶解した。この溶液を予め調製
した１．５７％ポリビニルアルコール、２７．０％塩化
カルシウム水溶液２３．２ｇ中に添加して１分間プロペ
ラで撹拌し、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成した。かかる
エマルションを２．６ｌの精製水に撹拌しながら添加
し、エマルション中の塩化メチレンを水相に抽出して揮
散し、マイクロカプセル化を行った。３０分間撹拌後４
５〜２５０μｍで篩過し、減圧乾燥後シクロフォスファ
ミド含有のマイクロカプセル（シクロフォスファミド含
有率１７．２％（Ｗ／Ｗ））を得た。
【００３９】試験例９ シクロフォスファミド含有マイクロカプセルの薬物動態
試験 実施例２７で得られたシクロフォスファミド含有マイク
ロカプセルを試験例１と同じ注射用分散媒に懸濁し、ウ
サギ膝関節内に注射投与して（シクロフォスファミドと
して１０mg）、滑膜及び周辺組織中の経時的なシクロフ
ォスファミド量を測定した。また対照として、市販の注
射剤（水溶液、シクロフォスファミドとして１０mg）を
同様に注射投与した。結果を図１２に示す。シクロフォ
スファミドの市販の注射剤では滑膜及びその周辺組織中
にシクロフォスファミドの存在が認められなかった。一
方実施例２７のシクロフォスファミド含有マイクロカプ
セルは長期間にわたりシクロフォスファミドが存在して
おり、シクロフォスファミド含有マイクロカプセルは関
節内投与により、滑膜及びその周辺組織に付着または取
り込まれ、長期間にわたってシクロフォスファミドが放
出、残存することが確認された。
試験 実施例２７で得られたシクロフォスファミド含有マイク
ロカプセルを試験例１と同じ注射用分散媒に懸濁し、ウ
サギ膝関節内に注射投与して（シクロフォスファミドと
して１０mg）、滑膜及び周辺組織中の経時的なシクロフ
ォスファミド量を測定した。また対照として、市販の注
射剤（水溶液、シクロフォスファミドとして１０mg）を
同様に注射投与した。結果を図１２に示す。シクロフォ
スファミドの市販の注射剤では滑膜及びその周辺組織中
にシクロフォスファミドの存在が認められなかった。一
方実施例２７のシクロフォスファミド含有マイクロカプ
セルは長期間にわたりシクロフォスファミドが存在して
おり、シクロフォスファミド含有マイクロカプセルは関
節内投与により、滑膜及びその周辺組織に付着または取
り込まれ、長期間にわたってシクロフォスファミドが放
出、残存することが確認された。
【００４０】実施例２８ Ｄ−ペニシラミン含有マイクロカプセルの調製 ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）３．２ｇを塩化メチレン１３．２ｇに溶
解して２０％溶液とした。この溶液にＤ−ペニシラミン
０．８ｇを添加して懸濁した。この懸濁液を予め調製し
た１．５７％ポリビニルアルコール、２７．０％塩化カ
ルシウム水溶液２３．２ｇ中に添加して１分間プロペラ
で撹拌し、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成した。このエマ
ルションを２．６ｌの精製水に撹拌しながら添加し、エ
マルション中の塩化メチレンを水相に抽出して揮散し、
マイクロカプセル化を行った。３０分間撹拌後、４５〜
２５０μｍで篩過し、減圧乾燥後Ｄ−ペニシラミン含有
のマイクロカプセル（Ｄ−ペニシラミン含有率１６．３
％（Ｗ／Ｗ））を得た。
量５７６００）３．２ｇを塩化メチレン１３．２ｇに溶
解して２０％溶液とした。この溶液にＤ−ペニシラミン
０．８ｇを添加して懸濁した。この懸濁液を予め調製し
た１．５７％ポリビニルアルコール、２７．０％塩化カ
ルシウム水溶液２３．２ｇ中に添加して１分間プロペラ
で撹拌し、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成した。このエマ
ルションを２．６ｌの精製水に撹拌しながら添加し、エ
マルション中の塩化メチレンを水相に抽出して揮散し、
マイクロカプセル化を行った。３０分間撹拌後、４５〜
２５０μｍで篩過し、減圧乾燥後Ｄ−ペニシラミン含有
のマイクロカプセル（Ｄ−ペニシラミン含有率１６．３
％（Ｗ／Ｗ））を得た。
【００４１】実施例２９（ヒアルロン酸ナトリウム含有
マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量１７８０００）４．５ｇを塩化メチレン４０．５ｇに
溶解し、この液に微粉砕したヒアルロン酸ナトリウム
（粘度平均分子量約１００万、平均粒径５．０８μｍ）
５００mgを均一に懸濁させた。このヒアルロン酸懸濁液
をポリビニルアルコール・塩化カルシウム水溶液（ポリ
