JPWO2005095464A1 - ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
L0は、リンカーの結合位置である。]
で表される、上記のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体もまた提供される。
Lは、式(X)
R11およびR12はそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基であり;
Q2は1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基もしくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいC2-20アルキレンであり;
[HA]はヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩中の水酸基の位置を表し、リンカーと該ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩とが該位置でカルバメート基により結合し;および
「−O−[HA]」中の酸素原子「−O−」は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩中の任意の位置における水酸基に由来する酸素原子を表す)で表されるリンカーである。]
で表される、上記のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体が提供される。
L1は、式(X’)
R11およびR12はそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキルであり;
R13は、C1-6アルキル基、カルボキシミド基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよいC6-18アリール基であり;
Q2は1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基もしくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいC2-20アルキレンである。)である。]の化合物またはその塩が提供される。
Mw=([η]/0.00036)1.282
本発明のペプチド鎖を含有するリンカーにおけるペプチド鎖は、アミノ酸により構成される。当該アミノ酸には、グリシン、アラニン、セリン、プロリン、バリン、トレオニン、システイン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、リジン、グルタミン、グルタミン酸、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アルギニン、チロシン、トリプトファンなどの天然α−アミノ酸の他に、アルキル側鎖を持つα−アミノ酸(例えば、ノルバリン、ノルロイシン、t−ロイシンなど)、シクロアルキル基で置換されたアラニンやグリシン(例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシンなど)、またはアリール基で置換されたアラニンやグリシン(例えば、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン、置換フェニルアラニン、フェニルグリシンなど)などの非天然α−アミノ酸、β−アラニンなどのβ−アミノ酸、γ−アミノ酪酸などのγ−アミノ酸、およびタウリンなどのアミノスルホン酸などが含まれる。本発明のリンカーペプチドにおけるアミノ酸には、その残基が適切に置換または保護されたものも含まれる。例えば、当該残基上の官能基は、保護基を用いて保護され得る。この目的のために使用する保護基は当該技術分野で周知であり、その一部の例は、本明細書の他の段落に記載される。各置換基および保護基、特に保護基の導入方法は、当該技術分野において周知のものを用いればよい。
1)MTXのα位のカルボキシル基;
2)MTXのγ位のカルボキシル基;および
3)MTXのアミノ基と結合しうるものであり、さらにこれらの結合様式が複数混在(例えば、MTXのα位のカルボキシル基で結合した結合体と、MTXのγ位のカルボキシル基で結合した結合体が混在)していてもよい。プロテアーゼに対する親和性と合成上の観点からは、ペプチド鎖を含有するリンカーはMTXのα位のカルボキシル基及び/またはγ位のカルボキシル基と結合していることが好ましく、当該リンカーはMTXのα位のカルボキシル基と結合していることがより好ましい。
L1は、式(X’)
R11およびR12はそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキルであり;
R13は水素原子、C1-6アルキル基、カルボキシミド基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよいC6-18アリール基であり;
Q2はC2-20アルキレンであり、当該アルキレンは1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基若しくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)である。]
が挙げられる。
[実施例1−1]
2−[N−[N−[N−[4−[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−α−(O5−メチルグルタミル)]フェニルアラニル]フェニルアラニルアミノ]エチルアミン:MTX−α−PhePhe−NH−C2H4−NH2(化合物1)の製造
(a)Cbz−Phe−NH−C2H4−NH−Boc(化合物1a)の製造
N−カルボベンゾキシ-L-フェニルアラニン(Cbz−Phe:7.16g、25.4mmol)とN−t−ブトキシカルボニル−エチレンジアミン塩酸塩(5.00g、25.4mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT:4.28g、28.0mmol)とN−メチルモルホリン(NMM:3.07mL、28.0mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)100mLに溶解し、氷冷撹拌下1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC:5.36g、28.0mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、析出した固体をクロロホルムと少量のメタノールに溶かし、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、白色固体の標題化合物9.69gを得た。
(b)Cbz−PhePhe−NH−C2H4−NH−Boc(化合物1b)の製造
