JP3001381B2 - 臓器移行性を有する多糖誘導体および薬物担体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明は、臓器移行性を有する新規な化合物および薬物
担体に関する。

【０００２】背景技術 近年、多糖型水溶性高分子を担体として利用し、これに
薬物を化学結合させて特定器官へ薬物送達を行う試みが
なされている。このような薬物担体としては、例えば、
特願平４−２３４８４６号、ＰＣＴ／ＪＰ９４／００３
２２号、ＷＯ９２／１４７５９号に記載されるものが挙
げられ、これらは、他器官において副作用を有する薬物
または腫瘍における薬効の発現に限界のある薬物を効率
的に腫瘍に送達することができる。しかしながら、これ
らは、部位特異的移行性、特に臓器移行性、に関して
は、更に改善の余地を残すものであった。一方、臓器移
行性と関連して、シアリルルイスＸがＥＬＡＭ−１と結
合すること（Phillips,M.L.,et al.(1990)Science 250,
1130-1132 ）、好中球にシアリルルイスＸが存在し、Ｅ
ＬＡＭ−１と反応すること（Bevilacqua,M.P.,et al.(1
989)Science 243,1160-1165 ）およびシアリルルイスＸ
が好中球浸潤を抑制すること（Mulligan,M.S.,et al.(1
993)J.Exp.Med.178,623-631 ）が知られている。

【０００３】

【発明の概要】従って、本発明は、臓器指向性を示す薬
物担体を提供することをその目的とする。

【０００４】本発明による化合物および薬物担体は、下
記一般式（Ｉ）で表されるものである。 Ｅ−Ｔ^１−Ｔ^２−Ｆ （Ｉ） （上記式中、Ｅは、グルコース、フルクトース、マンノ
ース、フコース、ノイラミン酸、ウロン酸、ガラクトサ
ミン、グルコサミン、リボース、デオキシリボース、ア
ラビノースおよびキシロースから選択される単糖、もし
くはこれら単糖のＮ−もしくはＯ−アシル誘導体、Ｏ−
アルキル誘導体もしくはエステル誘導体を表すか、また
はこれら単糖もしくは単糖の誘導体の２〜６個からなる
オリゴ糖を表し、Ｔ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２）ｍ−（ｍは、１〜１０の整数を表す）、−（ＣＨ
_２）ｎ−（ｎは、２〜１６の整数を表す）または下記基
（II）を表し、

【０００５】

【化２】 （上記基中、Ｘは、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＯＨまたは−
ＮＨ_２を表す）Ｔ^２は、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ
ＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｆは、キトサ
ン、プルラン、デキストラン、マンノグルカン、ヘパリ
ン、ヒアルロン酸、およびコンドロイチン硫酸から選択
される多糖またはこれら多糖の誘導体を表す）

【０００６】

【発明の具体的な説明】一般式（Ｉ）の化合物 前記一般式（Ｉ）において、Ｅは、グルコース、フルク
トース、マンノース、フコース、ノイラミン酸、ウロン
酸等のヘキソース、ガラクトサミン、グルコサミン等の
ヘキソサミン、リボース、デオキシリボース、アラビノ
ース、キシロース等のペントースから選択される単糖を
表すか、またはこれら単糖の２〜６個からなるオリゴ糖
を表す。ここで単糖はその誘導体であってもよく、上記
単糖のＮ−またはＯ−アシル誘導体、Ｏ−アルキル誘導
体、硫酸、リン酸等とのエステル誘導体などが挙げられ
る。

【０００７】これら誘導体の具体例としては、ノイラミ
ン酸のＮ−および／またはＯ−アシル誘導体であるシア
ル酸（例えば、Ｎ−アセチルノイラミン酸）、ヘキソサ
ミンのＮ−アシル誘導体であるＮ−アセチルガラクトサ
ミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、マンノースの６位水
酸基がリン酸化されたマンノース−６−リン酸、ガラク
トークの３位が硫酸化されたガラクトース−３−硫酸、
グルコースの６位がベンゾイル化された６−Ｏ−ベンゾ
イル−グルコース、Ｎ−アセチルグルコサミンの６位の
水酸基がカルボキシメチル化された６−Ｏ−カルボキシ
メチル−Ｎ−アセチルグルコサミン、グルコサミンの２
位のアミノ基がモノベンジル化された２−Ｎ−ベンジル
−グルコサミン等が挙げられる。

【０００８】オリゴ糖とは、２〜６個（好ましくは２〜
４個）の上記単糖または単糖誘導体から構成される直鎖
状または分枝状のヘテロオリゴマーまたはホモオリゴマ
ーをいう。このようなオリゴ糖としては、例えば、シュ
ークロース、シアリルルイスＡ、シアリルルイスＸ、ラ
クトース、マルトース、ルイスＸ、硫酸化ルイスＸ等が
挙げられる。ここで「単糖」および「オリゴ糖」とは、
その糖分子が有する水酸基（好ましくはアノマー位の水
酸基）の水素原子が一つ除かれたものを意味するものと
する。

【０００９】一般式（Ｉ）において、ＥとＴ^１とは、Ｏ
−α−グリコシド結合またはＯ−β−グリコシド結合に
よって結合しているが、結合はこのいずれであってもよ
い。

【００１０】Ｔ^１においてｍは１〜１０の整数を表し、
好ましくは２〜５である。また、ｎは２〜１６の整数を
表し、好ましくは２〜８である。Ｔ^１が前記基（II）を
表す場合に、基（II）の好ましい例としては、Ｘが水酸
基またはアセトアミド基であるもの、が挙げられる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）においては、Ｆは、キト
サン、プルラン、デキストラン、マンノグルカン、ヘパ
リン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸等の多糖
を表すが、これら多糖はその誘導体であってもよく、例
えばこれらのカルボキシメチル誘導体（カルボキシメチ
ルキトサン、カルボキシメチルプルラン、カルボキシメ
チルデキストラン、カルボキシメチルアンノグルカン
等）、脱硫酸化誘導体（脱Ｎ硫酸化ヘパリン等）、ポリ
アルコール化誘導体（ポリアルコール化マンノグルカン
等）が挙げられる。カルボキシメチル誘導体の場合カル
ボキシメチル化度は０．５〜０．７が好ましい。

【００１２】また、これら以外にも、更にカルボキシル
基またはアミノ基を有するように変換されたもの、およ
び後述する医薬化合物を担持させてなるものも多糖誘導
体に含まれるものとする。

【００１３】医薬化合物が導入されていない多糖の分子
量は、１０〜１，０００ｋＤが好ましく、４０〜１５０
ｋＤが特に好ましい。

【００１４】ここで多糖およびその誘導体とは、これら
のうちＴ^２の形式に用いられた官能基（例えば、アミノ
基、カルボキシル基、水酸基等）が除かれたものを意味
するものとする。

【００１５】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の好ま
しい化合物群としては、Ｅが、グルコース、マンノー
ス、ガラクトース、フコース、ノイラミン酸、ガラクト
サミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ−アセチルガラク
トサミン、Ｎ−アセチルグルコサミンから選択される単
糖もしくはこれら単糖の誘導体、またはシュークロー
ス、シアリルルイスＡ、シアリルルイスＸ、ラクトー
ス、マルトース、ルイスＸおよび硫酸化ルイスＸから選
択される上記単糖もしくは単糖の誘導体の２〜４個から
なるオリゴ糖を表し、Ｆが、カルボキシメチルキトサン
もしくはカルボキシメチルプルランまたはこれらに医薬
化合物が担持されてなるものから選択される多糖誘導体
を表し、Ｔ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）ｍ−
を表し、そしてＴ^２が−ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を表
すもの、が挙げられる。

【００１６】また別の好ましい化合物群としては、Ｅお
よびＦが前記と同様の内容を表し、Ｔ^１が−（ＣＨ_２）
ｎ−を表し、Ｔ^２が−ＣＯＮＨ−を表すもの、が挙げら
れる。

【００１７】また別の好ましい化合物群としては、Ｅお
よびＦが前記と同様の内容を表し、Ｔ^１が前記基（II）
を表し、Ｔ^２が−ＮＨ−を表すもの、が挙げられる。

【００１８】本発明による化合物は特定の臓器に移行す
る臓器移行性を有する。例えば、Ｅが、ガラクトース、
または非還元末端にガラクトースを有するオリゴ糖（例
えば、ラクトース等）であるときは、本発明による化合
物は肝臓に移行する。以下の理論に拘束されるわけでは
ないが、ガラクトースが肝臓のガラクトース／Ｎ−アセ
チルガラクトサミン認識レクチンに取り込まれたことに
よって臓器移行性を示すものと考えられる。なお、本明
細書において「臓器移行性」とは、後述する炎症部位移
行性および細網内皮系組織を回避する性質をも包含する
意味で用いられるものとする。

【００１９】また、本発明による化合物は炎症部位移行
性を有する。例えば、Ｅが、細胞接着分子ＥＬＡＭ−１
と結合する糖であるときは、本発明による化合物は炎症
を呈している部位に移行する。特に、本発明による化合
物は、単に糖を投与する場合に比較して高い炎症部位移
行性が認められた。

【００２０】更に、本発明による化合物は細網内皮系組
織を回避する性質を有する。例えば、Ｅが、Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸であるときは、本発明による化合物は細
網内皮系組織である肝臓、脾臓等を回避する。

【００２１】従って、本発明による化合物は特定の臓器
に抗腫瘍剤、抗炎症剤等の薬剤を送達する薬物担体とし
て用いることができる。

【００２２】ここで、上記ＥＬＡＭ−１と結合する化合
物としては、例えば下記式（III ）または（IV）で表さ
れる化合物が挙げられる。

【００２３】

【化３】

【００２４】

【化４】 （上記式中、Ｘは前記と同義であり、Ｙはシアル酸また
は−ＳＯ_２ＯＨを表す）

【００２５】上記式（ＩＩＩ）において、Ｘが−ＣＯＣ
Ｈ_３を表し、Ｙがシアル酸を表す化合物がシアリルルイ
スＸであり、Ｘが−ＣＯＣＨ_３を表し、Ｙが−ＳＯ_２Ｏ
Ｈを表す化合物が硫酸化ルイスＸである。また、上記式
（ＩＶ）においてＸが−ＣＯＣＨ_３を表し、Ｙがシアル
酸を表す化合物がシアリルルイスＡである。

【００２６】また、本発明による化合物は、上記のよう
な用途を勘案して更にその構造を修飾することができ、
これらの修飾された化合物、例えば多糖に医薬化合物が
担持されたものも、本発明による化合物に包含される。

【００２７】医薬化合物は、直接担持されても、適当な
スペーサーを介して担持されてもよい。ここで、この
「スペーサー」は、生体内で医薬化合物を一定の望まれ
る速度で放出させる役割が果たせるものである。このよ
うなスペーサーの具体例としては、ペプチドが挙げられ
る。ペプチドは、アミノ酸数２〜１０個のものが好まし
く、より好ましくは、２〜４個のものである。ペプチド
を構成するアミノ酸は、中性アミノ酸、塩基性アミノ
酸、酸性アミノ酸のいずれであってもよく、また脂肪族
アミノ酸でも芳香族アミノ酸であっても良い。また、ペ
プチド中に少くとも１個の異種アミノ酸が含まれている
方が好ましい。

【００２８】ペプチドの配列は本発明においては特に限
定されるものではないが、例えば以下の配列が挙げられ
る： −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＤＡ・Ｔｙｒ− −Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＤＡ・Ｔｙｒ− −Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＤＡ・Ｔｙｒ− （ＤＡ・Ｔｙｒはデアミノチロシンを表す）。

【００２９】本発明による化合物に担持させることがで
きる医薬化合物としては、メトトレキサート（ＭＴ
Ｘ）、ドキソルビシン（ＤＸＲ）、マイトマイシンＣ
（ＭＭＣ）等の抗腫瘍剤、デキサメタゾン、インドメタ
シン等の抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。

【００３０】化合物の製造 ＜一般式（Ｉ）の化合物＞ 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
（Ｖ）： Ｅ^＊−Ｒ^１ （Ｖ） （式中、Ｅ^＊は前記Ｅの官能基を対応する保護基で保護
したものであり、Ｒ^１は臭素原子、塩素原子、アルキル
チオ基、アシルオキシ基、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＣＣｌ
_３を表す）の化合物と、式（VI）： ＨＯ−Ｔ^１−Ｒ^２ （VI） （式中、Ｔ^１は前記と同義であり、Ｒ^２は、臭素原子、
塩素原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホ
ニルオキシ基を表す）の化合物とをグリコシド結合を生
じさせる反応条件化で反応させ、得られた化合物を脱保
護し、次いで反応に関与しない溶媒（例えば炭酸水素ナ
トリウム水溶液）中、アミノ基を有する多糖と室温〜７
０℃の温度で１２〜１８０時間反応させることによって
得ることができる。

【００３１】また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
は、前記式（Ｖ）の化合物と、式（VII ）： ＨＯ−Ｔ^１−Ｒ^３ （VII ） （式中、Ｔ^１は前記と同義であり、Ｒ^３は、−Ｎ_３、−
ＮＨＷ^１（Ｗ^１はアミノ基の保護基を表す）を表す）の
化合物とをグリコシド結合を生じさせる反応条件化で反
応させ、得られた化合物を脱保護し、次いで反応に関与
しない溶媒中、カルボキシル基を有する多糖と、縮合剤
の存在下０〜６０℃の温度で２〜１８０時間反応させる
ことによって得ることができる。

【００３２】更に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
は、上記式（Ｖ）の化合物と、式（VIII）： ＨＯ−Ｔ^１−Ｒ^４ （VIII） （式中、Ｔ^１は前記と同義であり、Ｒ^４は、−ＣＯＯＷ
^２（Ｗ^２はカルボキシル基の保護基を表す）を表す）の
化合物とをグリコシド結合を生じさせる反応条件化で反
応させ、得られた化合物を脱保護し、次いでカルボキシ
ル基を活性エステルに変換し、反応に関与しない溶媒
（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液）中、アミノ基を
有する多糖と０〜４０℃の温度で２〜６４時間反応させ
ることによって得ることができる。

【００３３】また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
であって、Ｔ^１が基（II）を表す化合物は、下記式（I
X）の化合物：

【化５】 （式中、ＥおよびＸは前記と同義である）とアミノ基を
有する多糖とを反応に関与しない溶媒（例えば酢酸水溶
液）中、水素化シアノホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３Ｃ
Ｎ）の存在下、室温〜８０℃の温度で反応させることに
よって得ることができる。

【００３４】「グリコシド結合を生じさせる反応」は、
例えば次の(a) 〜(d) のようにして行うことができる： (a) 糖のアノマー位の水酸基がハロゲンで置換されたハ
ロゲン化糖と脂肪族アルコールとを、反応に関与しない
溶媒（例えば、ジクロロエタン、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエン）中で、活性化剤（銀シリケート、炭酸
銀、過塩素酸銀、銀トリフルオロメタンスルフォネート
などの銀塩、酸化水銀などの水銀塩、すず塩）の存在
下、反応させる（ブロム化糖は水酸基がアセチル化され
た糖を臭化水素／酢酸で処理することによって、またフ
ッ化糖はアノマー位の水酸基が無保護の糖をジエチルア
ミノスルファートリフルオロライドで処理することによ
って得ることができる）、(b) 水酸基がアシル化された
糖と脂肪酸アルコールとを、反応に関与しない溶媒（例
えば塩化メチレン、ジクロロエタン）中で、酸触媒（例
えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ₃
・Ｅｔ₂ Ｏ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルフォネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ピリジウムパラトルエ
ンスルホン酸（ＰＰＴＳ）など）の存在下、反応させ
る、(c) 糖のアノマー位の水酸基が無保護の糖を、１，
８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン
（ＤＢＵ）、炭酸カリウムなどの塩基と、トリクロロア
セトニトリルとで処理して、イミデートとした後、酸触
媒（例えば、ＢＦ₃ ・Ｅｔ₂ Ｏ、ＴＭＳＯＴｆ、ＰＰＴ
Ｓなど）の存在下で、上記(b) と同様の条件で脂肪族ア
ルコールと反応させる、(d) 水酸基がアルキルチオ基に
変換された糖と脂肪族アルコールとを、活性化剤（例え
ば、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）／トリフルオ
ロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）など）の存在下で反応
させる。