ビニルアルコール１．５７％、塩化カルシウム２７．０
％）７６．４ｇにプロペラで攪拌（１０００rpm）しな
がら加え乳化させた。次いでこの乳化液を精製水６．６
ｌにプロペラで攪拌（７００rpm）しながら加え、３０
分間攪拌してマイクロカプセルを生成させた。このマイ
クロカプセルを濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥さ
せ、ヒアルロン酸含有マイクロカプセルを得た。得られ
たマイクロカプセルは平均粒径８０μｍの粉末でありヒ
アルロン酸ナトリウム含量は５．８％（Ｗ／Ｗ）であっ
た。
マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量１７８０００）４．５ｇを塩化メチレン４０．５ｇに
溶解し、この液に微粉砕したヒアルロン酸ナトリウム
（粘度平均分子量約１００万、平均粒径５．０８μｍ）
５００mgを均一に懸濁させた。このヒアルロン酸懸濁液
をポリビニルアルコール・塩化カルシウム水溶液（ポリ
ビニルアルコール１．５７％、塩化カルシウム２７．０
％）７６．４ｇにプロペラで攪拌（１０００rpm）しな
がら加え乳化させた。次いでこの乳化液を精製水６．６
ｌにプロペラで攪拌（７００rpm）しながら加え、３０
分間攪拌してマイクロカプセルを生成させた。このマイ
クロカプセルを濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥さ
せ、ヒアルロン酸含有マイクロカプセルを得た。得られ
たマイクロカプセルは平均粒径８０μｍの粉末でありヒ
アルロン酸ナトリウム含量は５．８％（Ｗ／Ｗ）であっ
た。
【００４２】実施例３０（蛍光標識ヒアルロン酸ナトリ
ウム含有マイクロカプセルの調製） 生体内に存在するヒアルロン酸ナトリウムと区別するた
め蛍光物質（フルオレッセンアミン）で標識したヒアル
ロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万、平均粒
径５．０１μｍ）を用い、実施例２９と同様の方法によ
りマイクロカプセルを得た。ＰＬＧＡは組成比５０／５
０（モル比）、重量平均分子量１００００のものを用い
た。蛍光標識ヒアルロン酸の含量は理論値が１０％（Ｗ
／Ｗ）のものについて調製を行った結果マイクロカプセ
ルが得られ、実際の蛍光標識ヒアルロン酸含量は７．３
％（Ｗ／Ｗ）であった。
ウム含有マイクロカプセルの調製） 生体内に存在するヒアルロン酸ナトリウムと区別するた
め蛍光物質（フルオレッセンアミン）で標識したヒアル
ロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万、平均粒
径５．０１μｍ）を用い、実施例２９と同様の方法によ
りマイクロカプセルを得た。ＰＬＧＡは組成比５０／５
０（モル比）、重量平均分子量１００００のものを用い
た。蛍光標識ヒアルロン酸の含量は理論値が１０％（Ｗ
／Ｗ）のものについて調製を行った結果マイクロカプセ
ルが得られ、実際の蛍光標識ヒアルロン酸含量は７．３
％（Ｗ／Ｗ）であった。
【００４３】実施例３１（蛍光標識ヒアルロン酸ナトリ
ウム含有マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）０．９ｇをアセトン１２ｇに溶解し、こ
の液に微粉砕した蛍光標識ヒアルロン酸（粘度平均分子
量約１００万、平均粒径５．０１μｍ）６００mgを均一
に懸濁させた。この懸濁液を流動パラフィン７０ｇ中
へ、６℃の条件でプロペラで攪拌（１５００rpm）しな
がら加え乳化させた。次いでこの乳化液を流動パラフィ
ン１５００ｇ中へ、３５℃の条件でプロペラで攪拌（８
００rpm）しながら加え、６０分間攪拌したのちマイク
ロカプセルを生成させた。このマイクロカプセルを濾取
し、ｎ−ヘキサンで洗浄したのち乾燥させ、蛍光標識ヒ
アルロン酸含有マイクロカプセルを得た。得られたマイ
クロカプセルは平均粒径４０μｍの粉末であり、蛍光標
識ヒアルロン酸ナトリウム含量は４０．２％（Ｗ／Ｗ）
であった。
ウム含有マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）０．９ｇをアセトン１２ｇに溶解し、こ
の液に微粉砕した蛍光標識ヒアルロン酸（粘度平均分子
量約１００万、平均粒径５．０１μｍ）６００mgを均一
に懸濁させた。この懸濁液を流動パラフィン７０ｇ中
へ、６℃の条件でプロペラで攪拌（１５００rpm）しな
がら加え乳化させた。次いでこの乳化液を流動パラフィ
ン１５００ｇ中へ、３５℃の条件でプロペラで攪拌（８
００rpm）しながら加え、６０分間攪拌したのちマイク