化合物1a(9.69g、21.9mmol)をメタノール200mLに溶解し、10%パラジウム炭素500mgを加え、水素雰囲気下室温で1日撹拌した。反応混合物より触媒をろ別後、減圧濃縮した。この残渣とCbz−Phe(6.92g、23.1mmol)とHOBT(3.71g、24.2mmol)とNMM(2.66mL、24.2mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)50mLに溶解し、氷冷撹拌下EDC(4.64g、24.2mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水で洗浄し乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=90:10)で精製し、白色固体の標題化合物12.8gを得た。
(c)Cbz−Glu(OMe)PhePhe−NH−C2H4−NH−Boc(化合物1c)の製造
化合物1b(11.1g、18.9mg)をメタノール800mLとDMF50mLとTHF500mLに溶解し、10%パラジウム炭素1.00gを加え、水素雰囲気下室温で1日撹拌した。反応混合物より触媒をろ別後、減圧濃縮した。この残渣とN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステル(Cbz−Glu(OMe):5.58g、18.9mmol)とHOBT(3.18g、20.8mmol)とNMM(2.29mL、20.8mmol)をDMF100mLに溶解し、氷冷撹拌下EDC(3.99g、20.8mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。氷冷撹拌下反応液に10%クエン酸を加え生じた沈殿を、5%重曹水、水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、メタノールを加え沈殿を生じさせ白色粉末の標題化合物11.1gを得た。
(d)MTX−α−PhePhe−NH−C2H4−NH−Boc(化合物1d)の製造
化合物1c(348mg、0.476mmol)をメタノール10mLとテトラヒドロフラン10mLに懸濁し、10%パラジウム炭素33mgを加え、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。反応混合物より触媒をろ別後、減圧濃縮した。この残渣と4−[N−(2,4−ジアミノ−6−プテリジニルメチル)−N−メチルアミノ]安息香酸:197mg、0.547mmol)とHOBT(76mg、0.499mmol)をN−メチルピロリドン(NMP)4mLに溶解し、氷冷撹拌下N−メチルモルホリン(NMM、55μL、0.499mmol)とEDC(105mg、0.547mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液に5%重曹水を加え生じた沈殿をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=10:1)、続いて、アミンシリカゲル(NH−DM1020、100−200mesh、富士シリシア化学株式会社製)カラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、黄色粉末の標題化合物362mgを得た。
(e)MTX−α−PhePhe−NH−C2H4−NH2(化合物1)の製造
化合物1d(360mg、0.398mmol)に、氷冷下、トリフルオロ酢酸5mLを加え1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=100:10、2回)で精製し、黄色粉末の標題化合物275mgを得た。
[実施例1−2]
4,7,10−トリオキサ−13−[N−[N−[N−[4−[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−α−(O5−メチルグルタミル)]フェニルアラニル]フェニルアラニルアミノ]トリデカニルアミン:MTX−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物2)の製造
(a)Cbz−Phe−NH−C10H20O3−NH−Boc(化合物2a)の製造
N−カルボベンゾキシ-L-フェニルアラニン(Cbz−Phe:852mg、2.85mmol)とN−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミン(760mg、2.37mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT:363mg、2.37mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)6mLに溶解し、氷冷撹拌下1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC:546mg、2.85mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、5%重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=100:3)で精製し、油状の標題化合物1.35gを得た。
(b)Cbz−PhePhe−NH−C10H20O3−NH−Boc(化合物2b)の製造
化合物2a(1.35g、2.24mmol)をメタノール12mLに溶解し、10%パラジウム炭素200mgを加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物より触媒をろ別後、減圧濃縮した。この残渣とCbz−Phe(1.07g、3.57mmol)とHOBT(514mg、3.36mmol)をDMF10mLに溶解し、氷冷撹拌下EDC(688mg、3.59mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、5%重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=100:3)で精製した。n−ヘキサンを加えると白色沈殿物を生じ、ろ取して標題化合物1.56gを得た。
(c)Cbz−Glu(OMe)PhePhe−NH−C10H20O3−NH−Boc(化合物2c)の製造
化合物2b(500mg、0.668mmol)をメタノール10mLに溶解し、10%パラジウム炭素150mgを加え、水素雰囲気下室温で1日撹拌した。反応混合物より触媒をろ別後、減圧濃縮した。この残渣とN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステル(Cbz−Glu(OMe):217mg、0.734mmol)とHOBT(102mg、0.668mmol)をDMF5mLに溶解し、氷冷撹拌下EDC(141mg、0.734mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、5%重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=100:5)で精製した。n−ヘキサンを加えると白色沈殿物を生じ、ろ取して標題化合物529mgを得た。