【００３５】カルボキシル基を有する多糖であるカルボ
キシメチルキトサンは、キトサンをリゾチームによって
低分子化した後、水素化ホウ素ナトリウムによって還元
し、部分脱アセチル化反応を行って得ることができる。

【００３６】また、カルボキシメチルプルランは、プル
ランとクロル酢酸とを水酸化ナトリウム水溶液中、０℃
〜室温の温度で、１〜２４時間反応させることによって
得ることができる。カルボキシメチルデキストラン、カ
ルボキシメチルマンノグルカンも同様の方法で調製する
ことができる。

【００３７】アミノ基を有する多糖は、カルボキシル基
を有する多糖を変換することによって得てもよい。例え
ば、カルボキシル基を有する多糖とＨ_２Ｎ−Ｚ−ＮＨＷ
^１（Ｗ^１は前記と同義であり、Ｚは−（ＣＨ_２）ｐ−
（ｐ＝１〜８）または−ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）ｑ
−（ｑ＝１〜６）を表す）で表される化合物とを縮合剤
の存在下、０〜６０℃の温度で２〜１８０時間反応させ
ることによってアミノ基を有する多糖を得ることができ
る。

【００３８】また、多糖をポリアルコール化したポリア
ルコール化誘導体は、多糖を過ヨウ素酸で酸化してジオ
ールを開裂した後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤
によって処理することにより得ることができる。

【００３９】＜医薬化合物の導入＞本発明による多糖誘
導体には、医薬化合物を担持してなるものも含まれる。
薬物が導入されたアミノ基を有する多糖は、（１）カル
ボキシル基を有する薬物のカルボキシル基を活性エステ
ルに変換した後、アミノ基を有する多糖と反応に関与し
ない溶媒（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液）中で反応
させることによって、（２）脱離基を有する薬物または
脱離基を有するよう変換された薬物とアミノ基を有する
多糖とを反応に関与しない溶媒（例えば炭酸水素ナトリ
ウム水溶液）中で反応させることによって、または
（３）ホルミル基を有する薬物またはホルミル基を有す
るように変換された薬物とアミノ基を有する多糖とを反
応に関与しない溶媒（例えば酢酸水溶液）中、水素化シ
アノホウ素ナトリウムの存在下、室温〜８０℃で反応さ
せることによって、得ることができる。

【００４０】薬物が導入されたカルボキシル基を有する
多糖は、カルボキシル基を有する多糖とアミノ基を有す
る薬物とを縮合剤の存在下で反応させることによって得
ることができる。

【００４１】医薬化合物の導入は、一般式（Ｉ）の合成
に先立って上記のように多糖に導入する以外にも、前記
式（Ｉ）の化合物に直接導入することによっても行うこ
とができる。

【００４２】医薬化合物はスペーサーを介して導入する
ことができる。スペーサーを介して医薬化合物を担持し
てなる多糖誘導体は、多糖にスペーサーが結合したも
の、または医薬化合物にスペーサーが結合したもののい
ずれを用いて上記のように合成してもよい。

【００４３】

【実施例】本発明を以下の実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例中の化合物の番号は、後記する合成過程
を示すスキーム中に示された番号である。

【００４４】実施例１ (1) 化合物１−１の合成 Carbohydrate Reserch, 212 ,277-281(1991)に記載され
る方法に従って合成した。

【００４５】（２）化合物１−２の合成 ヘキサエチレングリコール（２３．８ｇ）を溶解した塩
化メチレン（２００ｍ１）溶液に、０℃でトリエチルア
ミン（１４．１ｍｌ）、メタンスルフォニルクロライド
（６．５２ｍｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反
応液を塩化メチレンで希釈し、２％クエン酸および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、次いで乾燥し
て溶媒を減圧下留去した（２３．７ｇ）。続いて、その
残渣をメチルエチルケトン（３００ｍｌ）に溶解し、臭
化リチウム（３６．６ｇ）を加え、１時間加熱還流下で
攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾別した
後、その濾液を飽和食塩水に加え、酢酸エチルおよび塩
化エチレンにより抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留
去し、次いで残渣をシリカゲル（５００ｇ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メタノール
２０：１）にて精製することにより、化合物１−２（１
１．８ｇ）を無色油状物として得た。

【００４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７５−３．７０
（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．６４（８Ｈ，ｍ）、３．
６３−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３５００ｃ
ｍ^-1。

【００４７】(3) 化合物１−３と化合物１−４の合成 モレキュラーシーブズ３Ａ（１．０ｇ）を含むアセトニ
トリル（１２ｍｌ）溶液に化合物１−１（７６１ｍ
ｇ）、化合物１−２（３４５ｍｇ）を加え、室温下で２
時間攪拌した後、−４０℃でＮ‐ヨードスクシンイミド
（５０９ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸
（２１μｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液
を濾過後、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、次いで乾燥して
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１５０ｇ、トルエン：アセトン：メタ
ノール５００：２００：７）にて精製することにより、
化合物１−３（３６８ｍｇ）と化合物１−４（３５７ｍ
ｇ）を得た。

【００４８】化合物１−３；無色樹脂状物 ［α］_Ｄ ²⁵−１１．７°（ｃ１．１５，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４５，１６９０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，５．４，２，７Ｈｚ）、５．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、５．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１２．７，９．７，４．６Ｈｚ）、４．３０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．７Ｈｚ），４．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．６Ｈｚ）、４．０８−
４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１１．０，５．４，３．７Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．７
０−３．５９（１８Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ）、２．１４，
２．１４，２．０４，２．０３，１．８８（ｅａｃｈ
３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１
２．４Ｈｚ）。

【００４９】化合物１−４；無色油状物 ［α］_Ｄ ^20.5＋３．０°（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４５，１６８０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．３０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
２，２．４Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．
３，３．２，２．４Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｍ）、
４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ）、
４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ）、
４．１３（１Ｈ，ｑｌｉｋｅ）、４．１２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．２，８．３Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．６，４．４Ｈｚ）、３．８５
−３．６２（１８Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１
Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、
２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ）、
２．１５，２．０５，２．０３，２．００，１．８８
（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．９０−１．８４（１Ｈ，
ｍ）。

【００５０】(4) 化合物１−５の合成 化合物１−３（１９５ｍｇ）を溶解したメタノール
（２．０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド‐
メタノール溶液（２００μｌ）を加え、室温下で３０分
間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５
０ｗＨ⁺ ）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧下濃縮した。次いで得られた残渣に１，４‐ジオキ
サン（２．５ｍｌ）と０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（２．５ｍｌ）を加え、室温下で１０分間攪拌した。そ
の後、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗＨ⁺ ）によ
り中和し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、高分
子ゲル（９０ｃｃ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（メタノール）にて精製することにより化合物１−５
（１３９ｍｇ）を無色粉末として得た。

【００５１】［α］_Ｄ ²⁷−３．３°（ｃ１．１１，Ｍｅ
ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７５，１６１６ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．９２（１Ｈ，
ｍ）、３．８６−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７８−３．５５（２４
Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、
２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ）、
２．００（３Ｈ，ｓ）、１．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．４，１１．７Ｈｚ）。

【００５２】(5) カルボキシメチルキトサンの調製 特願平２−２１５８０３号に記載されるように市販のカ
ルボキシメチル‐キチンをリゾチームによって部分的に
加水分解し、ＮａＢＨ_４によって非還元末端を還元し、
水酸化ナトリウム水溶液によって部分的に脱アセチル化
することによりカルボキシメチルキトサンを得た。

【００５３】(6) シアル酸修飾カルボキシメチルキトサ
ン（化合物１）の合成 カルボキシメチルキトサン（１００ｍｇ）と化合物１−
５（３８２ｍｇ）とを０．５％炭酸水素ナトリウム水溶
液（６ｍｌ）に溶解した後、炭酸水素ナトリウム（５１
ｍｇ）を加え、６０℃で１６０時間攪拌した。反応液を
９９．５％エタノール（３５ｍｌ）に加えて粗生成物を
析出させた後、その析出物を９５％エタノール（４０ｍ
ｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエー
テル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥した
（９５ｍｇ）。続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解
した後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限
界１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１００
００ｍｌ）を外液として室温下で１２時間透析した。透
析内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて
目的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエ
ーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥す
ることによりシアル酸修飾カルボキシメチルキトサン
（化合物１、４７ｍｇ、ｄｓ：０．１４、Ｎｅｕ含量：
１４％）を得た（ｄｓはレゾルシノール塩酸法により算
出した）。

【００５４】実施例２ （１）化合物２−１の合成 化合物１−２（１．３８ｇ）、β‐Ｄ‐グルコースペン
タアセテート（２．３４ｇ）を溶解した塩化メチレン溶
液（４０ｍｌ）に、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体（１．４８ｍｌ）を加え、同温度で１２時間攪
拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、次いで乾燥して
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル（１
５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン‐メタノール ５０：１）にて精製することによ
り、化合物２−１（２．３０ｇ）を無色油状物として得
た。

【００５５】［α］_Ｄ ²⁵−１２．５°（ｃ１．２１，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７５５ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，９．５Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，４．６Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，２．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．
５，４．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．７７−３．６０（２１Ｈ，ｍ）、３．４８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．０９，２．０５，
２．０２，２．０１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）。

【００５６】（２）化合物２−２の合成 化合物２−１（１．０８ｇ）が溶解したメタノール（１
５ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド‐メタノ
ール溶液（２００μｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌
した。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗＨ
^＋）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮した。次いで得られた残渣をシリカゲル（１５０
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
‐メタノール ６：１）にて精製することにより、化合
物２−２（７５５ｍｇ）を無色油状物として得た。

【００５７】［α］_Ｄ ²⁶−１１．６°（ｃ１．２６，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ_５Ｄ_５Ｎ＋Ｄ_２Ｏ）δ：４．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．０，２．５Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．０，５．５Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１１．０，５．０Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０，９．０Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．０，９．０Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．０，７．５Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
９．０，５．５，２．５Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．０，５．０Ｈｚ）、３．６７−３．５９（１６Ｈ，
ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【００５８】(3) グルコース修飾カルボキシメチルキト
サン（化合物２）の合成 カルボキシメチルキトサン（１００ｍｇ）と化合物２
（３０４ｍｇ）とを０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（６ｍｌ）に溶解し、６０℃で６４時間攪拌した。反応
液を９９．５％エタノール（３５ｍｌ）に加えて粗目的
物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール（４
０ｍｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチル
エーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥
した（１１２ｍｇ）。

【００５９】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０００
０ｍｌ）を外液として室温下で１２時間透析した。透析
内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて目
的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエ
ーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥す
ることによりグルコース修飾カルボキシメチルキトサン
（化合物２、９０ｍｇ、ｄｓ：０．２０、Ｇｌｃ含量：
１１％）を得た（ｄｓはフェノール硫酸法により算出し
た）。

【００６０】実施例３ （１）化合物３−１の合成 化合物１−２（２．０７ｇ）、α‐Ｄ‐マンノースペン
タアセテート（３．５１ｇ）を溶解した塩化メチレン溶
液（６０ｍｌ）に、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体（２．９４ｍｌ）を加え、室温下で４８時間攪
拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、乾燥
して溶媒を減圧下留去した。続いて得られた残渣をシリ
カゲル（３３０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン‐メタノール １００：１）にて精製す
ることにより、化合物３−１（２．５４ｇ）を無色油状
物として得た。

【００６１】［α］_Ｄ ²⁷＋２６．９°（ｃ１．０９，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４７ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．０，４．６Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．０，２．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、３．７１−３．６４（２０Ｈ，ｍ）、３．４
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１６，２．１
１，２．０４，１．９９（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）。

【００６２】（２）化合物３−２の合成 化合物３−１（２．０７ｇ）が溶解したメタノール（２
０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド‐メタノ
ール溶液（１５０μｌ）を加え、室温下で２０分間攪拌
した。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗＨ
^＋）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮した。続いて得られた残渣をシリカゲル（１５０
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
‐メタノール ６：１）にて精製することにより化合物
３−２（７５５ｍｇ）を無色油状物として得た。

【００６３】［α］_Ｄ ²⁶＋３０．８°（ｃ１．００，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ_５Ｄ_５Ｎ＋Ｄ_２Ｏ）δ：５．３８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，
９．３Ｈｚ）、４．５６−４．５２（２Ｈ，ｍ）、４．
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ）、４．
３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ）、４．
３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９，２．２Ｈ
ｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．
１，３．７Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．
９，４．２Ｈｚ）、３．７２−３．６０（１８Ｈ，
ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【００６４】(3) マンノース修飾カルボキシメチルキト
サン（化合物３）の合成 実施例２（３）に記載される方法と同様の方法によって
マンノース修飾カルボキシメチルキトサン（化合物３、
ｄｓ：０．２０、Ｍａｎ含量：１１％）を得た（ｄｓは
フェノール硫酸法により算出した）。

【００６５】実施例４ (1) 化合物４−１の合成 化合物１−２（３４５ｍｇ）、α‐Ｄ‐ガラクトースペ
ンタアセテート（５８６ｍｇ）を溶解した塩化メチレン
溶液（１０ｍｌ）に、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテル錯体（３６９μｌ）を加え、室温下で１４時間攪
拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、乾燥
して溶媒を減圧下留去した。続いて得られた残渣をシリ
カゲル（２００ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン‐メタノール ２０：１）にて精製する
ことにより、化合物４−１（４７３ｍｇ）を無色油状物
として得た。

【００６６】［α］_Ｄ ²¹−４．８°（ｃ１．０３，ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４９，１７１２ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
５，８．１Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
５，３．４Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈ
ｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈ
ｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．
８，４．２Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
８，６．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．
１，４．２Ｈｚ）、３．７０−３．６２（１８Ｈ，
ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１
５，２．０６，２．０５，１．９９（ｅａｃｈ ３Ｈ，
ｓ）。

【００６７】（２）化合物４−２の合成 化合物４−１（１．７３ｇ）が溶解したメタノール（２
０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド‐メタノ
ール溶液（１５０μｌ）を加え、室温下で２０分間攪拌
した。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗＨ
^＋）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮した。続いて得られた残渣をシリカゲル（７０ｇ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メ
タノール６：１）にて精製することにより化合物４−２
（１．１６ｇ）を無色油状物として得た。

【００６８】［α］_Ｄ ^23.5−３．８°（ｃ１．０１，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ_５Ｄ_５Ｎ＋Ｄ_２Ｏ）δ：４．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
７．８Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
６．６Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，
６．１Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ）、４．０２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．１Ｈｚ）、３．９３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．１，４．４Ｈｚ）、
３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７４（１
Ｈ，ｍ）、３．７１−３．６２（１７Ｈ，ｍ）、３．５
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。

【００６９】(3) ガラクトース修飾カルボキシメチルキ
トサン（化合物４）の合成 実施例２（３）に記載される方法と同様の方法によって
ガラクトース修飾カルボキシメチルキトサン（化合物
４、ｄｓ：０．２３、Ｇａｌ含量：１３％）を得た（ｄ
ｓはフェノール硫酸法により算出した）。