ロカプセルを生成させた。このマイクロカプセルを濾取
し、ｎ−ヘキサンで洗浄したのち乾燥させ、蛍光標識ヒ
アルロン酸含有マイクロカプセルを得た。得られたマイ
クロカプセルは平均粒径４０μｍの粉末であり、蛍光標
識ヒアルロン酸ナトリウム含量は４０．２％（Ｗ／Ｗ）
であった。
【００４４】試験例１０（蛍光標識ヒアルロン酸ナトリ
ウム含有マイクロカプセルの放出試験） 実施例３０及び３１から得られたマイクロカプセル（蛍
光標識ヒアルロン酸２mg相当量）を精製水３ml中に入れ
経時的な溶出量を測定した。その結果をそれぞれ図１３
に示す。その結果、蛍光標識ヒアルロン酸の含量の低い
マイクロカプセルの方が放出が遅いことが示唆された。
ウム含有マイクロカプセルの放出試験） 実施例３０及び３１から得られたマイクロカプセル（蛍
光標識ヒアルロン酸２mg相当量）を精製水３ml中に入れ
経時的な溶出量を測定した。その結果をそれぞれ図１３
に示す。その結果、蛍光標識ヒアルロン酸の含量の低い
マイクロカプセルの方が放出が遅いことが示唆された。
【００４５】試験例１１（蛍光標識ヒアルロン酸ナトリ
ウム含有マイクロカプセルの薬物動態試験） 実施例３０及び３１で調製したマイクロカプセル６mgを
試験例１と同じ注射用分散媒に懸濁させてウサギ膝関節
内に投与し、経時的に膝関節内に残存する蛍光標識ヒア
ルロン酸を定量し、in vivo での薬物滞留性を測定し
た。対照として蛍光標識ヒアルロン酸水溶液（１．０
％：Ｗ／Ｖ）３mgを投与した。結果を図１４に示す。蛍
光標識ヒアルロン酸水溶液に比べ蛍光標識ヒアルロン酸
含有マイクロカプセルを投与した場合には、膝関節内で
の蛍光標識ヒアルロン酸量が持続し、in vitroでの放出
の遅い蛍光標識ヒアルロン酸含有マイクロカプセルを投
与した場合では、さらに長期にわたり蛍光標識ヒアルロ
ン酸量が持続している。したがってヒアルロン酸含有マ
イクロカプセルは、ヒアルロン酸の放出を制御すること
によりin vivo での持続期間を調節することができるこ
とが確認された。
ウム含有マイクロカプセルの薬物動態試験） 実施例３０及び３１で調製したマイクロカプセル６mgを
試験例１と同じ注射用分散媒に懸濁させてウサギ膝関節
内に投与し、経時的に膝関節内に残存する蛍光標識ヒア
ルロン酸を定量し、in vivo での薬物滞留性を測定し
た。対照として蛍光標識ヒアルロン酸水溶液（１．０
％：Ｗ／Ｖ）３mgを投与した。結果を図１４に示す。蛍
光標識ヒアルロン酸水溶液に比べ蛍光標識ヒアルロン酸
含有マイクロカプセルを投与した場合には、膝関節内で
の蛍光標識ヒアルロン酸量が持続し、in vitroでの放出
の遅い蛍光標識ヒアルロン酸含有マイクロカプセルを投
与した場合では、さらに長期にわたり蛍光標識ヒアルロ
ン酸量が持続している。したがってヒアルロン酸含有マ
イクロカプセルは、ヒアルロン酸の放出を制御すること
によりin vivo での持続期間を調節することができるこ
とが確認された。
【００４６】実施例３２（酢酸デキサメタゾン含有ゼラ
チンマイクロカプセルの調製） ゼラチン３．３ｇを精製水１０mlに加え、７０℃の条件
下でゼラチンを溶解させた。この液に酢酸デキサメタゾ
ン０．３７ｇを加えよく分散させた後、予め７０℃に加
温した流動パラフィン２００ml中に加え、プロペラで５
分間攪拌しエマルションを形成させた。このエマルショ
ンをプロペラで攪拌しながら、５℃まで冷却し、マイク
ロカプセルを生成させた。３０分間攪拌後マイクロカプ
セルを濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。これを乾燥さ
せ、マイクロカプセルを得た。
チンマイクロカプセルの調製） ゼラチン３．３ｇを精製水１０mlに加え、７０℃の条件
下でゼラチンを溶解させた。この液に酢酸デキサメタゾ
ン０．３７ｇを加えよく分散させた後、予め７０℃に加
温した流動パラフィン２００ml中に加え、プロペラで５
分間攪拌しエマルションを形成させた。このエマルショ
ンをプロペラで攪拌しながら、５℃まで冷却し、マイク
ロカプセルを生成させた。３０分間攪拌後マイクロカプ
セルを濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。これを乾燥さ
せ、マイクロカプセルを得た。
【００４７】実施例３３（フルルビプロフェン含有マイ
クロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）２．２５ｇを塩化メチレン２０．２５ｇ
に溶解して１０％溶液とした。この溶液にフルルビプロ
フェン０．２５ｇを添加し溶解させた。この液を予め調