(d)MTX−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH−Boc(化合物2d)の製造
化合物2c(514mg、0.576mmol)をメタノール30mLに懸濁し、10%パラジウム炭素100mgを加え、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。反応混合物より触媒をろ別後、減圧濃縮した。この残渣と4−[N−(2,4−ジアミノ−6−プテリジニルメチル)−N−メチルアミノ]安息香酸:281mg、0.864mmol)とHOBT(132mg、0.864mmol)をDMF5mLに溶解し、氷冷撹拌下EDC(166mg、0.864mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に5%重曹水を加え生じた沈殿をアミンシリカゲル(NH−DM1020、100−200mesh、富士シリシア化学株式会社製)カラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 1回目、ジクロロメタン:メタノール=100:7、2回目、クロロホルム:メタノール=100:4)で精製し、黄色粉末の標題化合物415mgを得た。
(e)MTX−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物2)の製造
化合物2d(413mg、0.388mmol)に、氷冷下、トリフルオロ酢酸3mLを加え40分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒 ジクロロメタン:メタノール=100:7、2回)で精製し、黄色粉末の標題化合物344mgを得た。
[実施例1−2’]
4,7,10−トリオキサ−13−[N−[N−[N−[4−[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−α−(O5−エチルグルタミル)]フェニルアラニル]フェニルアラニルアミノ]トリデカニルアミン:MTX(Et)−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物2’)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステル(Cbz−Glu(OMe))の代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−エチルエステル(Cbz−Glu(OEt))を用いて、黄色粉末の標題化合物1.02gを得た。
[実施例1−3]
MTX−α−PhePhe−NH−C10H20O2−NH2(化合物3)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−4,9−ジオキサ−1,12−ドデカンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物221mgを得た。
[実施例1−4]
MTX−α−PhePhe−NH−C8H16O2−NH2(化合物4)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−4,7−ジオキサ−1,10−デカンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物407mgを得た。
[実施例1−5]
MTX−α−PhePhe−NH−C6H12O2−NH2(化合物5)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物148mgを得た。
[実施例1−6]
MTX−α−PhePhe−NH−C4H8O−NH2(化合物6)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−3−オキサ−1,5−ペンタンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物52mgを得た。
[実施例1−7]
MTX−α−PhePhe−NH−C5H10−NH2(化合物7)の製造
実施例1−1と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−1,2−エチレンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−1,5−ペンタンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物148mgを得た。
[実施例1−8]
MTX−α−PhePhe−Lys−OMe(化合物8)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−ε−t−ブトキシカルボニル−L−リジンメチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物178mgを得た。
[実施例1−9]
MTX−α−PheGly−NH−C10H20O3−NH2(化合物9)の製造
実施例1−2(a)の工程のN−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシグリシンを用いた以外は、実施例1−2と同様の方法で、黄色粉末の標題化合物528mgを得た。
[実施例1−10]
MTX−α−PheGly−NH−C10H20O2−NH2(化合物10)の製造
実施例1−9と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−4,9−ジオキサ−1,12−ドデカンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物300mgを得た。
[実施例1−11]
MTX−α−PheGly−NH−C8H16O2−NH2(化合物11)の製造
実施例1−9と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−4,7−ジオキサ−1,10−デカンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物300mgを得た。
[実施例1−12]
MTX−α−PheGly−NH−C6H12O2−NH2(化合物12)の製造
実施例1−9と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物181mgを得た。
[実施例1−13]
MTX−α−PheGly−NH−C4H8O−NH2(化合物13)。
[実施例1−14]
MTX−α−PhePro−NH−C10H20O3−NH2(化合物14)の製造
実施例1−2(a)の工程でN−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−プロリンを用いた以外は、実施例1−2と同様の方法で、黄色粉末の標題化合物382mgを得た。