【００７０】実施例５ (1) 化合物５−２の合成 ２，３，４‐トリ‐Ｏ‐ベンジル‐１‐Ｏ‐パラニトロ
ベンジル‐フコピラノース（化合物５−１、α：β＝３
６：６４、８７５ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン
酸亜鉛（５４５ｍｇ）および化合物１−２（３４５ｍ
ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でク
ロロトリメチルシラン（１９０μｌ）を加えた。同温度
で２時間攪拌後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、次いで
乾燥して溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（７
０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（トルエン‐
アセトン ７：１）にて精製することにより、化合物５
−２（４４４ｍｇ）をαグリコシド：βグリコシド＝７
１：２９の混合物（^１ＨＮＭＲの積分比より）として得
た。

【００７１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：αグリコ
シド由来−７．４１−７．２６（１５Ｈ，ｍ）、４．９
８，４．７４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ）、４．８７，４．６９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．２Ｈｚ）、４．７９，４．６５（ｅａｃｈ １
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
３，３．７Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
３，２．９Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７
５−３．５７（２１Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。βグリコシド由来−４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）。

【００７２】（２）化合物５の合成 化合物５−２（３．００ｇ）が溶解したテトラヒドロフ
ラン（１２０ｍｌ）溶液に、パラジウム‐炭素（１０
％、１．５０ｇ）を加え、中圧水素気流下（５０ｐｓ
ｉ）、室温下で１２時間攪拌した。反応液より触媒を濾
別した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（６００
ｇ）を用いるカラムクロマトグフラィー（塩化メチレン
ーメタノール １５：１）にて精製することにより、化
合物５（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。

【００７３】［α］_Ｄ ²⁵−６５．６°（ｃ１．３５，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３５７０，３５００ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．８
０（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，３．２Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，３．７Ｈｚ）、３．７０−３．５９（２０Ｈ，
ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２
６（１Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。

【００７４】(3) フコース修飾カルボキシメチルキトサ
ン（化合物５）の合成 実施例２（３）に記載される方法と同様の方法によって
フコース修飾カルボキシメチルキトサン（化合物５、ｄ
ｓ：０．２０、Ｆｕｃ含量：１０．５％）を得た（ｄｓ
はフェノール硫酸法により算出した）。

【００７５】実施例６ （１）化合物６−１の合成 β‐Ｄ‐ガラクトサミンペンタアセテート（２．２０
ｇ）を、１，２‐塩化エチレン（３０ｍｌ）に溶解した
後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト（１．１９ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。
室温下でトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えた
後、溶媒を留去し、その残渣をシリカゲル（４５ｇ）を
用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メタ
ノール‐トリエチルアミン ４０：１：４）にて精製す
ることにより、化合物６−１（１．９０ｇ）を粗生成物
として得た。

【００７６】(2) 化合物６−２の合成 化合物１−２（１．６２ｇ）および化合物６−１（１．
９０ｇ）を、モレキュラーシーブズ４Ａ（１．２ｇ）を
含む１，２‐塩化エチレン溶液（１２ｍｌ）に溶解した
後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト（８７０μｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。室
温下でトリエチルアミン（１．４０ｍｌ）を加え、反応
液を濾過した後、濾液を塩化メチレンで希釈し、水洗
し、乾燥した後溶媒を留去した。続いて、残渣をシリカ
ゲル（１５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（トルエン‐アセトン‐メタノール ５００：３００：
８）にて精製することにより、化合物６−２（２．９５
ｇ）を無色油状物として得た。

【００７７】［α］_Ｄ ²⁸−１９．９°（ｃ０．９８，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４５，１６７８ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．５３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．
９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ）、４．
７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０，８．５Ｈｚ）、４．１
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、４．１
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ）、３．９
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．６Ｈｚ）、３．８７
（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．７５−３．５９（２１Ｈ，ｍ）、３．４７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１６，２．０５，
１．９９，１．９８（ｅａｃｈ３Ｈ，ｓ）。

【００７８】(3) 化合物６の合成 化合物６−２（２．２０ｇ）が溶解したメタノール（２
８ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド‐メタノ
ール溶液（２００μｌ）を加え、室温下で２０分間攪拌
した。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗＨ
⁺ ）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮した。続いて得られた残渣をシリカゲル（７０ｇ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メ
タノール６：１）にて精製することにより化合物６
（１．５８ｇ）を無色油状物として得た。

【００７９】［α］_Ｄ ²⁶−３．７°（ｃ１．０４，Ｍｅ
ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０，１６６１ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ_５Ｄ_５Ｎ＋Ｄ_２Ｏ）δ：５．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．５，８．３Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈ
ｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈ
ｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈ
ｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈ
ｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．８Ｈ
ｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈ
ｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７
２−３．６２（１８Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）。

【００８０】(4) Ｎアセチルガラクトサミン修飾カルボ
キシメチルキトサン（化合物６）の合成 実施例２（３）に記載される方法と同様の方法によって
Ｎアセチルガラクトサミン修飾カルボキシメチルキトサ
ン（化合物６）を得た。

【００８１】実施例７ （１）化合物７−１の合成 β‐Ｄ‐グルコサミンペンタアセテート（１４．０ｇ）
を、１，２‐塩化エチレン（１８０ｍｌ）に溶解した
後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト（６．９６ｍｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。
室温下でトリエチルアミン（１０．１ｍｌ）を加えた
後、溶媒を留去し、その残渣をシリカゲル（２００ｇ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メ
タノール‐トリエチルアミン ２００：１：１）にて精
製することにより、化合物７−１を粗生成物（１１．８
ｇ）として得た。

【００８２】(2) 化合物７−２の合成 化合物７−１（１．８５ｇ）および化合物１−２（１．
５６ｇ）を、モレキュラーシーブズ４Ａ（１．２ｇ）を
含む１，２‐塩化エチレン溶液（１２ｍｌ）に溶解した
後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト（８３５μｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。室
温下でトリエチルアミン（１．４０ｍｌ）を加え、反応
液を濾過した後、濾液を塩化メチレンで希釈し、水洗
し、乾燥した後溶媒を留去した。続いて、残渣をシリカ
ゲル（１５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（トルエン‐アセトン‐メタノール ５００：３００：
８）にて精製することにより、化合物７−２（２．４５
ｇ）を無色油状物として得た。

【００８３】［α］_Ｄ ²⁷−１４．７°（ｃ１．１８，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６２２，１７４７，１６７８ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．６１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．１１−５．１０（２Ｈ，ｍ）、
４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ）、４．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ）、４．１０（１
Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８６−３．７６
（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．７５−３．５８（１８Ｈ，ｍ）、３．４８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．０９，１．９７
（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、２．０１（６Ｈ，ｓ）。

【００８４】(3) 化合物７−３の合成 化合物７−２（１３．０ｇ）が溶解したメタノール溶液
（４０ｍｌ）に、２８％ナトリウムメトキシド‐メタノ
ール溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温下で８０分間攪拌
した。反応液を、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗ
ｘ８（Ｈ⁺ ））により中和した後、不溶物を濾去し、濾
液を減圧下濃縮した（１０．２ｇ）続いて、得られた残
渣（１０．２ｇ）をＮ，Ｎ′‐ジメチルホルムアミド
（５０ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセ
タール（１０．９ｍｌ）とｄ‐カンファースルホン酸
（１２５ｍｇ）を加え５５℃で３時間減圧下（４５ｍｍ
Ｈｇ）攪拌した。反応液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ−１
（ＯＨ^- ））により中和した後、不溶物を濾去し、濾液
を減圧下濃縮し、続いて残渣をシリカゲル（１５ｇ）を
用いるカラムクロマトグラフィー（トルエン‐アセトン
‐メタノール ２００：３００：１０）にて精製するこ
とにより化合物７−３（７．５７ｇ）を無色非晶質とし
て得た。

【００８５】［α］_Ｄ ²⁸−５５．４°（ｃ１．０４，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３３５２，１６６６ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５２−７．４７
（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．
１５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．５７
（１Ｈ，ｓ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈ
ｚ）、３．９４−３．７７（５Ｈ，ｍ）、３．７５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７２−３．５７（１７
Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）、３．４４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．０７（３Ｈ，
ｓ）。

【００８６】(4) 化合物７−４の合成 J.Carbohydrate Chemistry, 10(4),549-560(1991) の記
載に従って合成した。

【００８７】(5) 化合物７−５の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（１０ｇ）を含む塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）に化合物７−３（６３６ｍｇ）と化合物
７−４（６９７ｍｇ）を加え、室温下で２時間攪拌した
後、０℃でジメチル（メチルチオ）スルフォニウムトリ
フレート（１．１６ｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌
した。反応液にメタノール（２ｍｌ）とトリエチルアミ
ン（１ｍｌ）を加えた後、その混合物を濾過し、濾液を
塩化メチレンで希釈し、有機層を水洗し、乾燥して溶媒
を留去した。続いて得られた残渣をシリカゲル（７０
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
‐メタノール ５０：１）にて精製することにより、化
合物７−５（８９６ｍｇ）を無色油状物として得た。な
お、^１Ｈ−ＮＭＲによる考察より、得られた化合物には
フコースがβグリコシド結合していると推定される化合
物が約６％混入していたが、これ以上精製することなく
次の工程へ進んだ。

【００８８】ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１６７７ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４５−７．４２
（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．２４（１８Ｈ，ｍ）、
６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．５０（１
Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．９１，
４．７９，４．７１，４．５７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．７８，４．７０（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
３，３．７Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
３，２．７Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．７０−
３．５８（２０Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．
５２−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ，ｓ）、０．８２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

【００８９】(6) 化合物７−６の合成 モレキュラーシーブズ３Ａ（２０ｇ）を含むテトラヒド
ロフラン溶液（６０ｍｌ）に化合物７−５（５．２０
ｇ）を溶解し、室温下で２時間攪拌した後、水素化シア
ノホウ素ナトリウム（４．６６ｇ）を、ゆっくり加え
た。水素化シアノホウ素ナトリウムが完全に溶け終わっ
たのち、塩化水素‐エーテル溶液をガスの発生がおさま
るまで滴加し、１５分間攪拌した。反応液を濾過し、濾
液を塩化メチレンで希釈した後、２Ｎ塩酸および２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液により洗浄し、次いで乾燥した後
溶媒を留去した。残渣を高分子ゲル（９００ｃｃ）を用
いるカラムクロマトグラフィー（メタノール）およびシ
リカゲル（６００ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン‐メタノール ５０：１）にて精製す
ることにより、化合物７−６（４．０２ｇ）を無色非晶
質として得た。

【００９０】［α］_Ｄ ²⁸−５０．８°（ｃ０．５１，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６３１，３４５０，１６７４ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ：７．４１−
７．２５（２０Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ）、４．９５，４．６１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、４．８１，４．７９，４．７５，４．６７（ｅａ
ｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．６２，４．
５８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．
１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，
ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．５７（２
３Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、
３．５２−３．４１（３Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、１．１
４（３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

【００９１】(7) 化合物７−７の合成 J.Carbohydrate Chemistry, 8(2)265-283(1989) に記載
されるに従って合成した。

【００９２】（８）化合物７−８の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（２ｇ）を含む塩化メチレン
溶液（６ｍｌ）に化合物７−７（４００ｍｇ）および化
合物７−６（１．０７ｇ）を溶解し、室温下で２時間攪
拌した後、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
（１００μｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応
液を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣
を、シリカゲル（１２０ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン‐メタノール ３０：１）にて
精製することにより、化合物７−８（４６０ｍｇ）を無
色粉末として得た。

【００９３】［α］_Ｄ ²⁸−３４．０°（ｃ０．６３，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４４，１６８８ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９７（２Ｈ，
ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、
７．３６−７．２２（２０Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，
ｍ）、５．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６，
２．７Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，
２．７Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ）、５．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、５．０４（１Ｈ，
ｂｒ．ｄ）、４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，
８．１Ｈｚ）、４．９４，４．６３（ｅａｃｈ１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１２．０，１０．３，４．７Ｈｚ）、４．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．８１，４．７０（ｅａ
ｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．７７，４．
７５，４．５７，４．４４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．２Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈ
ｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈ
ｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．１Ｈ
ｚ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、４．１０−４．０５（２
Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，
ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈ
ｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈ
ｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．７Ｈ
ｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈ
ｚ）、３．８７−３．７３（５Ｈ，ｍ）、３．７９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、
３．６７−３．４８（２１Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．４，４．６Ｈｚ）、２．２２，２．０９，２．０
７，２．０１，１．９７，１．９６，１．８９，１．８
５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．４，１２．０Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）。

【００９４】(9) 化合物７−９の合成 化合物７−８（２００ｍｇ）を溶解したテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液にパラジウム‐炭素（１０％、８
０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温下で２４時間攪拌し
た。反応液より触媒を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン‐メタ
ノール ８：１）にて精製することにより化合物７−９
（１１８ｍｇ）と化合物７−１０（２５ｍｇ）を得た。

【００９５】化合物７−９；無色粉末 ［α］_Ｄ ²⁷−５３．１°（ｃ０．６６，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４９，１６６５ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ：８．０４（２
Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，
ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈ
ｚ）、４．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．
７，４．６Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．６
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ）、４．４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．９Ｈｚ）、４．４
２−４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１．０，６．８Ｈｚ）、４．１５−３．９０（７
Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７
３−３．６０（２５Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
７，４．６Ｈｚ）、２．２４，２．１１，２．０６，
２．０４，２．０１，１．８５（ｅａｃｈ ３Ｈ，
ｓ）、２．１４（６Ｈ，ｓ）、１．７１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１２．７，１２．０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【００９６】化合物７−１０；無色粉末 ［α］_Ｄ ²⁸−５６．５°（ｃ０．３４，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５２，１７４９，１６６３ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ：８．０４（２
Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，
ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ）、５．０７−５．０４（２
Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．
３Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．
４Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．
９Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０，６．８Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ）、４．１６−３．８９
（７Ｈ，ｍ）、３．８７−３．７６（３Ｈ，ｍ）、３．
７８（３Ｈ，ｓ）、３．７５−３．５７（２３Ｈ，
ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ）、２．２
４，２．１４，２．１４，２．１１，２．０６，２．０
５，２．０１，１．８６（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．
７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．０Ｈｚ）、
１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【００９７】(10)化合物７−１１の合成 化合物７−１０（１４ｍｇ）を溶解したメタノール（２
ｍｌ）溶液に、３％ナトリウムメトキシド‐メタノール
溶液（４００μｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し
た。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗ
Ｈ⁺ ）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧
下濃縮した。次いで得られた残渣に０．１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温下で１０分間攪拌
した。その後陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗ
Ｈ⁺ ）によって中和し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
で濃縮し、高分子ゲル（２０ｃｃ）を用いるカラムクロ
マトグラフィー（メタノール）にて精製することにより
化合物７−１１（９ｍｇ）を無色粉末として得た。

【００９８】［α］_Ｄ ²⁷−３９．６°（ｃ０．３３，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６５０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：５．０３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．８６−４．７９（１Ｈ，ｍ）、
４．５２−４．４９（２Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ）、３．９５−３．４９
（３８Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、３．４５−３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．２Ｈｚ）、２．０１，
１．９７（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．２，１２．２Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）。

【００９９】(11)化合物７−１２の合成 化合物７−９（２２０ｍｇ）が溶解したメタノール
（５．０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド‐
メタノール溶液（２００μｌ）を加え、室温下で３０分
間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５
０ｗＨ⁺ ）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧下濃縮した。次いで得られた残渣に０．１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温下で１０
分間攪拌した。その後陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５
０ｗＨ⁺ ）によって中和し、不溶物を濾去し、濾液を減
圧下濃縮し、高分子ゲル（２００ｃｃ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（メタノール）にて精製することに
より化合物７−１２（１５０ｍｇ）を無色粉末として得
た。