製した１％ポリビニルアルコール水溶液６７ｇに添加
し、１分間プロペラで攪拌してＯ／Ｗ型エマルションを
形成した。このエマルションを精製水３７５０ｇに攪拌
しながら添加し、エマルション中の塩化メチレンを抽出
して揮散しマイクロカプセル化を行った。２５℃で３０
分間、３５℃で６０分間攪拌後、４５〜２５０μｍで篩
過し減圧乾燥後フルルビプロフェン含有マイクロカプセ
ル（フルルビプロフェン含有率８．２％（ｗ／ｗ））を
得た。
クロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）２．２５ｇを塩化メチレン２０．２５ｇ
に溶解して１０％溶液とした。この溶液にフルルビプロ
フェン０．２５ｇを添加し溶解させた。この液を予め調
製した１％ポリビニルアルコール水溶液６７ｇに添加
し、１分間プロペラで攪拌してＯ／Ｗ型エマルションを
形成した。このエマルションを精製水３７５０ｇに攪拌
しながら添加し、エマルション中の塩化メチレンを抽出
して揮散しマイクロカプセル化を行った。２５℃で３０
分間、３５℃で６０分間攪拌後、４５〜２５０μｍで篩
過し減圧乾燥後フルルビプロフェン含有マイクロカプセ
ル（フルルビプロフェン含有率８．２％（ｗ／ｗ））を
得た。
【００４８】実施例３４（フルルビプロフェン アキセ
チル含有マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）２．２５ｇを塩化メチレン２０．２５ｇ
に溶解して１０％溶液とした。この溶液にフルルビプロ
フェン アキセチル０．２５ｇを添加し溶解させた。こ
の液を予め調製した１％ポリビニルアルコール水溶液６
７ｇに添加し、１分間プロペラで攪拌してＯ／Ｗ型エマ
ルションを形成した。このエマルションを精製水３７５
０ｇに攪拌しながら添加し、エマルション中の塩化メチ
レンを抽出して揮散しマイクロカプセル化を行った。２
５℃で３０分間、３５℃で６０分間攪拌後、４５〜２５
０μｍで篩過し減圧乾燥後フルルビプロフェン アキセ
チル含有マイクロカプセル（フルルビプロフェン アキ
セチル含有率１０．３％（ｗ／ｗ））を得た。
チル含有マイクロカプセルの調製） ＰＬＧＡ（組成比５０／５０（モル比）、重量平均分子
量５７６００）２．２５ｇを塩化メチレン２０．２５ｇ
に溶解して１０％溶液とした。この溶液にフルルビプロ
フェン アキセチル０．２５ｇを添加し溶解させた。こ
の液を予め調製した１％ポリビニルアルコール水溶液６
７ｇに添加し、１分間プロペラで攪拌してＯ／Ｗ型エマ
ルションを形成した。このエマルションを精製水３７５
０ｇに攪拌しながら添加し、エマルション中の塩化メチ
レンを抽出して揮散しマイクロカプセル化を行った。２
５℃で３０分間、３５℃で６０分間攪拌後、４５〜２５
０μｍで篩過し減圧乾燥後フルルビプロフェン アキセ
チル含有マイクロカプセル（フルルビプロフェン アキ
セチル含有率１０．３％（ｗ／ｗ））を得た。
【００４９】
【発明の効果】本発明の関節疾患治療用関節内投与製剤
は、関節内に投与することにより、薬物を含むマイクロ
カプセルが滑膜及びその周辺組織に付着または取り込ま
れ、徐々に薬物を放出する。このため薬物の水溶液を投
与した場合に比べて長期間にわたり関節内に薬物が残留
し、滑膜組織の炎症及びそれにより起こる関節の疼痛、
機能低下に対して必要な期間薬効を持続することができ
る。さらに標的部位に移行する量が多いため、少量の投
与で薬効を発揮することができ、全身的な副作用を生じ
ることがほとんどない。
は、関節内に投与することにより、薬物を含むマイクロ
カプセルが滑膜及びその周辺組織に付着または取り込ま
れ、徐々に薬物を放出する。このため薬物の水溶液を投
与した場合に比べて長期間にわたり関節内に薬物が残留
し、滑膜組織の炎症及びそれにより起こる関節の疼痛、
機能低下に対して必要な期間薬効を持続することができ
る。さらに標的部位に移行する量が多いため、少量の投
与で薬効を発揮することができ、全身的な副作用を生じ
ることがほとんどない。
【図１】プロピオン酸ベクロメタゾン含有マイクロカプ
セル及びプロピオン酸ベクロメタゾン原末を膝関節内に
投与した場合の、滑膜及びその周辺組織中のプロピオン
酸ベクロメタゾン量を示したグラフである。
セル及びプロピオン酸ベクロメタゾン原末を膝関節内に
投与した場合の、滑膜及びその周辺組織中のプロピオン
酸ベクロメタゾン量を示したグラフである。
【図２】スプレードライ法により調製したプレドニゾロ
ン含有マイクロカプセルの、pH６．８リン酸緩衝液中に
おけるプレドニゾロンの放出曲線を示すグラフである。
ン含有マイクロカプセルの、pH６．８リン酸緩衝液中に
おけるプレドニゾロンの放出曲線を示すグラフである。
