JPWO2015147018A1 - 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤 - Google Patents

Abstract

炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、さらに緩衝剤および等張化剤を含有する。そして、注射用水性製剤は、ｐＨが７．０〜８．０であり、かつ、生理食塩水に対する注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１となっている。

Description

本発明は、メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤に関する。

メトトレキサートは、葉酸代謝拮抗物質で、古くから各種悪性腫瘍の治療に広く使用されてきた。その後、関節リウマチに対する有効性が確認され、抗リウマチ剤として、国内では「リウマトレックス（登録商標）カプセル２ｍｇ」（ファイザー（株））、「メトレート（登録商標）錠２ｍｇ」（参天（株））などの経口薬が販売されている。
上記の経口薬は、通常、１週間単位の投与量をメトトレキサートとして６ｍｇとし、４〜８週間投与しても十分な効果が得られない場合には、２〜４ｍｇずつ増量して投与される。国内では、最大投与量は、１週間単位で１６ｍｇまでとされている。世界においては、１週間単位で３０ｍｇまでが一般的である。リウマチは慢性疾患のため、長期間にわたり服用する必要があり、治療経過中に効果の減弱（エスケープ現象）が起こることがある。その場合は、メトトレキサートを増量することにより再び効果が得られるとされている（非特許文献１）。

メトトレキサートの経口薬は、薬剤が直接的に胃腸粘膜を刺激することに起因する胃腸障害、増量により腸管吸収が飽和し生物学的利用能が低下するという課題が指摘されている（非特許文献２）。
また、経口薬は、飲みにくさの点から子供や老人などにおいては服用が困難、または拒否される場合がある。したがって、上記課題を解決することができる非経口投与製剤が望まれる。

海外においては、非経口投与製剤が提案されており、代表的な製剤として「Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）」（Ｍｅｄａｃ社）、がある。投与方法は、皮下注射、筋肉注射、静脈内注射のいずれも可能であるが、静脈を探す必要がなく、筋肉組織の破壊がない皮下注射が主流となっている。非経口投与製剤に関する特表２００９−５４４６３６（特許文献１）には、炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造におけるメトトレキサートの使用であって、メトトレキサートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で存在させる該使用が開示されている。そして、特許文献１には、注射用水を溶剤とした水性製剤で、塩化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、そのｐＨを８．５〜８．９に調整することが開示されている。

また、国内におけるメトトレキサートの非経口投与製剤としては、特許文献１のものと同様に塩化ナトリウムと水酸化ナトリウムを含んだｐＨ８．０〜９．０の水性製剤が販売されている。しかし、国内におけるメトトレキサートの非経口投与製剤は、抗がん剤のみで適応が認められており、リウマチにはその適応が認められていない。

特表２００９−５４４６３６

関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（ＭＴＸ）：診療ガイドライン２０１１年版 日本リウマチ学会 Ｍｅｂｉｏ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１：２２，２０１２ 鈴木康夫

非経口投与製剤により、服用における前記課題は解決する。しかし、上記のようなメトトレキサートの非経口投与製剤は、注射時に患者に与える痛みが強いといわれている。注射による痛みには、注射針穿刺による痛みと薬液による痛みがある。穿刺による痛みは、投与薬剤に起因するものではなく、注射針を使用するもの全般に生じるものであり、注射針を細くする、針先の抵抗を減らすなど注射針の選択、改良による改善により解決が求められる。

本願発明者は、注射による薬液による痛みを薬剤の処方の改良により、低減可能であるか鋭意検討した。
特許文献１および販売されているメトトレキサートの非経口投与製剤では、上述したように、ｐＨがかなり高いものとなっており、この高いｐＨが薬液による痛みを与えている要因であると、本願発明者は、知見した。しかし、メトトレキサートは水にはほとんど溶けず、水酸化ナトリウム溶液には溶解する。しかし、一旦溶解させてもｐＨが酸性に傾くと析出する。
そこで、本発明は、メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、注射時における患者に与える薬剤に起因する痛みが少なく、かつ、保存時におけるメトトレキサートの析出もなく、良好に保存可能である炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を提供するものである。

上記目的を達成するものは、以下のものである。
メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、さらに緩衝剤および等張化剤を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、前記注射用水性製剤は、ｐＨが７．０〜８．０であり、かつ、生理食塩水に対する前記注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１である炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。