【０１００】［α］_Ｄ ²⁷−３９．４°（ｃ０．６６，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０，１６５３ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：５．０３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．８５−４．８３（１Ｈ，ｍ）、
４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．５，２．９Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１２．２，３．７Ｈｚ）、３．９５−３．８３（８Ｈ，
ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７
９−３．６０（２８Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，
１．２Ｈｚ）、３．４５−３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．
８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ）、２．
００，１．９７（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．５Ｈｚ）、１．１６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【０１０１】(12)シアリルルイスＸ修飾カルボキシメチ
ルキトサン（化合物７）の合成 カルボキシメチルキトサン（４０ｍｇ）と化合物１（２
７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とを０．５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３ｍｌ）に溶解した後、炭酸水素ナト
リウム（２０ｍｇ）を加え、６０℃で１６０時間攪拌し
た。反応液を９９．５％エタノール（３５ｍｌ）に加え
て粗目的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノ
ール（４０ｍｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）および
ジエチルエーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減
圧下乾燥した（５８ｍｇ）。

【０１０２】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０００
０ｍｌ）を外液として室温下で１２時間透析した。透析
内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて目
的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエ
ーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥す
ることによりシアリルルイスＸ修飾カルボキシメチルキ
トサン（化合物７、４７ｍｇ、ｄｓ：０．１７、ＳＬｅ
Ｘ含量：３３％）を得た（ｄｓはシアル酸の定量法であ
るレゾルシノール塩酸法にて求めた）。

【０１０３】実施例８ （１）化合物８−１の合成 化合物７−３（２４０ｍｇ）を溶解したＮ，Ｎ′‐ジメ
チルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、酸化バリウム（１
２７ｍｇ）、水酸化バリウム８水和物（２４ｍｇ）およ
びベンジルブロミド（９０μｌ）を加え、室温下で１２
時間攪拌した。反応液にメタノール（３ｍｌ）と２８％
ナトリウムメトキシド‐メタノール溶液（１５０μｌ）
を加え、室温下で２０分間攪拌した後、塩化エチレンで
希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、次いで乾燥後溶媒を留
去した。続いて、得られた残渣をシリカゲル（３０ｇ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メ
タノール ５０：１）にて精製することにより、化合物
８−１（２３３ｍｇ）を無色非晶質として得た。

【０１０４】［α］_Ｄ ²⁷−１３．４°（ｃ１．０３，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４６０，３３４０，１６７４ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５１−７．４７
（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．２２（８Ｈ，ｍ）、６．
３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ，
ｓ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９
０，４．６６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈ
ｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．５Ｈ
ｚ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、
３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７３−３．４６（２２
Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）。

【０１０５】(2) 化合物８−２の合成 モレキュラーシーブズ３Ａ（３ｇ）を含むテトラヒドロ
フラン溶液（８ｍｌ）に化合物８−１（５００ｍｇ）を
溶解し、室温下で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ
素ナトリウム（６５０ｍｇ）を、ゆっくり加えた。水素
化シアノホウ素ナトリウムが完全に溶け終わったのち、
塩化水素‐エーテル溶液をガスの発生がおさまるまで滴
加し、１０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を塩化
メチレンで希釈した後、２Ｎ塩酸および２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液により洗浄し、次いで乾燥後溶媒を留去し
た。残渣を高分子ゲル（３００ｃｃ）を用いるカラムク
ロマトグラフィー（メタノール）およびシリカゲル（１
５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン‐メタノール ５０：１）により精製し、化合物８
−２（３９５ｍｇ）を無色非晶質として得た。

【０１０６】［α］_Ｄ ²⁴−１４．８°（ｃ１．１１，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４６０，３３５０，１６７４ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８−７．２４
（１０Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，ＮＨ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
４．７７，４．７１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ）、４．６１，４．５６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８０
−３．７２（５Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、３．７１−３．５７（１９Ｈ，ｍ）、
３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ）、１．９
６（３Ｈ，ｓ）。

【０１０７】（３）化合物８−３の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（１．５ｇ）を含む塩化メチ
レン溶液（５ｍｌ）に化合物７−７（２００ｍｇ）、化
合物８−２（３７０ｍｇ）を溶解し、室温下で２時間攪
拌した後、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
（５０μｌ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液
を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣
を、シリカゲル（２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン‐メタノール３０：１）にて精製
することにより、化合物８−３（２７２ｍｇ）を無色粉
末として得た。

【０１０８】［α］_Ｄ ^23.5−２１．８°（ｃ０．３８，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３３００，１７５１，１６６２ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６（２Ｈ，
ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、
７．３４−７．１８（１０Ｈ，ｍ）、６．３０（１Ｈ，
ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝９．３，６．１，２．９Ｈｚ）、５．３６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、５．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈｚ）、５．０４（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．８
８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．５，４．７Ｈ
ｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．７
６，４．６７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ）、４．５
９，４．５１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈ
ｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈ
ｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．１Ｈ
ｚ）、４．０５（１Ｈ，ｑｌｉｋｅ）、４．０４（１
Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，６．１Ｈｚ）、３．９５−３．８８（４Ｈ，ｍ）、
３．８４（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７０−
３．５６（２２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，
４．７Ｈｚ）、２．２２，２．１１，２．０１，１．９
６，１．９６，１．８５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、２．
０７（６Ｈ，ｓ）、１．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
７，１２．０Ｈｚ）。

【０１０９】(4) 化合物８−４の合成 化合物２−３（３１０ｍｇ）を溶解したテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液にパラジウム‐炭素（１０％、１
００ｍｇ）と１Ｎ塩酸（１００μｌ）を加え、水素気流
下、室温下で３時間攪拌した。反応液より触媒を濾別し
た後、濾液を濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン‐メタノール ２０：１）にて精製
することにより化合物８−４（２３４ｍｇ）を無色粉末
として得た。

【０１１０】［α］_Ｄ ²⁵−４．４°（ｃ０．４１，ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，１７４７，１６６４ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．０７（２Ｈ，
ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｍ）、
５．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．３，２．７
Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈ
ｚ）、５．１３（１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．１Ｈｚ）、４．９７
（１Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈ
ｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．７Ｈｚ）、４．３
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ）、４．２
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、４．１
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ）、３．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ）、３．９６
（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．８
８（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．８２−３．７０（３
Ｈ，ｍ）、３．６８−３．５５（２１Ｈ，ｍ）、３．５
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，
ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈ
ｚ）、２．２６，２．１４，２．１２，２．０７，２．
０３，１．９７，１．９５，１．８１（ｅａｃｈ ３
Ｈ，ｓ）、１．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１
２．５Ｈｚ）。

【０１１１】(5) 化合物８−５の合成 化合物８−４（３９０ｍｇ）が溶解したメタノール（６
ｍｌ）溶液に、３％ナトリウムメトキシド‐メタノール
溶液（６００μｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し
た。反応液を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗ
Ｈ⁺ ）により中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧
下濃縮した。次いで得られた残渣に１，４‐ジオキサン
（１ｍｌ）と０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０
ｍｌ）を加え、室温下で１０分間攪拌した。その後陽イ
オン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ｗＨ⁺ ）によって中和
し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、高分子ゲル
（２００ｃｃ）を用いたカラムクロマトグラフィー（メ
タノール）にて精製することにより化合物８−５（２７
８ｍｇ）を無色粉末として得た。

【０１１２】［α］_Ｄ ²⁴−１２．２°（ｃ１．０２，Ｍ
ｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，１７３５，１６５５ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．５０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈ
ｚ）、３．９５−３．５５（３６Ｈ，ｍ）、３．８１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．４０
（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，
４．２Ｈｚ）、２．００，１．９８（ｅａｃｈ ３Ｈ，
ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）。

【０１１３】(6) シアリル‐Ｎ‐アセチルラクトサミン
修飾カルボキシメチルキトサン（化合物８）の合成 カルボキシメチルキトサン（４０ｍｇ）と化合物８−５
（２４０ｍｇ）とを０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（３ｍｌ）に溶解した後、炭酸水素ナトリウム（２０ｍ
ｇ）を加え、６０℃で１６０時間攪拌した。反応液を９
９．５％エタノール（３５ｍｌ）に加えて粗目的物を析
出させた後、その析出物を９５％エタノール（４０ｍｌ
×３回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエーテ
ル（３５ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥した
（４２ｍｇ）。続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解
した後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限
界１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１００
００ｍｌ）を外液として室温下で１２時間透析した。透
析内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて
目的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエ
ーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥す
ることによりシアリル‐Ｎ‐アセチルラクトサミン修飾
カルボキシメチルキトサン（化合物８、２８ｍｇ、ｄ
ｓ：０．１７、シアリル‐Ｎ‐アセチルラクトサミン含
量：２９％）を得た（ｄｓはシアル酸の定量法であるレ
ゾルシノール塩酸法にて求めた）。

【０１１４】実施例９ （１）化合物９−１の合成 化合物１−３（９００ｍｇ）が溶解したジメチルホルム
アミド溶液（８ｍｌ）に、アジ化リチウム（８１ｍｇ）
を加え、６５℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却した後、塩化エチレンで希釈し、飽和食塩水にて洗浄
し、次いで乾燥後溶媒を留去した。続いて、得られた残
渣をシリカゲル（７０ｇ）を用いるカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン‐メタノール ５０：１）にて精
製することにより、化合物９−１（８１０ｍｇ）を無色
油状物として得た。

【０１１５】［α］_Ｄ ²¹−１６．０°（ｃ１．０７，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１７４５，１６９０ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３９（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，５．４，２．７Ｈｚ）、５．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、５．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１２．２，９．８，４．６Ｈｚ）、４．３０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．７Ｈｚ）、４．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．４Ｈｚ）、４．０８−
４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１０．７，５．１，３．４Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，
ｓ）、３．６９−３．６０（２０Ｈ，ｍ）、３．４６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６，３．４Ｈ
ｚ）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ）、２．１
４，２．１４，２．０４，２．０３，１．８８（ｅａｃ
ｈ ３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
９，１２．２Ｈｚ）。

【０１１６】（２）化合物９−２の合成 化合物９−１（１００ｍｇ）が溶解したメタノール（５
ｍｌ）溶液に、リンドラー触媒（１００ｍｇ）とパラト
ルエンスルホン酸−水和物メタノール溶液（２５ｍｇ）
を加え、中圧水素気流下（５０ｐｓｉ）、室温下で３時
間攪拌した。反応液より触媒を濾去し、濾液を減圧下濃
縮した後、残渣をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン‐メタノール‐水
７：３：１）にて精製することにより、化合物９−２
（１０３ｍｇ）を無色油状物として得た。

【０１１７】［α］_Ｄ ²³−１２．４°（ｃ１．０１，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４５，１６８８ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７８（２Ｈ，Ａ_２
Ｂ_２，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，Ａ_２Ｂ_２，
Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、５．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８，
２．９Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，
２．０Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．
５，９．８，４．６Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．５，２．７Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．７，２．０Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｑｌｉｋ
ｅ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．９Ｈ
ｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．
９，３．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７４−３．６０（１
８Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，
６．５，２．５Ｈｚ）、３．２３−３．１３（２Ｈ，
ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈ
ｚ）、２．３５，２．１４，２．１３，２．０４，２．
０２，１．８８（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．９３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５Ｈｚ）。

【０１１８】(3) カルボキシメチルプルランの調製 特願平５−３８６３５号に記載される方法（プルラン
（平均分子量：１５万）とクロル酸とを１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液中で反応させる）によりカルボキシメチル
プルラン（カルボキシメチル化度：０．６）を得た。

【０１１９】(4) シアル酸修飾カルボキシメチルプルラ
ン（９）の合成 カルボキシメチルプルラン（５０ｍｇ）と化合物９−２
（１１５ｍｇ）を溶解した水（２ｍｌ）とＮ，Ｎ′‐ジ
メチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合溶液に、１‐エト
キシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐ジヒドロキノ
リン（ＥＥＤＱ、６１０ｍｇ）を加え、６０℃で１６０
時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて、更に１２時間攪拌
した。反応混合物を９９．５％エタノール（３５ｍｌ）
に加えて粗目的物を析出させた後、その析出物を９５％
エタノール（４０ｍｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）
およびジエチルエーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次
いで減圧下乾燥した（６３ｍｇ）。

【０１２０】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０００
０ｍｌ）を外液として室温下で１６時間透析した。透析
内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて目
的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエ
チルエーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下
乾燥することによりシアル酸修飾カルボキシメチルプル
ラン（化合物９、４３ｍｇ、ｄｓ：０．１２、シアル酸
含量：１３．５％）を得た（ｄｓはレゾルシノール塩酸
法により算出した）。

【０１２１】実施例１０ （１）化合物１０−１の合成 化合物７−６（７５０ｍｇ）が溶解したジメチルホルム
アミド溶液（３ｍｌ）に、アジ化ナトリウム（９２．５
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間攪
拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩化メチレンで
希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、次いで乾燥後溶媒を留
去した。続いて、得られた残渣をシリカゲル（１５０
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
‐メタノール １００：１）にて精製することにより、
化合物１０−１（６７４ｍｇ）を無色非晶質として得
た。

【０１２２】［α］_Ｄ ²⁶−３１．０°（ｃ１．０７，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０，２１０６，１６７４ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ：７．４１−
７．２６（２０Ｈ，ｍ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ）、４．９５，４．６１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１．５Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、４．８１，４．７９，４．７５，４．６７（ｅａ
ｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．６２，４．
５８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．
１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，
ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．８５−３．７７（２
Ｈ，ｍ）、３．７６−３．５６（２３Ｈ，ｍ）、３．５
２−３．４３（３Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、１．１４（３
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【０１２３】（２）化合物１０−２の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（３ｇ）を含む塩化メチレン
溶液（１０ｍｌ）に化合物７−７（３５０ｍｇ）および
化合物１０−１（５４２ｍｇ）を溶解し、室温で２時間
攪拌した後、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯
体（８７μｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反
応液を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残
渣を、シリカゲル（７０ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン−メタノール ２０：１）にて
精製することにより、化合物１０−２（２４２ｍｇ）を
無色粉末として得た。

【０１２４】［α］_Ｄ ²⁸−２７．９°（ｃ０．５５，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＫＢｒ）２１０８，１７４５，１６８５ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９７（２Ｈ，
ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４９−７．１６（２
２Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．５９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６，２．７Ｈｚ）、
５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、
５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，８．１Ｈｚ）、４．９２，４．６３（ｅａｃｈ １
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１２．０，１０．５，４．６Ｈｚ）、４．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，
ｄ）、４．８１，４．７７，４．７５，４．７０，４．
５８，４．４４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈ
ｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈ
ｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．８Ｈ
ｚ）、４．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、４．０
８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，３．７Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．０１
（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，
５．６Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ）、３．８７−
３．７９（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．６
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６５−３．４８
（２１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈ
ｚ）、２．２２，２．０８，２．０７，２．０１，１．
９７，１．９６，１．８９，１．８５（ｅａｃｈ ３
Ｈ，ｓ）、１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１
２．０Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。

【０１２５】(3) 化合物１０−３の合成 化合物１０−２（２００ｍｇ）を溶解したメタノール
（１５ｍｌ）溶液に、パラジウム‐炭素（１０％、１５
０ｍｇ）と０．５Ｎ塩酸（３２８μｌ）を加え、中圧水
素気流下（５０ｐｓｉ）、室温下で１２時間攪拌した。
反応液より触媒を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣をシ
リカゲル（４５ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン‐メタノール‐水 ６５：３５：１０
（下層））にて精製することにより化合物１０−３（１
４０ｍｇ）を無色粉末として得た。