【図３】リン酸デキサメタゾンナトリウム含有率の異な
るマイクロカプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中におけ
るリン酸デキサメタゾンナトリウムの放出曲線を示すグ
ラフである。
るマイクロカプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中におけ
るリン酸デキサメタゾンナトリウムの放出曲線を示すグ
ラフである。
【図４】分子量の異なる乳酸・グリコール酸コポリマー
を用いたリン酸デキサメタゾンナトリウム含有マイクロ
カプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出曲線
を示すグラフである。
を用いたリン酸デキサメタゾンナトリウム含有マイクロ
カプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出曲線
を示すグラフである。
【図５】組成比の異なる乳酸・グリコール酸コポリマー
を用いたリン酸デキサメタゾンナトリウム含有マイクロ
カプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出曲線
を示すグラフである。
を用いたリン酸デキサメタゾンナトリウム含有マイクロ
カプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出曲線
を示すグラフである。
【図６】リン酸デキサメタゾンナトリウム含有マイクロ
カプセル及びリン酸デキサメタゾンナトリウムの市販注
射剤をウサギの膝関節内に投与した場合の、滑膜及び周
辺組織中のリン酸デキサメタゾンナトリウム量を示した
グラフである。
カプセル及びリン酸デキサメタゾンナトリウムの市販注
射剤をウサギの膝関節内に投与した場合の、滑膜及び周
辺組織中のリン酸デキサメタゾンナトリウム量を示した
グラフである。
【図７】ジクロフェナクナトリウム含有率の異なるマイ
クロカプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出
曲線を示すグラフである。
クロカプセルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出
曲線を示すグラフである。
【図８】ジクロフェナクナトリウム含有マイクロカプセ
ルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出曲線を示す
グラフである。
ルの、pH７．５リン酸緩衝液中における放出曲線を示す
グラフである。
【図９】ジクロフェナクナトリウム含有マイクロカプセ
ル及びジクロフェナクナトリウム生理食塩水溶液をウサ
ギの膝関節内に投与した場合の、滑膜及び周辺組織中の
ジクロフェナク量を示したグラフである。
ル及びジクロフェナクナトリウム生理食塩水溶液をウサ
ギの膝関節内に投与した場合の、滑膜及び周辺組織中の
ジクロフェナク量を示したグラフである。
【図１０】メトトレキサート含有マイクロカプセルのpH
７．５のリン酸緩衝液中における放出曲線を示すグラフ
である。
７．５のリン酸緩衝液中における放出曲線を示すグラフ
である。
【図１１】メトトレキサート含有マイクロカプセル及び
メトトレキサートのpH７．５リン酸緩衝溶液をウサギの
膝関節内に投与した場合の、滑膜及び周辺組織中のメト
トレキサート量を示したグラフである。
メトトレキサートのpH７．５リン酸緩衝溶液をウサギの
膝関節内に投与した場合の、滑膜及び周辺組織中のメト
トレキサート量を示したグラフである。
【図１２】シクロフォスファミド含有マイクロカプセル
及びシクロフォスファミドの市販注射剤をウサギの膝関
節内に投与した場合の、滑膜及び周辺組織中のシクロフ
ォスファミド量を示したグラフである。
及びシクロフォスファミドの市販注射剤をウサギの膝関
節内に投与した場合の、滑膜及び周辺組織中のシクロフ
ォスファミド量を示したグラフである。
【図１３】蛍光標識ヒアルロン酸含有マイクロカプセル
の、水への放出曲線を示すグラフである。
の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図１４】蛍光標識ヒアルロン酸水溶液及び蛍光標識ヒ
アルロン酸含有マイクロカプセルをウサギの膝関節に投
与した場合の、膝関節内に残存する蛍光標識ヒアルロン
酸量を示すグラフである。
アルロン酸含有マイクロカプセルをウサギの膝関節に投
与した場合の、膝関節内に残存する蛍光標識ヒアルロン