[実施例1−15]
MTX−α−PheβAla−NH−C10H20O3−NH2(化合物15)の製造
実施例1−2(a)の工程でN−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−β−アラニンを用いた以外は、実施例1−2と同様の方法で、黄色粉末の標題化合物180mgを得た。
[実施例1−16]
MTX−α−PheβAla−NH−C2H4−NH2(化合物16)の製造
実施例1−1(a)の工程でN−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−β−アラニンを用いた以外は、実施例1−1と同様の方法で、黄色粉末の標題化合物194mgを得た。
[実施例1−17]
MTX−α−Phe−NH−C10H20O3−NH2(化合物17)の製造
実施例1−2(b)の工程を省略した以外は実施例1−2と同様の方法で、黄色粉末の標題化合物496mgを得た。
[実施例1−18]
MTX−α−Ile−NH−C10H20O3−NH2(化合物18)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−イソロイシンを用いて、黄色粉末の標題化合物562mgを得た。
LC/MS:784.4(M+H+)。
[実施例1−19]
MTX−α−Ile−NH−C2H4−NH2(化合物19)
実施例1−18と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−1,2−エチレンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物320mgを得た。
[実施例1−20]
MTX−α−Glu(OMe)−NH−C10H20O3−NH2(化合物20)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物600mgを得た。
[実施例1−21]
MTX−α−Glu(OMe)−NH−C2H4−NH2(化合物21)の製造
実施例1−20と同様の方法で、N−t−ブトキシカルボニル−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−1,2−エチレンジアミンを用いて、黄色粉末の標題化合物283mgを得た。
[実施例1−22]
MTX−α−Tyr−NH−C10H20O3−NH2(化合物22)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−チロシンを用いて、黄色粉末の標題化合物133mgを得た。
[実施例1−23]
MTX−α−Trp−NH−C10H20O3−NH2(化合物23)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−トリプトファンを用いて、黄色粉末の標題化合物171mgを得た。
[実施例1−24]
MTX−α−Ser−NH−C10H20O3−NH2(化合物24)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−セリンを用いて、黄色粉末の標題化合物416mgを得た。
[実施例1−25]
MTX−α−Leu−NH−C10H20O3−NH2(化合物25)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−ロイシンを用いて、黄色粉末の標題化合物283mgを得た。
LC/MS:784.4(M+H+)。
[実施例1−26]
MTX−α−Val−NH−C10H20O3−NH2(化合物26)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−バリンを用いて、黄色粉末の標題化合物590mgを得た。
LC/MS:770.4(M+H+)。
[実施例1−27]
MTX−α−His−NH−C10H20O3−NH2(化合物27)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−ヒスチジンを用いて、黄色粉末の標題化合物81mgを得た。
[実施例1−28]
MTX−α−Pro−NH−C10H20O3−NH2(化合物28)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−プロリンを用いて、黄色粉末の標題化合物683mgを得た。
[実施例1−29]
MTX−α−βAla−NH−C10H20O3−NH2(化合物29)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−β−アラニンを用いて、黄色粉末の標題化合物230mgを得た。
[実施例1−30]
MTX−γ−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物30)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−α−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物312mgを得た。
[実施例1−31]
MTX−γ−PhePhe−NH−C6H12O2−NH2(化合物31)の製造
実施例1−5と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−α−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物80mgを得た。
LC/MS:893.5(M+H+)。
[実施例1−32]
MTX−γ−PhePhe−NH−C4H8O−NH2(化合物32)の製造
実施例1−6と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−α−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物49mgを得た。
[実施例1−33]
MTX−γ−PheGly−NH−C10H20O3−NH2(化合物33)の製造
実施例1−9と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−α−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物693mgを得た。
[実施例1−34]
MTX−γ−Phe−NH−C10H20O3−NH2(化合物34)の製造
実施例1−17と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−α−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物480mgを得た。
[実施例1−35]
MTX−γ−Glu(OMe)−NH−C10H20O3−NH2(化合物35)の製造
実施例1−20と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルの代わりにN−カルボベンゾキシ−L−グルタミン酸−α−メチルエステルを用いて、黄色粉末の標題化合物438mgを得た。