【０１２６】［α］_Ｄ ²⁵−５８．３°（ｃ０．５２，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７４９，１６６３ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．０５（２Ｈ，
ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｔｌｉ
ｋｅ）、５．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，５．
６，２．９Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
３，２．７Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．９
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ）、４．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，
ｍ）、４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ）、４．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ）、４．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．７，２．９Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．５，８．５Ｈｚ）、４．０９−３．９９（４
Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１
０．５Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，
４．９Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．
７９（５Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７６−
３．６２（２２Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．
２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１，４．６Ｈ
ｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．
０，５．１Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
４，４．６Ｈｚ）、２．２６，２．１６，２．０８，
２．０７，２．０４，１．９９，１．９７，１．８１
（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１２．４，１２．２Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）。

【０１２７】(4) シアリルルイスＸ修飾カルボキシメチ
ルプルラン（化合物１０）の合成 カルボキシメチルプルラン（５０ｍｇ）と化合物１０−
３（１８４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を溶解した水
（２ｍｌ）とＮ，Ｎ′‐ジメチルホルムアミド（２ｍ
ｌ）の混合溶液に、１‐エトキシカルボニル‐２‐エト
キシ‐１，２‐ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、６１０ｍ
ｇ）を加え、４０℃で１６０時間攪拌した後、反応液を
濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）
を加えて、更に１２時間攪拌した。反応混合物を９９．
５％エタノール（３５ｍｌ）に加えて粗目的物を析出さ
せた後、その析出物を９５％エタノール（４０ｍｌ×３
回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエチルエーテル
（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下乾燥した（８
３ｍｇ）。

【０１２８】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０００
０ｍｌ）を外液として室温下で１６時間透析した。透析
内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて目
的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエ
チルエーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下
乾燥することによりシアリルルイスＸ修飾カルボキシメ
チルプルラン（化合物１０、５７ｍｇ、ｄｓ：０．１
３、シアリルルイスＸ含量：３１％）を得た（ｄｓはシ
アル酸の定量法であるレゾルシノール塩酸法にて求め
た）。

【０１２９】実施例１１ (1) 化合物１１−１の合成 化合物８−２（６２０ｍｇ）が溶解したジメチルホルム
アミド溶液（６ｍｌ）に、アジ化リチウム（８３ｍｇ、
１．７０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、塩化メチレンで希釈
し、飽和食塩水にて洗浄し、次いで乾燥後溶媒を留去し
た。続いて、得られた残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を
用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メタ
ノール ７０：１）にて精製することにより、化合物１
１−１（５７５ｍｇ）を無色非晶 質として得た。

【０１３０】［α］_Ｄ ²⁶−１４．３（ｃ１．０２，ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１６７４ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３７−７．２６
（１０Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７７，４．７１
（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．６
１，４．５７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．８０−３．７２（４
Ｈ，ｍ）、３．７１−３．５７（２２Ｈ，ｍ）、３．５
１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ）、３．３６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＯＨ）、１．９６，１．７０（ｅａｃ
ｈ ３Ｈ，ｓ）。

【０１３１】(2) 化合物１１−２の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（２ｇ）を含む塩化メチレン
溶液（５ｍｌ）に化合物７−７（２００ｍｇ）、化合物
１１−１（３５０ｍｇ）を溶解し、室温下で２時間攪拌
した後、０℃で３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
（５０μｌ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液
を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣
を、シリカゲル（４５ｇ）を用いるカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン‐メタノール１５：１）により精
製して、化合物１１−２（１４５ｍｇ）を無色粉末とし
て得た。

【０１３２】［α］_Ｄ ^23.5−２０．９°（ｃ１．０５，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１００，１７４４，１６８２ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６（２Ｈ，ｄｌ
ｉｋｅ）、７．５３（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、７．３８
（２Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、７．３５−７．１８（１０Ｈ，
ｍ）、６．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．６０（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１，２．７Ｈｚ）、５．３６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、５．０９−
５．００（３Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１２．０，１０．７，４．６Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７７，４．６７（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．３，３．７Ｈｚ）、４．５９，４．５１（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．
８Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．
３Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｑｌｉｋｅ）、４．０４−
４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．７，６．１Ｈｚ）、３．９５−３．８６（４Ｈ，
ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、３．７８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、
３．７０−３．５６（２２Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．７，４．６Ｈｚ）、２．２２，２．１０，２．０
１，１．８５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、２．０７，１．
９６（６Ｈ，ｓ）、１．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
７，１２．３Ｈｚ）。

【０１３３】(3) 化合物１１−３の合成 化合物１１−２（１００ｍｇ）を溶解したメタノール
（１０ｍｌ）溶液に、パラジウム‐炭素（１０％、５０
ｍｇ）と１Ｎ塩酸（９９μｌ）を加え、水素気流下、室
温下で１２時間攪拌した。反応液より触媒を濾別した
後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（２０ｇ）を用い
るカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン‐メタノー
ル‐水 ６５：３５：１０（下層））にて精製すること
により化合物１１−３（６５ｍｇ）を無色粉末として得
た。

【０１３４】［α］_Ｄ ²⁶−３．４°（ｃ１．０４，ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，３４２０，１７４３，１６
８８ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．０７（２Ｈ，ｄｌ
ｉｋｅ）、７．６２（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、７．４８
（２Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、５．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
９．５，５．９，２．７Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，８．３Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．７，２．７Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．２，５．８Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．２，７．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｔｌｉｋ
ｅ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．３，１０．３Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，
ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、３．８３−３．
５２（２５Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．４１
（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．
２，７．１，３．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１３．２，５．９，３．４Ｈｚ）、２．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ）、２．３１，
２．１４，２．１２，２．０７，２．０３，１．９７，
１．９７，１．８１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．０Ｈｚ）。

【０１３５】(4) シアリル‐Ｎ‐アセチルラクトサミン
修飾カルボキシメチルプルラン（化合物１１）の合成 カルボキシメチルプルラン（４０ｍｇ）と化合物１１−
３（１３３ｍｇ）を溶解した水（１．６ｍｌ）とＮ，
Ｎ′‐ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）の混合溶液
に、１‐エトキシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、４９０ｍｇ）を加え、４
０℃で１６０時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加えて、更に
１２時間攪拌した。反応混合物を９９．５％エタノール
（３５ｍｌ）に加えて粗目的物を析出させた後、その析
出物を９５％エタノール（４０ｍｌ×３回）、アセトン
（４０ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ｍｌ）の順
で洗浄し、次いで減圧下乾燥した（４８ｍｇ）。

【０１３６】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０００
０ｍｌ）を外液として室温下で１６時間透析した。透析
内液を９９．５％エタノール（１４０ｍｌ）に加えて目
的物を析出させた後、その析出物を９５％エタノール
（４０ｍｌ×３回）、アセトン（４０ｍｌ）およびジエ
チルエーテル（４０ｍｌ）の順で洗浄し、次いで減圧下
乾燥することによりシアリル‐Ｎ‐アセチルラクトサミ
ン修飾カルボキシメチルプルラン（化合物１１、４０ｍ
ｇ、ｄｓ：０．１３、シアリル‐Ｎ‐アセチルラクトサ
ミン含量：２７％）を得た（ｄｓはシアル酸の定量法で
あるレゾルシノール塩酸法にて求めた）。

【０１３７】実施例１２ カルボキシメチルキトサン（５０ｍｇ）を蒸留水１０ｍ
ｌに溶かし、ラクトース一水和物（Ｃ₁₂Ｈ₂₂Ｏ₁₁：Ｈ_２
Ｏ＝３６０．３１）３１３ｍｇを加え、次いで反応液に
酢酸を加えてｐＨ６．６に調整した。この反応液にＮａ
ＢＨ_３ＣＮ（９５％、Ｍｗ＝６２．８４）７２ｍｇを加
え、室温下で１週間攪拌した。反応液を透析膜（スペク
トラ／ポア社製：分子量カットオフ１２，０００〜１
４，０００）を用いて、精製水を外液として４℃で２日
間透析した。透析内液は、さらにメンブランフィルター
（０．２２μｍ）を通した。この溶出液を９９．５％エ
タノール２８０ｍｌに加え、生じた沈殿を９５％エタノ
ール、アセトン、エーテルの順で洗浄し、減圧下乾燥す
ることによりラトクースの導入された化合物（５１ｍ
ｇ）を白色非晶質として得た。ガラクトースを標準とす
るフェノール硫酸法によって定量したところ、ラクトー
スの置換度は０．１５であった。

【０１３８】上記のラクトースの導入された化合物（２
０ｍｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌに溶か
し、無水酢酸８０μｌを４回に分けて加え、室温下で一
晩攪拌した。反応液を透析膜（スペクトラ／ポア社製：
分子量カットオフ１２，０００〜１４，０００）を用い
て、精製水を外液として４℃で２日間透析した。透析内
液は、さらにメンブランフィルター（０．２２μｍ）を
通した。この溶出液を９９．５％エタノール１５０ｍｌ
に加え、生じた沈殿を９５％エタノール、アセトン、エ
ーテルの順で洗浄し、減圧下乾燥することにより、ラク
トースが導入され、カルボキシメチルキトサンのアミノ
基がアセチル化された化合物（１３ｍｇ）を白色非晶質
として得た。

【０１３９】実施例１３ カルボキシメチルキトサン（１００ｍｇ）を蒸留水１０
ｍｌに溶かし、マルトース一水和物（Ｃ₁₂Ｈ₂₂Ｏ₁₁・Ｈ
_２Ｏ＝３６０．３２）６４１ｍｇを加え、次いで反応液
に希酢酸を加えてｐＨ６．６に調整した。この反応液に
ＮａＢＨ_３ＣＮ（９５％、Ｍｗ＝６２．８４）１４０ｍ
ｇを加え、室温下で６日間攪拌した。反応液を透析膜
（スペクトラ／ポア社製：分子量カットオフ１２，００
０〜１４，０００）を用いて、精製水を外液として４℃
で２日間透析した。透析内液は、さらにメンブランフィ
ルター（０．２２μｍ）を通した。この溶出液を９９．
５％エタノール３００ｍｌに加え、生じた沈殿を９５％
エタノール、アセトン、エーテルの順で洗浄し、減圧下
乾燥することによりマルトースの導入された化合物（１
２０ｍｇ）を白色非晶質として得た。グルコースを標準
とするフェノール硫酸法によって定量したところ、マル
トースの置換度は０．２６であった。

【０１４０】上記のマルトースの導入された化合物（３
０ｍｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍｌに溶か
し、無水酢酸１２０μｌを４回に分けて加え、室温下で
一晩攪拌した。反応液を透析膜（スペクトラ／ポア社
製：分子量カットオフ１２，０００〜１４，０００）を
用いて、精製水を外液として４℃で２日間透析した。透
析内液は、さらにメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）を通した。この溶出液を９９．５％エタノール１５
０ｍｌに加え、生じた沈殿を９５％エタノール、アセト
ン、エーテルの順で洗浄し、減圧下乾燥することによ
り、マルトースが導入され、カルボキシメチルキトサン
のアミノ基がアチセル化された化合物（３０ｍｇ）を白
色非晶質として得た。

【０１４１】実施例１４ カルボキシメチルキトサン（５０ｍｇ）を蒸留水１０ｍ
ｌに溶かし、マルトペンタオース（Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏ₂₆＝８２
８．７３）７２０ｍｇを加え、次いで反応液に希酢酸を
加えてｐＨ６．５に調整した。この反応液にＮａＢＨ_３
ＣＮ（９５％、Ｍｗ＝６２．８４）７２ｍｇを加え、室
温下で６日間攪拌した。反応液を透析膜（スペクトラ／
ポア社製：分子量カットオフ１２，０００〜１４，００
０）を用いて、精製水を外液として４℃で２日間透析し
た。透析内液は、さらにメンブランフィルター（０．２
２μｍ）を通した。この溶出液を９９．５％エタノール
２５０ｍｌに加え、生じた沈殿を９５％エタノール、ア
セトン、エーテルの順で洗浄し、減圧下乾燥することに
よりマルトペンタオースの導入された化合物（６３ｍ
ｇ）を白色非晶質として得た。マルトテトラオースを標
準とするフェノール硫酸法によって定量したところ、マ
ルトペンタオースの置換度は０．１２であった。

【０１４２】上記のマルトペンタオースの導入された化
合物（３０ｍｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍ
ｌに溶かし、無水酢酸１２０μｌを４回に分けて加え、
室温下で一晩攪拌した。反応液を透析膜（スペクトラ／
ポア社製：分子量カットオフ１２，０００〜１４，００
０）を用いて、精製水を外液として４℃で２日間透析し
た。透析内液は、さらにメンブランフィルター（０．２
２μｍ）を通した。この溶出液を９９．５％エタノール
１００ｍｌに加え、生じた沈殿を９５％エタノール、ア
セトン、エーテルの順で洗浄し、減圧下乾燥することに
より、マルトペンタオースが導入され、カルボキシメチ
ルキトサンのアミノ基がアチセル化された化合物（２６
ｍｇ）を白色非晶質として得た。

【０１４３】実施例１５ ラクトース一水和物の代わりにマルトトリオースを用い
た以外は、実施例１２に記載される方法と同様の方法で
マルトトリオース導入カルボキシメチルキトサン複合体
を得た。

【０１４４】実施例１６ ラクトース一水和物の代わりにセロビオースを用いた以
外は、実施例１２に記載される方法と同様の方法でセロ
ビオース導入カルボキシメチルキトサン複合体を得た。

【０１４５】実施例１７ ラクトース一水和物の代わりにキトビオースを用いた以
外は、実施例１２に記載される方法と同様の方法でキト
ビオース導入カルボキシメチルキトサン複合体を得た。

【０１４６】実施例１８ (1) カルボキシメチルキトサン‐ペプチド複合体の調製 実施例１(5) のカルボキシメチルキトサン（３２０ｍ
ｇ）を０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）
に溶解後、ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）を加えて
均一な多糖溶液とした。一方、３‐（ｐ‐ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸（デアミノチロシン）（１１ｍ
ｇ）を０．６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後Ｎ‐
ヒドロキシスクシンイミド（７．６ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２．０ｍｇ）を加
え、室温下で２時間反応させて活性エステルとした。こ
の活性エステルを含む反応液の全量を上記の多糖溶液に
加え、４℃で１８時間反応させた。反応液をエタノール
（２５６ｍｌ）中に加えて析出した沈殿を集め、減圧下
乾燥して２８０ｍｇのカルボキシメチルキトサン‐デア
ミノチロシン複合体を得た。本複合体のデアミノチロシ
ンの含量は、紫外部（２７６ｎｍ）の吸光度分析から、
０．４３％（重量％）であった。

【０１４７】上記複合体（１２０ｍｇ）を０．５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）に溶解後、ジメチル
ホルムアミド（１０．５ｍｌ）を加えて均一な多糖溶液
とした、一方、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基（Ｂｏ
ｃ基）で保護されたペプチドＮ‐Ｂｏｃ‐Ｇｌｙ・Ｇｌ
ｙ・Ｇｌｙ‐ＯＨ（３４ｍｇ）を０．９ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解後、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド
（１３．８ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（２２．２ｍｇ）を加え、室温下で４時間反応
させて活性エステルとした。この活性エステルを含む反
応液の全量を上記の多糖溶液に加え、４℃で１８時間反
応させた。反応液をエタノール（８０ｍｌ）中に加えて
析出した沈殿を集め、減圧下乾燥して１１１ｍｇのカル
ボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇ
ｌｙ・Ｇｌｙ‐Ｂｏｃ複合体を得た。

【０１４８】(2) ９‐（ガラクトシル‐β）ノナン酸の
調製 R.U.Lemieux, D.R.Bundle, D.A.Bekerらの米国特許第４
２３８４７３（１９８０）に記載の方法に従って下記式
（Ｘ）の化合物を合成した。

【０１４９】

【化６】

【０１５０】この化合物（３５０ｍｇ）が溶解したメタ
ノール（５ｍｌ）‐テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混
合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）
を加え、室温下で１８時間攪拌した。反応液を陽イオン
交換樹脂（Amberlite ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ⁺ ））により
中和した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮するこ
とにより目的物（３２７ｍｇ）を無色固体として得た。