酸量を示すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/715 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/715 ６０３ 31/73 31/73 31/765 31/765 31/78 31/78 47/30 47/30 Ｃ (72)発明者 笠井 收一 千葉県成田市吾妻２−２−11−102 (72)発明者 今森 勝美 千葉県四街道市下志津新田2521−86
Claims (9)
- 【請求項１】 生体内分解性及び生体内適合性を有する
高分子並びに薬物を含有するマイクロカプセルよりなる
関節内投与製剤。 - 【請求項２】 マイクロカプセルの平均粒径が５〜５３
０μｍである請求項１記載の関節内投与製剤。 - 【請求項３】 生体内分解性及び生体内適合性を有する
高分子が、乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、バレ
ロラクトン、ブチロラクトン、アミノ酸、アルキルシア
ノアクリレート及びヒドロキシブチレートからなる群よ
り選ばれる１種または２種以上のモノマーのホモポリマ
ーまたはコポリマー；アルブミン；ゼラチン；デンプ
ン；カゼイン；並びにキトサンからなる群より選ばれる
１種または２種以上である請求項１または２記載の関節
内投与製剤。 - 【請求項４】 生体内分解性及び生体内適合性を有する
高分子が、乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、バレ
ロラクトン、ブチロラクトン、アミノ酸、アルキルシア
ノアクリレート及びヒドロキシブチレートからなる群よ
り選ばれる１種または２種以上のモノマーのホモポリマ
ーまたはコポリマー；並びにデンプンからなる群より選
ばれる１種または２種以上である請求項１または２記載
の関節内投与製剤。 - 【請求項５】 薬物がステロイド剤、非ステロイド抗炎
症剤、抗リウマチ剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、関節機
能改善剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の関節
内投与製剤。 - 【請求項６】 薬物が、デキサメタゾン、ヒドロコルチ
ゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、プレドニゾロ
ン、メチルプレドニゾロン、ハロプレドン、ベクロメタ
ゾン、デプロドン、ジクロフェナク、インドメタシン、
イブプロフェン、ケトプロフェン、アスピリン、ジフル
ニサル、フルフェナム酸、フロクタフェニン、トルフェ
ナム酸、スリンダク、フェンブフェン、サリチル酸、ア
セメタシン、プログルメタシン、ナブメトン、プロチジ
ン酸、チアプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフ
ェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、フルル
ビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、ピロ
キシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、メロキシ
カム、Ｄ−ペニシラミン、ブシラミン、金チオリンゴ
酸、オーラノフィン、ロベンザリット、サラゾスルファ
ピリジン、メトトレキセート、シクロフォスファミド、
アザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリン、ヒアル
ロン酸及びこれらの塩からなる群より選ばれる１種また
は２種以上である請求項１〜５のいずれか１項記載の関
節内投与製剤。 - 【請求項７】 薬物の含有率が１〜８０重量％である請
求項１〜６のいずれか１項記載の関節内投与製剤。 - 【請求項８】 投与剤型が注射剤である請求項１〜７の
いずれか１項記載の関節内投与製剤。 - 【請求項９】 ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及び
これらの塩から選ばれる１種または２種以上を含有する
マイクロカプセル用分散媒に懸濁して使用されるもので
ある請求項８記載の関節内投与製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29338598A JPH11222425A (ja) | 1997-10-27 | 1998-10-15 | 関節疾患治療用関節内投与製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-294009 | 1997-10-27 | ||