[実施例1−36]
MTX−α−D−Phe−D−Phe−NH−C10H20O3−NH2(化合物36)の製造
実施例1−2と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−D−フェニルアラニンを用いて、黄色粉末の標題化合物313mgを得た。
[実施例1−37]
MTX−γ−D−Phe−D−Phe−NH−C10H20O3−NH2(化合物37)の製造
実施例1−30と同様の方法で、N−カルボベンゾキシ−L−フェニルアラニンの代わりにN−カルボベンゾキシ−D−フェニルアラニンを用いて、黄色粉末の標題化合物85mgを得た。
[実施例1−38]
MTX−α−AsnPhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物38)の製造
実施例1−2と同様に、通常のペプチド合成法に従ってペプチド鎖を伸張し、黄色粉末の標題化合物145mgを得た。
[実施例1−39]
MTX−α/γ−GlyPheLeuGly−NH−C10H20O3−NH2(化合物39)の製造
実施例1−2と同様に、通常のペプチド合成法に従ってペプチド鎖を伸張し、黄色粉末の化合物723mgを得た。LC/MS解析により、精製過程で異性化を生じα/γの混合物(α:γ=3:1)となっていること(化合物39)を確認した。
[実施例2−1]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5の製造
MTX(Et)−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物2’:500mg、0.51mmol)をジメチルアセタミド5.1mLに溶解し、−10℃で、フェニルクロロフォルメート(70.9μL、0.56mmol)を加え80分撹拌した。反応液に、酢酸エチル20mL、n−ヘキサン10mL、水20mLを加え、析出した沈殿をろ取し、黄色粉末の標題化合物492mgを得た。
[実施例2−2]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H4−NO2の製造
MTX(Et)−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2(化合物2’:509mg、0.52mmol)をジメチルアセタミド5.2mLに溶解し、氷冷下、p−ニトロフェニルクロロフォルメート(115mg、0.57mmol)を加え90分撹拌した。反応液に、酢酸エチル20mL、n−ヘキサン10mL、水20mLを加え、析出した沈殿をろ取し、黄色粉末の標題化合物489mgを得た。
[実施例2−3]
MTX−α−PheGly−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(2TFA塩)の製造
実施例2−1と同様の方法で、MTX(Et)−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2の代わりにMTX−α−PheGly−NH−C10H20O3−NH2(化合物9)を用いて反応を行なった後に、溶媒として0.1%TFA−MeCN/H2Oを用いたHPLC分取を行い、黄色粉末の標題化合物57.6mgを得た。
LC/MS:995.3(M+H+)。
[実施例2−4]
MTX−α−Ile−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(2TFA塩)の製造
実施例2−1と同様の方法で、MTX(Et)−α−PhePhe−NH−C10H20O3−NH2の代わりにMTX−α−Ile−NH−C10H20O3−NH2(化合物18)を用いて反応を行なった後に、溶媒として0.1%TFA−MeCN/H2Oを用いたHPLC分取を行い、黄色粉末の標題化合物127.9mgを得た。
1H−NMR(270MHz、DMSO−d6):δ0.77(3H,m)、1.02(1H,m)、1.38(1H,m),1.57−1.70(4H,m)、1.90−2.07(2H,m)、2.07(3H,d,J=2.2Hz)、2.34(2H,m)、3.00−3.55(18H,m)、3.25(3H,s)、4.06(1H,t,J=7.3Hz)、4.42(1H,m)、4.87(2H,s)、6.82(2H,d,J=8.0Hz)、7.08(2H,d,J=7.7Hz)、7.19(1H,m)、7.35(2H,m)、7.50(1H,br)、7.71(4H,m)、7.97(1H,m)、8.14(1H,d,J=7.3Hz)、8.62(1H,br)、8.71(1H,s)、9.10(1H,s)、9.29(1H,s)。
[実施例2−5]
上記実施例2−1と同様にして、実施例1−1〜1−8、1−10〜1−17、1−19〜1−38の化合物をそれぞれフェニルカルバメート体に変換することが可能であった。
[実施例2−6]
上記実施例2−2と同様にして、実施例1−1〜1−38の化合物をそれぞれp−ニトロフェニルカルバメート体に変換することが可能であった。
[実施例3−1]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
ヒアルロン酸ナトリウム塩(200mg、分子量:約250万)に、セチルピリジニウムクロライド(0.5mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した液を添加した後、減圧濃縮した。この残渣に、実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.010mmol)をジクロロメタン:メタノール=9:1(10mL)に溶解した液を添加した後、減圧濃縮し、さらに真空乾燥した。この残渣に、トリブチルアミン(0.5mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した液を添加した後、減圧濃縮した。この残渣に超純水(75mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応液に塩化ナトリウム(2.25g)を添加し、室温で1.5時間撹拌した後、エタノール(75mL)をゆっくり添加し、室温で1時間撹拌した。この溶液にエタノール(75mL)を滴下してエタノール析出を行い、析出物を遠心分離により分離した。
1H―NMR(500MHz、D2O):δ1.63−1.70(m)、1.70−1.81(m)、1.84−1.93(m)、2.02(br.s)、2.10−2.20(m)、2.60(m)、2.78(m)、2.90(m)、3.00(m)、3.13−3.25(m)、3.33(s)、3.34(br.s)、3.51(br.s)、3.58(br.s)、3.64(br.s)、3.71(br.s)、3.83(br.s)、4.18(t)、4.45(br.s)、4.56(br.s)、4.88(d)、4.95(d)、6.77(d)、6.96−7.10(m)、7.72(d)、8.67(s)