【０１５１】ｍ．ｐ． １０７．５−１０９℃ Anal. Calcd for Ｃ₁₅Ｈ₂₈Ｏ_８・１／３Ｈ_２Ｏ；Ｃ，５
１．７４；Ｈ，８．１１。 Found ：Ｃ，５１．７６；Ｈ，８．２５。 ［α］_Ｄ ²⁵−１０．３°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７３０，１７４０，１６
３５ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．
５，７．０Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）、３．６９−３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．５３（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ）、３．４６−３．
５２（２Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
５，３．５Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，７．０Ｈ
ｚ）、１．６６−１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．４４−
１．３０（８Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９
（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）。

【０１５２】(3) ガラクトース導入カルボキシメチルキ
トサン‐ペプチド複合体の調製 カルボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ
・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ‐Ｂｏｃ複合体（６０ｍｇ）を０．５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍｌ）に溶解後、ジメ
チルホルムアミド（５．３ｍｌ）を加えて均一な多糖溶
液とした。一方、９‐（ガラクトシル‐β）ノナン酸
（Ｇａｌ‐Ｏ‐Ｃ_８Ｈ₁₆ＣＯＯＨ）（６０．６ｍｇ）を
１．２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、Ｎ‐ヒド
ロキシスクシンイミド（２１ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（３６ｍｇ）を加え、室温下
で１８時間反応させて活性エステルとした。この活性エ
ステルを含む反応液の全量を上記の多糖溶液に加え、室
温下で３日間反応させた。反応液をエタノール（４８ｍ
ｌ）中に加えて析出した沈殿を集め、減圧下乾燥して６
５ｍｇのガラクトース導入カルボキシメチルキトサン‐
デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ‐Ｂｏｃ複
合体を得た。本複合体のガラクトース‐Ｏ‐Ｃ_８Ｈ₁₆Ｃ
Ｏの含量はフェノール硫酸法で分析（吸光度４９０ｎ
ｍ）したところ５．６％（重量％）であった。再度同様
の条件でガラクトースの導入を行い、同複合体を４９．
６ｍｇ（１１％）得た。

【０１５３】上記複合体（４７．６ｍｇ）を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に溶解後、無水酢酸
（０．２ｍｌ）を加えて室温下で５時間Ｎ‐アセチル化
した。反応液を中和した後、エタノール（２０ｍｌ）中
に加え、析出した沈殿物を集め減圧下乾燥して、４３．
７ｍｇのガラクトース導入Ｎ‐アセチルカルボキシメチ
ルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌ
ｙ‐Ｂｏｃ複合体を得た。

【０１５４】(4) 薬物の導入 上記複合体（２０ｍｇ）を０．５Ｎ塩酸（２ｍｌ）に溶
解後、３０℃で１６時間かけてＢｏｃ基の脱保護を行っ
た。反応液を中和後、エタノール（８ｍｌ）中に加え、
析出した沈殿物を集め減圧下乾燥して、１５．８ｍｇの
ガラクトース導入Ｎ‐アセチルカルボキシメチルキトサ
ン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ‐ＮＨ
_２複合体を得た。

【０１５５】５０．５ｍｇのメトトレキサート（ＭＴ
Ｘ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解後、Ｎ，
Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０．５ｍ
ｇ）を加え、４℃で１７時間反応させ、その反応液にＮ
‐ヒドロキシスクシンイミド（９．２ｍｇ）とピリジン
（１２．６ｕｌ）を加え室温下で５時間反応させてＭＴ
Ｘの活性エステルを調製した。

【０１５６】他方、上記のガラクトース導入Ｎ‐アセチ
ルカルボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌ
ｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ‐ＮＨ_２複合体（１５ｍｇ）を０．
５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に溶解後、上
記のＭＴＸの活性エステルを含む反応液３４０ｕｌを加
えて、室温下で３時間反応させた。得られた反応液をエ
タノール（２０ｍｌ）に加えて析出した沈殿物を集め減
圧下乾燥して、１２．２ｍｇのガラクトース導入Ｎ‐ア
セチルカルボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン‐
Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ‐ＭＴＸ複合体を黄色粉末とし
て得た。本複合体のＭＴＸ含量は、紫外部（３０８ｎ
ｍ）の吸光度分析から、１３．５％（重量％）であっ
た。

【０１５７】実施例１９ (1) カルボキシメチルキトサン‐ペプチド複合体の調製 実施例１(5) のカルボキシメチルキトサン（１９２ｍ
ｇ）を０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１９．２ｍ
ｌ）に溶解後、ジメチルホルムアミド（１６．８ｍｌ）
を加えて均一な多糖溶液とした。一方、３‐（ｐ‐ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸（デアミノチロシン）
（６．６ｍｇ）を０．３６ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶解後Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（４．５６ｍ
ｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
（７．２ｍｇ）を加え、室温下で２時間反応させて活性
エステルとした。この活性エステルを含む反応液の全量
を上記の多糖溶液に加え、４℃で１８時間反応させた。
反応液をエタノール（１５０ｍｌ）中に加えて析出した
沈殿を集め、減圧下乾燥して１７７ｍｇのカルボキシメ
チルキトサン‐デアミノチロシン複合体を得た。本複合
体のデアミノチロシンの含量は、紫外部（２７６ｎｍ）
の吸光度分析から、０．３７％（重量％）であった。

【０１５８】上記複合体（４０ｍｇ）を０．５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に溶解後、ジメチルホル
ムアミド（３．５ｍｌ）を加えて均一な多糖溶液とし
た。他方、Ｂｏｃ基で保護されたペプチドＮ‐Ｂｏｃ‐
Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ‐ＯＨ（１８ｍｇ）を
０．３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、Ｎ‐ヒド
ロキシスクシンイミド（４．６ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（７．４ｍｇ）を加え、室
温下で４．５時間反応させて活性エステルとした。この
活性エステルを含む反応液の全量を上記の多糖溶液に加
え、４℃で１８時間反応させた。反応液をエタノール
（３２ｍｌ）中に加えて析出した沈殿を集め、減圧下乾
燥して３７．１ｍｇのカルボキシメチルキトサン‐デア
ミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｇｌｙ‐Ｂｏ
ｃ複合体を得た。本複合体のペプチドの含量は、紫外部
（２５８ｎｍ）の吸光度分析から、７．３％（重量％）
であった。

【０１５９】(2) ガラクトース導入カルボキシメチルキ
トサン−ペプチド複合体の調製 上記複合体（３５ｍｇ）を０．５％炭酸水素ナトリウム
水溶液（５．２５ｍｌ）に溶解後、ジメチルホルムアミ
ド（４．６ｍｌ）を加えて均一な多糖溶液とした。一
方、９‐（ガラクトシル‐β）ノナン酸（実施例
（２））（３５．４ｍｇ）を０．７ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解後、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（１
２．３ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（２１ｍｇ）を加え、室温下で１８時間反応させて
活性エステルとした。この活性エステルを含む反応液の
全量を上記の多糖溶液に加え、室温下で３日間反応させ
た。反応液をエタノール（２８ｍｌ）中に加えて析出し
た沈殿を集め、減圧下乾燥して３３．６ｍｇのガラクト
ース導入カルボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン
‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｇｌｙ‐Ｂｏｃ複合体を得
た。本複合体のガラクトース‐Ｏ‐Ｃ_８Ｈ₁₆ＣＯの含量
はフェノール硫酸法で分析（吸光度４９０ｎｍ）し、
７．２％（重量％）であった。上記複合体（３２．４ｍ
ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に溶解
後、無水酢酸（０．１６ｍｌ）を加えて室温下で５時間
Ｎ‐アセチル化した。反応液を中和した後、エタノール
（１６ｍｌ）中に加え、析出した沈殿物を集め減圧下乾
燥して、３２．９ｍｇのガラクトース導入Ｎ‐アセチル
カルボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ
・Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｇｌｙ‐Ｂｏｃ複合体を得た。

【０１６０】(3) 薬物の導入 上記複合体（３２．９ｍｇ）を０．５Ｎ塩酸（３．５ｍ
ｌ）に溶解後、３７℃で１６時間かけてＢｏｃ基の脱保
護を行った。反応液を中和後、エタノール（１６ｍｌ）
中に加え、析出した沈殿物を集め減圧下乾燥して、３
２．６ｍｇのガラクトース導入Ｎ‐アセチルカルボキシ
メチルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・
Ｐｈｅ・Ｇｌｙ‐ＮＨ_２複合体を得た。

【０１６１】上記複合体（２０ｍｇ）を０．５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に溶解後、実施例１８と
同様にして調製したＭＴＸの活性エステルを含む反応液
４００ｕｌを加えて、室温下で３時間反応させた。得ら
れた反応液をエタノール（２４ｍｌ）に加えて析出した
沈殿物を集め減圧下乾燥して、１８．３ｍｇのガラクト
ース導入Ｎ‐アセチルカルボキシメチルキトサン‐デア
ミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｇｌｙ‐ＭＴ
Ｘ複合体を黄色粉末として得た。本複合体のＭＴＸ含量
は、紫外部（３０８ｎｍ）の吸光度分析から、８．３％
（重量％）であった。また、本複合体におけるペプチド
に対するＭＴＸのモル比は、１．１と算出された。

【０１６２】実施例２０ (1) カルボキシメチルキトサン‐ペプチド複合体の調製 実施例１(5) のカルボキシメチルキトサン（１６０ｍ
ｇ）を０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）
に溶解後、ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）を加えて
均一な多糖溶液とした。一方、３‐（ｐ‐ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸（デアミノチロシン）（１６ｍ
ｇ）を０．８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後Ｎ‐
ヒドロキシスクシンイミド（１１ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１７．４ｍｇ）を加
え、室温下で２時間反応させて活性エステルとした。こ
の活性エステルを含む反応液の全量を上記の多糖溶液に
加え、４℃で１８時間反応させた。反応液をエタノール
（１２８ｍｌ）中に加え、析出した沈殿を集め、減圧下
乾燥して１３５ｍｇのカルボキシメチルキトサン‐デア
ミノチロシン複合体を得た。本複合体のデアミノチロシ
ンの含量は、紫外部（２７６ｎｍ）の吸光度分析から、
１．１％（重量％）であった。

【０１６３】上記複合体（１００ｍｇ）を０．５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に溶解後、ジメチル
ホルムアミド（８．７５ｍｌ）を加えて均一な多糖溶液
とした。一方、Ｂｏｃ基で保護されたペプチドＮ‐Ｂｏ
ｃ‐Ｐｈｅ・Ｐｈｅ・Ｇｌｙ‐ＯＨ（４７ｍｇ）を０．
５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、Ｎ‐ヒドロキ
シスクシンイミド（１１．５ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（１８．５ｍｇ）を加え、室
温下で３時間反応させて活性エステルとした。この活性
エステルを含む反応液の全量を上記の多糖溶液に加え、
４℃で１８時間反応させた。反応液をエタノール（８０
ｍｌ）中に加えて析出した沈殿を集め、減圧下乾燥して
６４．２ｍｇのカルボキシメチルキトサン‐デアミノチ
ロシン‐Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｐｈｅ‐Ｂｏｃ複合体を得
た。本複合体のペプチドの含量は、紫外部（２５８ｎ
ｍ）の吸光度分析から、１３％（重量％）であった。

【０１６４】(2) ガラクトース導入カルボキシメチルキ
トサン−ペプチド複合体の調製 上記複合体（２０ｍｇ）を０．５％炭酸水素ナトリウム
水溶液（２ｍｌ）に溶解後、ジメチルホルムアミド
（１．７５ｍｌ）を加えて均一な多糖溶液とした。一
方、９‐（ガラクトシル‐β）ノナン酸（実施例
（２））（２０．２ｍｇ）を０．４ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解後、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（７
ｍｇ）とＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１２ｍｇ）を加え、室温下で１９．５時間反応させて
活性エステルとした。この活性エステルを含む反応液の
全量を上記の多糖溶液に加え、室温下で３日間反応させ
た。反応液をエタノール（１６ｍｌ）中に加えて析出し
た沈殿を集め、減圧下乾燥して２１ｍｇのガラクトース
導入カルボキシメチルキトサン‐デアミノチロシン‐Ｇ
ｌｙ・Ｐｈｅ・Ｐｈｅ‐Ｂｏｃ複合体を得た。本複合体
のガラクトース‐Ｏ‐Ｃ_８Ｈ₁₆ＣＯの含量をフェノール
硫酸法で分析（吸光度４９０ｎｍ）したところ９．５％
（重量％）であった。

【０１６５】上記複合体（１９ｍｇ）を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２ｍｌ）に溶解後、無水酢酸（０．０
８ｍｌ）を加えて室温下で５時間Ｎ‐アセチル化した。
反応液を中和した後、エタノール（８ｍｌ）中に加え、
析出した沈殿物を集め減圧下乾燥して、１７．５ｍｇの
ガラクトース導入Ｎ‐アセチルカルボキシメチルキトサ
ン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｐｈｅ‐Ｂｏ
ｃ複合体を得た。

【０１６６】(3) 薬物の導入 上記複合体（１６．８ｍｇ）を０．５Ｎ塩酸（３ｍｌ）
に溶解後、３７℃で２４時間Ｂｏｃ基の脱保護を行っ
た。反応液を中和した後、エタノール（８ｍｌ）中に加
え、析出した沈殿物を集め減圧下乾燥して、１１．５ｍ
ｇのガラクトース導入Ｎ‐アセチルカルボキシメチルキ
トサン‐デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｐｈｅ‐
ＮＨ_２複合体を得た。

【０１６７】上記複合体（１１．５ｍｇ）を０．５％炭
酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に溶解後、実施例１
８と同様にして調製したＭＴＸの活性エステルを含む反
応液３００ｕｌを加えて、室温下で３時間反応させた。
得られた反応液をエタノール（１８ｍｌ）に加え、析出
した沈殿物を集め減圧下乾燥して、１０．８ｍｇのガラ
クトース導入Ｎ‐アセチルカルボキシメチルキトサン‐
デアミノチロシン‐Ｇｌｙ・Ｐｈｅ・Ｐｈｅ‐ＭＴＸ複
合体を黄色粉末として得た。本複合体のＭＴＸ含量を、
紫外部（３０８ｎｍ）の吸光度分析から求めたところ１
２．１％（重量％）であった。また、本複合体における
ペプチドに対するＭＴＸのモル比は、０．９６と算出さ
れた。

【０１６８】実施例２１ （１）化合物２１−１の合成 特願平１−１８０８９７号に記載の方法に従って合成し
た。

【０１６９】（２）化合物２１−２の合成 化合物２１−１（２０．０ｇ）をメタノール（８０ｍ
ｌ）に溶解し、ジブチルスズオキシド（２１．４ｇ）を
加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣
にベンゼン（１６０ｍｌ）、パラメトキシベンジルクロ
ライド（２８ｍｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロミド（２３．０ｇ）を加え、１．５時間加熱還
流した。

【０１７０】次いで反応液を室温に戻した後、メタノー
ル（１６０ｍｌ）および２８％ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液（８０ｍｌ）を加え、室温下で１時間撹
拌した。反応液より析出物を濾別した後、濾液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、次いで乾燥して
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（９００ｇ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル−メタノール３００：４００：７）で精製する
ことにより、化合物２１−２（１８．８ｇ）を無色結晶
として得た。

【０１７１】［α］_Ｄ ²⁸ −８．９゜（ｃ１．０３，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３３３２ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３０（２Ｈ，Ａ_２
Ｂ_２，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，Ａ_２Ｂ_２，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．２６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，
ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，
ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ，ｍ）、
３．４９（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、３．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５，３．４Ｈｚ）、１．０７−０．９５
（２Ｈ，ｍ）、０．０２（９Ｈ，ｓ）。