図１は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をプレフィルドシリンジに応用した実施例の正面図である。 図２は、図１に示すプレフィルドシリンジの断面図である。 図３は、図１に示すプレフィルドシリンジの先端部分の拡大断面図である。 図４は、プレフィルドシリンジを収納し包装された状態の注射用水性製剤の正面図である。 図５は、図４に示した包装された注射用水性製剤の平面図である。 図６は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を針付きタイプのプレフィルドシリンジに応用した他の実施例の正面図である。 図７は、図６のＡ−Ａ線断面図である。 図８は、実験結果を示すグラフである。 図９は、実験結果を示すグラフである。

本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を針付きタイプのプレフィルドシリンジに応用した実施例を用いて説明する。
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、さらに緩衝剤および等張化剤を含有する。そして、注射用水性製剤は、ｐＨが７．０〜８．０であり、かつ、生理食塩水に対する注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１となっている。

本発明の注射用水性製剤は、既に販売されている経口薬の有効成分であるメトトレキサートを非経口投与するのに適した状態に製剤化し、炎症性自己免疫疾患治療用に適するように調整した注射用水性製剤である。

本発明では、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩が使用される。
メトトレキサート（Methotrexat：Ｎ−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸）は、葉酸代謝拮抗剤に分類される薬剤である。そして、本発明では、メトトレキサートそのものを用いることが好ましいが、メトトレキサートの薬学的に許容される塩を用いてもよい。

メトトレキサートの薬学的に許容される塩としては、塩基付加塩、酸付加塩がある。メトトレキサートの薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウムカチオン（Ｎａ^＋）、カリウムカチオン（Ｋ^＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ^２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ^２＋）及び同様の塩そしてＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタンエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインといった適切なアミンとの塩が含まれる。

また、メトトレキサートの薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸などといった無機酸から誘導された塩、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩が含まれる。
なお、メトトレキサートの薬学的に許容される塩としては、メトトレキサートナトリウムが好ましい。

そして、本発明の注射用水性製剤は、水（例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水など）をベースとする水性製剤であり、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を、メトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように含有している。なお、非経口投与である注射用の水性製剤として、痛みを軽減する観点および注射に使用するシリンジや針への残液を考慮して正確な量を投与するという観点から上記の濃度としている。なお、含有濃度としては、２５ｍｇ/ｍＬ〜６５ｍｇ/ｍＬであることが好ましい。

また、本発明の注射用水性製剤は、緩衝剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている。緩衝剤としては、リン酸水素二ナトリウムやリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸系緩衝剤、クエン酸系緩衝剤、トリス系緩衝剤など一般的な緩衝剤を用いることができる。また、注射用水性製剤は、ｐＨ調節剤を含有してもよい。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを用いることができる。そして、本発明の水性製剤のｐＨは７．０〜８．０に調整されている。

さらに、本発明の注射用水性製剤は、等張化剤を含有し、生理食塩水に対する注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１に調整されている。なお、浸透圧比は、たとえば、第十六改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）の項に記載の方法に従い測定することができる。
等張化剤としては、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤などが挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。非イオン性等張化剤としては、スクロース、グルコースなどの糖類、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール類、グリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。
また、本発明の注射用水性製剤の分解生成物量は、国際医薬品規制ガイドライン（ＩＣＨ−Ｑ３Ｂ（Ｒ２））で１日最大投与量から算出される安全性の確認が必要とされる闘値の０．５％を超えない量であることが好ましい。

そして、本発明の注射用水性製剤は、以下のようにして調製することができる。
注射用水を準備し、これに、リン酸水素二ナトリウムを添加した水溶液と、同じＭ（モル）濃度の、注射用水にリン酸二水素ナトリウムを添加した水溶液を作成し、両者を混合し、さらに、注射用水で希釈することにより、リン酸緩衝液を準備する。なお、上記リン酸緩衝液における、リン酸水素二ナトリウム溶液：リン酸二水素ナトリウム溶液＝６１：３９〜９５：５であることが好ましい。また、リン酸緩衝液としては、１〜１００ｍＭリン酸緩衝液であることが好ましい。

そして、上記のリン酸緩衝液にメトトレキサート、等張化剤として、塩化ナトリウムを添加する。さらに、ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを調整することにより、本発明の注射用水性製剤を作成することができる。また、作成された注射用水性製剤は、メンブランフィルターを用いて濾過することが好ましい。