[実施例3−2]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−1と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(200mg、分子量:約250万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.023mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−1と同様の方法で求めた分子量は約248万であり、MTXの結合率は1.8%であった。
1H―NMR(500MHz、D2O):δ1.63−1.70(m)、1.70−1.79(m)、1.83−1.90(m)、1.92−1.95(m)、2.02(br.s)、2.12−2.19(m)、2.59(m)、2.78(m)、2.91(m)、3.00(m)、3.12−3.18(m)、3.18−3.25(m)、3.33(s)、3.34(br.s)、3.51(br.s)、3.57(br.s)、3.64(br.s)、3.71(br.s)、3.83(br.s)、4.18(t)、4.46(br.s)、4.55(br.s)、4.88(d)、4.94(d)、6.77(d)、6.95−7.09(m)、7.72(d)、8.67(s)
[実施例3−3]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−1と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(200mg、分子量:約220万)と実施例2−2で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H4−NO2(0.050mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−1と同様の方法で求めた分子量は約210万であり、MTXの結合率は2.9%であった。
1H―NMR(500MHz、D2O):δ1.59−1.69(m)、1.69−1.81(m)、1.82−1.90(m)、2.02(br.s)、2.12−2.20(m)、2.60(m)、2.78(m)、2.90(m)、3.00(m)、3.13−3.26(m)、3.33(s)、3.35(br.s)、3.52(br.s)、3.58(br.s)、3.71(br.s)、3.84(br.s)4.19(t)、4.46(br.s)、4.56(br.s)、4.87(d)、4.95(d)、6.78(d)、6.93−7.10(m)、7.72(d)、8.67(s)
[実施例3−4]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−1と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(200mg、分子量:約220万)と実施例2−2で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H4−NO2(0.025mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−1と同様の方法で求めた分子量は約216万であり、MTXの結合率は2.0%であった。
1H―NMR(500MHz、D2O):δ1.61−1.70(m)、1.70−1.80(m)、1.82−1.92(m)、2.02(br.s)、2.12−2.20(m)、2.60(m)、2.78(m)、2.90(m)、3.01(m)、3.12−3.25(m)、3.33(s)、3.34(br.s)、3.52(br.s)、3.58(br.s)、3.72(br.s)、3.83(br.s)4.18(t)、4.46(br.s)、4.56(br.s)、4.87(d)、4.95(d)、6.77(d)、6.95−7.10(m)、7.72(d)、8.67(s)
[実施例3−5]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−1と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(200mg、分子量:約220万)と実施例2−2で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H4−NO2(0.015mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−1と同様の方法で求めた分子量は約211万であり、MTXの結合率は1.6%であった。
1H―NMR(500MHz、D2O):δ1.63−1.71(m)、1.71−1.79(m)、1.83−1.90(m)、2.02(br.s)、2.12−2.20(m)、2.60(m)、2.78(m)、2.90(m)、3.01(m)、3.12−3.25(m)、3.33(s)、3.34(br.s)、3.52(br.s)、3.58(br.s)、3.72(br.s)、3.83(br.s)4.18(t)、4.46(br.s)、4.56(br.s)、4.88(d)、4.95(d)、6.77(d)、6.95−7.10(m)、7.73(d)、8.67(s)
[実施例3−6]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約230万)にセチルピリジニウムクロライド(0.25mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した液と、実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.004mmol)をジクロロメタン:メタノール=8:2(5mL)に溶解した液を添加した後、減圧濃縮し、さらに真空乾燥した。この残渣に、トリブチルアミン(0.25mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した液を添加した後、減圧濃縮した。この残渣に超純水(40mL)を添加し、5℃で1.5時間撹拌した。この反応液に塩化ナトリウム(1.17g)を超純水(5mL)に溶解した液を添加し、室温で1時間撹拌した。この溶液にエタノール(90mL)をゆっくり滴下してエタノール析出を行い、室温で1時間撹拌した後、析出物を遠心分離により分離した。
[実施例3−7]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(500mg,分子量:約230万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.040mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約210万、MTXの結合率は2.0%であった。
[実施例3−8]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(500mg,分子量:約230万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.063mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約213万、MTXの結合率は2.5%であった。