【０１７２】（３）化合物２１−３の合成 化合物２１−２（４．４５ｇ）を溶解したピリジン（４
０ｍｌ）溶液に無水酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温下で
１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、２％塩酸および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄し、次いで乾燥して溶媒を減圧下
留去した（５．４７ｇ）。続いて、得られた残渣（５．
４７ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に溶解した
後、水（５ｍｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、７．５６ｇ）を加
え、室温下で３０分間撹拌した。反応液を塩化メチレン
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、次いで
乾燥して溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲル（３３０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：２）で精製すること
により、化合物２１−３（４．２０ｇ）を無色粉末とし
て得た。

【０１７３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１９−４．１０（２Ｈ，
ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．７８（２
Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ）、２．１６、２．１１、２．０４（ｅａｃｈ
３Ｈ，ｓ）、０．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，
１０．５，６．８Ｈｚ）、０．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１４．０，１０．０，５．１Ｈｚ）、０．００（９
Ｈ，ｓ）。

【０１７４】（４）化合物２１−４の合成 化合物２１−３（１３．８ｇ）が溶解した塩化メチレン
（９０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１６ｍｌ）および塩化
クロロアセチル（５．４０ｍｌ）を加え、室温下で３０
分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、２％
塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、
次いで乾燥して溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
シリカゲル（３３０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：１）で精製する
ことにより化合物２１−４（１５．０ｇ）を無色粉末と
して得た。

【０１７５】［α］_Ｄ ³³ −８．８゜（ｃ１．１４，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７５３ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．４，１．０Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５，８．１Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５，３．４Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．２，６．３Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．２，７．１Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．９
７（２Ｈ，ｓ）、３．９５（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、３．
５８（１Ｈ，ｍ）、２．１６，２．０６，２．０５（ｅ
ａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、０．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
３．９，１０．７，６．６Ｈｚ）、０．９２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３，５．１Ｈｚ）、０．０
２（９Ｈ，ｓ）。

【０１７６】（５）化合物２１−５の合成 化合物２１−４（３．５５ｇ）を塩化メチレン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエルエーテル錯体
（３．６２ｍｌ）を加え０℃で５時間撹拌した。反応液
を塩化メチレンに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残
渣をシリカゲル（１５０ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ３：２）で精製
することにより化合物２１−５（２．５２ｇ）を無色粉
末として得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７４７ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２−（トリメチルシリ
ル）−エチル基が除去されていることを確認した。

【０１７７】（６）化合物２１−６の合成 化合物２１−５（８．２７ｇ）を塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、トリクロロアセトニトリル（１２．５ｍ
ｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン（３２３μｌ）を順次加えて、０℃で３０分撹
拌した。反応液は減圧下濃縮した後、シリカゲル（４５
０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル ３：１）で精製し、化合物２１−６
（９．１０ｇ）無色粉末として得た。

【０１７８】［α］_Ｄ ²⁵ ＋１０３．８゜（ｃ０．９
８，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７５３，１６７６ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６９（１Ｈ，
ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、５．５
６（１Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
７，３．２Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
７，３．４Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、
４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ）、
４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、
４．０１（２Ｈ，ｓ）、２．１８、２．０４、２．０３
（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）。

【０１７９】（７）化合物２１−７の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（３ｇ）を含む塩化メチレン
（８ｍｌ）溶液に化合物２１−６（１．２４ｇ）および
化合物１０−１（４８０ｍｇ）を溶解し、室温で２時間
撹拌した後、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯
体（９７μｌ）を加え、同温度で２時間撹拌した。反応
液を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣
を、シリカゲル（１２０ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン−アセトン−メタノール ２００：
１００：６）により精製して、化合物２１−７（３９５
ｍｇ）を無色非晶質として得た。

【０１８０】［α］_Ｄ ³⁰ −２７．９゜（ｃ０．９７，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１７５３，１６７６ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４１−７．２２
（２０Ｈ，ｍ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈｚ）、４．９６、４．７
５、４．７３、４．４０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、４．８３（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、４．７９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ）、４．７８、
４．６９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、
４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．４６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，８．１Ｈｚ）、４．１５−４．０８（２Ｈ，
ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈ
ｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．１Ｈ
ｚ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、３．９１−３．８５（２
Ｈ，ｍ）、３．８１−３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．６９
−３．５５（２３Ｈ，ｍ）、３．４８−３．４３（２
Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、
２．０１、２．００、１．８８、１．７７（ｅａｃｈ
３Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

【０１８１】（８）化合物２１−８の合成 化合物２１−７（２１０ｍｇ）が溶解したエタノール
（４ｍｌ）−塩化エチレン（１ｍｌ）溶液に、チオウレ
ア（５８ｍｇ）および２，６−ルチジン（３５．５μ
ｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した後、反応液を塩化
メチレンに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲル（４０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン−メタノール ４０：１）で精製するこ
とにより化合物２１−８（１６２ｍｇ）を無色非晶質と
して得た。

【０１８２】［α］_Ｄ ³⁰ −２９．６゜（ｃ１．０６，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１７４７，１６７６ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４１−７．２４
（２０Ｈ，ｍ）、６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、５．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．９５、４．８
２、４．７０、４．６８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、４．８３、４．７８、４．７４、４．４２（ｅａ
ｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．７６（１
Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、４．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．１Ｈｚ）、４．１４
−４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．
９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．１Ｈｚ）、３．９
３（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．
２，４．４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
７，３．２Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
７，３．２Ｈｚ）、３．６８−３．４８（２６Ｈ，
ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．０８、２．０
２、１．９２、１．７６（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）、１．
１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

【０１８３】（９）化合物２１−９の合成 化合物２１−８（３７３ｍｇ）を溶解したジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体
（３９８ｍｇ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応
液を濃縮した後、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、陽イ
オン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ｗ Ｎａ⁺ ）を加え３
０分間撹拌した。不溶を濾去し、濾液を減圧下濃縮した
後、得られた残渣をシリカゲル（３０ｇ）を用いるカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
８：１）にて精製することにより化合物２１−９（２５
２ｍｇ）を無色非晶質として得た。

【０１８４】［α］_Ｄ ²⁹ −３８．２゜（ｃ０．９７，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０，２１１０，１７４７，
１６７０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯＤ_３）δ：７．４４−７．２２
（２０Ｈ，ｍ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．０
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ）、４．８
７、４．６８、４．５４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ）、４．８１、４．７９、４．７１、４．５
５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，＝１２．０Ｈｚ）、４．７６
（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．０，３．７Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．０，８．１Ｈｚ）、４．０４−３．９１（７Ｈ，
ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈ
ｚ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ）、３．７１−３．５６（２２Ｈ，ｍ）、３．４６
（１Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、２．０
６、２．００、１．９９、１．９４（ｅａｃｈ ３Ｈ，
ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【０１８５】（１０）化合物２１−１０の合成 化合物２１−９（１６０ｍｇ）を２％ナリトウムメトキ
シド−メタノール溶液（３．５ｍｌ）に溶解した後、室
温下で３０分間撹拌した。水（０．５ｍｌ）およびドラ
イアイスを加えて１０分間撹拌した後、反応液を濃縮
し、次いで残渣を高分子ゲル（２００ｃｃ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製すること
により化合物２１−１０（１３０ｍｇ）を無色粉末とし
て得た。

【０１８６】［α］_Ｄ ²⁹ −５４．８゜（ｃ０．９８，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０，２１０６，１６６８ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．４２−７．２２
（２０Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、４．８９−４．８１（６Ｈ，ｍ）、４．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ）、４．５７−４．５４（３Ｈ，ｍ）、
４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．３，９．３Ｈｚ）、４．１３−４．０６（４Ｈ，
ｍ）、４．００−３．９１（４Ｈ，ｍ）、３．７９（１
Ｈ，ｍ）、３．７１−３．５５（２４Ｈ，ｍ）、３．５
３（１Ｈ，ｍ）、３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ）。

【０１８７】（１１）化合物２１−１１の合成 化合物２１−１０（２０ｍｇ）が溶解したメタノール
（４ｍｌ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％、４０ｍ
ｇ）および１Ｎ塩酸（３４μｌ）を加え、水素気流下
（１ａｔｍ）、室温下で２時間撹拌した。反応液より触
媒を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
（１．２ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール：水：５：５：１）で精製するこ
とにより化合物２１−１１（１０ｍｇ）を無色粉末とし
て得た。

【０１８８】［α］_Ｄ ²⁹ −５６．６゜（ｃ０．３３，
ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８，１６７５ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：５．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
５，３．２Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．
０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ）、４．
０４−３．９９（４Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．０，２．４Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．５，３．４Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、
３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９．３Ｈ
ｚ）、３．７９−３．６２（２３Ｈ，ｍ）、３．４９
（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，４．４Ｈｚ）、
３．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６，４．
４Ｈｚ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、１．１６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【０１８９】（１２）硫酸化ルイスＸ修飾ＣＭプルラン
（化合物２１）の合成 カルボキシメチルプルラン（３０ｍｇ）および化合物２
１−１１（６７．５ｍｇ）を溶解した水（１．３ｍｌ）
およびＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）
の混合溶液に、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン（３６６ｍｇ）と炭酸水素
ナトリウム（６．５ｍｇ）を加え、４０℃で１１０時間
撹拌した後、炭酸水素ナリトウム（１３ｍｇ）を更に加
え、反応液を濃縮した。反応混合物を９９．５％エタノ
ール（３５ｍｌ）に加えて粗目的物を析出させた後、そ
の析出物を９５％エタノール（４０ｍｌ×３回）、アセ
トン（４０ｍｌ）、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）の順
で洗浄し、次いで減圧下乾燥した。

【０１９０】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０００
０ｍｌ）を外液として室温下で１６時間透析し、透析内
液を減圧下で凍結乾燥することにより硫酸化ルイスＸ修
飾カルボキシメチルプルラン（化合物２１、２８ｍｇ、
ｄｓ：０．０３）を得た。

【０１９１】実施例２２ （１）化合物２２−１の合成 化合物２１−２（２．７８ｇ）を溶解したピリジン（２
０ｍｌ）溶液にベンゾイルクロリド（２０ｍｌ）を加
え、室温下で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、２％塩酸および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、次いで乾燥し
て溶媒を減圧下留去した。続いて、得られた残渣をシリ
カゲル（３３０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ６：１）で精製すること
により化合物２２−１（４．９２ｇ）を無色粉末として
得た。

【０１９２】［α］_Ｄ ³⁰ ＋６５．９゜（ｃ１．１０，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７２４ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２７，８．１４，
８．０５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、７．７１−
７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．５９−７．５２（６Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．４，１．０Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０，８．１Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７１、４．５１（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，
ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈ
ｚ）、４．１６（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、４．０８（１
Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．
４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，
ｍ）、１．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．
０，６．６Ｈｚ）、０．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
３．９，１０．５，５．４Ｈｚ）、−０．０１（９Ｈ，
ｓ）。

【０１９３】（２）化合物２２−２の合成 化合物２２−１（４．２０ｇ）が溶解した塩化メチレン
（６０ｍｌ）溶液に、水（３ｍｌ）および２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、
４．０２ｇ）を加え、室温下で５時間撹拌した。反応液
を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムにて
洗浄し、次いで乾燥して溶媒を減圧下留去した。得られ
た残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を用いるカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ４：１）で
精製することにより化合物２２−２（４．２０ｇ）を無
色粉末として得た。

【０１９４】［α］_Ｄ ²⁸ −１．２゜（ｃ１．００，Ｃ
ＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３５２０，１７２６ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１８−８．１６
（２Ｈ，ｍ）、８．０７−８．０３（４Ｈ，ｍ），７．
６３−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４２（６
Ｈ，ｍ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、
５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ）、
４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ）、４．４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ）、４．１５（１
Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０４
（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１
Ｈ，ｍ），０．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１
１．０，６．６Ｈｚ）、０．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１３．９，１０．５，５．３Ｈｚ）、−０．０６（９
Ｈ，ｓ）。

【０１９５】（３）化合物２２−３の合成 化合物２２−２（４１５ｍｇ）が溶解した塩化メチレン
（１．５ｍｌ）溶液に、ピリジン（３００μｌ）および
塩化クロロアセチル（１１２μｌ）を加え、室温下で３
０分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、
１％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄
し、次いで乾燥して溶媒を減圧下留去した（５．４７
ｇ）。得られた残渣をシリカゲル（３０ｇ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
６：１）で精製することにより化合物２２−３（４３４
ｍｇ）を無色油状物として得た。

【０１９６】［α］_Ｄ ³⁰ ＋３０．６゜（ｃ１．０６，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７７０，１７２０ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１５（２Ｈ，ｄｌ
ｉｋｅ）、８．０１−７．９９（４Ｈ，ｍ）、７．６３
（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、７．６０−７．５５（２Ｈ，
ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、７．４６−７．
４２（４Ｈ，ｍ）、５．８３（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、
５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈｚ）、
５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ）、
４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、４．３９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ）、４．２５（１
Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
１．０，９．８，５．６Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
３Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、０．９６（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．０，６．６Ｈｚ）、０．９
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５，５．６Ｈ
ｚ）、−０．０６７（９Ｈ，ｓ）。

【０１９７】（４）化合物２２−４の合成 化合物２２−３（４０２ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
（３６９μｌ）を加え０℃で５時間撹拌した。反応液を
塩化メチレンに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した（３５４ｍ
ｇ）。続いて得られた残渣（３５４ｍｇ）を塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、トリクロロアセトニトリル
（２ｍｌ）および炭酸カリウム（４１ｍｇ）を加えて、
室温下で２０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下濃縮した後、シリカゲル（４５ｇ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル５：
１）で精製し、化合物２２−４（１５２ｍｇ）を無色粉
末として得た。

【０１９８】［α］_Ｄ ³⁰ ＋１０３．８゜（ｃ０．９
５，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７７０，１７２８，１６７８ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６３（１Ｈ，
ｓ）、８．１３（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、７．９９−７．
９６（４Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、
７．６０−７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４０
（４Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ）、６．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、５．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．２Ｈｚ）、５．７８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．７Ｈｚ）、４．７９（１
Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
２，６．８Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
２，６．１Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４
Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）。

【０１９９】（５）化合物２２−５の合成 化合物１−２（１３．８ｇ）を溶解したジメチルホルム
アミド溶液（５０ｍｌ）に、アジ化ナトリウム（３．９
０ｇ）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた後、
析出物を濾別し、その濾液を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲル（３３０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン−メタノール ２５：１）にて精製す
ることにより、化合物２２−５（１１．５ｇ）を無色油
状物として得た。

【０２００】ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０６ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７５−３．６３
（２０Ｈ，ｍ）、３．６２−３．６０（２Ｈ，ｍ）、
３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。

【０２０１】（６）化合物２２−６の合成 モレキュラーシーブズ４Ａ（１．５ｇ）を含む塩化メチ
レン（５ｍｌ）溶液に化合物２２−４（１４０ｍｇ）、
化合物２２−５（１９１ｍｇ）を溶解し、室温下で２時
間撹拌した後、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体（５１μｌ）を加え、同温度で５時間撹拌した。反
応液を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残
渣を、シリカゲル（３５ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン−メタノール １００：１）で
精製することにより、化合物２２−６（１３４ｍｇ）を
無色非晶質として得た。

【０２０２】［α］_Ｄ ²⁷ ＋１６．５゜（ｃ１．０６，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１７６９，１７３０ｃ
ｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６−８．１３
（２Ｈ，ｍ）、８．０２−７．９８（４Ｈ，ｍ）、７．
４５−７．４０（９Ｈ，ｍ）、５．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．４，１．０Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．３，８．１Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．３，３．４Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
６．６Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
６．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、４．０
１（１Ｈ，ｍ）、３．９１，３．８６（ｅａｃｈ １
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、
３．６８−３．５８（１４Ｈ，ｍ）、３．５４−３．５
１（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．４３（２Ｈ，ｍ）、
３．４０−３．３１（４Ｈ，ｍ）。