そして、上記のように作成された注射用水性製剤は、容器体に収納される。容器体としては、容器本体と、容器本体に装着されたゴム状弾性体（栓体）を備えるものが好適に使用される。また、容器本体としては、合成樹脂製のものが好ましい。ゴム状弾性体（栓体）としては、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。
上記のような容器体としては、バイアル、シリンジが考えられる。

図１ないし図３に示す実施例は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をプレフィルドシリンジに応用したものである。
この実施例では、注射用水性製剤は、プレフィルドシリンジ１となっている。そして、プレフィルドシリンジ１に用いられているシリンジ２は、外筒２１と、外筒２１内に摺動可能に収納され、かつ外筒の後端側を封止するガスケット２２と、シリンジ２の先端側を封止する封止部材２３とを備える。

そして、外筒２１としては、合成樹脂製のものが好ましい。ガスケット２２としては、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。また、プレフィルドシリンジ１に用いられる外筒としては、その先端部に取り付けられた注射針を備えるもの（注射針一体型外筒）であってもよい。この場合、注射針は、外径が、０．４２ｍｍ以下であることが好ましい。
そして、シリンジ２は、外筒２１の内面に対するガスケット２２の摺動性を向上させるための摺動性向上処理がされているものであることが好ましい。摺動性向上処理は、外筒２１の内面もしくはガスケット２２の外面に、摺動性向上物質の塗布物もしくは被膜を付与することにより行われたものが好ましい。

図１ないし図３に示す実施例のプレフィルドシリンジ１は、図２に示すように、シリンジ２と、シリンジ２内に充填された注射液３とからなる。注射液３には、上述した注射用水性製剤が用いられている。
そして、シリンジ２は、図１に示すように、外筒２１と、外筒内に摺動可能に収納されたガスケット２２と、外筒２１の注射針取付部３１に取り付けられ液密に密封するためのシールキャップ（封止部材）２３と、ガスケット２２に取り付けられたプランジャー２４とからなる。
そして、注射液３は、外筒２１とガスケット２２とシールキャップ２３内に収納されたシール部材３２により形成される空間内に収納されている。

外筒２１は、外筒本体部３０と、外筒本体部３０の先端部に設けられた注射針取付部３１と、外筒本体部３０の後端部に設けられたフランジ部３４を備える。外筒２１は、透明もしくは半透明である。外筒本体部３０は、ガスケット２２を液密かつ摺動可能に収納するほぼ筒状の部分である。また、外筒本体部３０の先端部（肩部）は、注射針取付部３１に向かってテーパー状に縮径している。

注射針取付部３１は、図２および図３に示すようにノズル部３５と、カラー部３６とを備える。ノズル部３５は、図２に示すように、先端に向かって縮径する注射針装着用チップ部となっている。ノズル部３５は、外筒２１の先端に設けられており、先端に外筒内の薬液等を排出するための開口を備えるとともに先端に向かってテーパー状に縮径するように形成されている。カラー部内周面には、シールキャップ２３のノズル部収納部の外周面に形成された螺旋状突出部５３と螺合可能な螺旋状溝部３７が形成されている。フランジ部３４は、図１および図２に示すように、外筒２１の後端全周より垂直方向に突出するように形成された楕円ドーナツ状の円盤部である。フランジ部３４は、図１、図２に示すように向かい合う幅広となった２つの把持部３４ａ、３４ｂを備える。

外筒２１の形成材料としては、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成されている。外筒２１の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンのような樹脂が好ましい。

ガスケット２２は、図１、図２に示すようにほぼ同一外径にて延びる本体部と、この本体部に設けられた複数の環状リブ２６，２７（この実施例では２つ、２つ以上であれば、液密性と摺動性を満足できれば適宜数としてもよい）を備え、これらリブ２６，２７が、外筒２１の内面に液密に接触する。また、ガスケット２２の先端面は、外筒２１の先端内面に当接した時に、両者間に極力隙間を形成しないように、外筒２１の先端内面形状に対応した形状となっている。

そして、ガスケット２２の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマー等のスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体エラストマー等のオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。特に、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。