| JP29400997 | 1997-10-27 | ||
| JP29338598A JPH11222425A (ja) | 1997-10-27 | 1998-10-15 | 関節疾患治療用関節内投与製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11222425A true JPH11222425A (ja) | 1999-08-17 |
Family
ID=26559388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29338598A Pending JPH11222425A (ja) | 1997-10-27 | 1998-10-15 | 関節疾患治療用関節内投与製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11222425A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030046810A (ko) * | 2001-12-06 | 2003-06-18 | 은삼제약 주식회사 | 콘드로이친 황산의 분해산물을 포함하는 관절염 예방 또는치료용 약학적 조성물 |
| WO2005085294A1 (ja) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| WO2005095464A1 (ja) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | ヒアルロン酸－メトトレキサート結合体 |
| JP2007512337A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 炎症性障害の治療のための方法および試薬 |
| JP2008174510A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Kyushu Univ | 多糖質微粒子及び多糖質微粒子の製造方法 |
| JP2008542316A (ja) * | 2005-06-02 | 2008-11-27 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの安定な活性化合物複合体 |
| JP2013535489A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-09-12 | フレクシオン セラピューティックス インコーポレイテッド | 関節痛の治療のためのコルチコステロイド |
| WO2015147018A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | テルモ株式会社 | 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤 |
| CN116687869A (zh) * | 2023-06-08 | 2023-09-05 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 一种双载体的氟比洛芬酯纳米载药材料及其制备方法 |
-
1998
- 1998-10-15 JP JP29338598A patent/JPH11222425A/ja active Pending
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030046810A (ko) * | 2001-12-06 | 2003-06-18 | 은삼제약 주식회사 | 콘드로이친 황산의 분해산물을 포함하는 관절염 예방 또는치료용 약학적 조성물 |
| JP2007512337A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 炎症性障害の治療のための方法および試薬 |
| AU2005219733B2 (en) * | 2004-03-05 | 2010-05-06 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid-methotrexate conjugate |