【０２０３】（７）化合物２２−７の合成 化合物２２−６（２３０ｍｇ）を溶解したエタノール
（３ｍｌ）−塩化エチレン（１ｍｌ）溶液に、チオウレ
ア（１０６ｍｇ）と２，６−ルチジン（６５μｌ）加
え、６０℃で７時間撹拌した後、反応液を塩化メチレン
に希釈し、２％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残
渣をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−メタノール ２０
０：３００：５）で精製することにより化合物２２−７
（１６０ｍｇ）を無色非晶質として得た。

【０２０４】［α］_Ｄ ^26.5 −０．９゜（ｃ１．０７，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１７２４ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６、８．０８、
８．０４（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、７．６２、
７．５９、７．５７（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、
７．４９、７．４６、７．４４（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｔｌ
ｉｋｅ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、
５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ）、
４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ）、４．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ）、４．１９−
４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．８
４（１Ｈ，ｍ）、３．６７−３．５８（１４Ｈ，ｍ）、
３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．５３−３．５０
（２Ｈ，ｍ）、３．４６−３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．
３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【０２０５】（８）化合物２２−８の合成 化合物２２−７（１４０ｍｇ）を溶解したジメチルホル
ムアミド（３ｍｌ）溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体
（７５ｍｇ）を加え、４５℃で１２時間撹拌した。反応
液を濃縮した後、メタノール（３ｍｌ）に溶解し、陽イ
オン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ｗ Ｎａ⁺ ）を加え３
０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
た後、得られた残渣をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
８：１）で精製することにより化合物２２−８（８１ｍ
ｇ）を無色非晶質として得た。

【０２０６】［α］_Ｄ ²⁵ ＋３８．３゜（ｃ０．７０，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：２１０８，１７２４ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．１４−８．１１
（４Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ）、７．６
５、７．６０、７．５８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｔｌｉｋ
ｅ）、７．５２、７．４７、７．４２（ｅａｃｈ ２
Ｈ，ｔｌｉｋｅ）、６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ）、５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈ
ｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ）、４．４
９−４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｔｌｉｋ
ｅ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈ
ｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈ
ｚ）、３．６７−３．５５（１４Ｈ，ｍ）、３．５１−
３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．４１（２Ｈ，
ｍ）、３．３９−３．３３（４Ｈ，ｍ）。

【０２０７】（９）化合物２２−９の合成 化合物２２−８（７０ｍｇ）を３％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液（２ｍｌ）に溶解した後、室温下で
３０分間撹拌した。水（０．２ｍｌ）とドライアイスを
加えて、１０分間撹拌した後、反応液を濃縮し、次いで
残渣を高分子ゲル（９０ｃｃ）を用いるカラムクロマト
グラフィー（メタノール）で精製することにより化合物
２２−９（４５ｍｇ）を無色非晶質として得た。

【０２０８】［α］_Ｄ ^25.5 −７．４゜（ｃ０．３１，
ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４５０，２１０８ｃｍ^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
８，２．９Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．
０６（１Ｈ，ｍ）、３．８１−３．７３（４Ｈ，ｍ）、
３．７３−３．６１（２０Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，
ｍ）、３．４３−３．３９（２Ｈ，ｍ）。

【０２０９】（１０）化合物２２−１０の合成 化合物２２−９（３７ｍｇ）が溶解したメタノール（７
ｍｌ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％、４０ｍｇ）
と１Ｎ塩酸（１７５μｌ）を加え、水素気流下（１ａｔ
ｍ）、室温下で１時間撹拌した。反応液より触媒を濾別
した後、濾液を濃縮し、高分子ゲル（９０ｃｃ）を用い
るカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製する
ことにより化合物２２−１０（３１ｍｇ）を無色粉末と
して得た。

【０２１０】［α］_Ｄ ²⁷ −３．２゜（ｃ０．５６，Ｍ
ｅＯＨ）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
８，３．２Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．
０７（１Ｈ，ｍ）、３．８２−３．６２（２３Ｈ，
ｍ）、３．６１−３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．２２−
３．１７（２Ｈ，ｍ）。

【０２１１】（１１）ガラクトース−３−硫酸修飾カル
ボキシメチルプルラン（化合物２２）の合成 カルボキシメチルプルラン（３５ｍｇ）と化合物２２−
１０（５１ｍｇ）を溶解した水（１．５ｍｌ）とＮ，
Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合溶液
に、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、４２７ｍｇ）と炭酸水素
ナトリウム（７．５ｍｇ）を加え、４０℃で１１０時間
撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（１５ｍｇ）を更に加
え、反応液を濃縮した。反応混合物を９９．５％エタノ
ール（３５ｍｌ）に加えて粗目的物を析出させた後、そ
の析出物を９５％エタノール（４０ｍｌ×３回）、アセ
トン（４０ｍｌ）、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）の順
で洗浄し、次いで減圧下乾燥した。

【０２１２】続いて、粗生成物を１０ｍｌの水に溶解し
た後、透析膜（スペクトラ／ポア社製：分子量排除限界
１２０００〜１４０００）を用いて、精製水（１０リッ
トル）を外液として室温下で１６時間透析し、透析内液
を減圧下で凍結乾燥することによりガラクトース−３−
硫酸修飾カルボキシメチルプルラン（化合物２２、３２
ｍｇ、ｄｓ：０．１０）を得た。

【０２１３】以上の実施例の化合物を表で示せば下記の
とおりである。

【０２１４】

【表１】

【０２１５】また、以上の実施例の合成過程をスキーム
として示せば下記のとおりである。

【０２１６】

【化７】

【０２１７】

【化８】

【０２１８】

【化９】

【０２１９】

【化１０】

【０２２０】

【化１１】

【０２２１】

【化１２】

【０２２２】

【化１３】

【０２２３】

【化１４】

【０２２４】

【化１５】

【０２２５】

【化１６】

【０２２６】

【化１７】

【０２２７】

【化１８】

【０２２８】

【化１９】

【０２２９】

【化２０】

【０２３０】

【化２１】

【０２３１】薬理試験 （１）臓器移向性（Ｉ） ＳＤ系雄性ラット（約２００ｇ）の頸静脈より１ｍｇ／
ｋｇの投与量で^３Ｈラベル化した本発明による化合物を
投与した。動物は１群３匹とし、投与後１、２、３分目
に頸静脈より約０．２ｍｌの血液を採取し、遠心分離後
の血漿を精秤し、サンプルオキシダイザーで燃焼した。
次いで液体シンチレーションカウンターで放射活性を測
定し、血漿中濃度を算出した。

【０２３２】本発明による化合物を投与５分後に脱血致
死させ、主要臓器を摘出した。次いで各臓器を適当な大
きさに切り重さを精秤した後、放射活性を測定し、各臓
器中濃度を算出した。各臓器の分布クリアランスは、投
与５分後の臓器中濃度を５分までの血漿中濃度のＡＵＣ
（曲線下面積）で割ることによって求めた。本発明によ
る化合物を投与したときの各臓器のクリアランスは表２
に示される通りである。

【０２３３】

【表２】

【０２３４】（２）臓器移向性（II） ＩＣＲ系雄性マウス（約３０ｇ）の右耳にアセトンに溶
解させたアラキドン酸を塗布し（５０ｍｇ／ｍｌを２０
μｌ）、起炎直後に ¹²⁵Ｉ標識した本発明による化合物
を尾静脈から１μｇ／ｋｇになるように投与した。投与
後０．５、１、２、４、６時間目に採血し、脱血した
後、肺、脾臓、腎臓および肝臓を摘出した。各臓器内に
おける本発明による化合物の濃度は、γカウンターで放
射活性を測定し求めた。血漿中及び臓器中濃度推移のＡ
ＵＣ（曲線下面積）は台形法で求めた。未修飾のカルボ
キシメチルプルランと実施例９および１０の化合物の各
臓器への移行性は下記表３に示される通りである。特異
的な移行性を評価するため、６時間までの各臓器と血漿
のＡＵＣの比を比較した。その結果、実施例９の化合物
は細網内皮系組織である肝臓および脾臓を回避した。

【０２３５】 表 ３ (AUC O-6h,組織）／(AUC 0-6h,血漿） 肺 脾臓 腎臓 肝臓 カルボキシメチルプルラン 0.18 1.99 0.15 1.24 実施例９の化合物 0.11 0.23 0.10 0.25

【０２３６】（３）炎症部位移向性（Ｉ） 炎症部位移行性は、例えば好中球の炎症部位への浸潤の
阻害活性によって評価することができ、この好中球の炎
症部位への浸潤の阻害活性は、好中球のマーカー酵素で
あるミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase ：以下
「ＭＰＯ」とする）活性を測定することによって求める
ことができる（Bradley,P.P,et al.(1982)J.Invest.Der
matol.78,206-209）。測定は具体的には以下のようにし
て行った。

【０２３７】ＩＣＲ系雄性マウス（約３０ｇ）の右耳に
ＩＬ−１βを皮内投与し（２ｎｇ／２０μｌ生理食塩
水）、２時間後に本発明による化合物（実施例９、１
０）を適当な濃度で尾静脈内投与した。さらに４時間後
右耳の浮腫を起こしている部分をパンチ切断し、測定す
るまで−８０℃で保存した。パンチ切断した耳介を１ｍ
ｌの５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．５％ Ｃｅｔｙｌｔｒ
ｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅを含
む５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で細かく切
り刻んだ後、同じ緩衝液を３ｍｌを加え、Ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎホモジナイザーで氷冷下２００００ｍｉｎ−１で３
分間ホモジナイズした。更に、凍結融解を３回繰り返
し、各溶解後に氷冷下で１０秒間超音波処理した。３０
００ｒｐｍで２０分間遠心し、上清をマイクロチューブ
に移し、再度１４０００ｒｐｍで１５分間遠心し、その
上清のＭＰＯ活性を測定した。ＭＰＯ活性の測定は９６
穴のプレートを用いて行ない、上清を２５μｌ、３，
３′，５，５′−テトラメチルベンジジンを２５μｌ
（ジメチルスルホキシドに溶解したものが終濃度で０．
１６ｍＭになる）、Ｈ_２Ｏ_２を２００μｌ（０．０８Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ５．４）で希釈し、終濃度が０．２
４ｍＭ）の順で加え、３７℃で５分間インキュベートし
た後、ｂｏｖｉｎｅ ｃａｔｌａｓｅを２５μｌ（終濃
度１３．６ｍｇ／ｍｌ）添加し反応を止めた。反応終了
後ＭＴＰ−３２マイクロプレートリーダー（コロナ社）
で６６０ｎｍの吸光度を測定した。標準曲線の作製には
ヒト白血球由来ＭＰＯを用いた。結果は図１に示される
とおりである。

【０２３８】（４）炎症部位移向性（II） ＩＣＲ系雄性マウス（約３０ｇ）の右耳にアセトンに溶
解させたアラキドン酸を塗布し（５０ｍｇ／ｍｌを２０
μｌ）、起炎直後に^３Ｈ標識した本発明による化合物
（実施例７、１０）を尾静脈から１ｍｇ／ｋｇになるよ
うに投与した。投与後０．０８、０．５、１、２、４、
６、８、１２、２４時間目に脱血し、右耳および左耳を
摘出した。両耳内濃度は、自動試料燃焼装置を用い、^３
ＨをＨ_２Ｏとして回収した後、液体シンチレーションカ
ウンターで放射活性を測定し、本発明による化合物の濃
度を求めた。両耳内濃度推移のＡＵＣ（曲線下面積）は
台形法で求めた。結果は表４に示される通りである。実
施例７および１０の化合物は、未修飾の多糖に比べ、炎
症を起こした右耳へのＡＵＣ_0-24h が有意に増加してい
た。

【０２３９】 表 ４ 検 体 ＡＵＣ 0-24h（％：投与量・ｈｒ／ｇ・組織） 右 耳(a) 左 耳 血漿(b) (a/b) 糖修飾カルボキシメチルキトサン 実施例１の化合物 46.5 8.2 61.4 0.76 実施例７の化合物 126.7 15.4 124.4 1.02 糖修飾カルボキシメチルプルラン 実施例９の化合物 276.8 33.6 588.9 0.47 実施例１０の化合物 692.2 24.6 368.4 1.88

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による化合物の好中球浸潤阻害活性を示
した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｃ０８Ｂ 37/08 Ａ Ｚ 37/10 37/10 // Ａ６１Ｋ 31/405 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/405 ＡＡＨ 31/505 ＡＤＵ 31/505 ＡＤＵ 31/57 ＡＢＥ 31/57 ＡＢＥ 31/70 31/71 (72)発明者 三 好 詩 郎 静岡県三島市安久206−１ 田村ハイツ ５号 (72)発明者 菅 原 州 一 千葉県柏市西柏台２−１−１ シティパ ラス柏1018 (72)発明者 奥 野 哲 埼玉県三郷市早稲田８−５−18 (72)発明者 浜 名 洋 千葉県野田市山崎2694 ビューパレー野 田梅郷Ａ−307号 (72)発明者 井 上 和 泓 千葉県船橋市松ヶ丘５−６−６ (72)発明者 伊 藤 照 臣 千葉県松戸市新松戸６−89 ライオンズ マンション新松戸104 (72)発明者 川 口 隆 行 東京都豊島区巣鴨１−15−２−Ａ406 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08B 37/00 A61K 47/36 C08B 37/02 C08B 37/08 C08B 37/10

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）に記載の化合物。 Ｅ−Ｔ^１−Ｔ^２−Ｆ （Ｉ） （上記式中、Ｅは、グルコース、フルクトース、マンノ
   ース、フコース、ノイラミン酸、ウロン酸、ガラクトサ
   ミン、グルコサミン、リボース、デオキシリボース、ア
   ラビノースおよびキシロースから選択される単糖、もし
   くはこれら単糖のＮ−もしくはＯ−アシル誘導体、Ｏ−
   アルキル誘導体もしくはエステル誘導体を表すか、また
   はこれら単糖もしくは単糖の誘導体の２〜６個からなる
   オリゴ糖を表し、Ｔ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２Ｃ
   Ｈ_２）ｍ−（ｍは、１〜１０の整数を表す）、−（ＣＨ
   _２）ｎ−（ｎは、２〜１６の整数を表す）または下記基
   （II）を表し、 【化１】 （上記基中、Ｘは、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＯＨまたは−
   ＮＨ_２を表す） Ｔ^２は、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
   −ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｆは、キトサン、プルラン、
   デキストラン、マンノグルカン、ヘパリン、ヒアルロン
   酸、およびコンドロイチン硫酸から選択される多糖また
   はこれら多糖の誘導体を表す）
2. 【請求項２】Ｅが、グルコース、マンノース、ガラクト
   ース、フコース、ノイラミン酸、ガラクトサミン、グル
   コサミン、シアル酸、Ｎ−アセチルガラクトサミンおよ
   びＮ−アセチルグルコサミンから選択される単糖もしく
   は単糖の誘導体、またはこれら単糖もしくは単糖の誘導
   体の２〜４個からなるオリゴ糖を表し、 Ｆが、カルボキシメチルキトサンまたはカルボキシメチ
   ルプルランを表す、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】薬物担体である、請求項１または２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】多糖の誘導体が医薬化合物を担持してなる
   ものである、請求項１〜３に記載の化合物。
5. 【請求項５】前記医薬化合物が、メトトレキサート、ド
   キソルビシン、デキサメタゾン、インドメタシンから選
   択されるものである、請求項４に記載の化合物。