また、ガスケット２２としては、注射液３と接触する部分に、低薬剤吸着性被膜を有するものであってもよい。低薬物吸着性皮膜の形成材料としては、従来からラミネートガスケットに使用されている公知のものが使用できる。低薬物吸着被膜材料としては、例えば、ポリオレフィン系樹脂、フッ素系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリパラキシリレンなどが挙げられる。具体的に、ポリオレフィン系樹脂としては、ポリプロピレン、超高分子量ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状ポリオレフィン等が好ましく、フッ素系樹脂としては、四フッ化エチレン−パーフルオロエトキシエチレン共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン／パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体等が好ましい。

また、ガスケト２２の外面、少なくとも先端側環状リブ２６および後端側環状リブ２７の表面に潤滑剤の塗布を行うことが好ましい。また、潤滑剤は、外筒の内面に塗布してもよい。潤滑剤としては、シリコーンオイルが好適である。また、ガスケット本体表面または外筒の内面に、当該面にて固化することにより形成されたシリコーン系樹脂層を設けることにより、シリコーンオイル等の潤滑剤を用いないものであってもよい。

そして、ガスケット２２には、その後端部より内部に延びる凹部が設けられ、この凹部は、雌ねじ状となっており、プランジャー２４の先端部に形成された突出部の外面に形成された雄ねじ部と螺合可能となっている。両者が螺合することにより、プランジャー２４は、ガスケット２２より離脱しない。なお、プランジャー２４は取り付けられておらず、使用時に取り付けるようにしてもよい。

プランジャー２４は、先端の円盤部に筒状に突出する突出部を備え、突出部の外面にはガスケット２２の凹部と螺合する雄ねじが形成されている。また、プランジャー２４は、断面十字状の軸方向に延びる本体部と、後端部に設けられた押圧用の円盤部を備えている。

シールキャップ２３は、キャップ本体５０と、キャップ本体内に収納されたシール部材３２とからなる。キャップ本体５０は、図１、図２、図３に示すように、キャップ状に作製されており、ノズル部収納部５１、カラー部収納部５２を有する。また、シール部材３２は、キャップ本体５０のノズル部収納部５１内に収納されている。
ノズル部収納部５１は、シールキャップ２３の中央部に設けられ、一端が閉塞し、他端が開口した円筒状部である。ノズル部収納部５１の内径は、一端から他端までほぼ同一径となっている。また、ノズル部収納部５１の閉塞部５６の中央部には、閉塞部５６の内面より、開口端方向に突出する環状突出部５６ａが形成されている。

そして、キャップ本体５０に収納されるシール部材３２は、図３に示すように、この環状突出部５６ａと外筒２１のノズル部３５の先端３５ａ間により、挟圧される。言い換えれば、シール部材３２は、図５に示すように、キャップ本体５０の環状突出部５６ａにより、外筒２１のノズル部３５の先端３５ａに圧接され、ノズル部３５の先端３５ａを液密状態に封止する。

また、ノズル部収納部５１の外周面には、外筒２１のカラー部３６の内周面に形成された螺旋状溝部３７と螺合可能な螺旋状突出部５３が形成されている。これにより、注射針取付部３１とシールキャップ２３はノズル部収納部５１の外周面と外筒２１のカラー部３６との間で螺合する。カラー部収納部５２は、ノズル部収納部５１を取り囲むように形成され、一端が閉塞し、他端が開口した円筒部である。また、図１に示すようにシールキャップ２３の外側面（カラー部収納部５２の外周面）には、シールキャップを回転させる時指等が滑らないようにするために縦方向に刻み加工が施されている。

シールキャップの形成材料としては、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成されている。シールキャップの形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンのような樹脂が好ましい。

この実施例のプレフィルドシリンジでは、シール部材３２は、円板状に形成されている。シール部材３２の直径は、ノズル部収納部５１の閉塞部の内径とほぼ同じもしくは若干小さいものとなっている。シール部材３２としては、先端開口を液密に密封可能なように弾性部材であることが好ましい。
シール部材３２の形成材料としては、ガスケット２２にて説明したものが好適に使用できる。また、シール部材３２の注射液３と接触する部分にも、上述した低薬剤吸着性被膜を設けてもよい。
そして、上述したように、シール部材３２は、図３に示すように、キャップ本体５０の環状突出部５６ａにより、外筒２１のノズル部３５の先端３５ａに圧接され、ノズル部３５の先端３５ａを液密状態に封止する。