[実施例3−9]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(500mg,分子量:約230万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.044mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約232万、MTXの結合率は2.6%であった。
[実施例3−10]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(500mg,分子量:約230万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.094mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約205万、MTXの結合率は3.8%であった。
[実施例3−11]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約86万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.004mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約86万、MTXの結合率は1.2%であった。
[実施例3−12]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約86万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.008mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約83万、MTXの結合率は2.0%であった。
[実施例3−13]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約86万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.019mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約85万、MTXの結合率は3.3%であった。
[実施例3−14]
MTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約35万)と実施例2−1で得られたMTX−α−PhePhe−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.004mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約35万、MTXの結合率は1.1%であった。
[実施例3−15]
MTX−α−PheGly−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約230万)と実施例2−3で得られたMTX−α−PheGly−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.008mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約232万、MTXの結合率は2.4%であった。
[実施例3−16]
MTX−α−Ile−NHC10H20O3NHCO−O−[HA]の製造
実施例3−6と同様の方法で、ヒアルロン酸ナトリウム塩(100mg,分子量:約230万)と実施例2−4で得られたMTX−α−Ile−NHC10H20O3NHCO−O−C6H5(0.008mmol)を反応させ、標題のHA−MTX結合体の水溶液を得た。実施例3−6と同様の方法で求めた分子量は約226万、MTXの結合率は2.2%であった。
分子量/粘弾性の測定
実施例3の結合体の粘弾性及び対照としてのヒアルロン酸の粘弾性を、CSL500型ストレス制御式レオメーター(Carri−Med社製)で、直径4cmのコーンを用い、37℃で測定した。
[実験例2]
滑膜細胞増殖抑制作用
ヒト滑膜細胞(HFLS)を用いて、TNF−α刺激による細胞増殖亢進に対する本発明のHA−MTX結合体の影響を検討した。関節リウマチ(RA)の主病巣は、滑膜組織であり、その特徴の一つとして、滑膜細胞が異常増殖して肉芽組織(パンヌス)を形成し、関節の軟骨・骨を破壊することが知られている。また、変形性関節症(OA)でも二次性の滑膜炎が見られる。OAにおいては、RAで見られるような滑膜細胞の著しい増殖変化はないものの、滑膜炎は膝OAの特徴である関節水症や疼痛、熱感といった炎症症状の原因となる(宮坂信之ら編集、「骨・関節疾患」2003年、朝倉書店)。従って、炎症性サイトカインであるTNF−αで亢進した滑膜細胞の増殖を阻害する化合物は、RAおよびOAの病態進行抑制や治療のために薬剤となる。
mBSA誘導単関節炎モデルに対する膝関節腫脹抑制効果
本発明のHA−MTX結合体のin vivoでの滑膜炎抑制作用を、ラットmethylated bovine serum albumin (mBSA)誘導単関節炎モデルの膝関節腫脹の抑制効果にて評価した。本実験で用いられたmBSA誘導単関節炎モデルは、抗原誘発関節炎モデルとして汎用されるものであり、滑膜炎を誘発することが知られている(Sven E. Andersson, et al. The Journal of Rheumatology (1998) 25:9, 1772-7)ことから、本モデルで認められるin vivoにおける関節腫脹の抑制効果は、滑膜炎抑制作用であると考えることができる。滑膜炎をin vivoで抑制する化合物は、滑膜炎を伴う関節疾患(RAやOAなど)の治療薬として有用である。
実験例3の方法に従い、本発明のHA−MTX結合体の有用性を検証する目的で、1)実施例3−10で調製したHA−MTX結合体(無菌水溶液)の投与群、2)そのHA−MTX結合体が含有するMTXと同量のMTXを含む溶液の投与群、および3)その結合体が含有するのと同量のMTXおよびヒアルロン酸(HA)の混合物(HA+MTX)の投与群の間で関節腫脹抑制作用を比較した。対照薬として、HAおよびVehicle(2mMリン酸緩衝液、0.9%NaCl)を用いた。本実験例においては、HAとしてスベニール(SVE、中外製薬株式会社)を用いた。本試験の膝関節腫脹の経時的推移を図1に、及びそのAUCを図2に示す。図1および図2に示される結果より、MTX単体およびMTXとHAの混合物に比べ、HA−MTX結合体は、関節炎モデルの関節腫脹に対する著しく強い抑制作用を有することが確認された。従って、MTXとHAとの結合は、MTXの関節腫脹抑制作用を著しく向上させることが明らかとなった。
コラーゲン関節炎モデルに対する影響