| WO2005085294A1 (ja) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| JP4927536B2 (ja) * | 2004-03-05 | 2012-05-09 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| JPWO2005085294A1 (ja) * | 2004-03-05 | 2007-12-13 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| US8088916B2 (en) | 2004-03-05 | 2012-01-03 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid-methotrexate conjugate |
| AU2005219733C1 (en) * | 2004-03-05 | 2010-12-16 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid-methotrexate conjugate |
| JPWO2005095464A1 (ja) * | 2004-04-02 | 2008-02-21 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| WO2005095464A1 (ja) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | ヒアルロン酸－メトトレキサート結合体 |
| JP5001645B2 (ja) * | 2004-04-02 | 2012-08-15 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
| JP2008542316A (ja) * | 2005-06-02 | 2008-11-27 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの安定な活性化合物複合体 |
| JP2008174510A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Kyushu Univ | 多糖質微粒子及び多糖質微粒子の製造方法 |
| JP2013535489A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-09-12 | フレクシオン セラピューティックス インコーポレイテッド | 関節痛の治療のためのコルチコステロイド |
| JP2016028070A (ja) * | 2010-08-04 | 2016-02-25 | フレクシオン セラピューティックス インコーポレイテッド | 関節痛の治療のためのコルチコステロイド |
| US9949987B2 (en) | 2010-08-04 | 2018-04-24 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroids for the treatment of joint pain |
| US10624905B2 (en) | 2010-08-04 | 2020-04-21 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroids for the treatment of joint pain |
| WO2015147018A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | テルモ株式会社 | 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤 |
| JPWO2015147018A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2017-04-13 | テルモ株式会社 | 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤 |
| CN116687869A (zh) * | 2023-06-08 | 2023-09-05 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 一种双载体的氟比洛芬酯纳米载药材料及其制备方法 |
| CN116687869B (zh) * | 2023-06-08 | 2024-03-22 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 一种双载体的氟比洛芬酯纳米载药材料及其制备方法 |
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