HA−MTX結合体のin vivoにおける滑膜炎抑制作用を、関節リウマチ(RA)のモデルとして汎用されるラットコラーゲン関節炎モデル(金ら、「関節外科」(1998)、Vol.17、No.2、111−21)にて評価した。本モデルで炎症を抑制する本発明化合物は、RAに代表される自己抗原誘発の免疫疾患治療に有用である。
コラゲナーゼ誘導関節炎(OA)モデルに対する関節腫脹抑制効果
HA−MTX結合体のin vivoにおける滑膜炎抑制作用を、コラゲナーゼ誘導OAモデルラットにて評価した。コラゲナーゼ誘導OAモデルは関節内にコラゲナーゼ水溶液を注入することにより、軟骨組織のコラーゲンを直接消化して、関節内で炎症を誘発するモデルである。このモデルは関節軟骨変性や滑膜炎などのヒトOA病態と類似した病理組織学的変化を示し、OA治療薬の評価に有用である(Takanori K. et al., Osteoarthritis and Cartilage (1998) 6, 177-86)。従って、本モデルの炎症を抑制する化合物はOA治療薬として有用である。
Claims (11)
- ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体またはそれらの塩の水酸基に、1〜8個のアミノ酸からなるペプチド鎖を含有するリンカーを介してメトトレキサートが結合しており、該リンカーと該ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体またはそれらの塩とがカルバメート基を形成して結合している、ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体。
- リンカーが、1〜8個のアミノ酸からなるペプチド鎖、およびC2-20アルキレンジアミン鎖を含み、当該アルキレンジアミン鎖は、1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基若しくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、請求項1に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体。
- ヒアルロン酸のN−アセチルグルコサミン数に対するメトトレキサートの結合率が0.5%〜4.5%である、請求項1または2に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体。
- ヒアルロン酸の分子量が60万ダルトン以上である請求項1〜3のいずれか1項に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体。
- リンカーに結合したメトトレキサートが、式(I)、(II)、(III)または(IV):
L0は、リンカーの結合位置である。]
で表される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体。 - ペプチド鎖を含有するリンカーおよび当該リンカーに結合したメトトレキサートが、式(I’)または(II’):
Lは、式(X)
R11およびR12はそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基であり;
Q2はC2-20アルキレンであり、当該アルキレンは1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基若しくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく;
[HA]はヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩中の水酸基の位置を表し、リンカーと該ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩とが該位置でカルバメート基により結合し;および
「−O−[HA]」中の酸素原子「−O−」は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩中の任意の位置における水酸基に由来する酸素原子を示す)で表されるリンカーである。]
で表される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸−メトトレキサート結合体を有効成分として含有する関節疾患治療薬。
- 関節局所投与製剤である請求項8に記載の関節疾患治療薬。
- 式(Va)または(Vb):
L1は、式(X’)
R11およびR12はそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキルであり;
R13は水素原子、C1-6アルキル基、カルボキシミド基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいC6-18アリール基であり;
Q2はC2-20アルキレンであり、当該アルキレンは1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基若しくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)である。]
の化合物またはその塩。 - 式(Va)または(Vb)
L1は、式(X’)
R11およびR12はそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキルであり;
R13は水素原子、C1-6アルキル基、カルボキシミド基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよいC6-18アリール基であり;
Q2はC2-20アルキレンであり、当該アルキレンは1〜5個の酸素原子が挿入されていてもよくおよび/またはカルボキシル基若しくはC1-6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)である。]
の化合物またはその塩を、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩と反応させ、当該ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、またはそれらの塩の水酸基の位置でカルバメート基により式(Va)または(Vb)の化合物またはその塩を結合させる工程を含む、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体またはそれらの塩の水酸基に、1〜8個のアミノ酸からなるペプチド鎖を含有するリンカーを介してメトトレキサートが結合しており、該リンカーと該ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体またはそれらの塩とがカルバメート基を形成して結合している、ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体の製造方法。
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