本発明のプレフィルドシリンジ１は、図３に示すように、注射液３を収納するとともに、螺旋状溝部３７と螺旋状突出部５３との螺合により、外筒２１のノズル部３５にシールキャップ２３が装着され、ノズル部３５の先端３５ａがシール部材３２に圧接した密封状態となっている。なお、シール部材３２を用いない場合等、シールキャップ２３が収納された注射液３と直接接触する場合には、シールキャップ２３の形成材料として外筒２１の形成材料と同じ材料を用いることが好ましい。

また、プレフィルドシリンジとしては、図６および図７に示すような針付きタイプのプレフィルドシリンジ２０であってもよい。
図６および図７に示すように、プレフィルドシリンジ２０は、針付き外筒７２と、外筒７２の先端部（針部）に装着された封止部材（キャップ）７６と、外筒７２内に収納され、かつ外筒内を摺動可能なガスケット７５と、ガスケット７５に装着されたプランジャー７７と、外筒７２内に充填された上述の注射液（本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤）３を備える。

針管７３は、外径：φ０．４１〜０．１８ｍｍのものを使用する。針管７３は、先端から基端まで貫通する内腔を備える。また、針管７３は、先端に、生体に穿刺される針先を備えている。針先は刃面を備えた鋭角に形成されている。針管７３は、その針先を含む先端側部分が、外筒７２の先端部７８の先端から突出し、針管７３の基端は、針挿入孔を貫通し、外筒７２の内部に到達している。

金属製針管７３の材料としては、例えば、ステンレス鋼が好ましい。しかし、これに限定されるものではなく、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。また、針管７３は、上述のようなＩＳＯの規格に合致するストレート針だけでなく、一部がテーパー状となっているテーパー針を用いることができる。

外筒７２は、薬剤が充填される本体部７４と、針挿入孔を有する先端部７８を備えている。本体部７４は、内部収納部を有する略円筒形に形成されている。本体部７４の軸方向の後端側にはフランジ７９が形成されている。

先端部７８は、先端膨出部と、先端膨出部と本体部７４の先端間を繋ぐ筒状部を備えている。また、先端部７８は、内部を貫通する針挿入孔を有している。針挿入孔には、針管７３の基端が備わっていて、インサート成形等の手段で外筒と一体に形成されている。
そして、キャップ７６は、円筒状に形成され、軸方向の基部側が開口し、軸方向の先端が閉じている。このキャップ７６は、例えば、ゴムやエラストマー等の弾性部材から形成される。 キャップ７６は、針管７３の針先及び外筒７２の先端部７８を覆うように外筒７２の先端部７８に取り付けられる。そして、図７に示すように、針管７３側及び先端部７８は、キャップ７６の内腔部８２内に挿入される。

なお、キャップ７６の内腔部の内径は、先端部の先端膨出部の外径とほぼ等しく形成されているか、または先端膨出部よりも若干小さく形成されている。よって、キャップ７６を先端部７８に取り付けると、先端膨出部の外周面がキャップ７６の内周面に密着する。したがって、外筒７２から突出する針管７３を覆う空間は、先端膨出部とキャップ７６の内周面によって密閉される。このように構成することにより、針先に菌が付着することを防止することができる。

キャップ７６の内周面に設けられた環状リブ８１は、その弾性力によって先端部７８における先端膨出部とテーパー嵌合部との境界におけるくびれ部を締め付ける。このように、キャップ７６の内周面と先端部７８のくびれ部が係合し、搬送時にキャップ７６が先端部７８から外れることを防止することができる。
プランジャー７７は、本体部９１と本体部９１の先端に形成されたガスケット装着部９２と、基端部に設けられた押圧部９３とを備える。また、ガスケットは、プランジャー７７のガスケット装着部９２を受入れ、かつ係合するプランジャー装着部を備えている。

そして、この実施例のプレフィルドシリンジは、注射液が充填された状態にて高圧蒸気滅菌されている。高圧蒸気滅菌は、注射液が充填されたプレフィルドシリンジを、例えば、１００〜１２２℃、１５〜３０分間程度さらすことにより行われる。

なお、本発明の注射用水性製剤は、図４および図５に示すように、包装容器に収納され、密封されているものであってもよい。
この実施例の包装された注射用水性製剤１０では、上述した注射用水性製剤が注射液３として、充填されたプレフィルドシリンジ１が用いられている。
この実施例にて用いられる包装体１１は、プレフィルドシリンジ１を収納するトレー１２と、トレー１２の開口を開封可能に封止する封止部材１３とを備える。

図４および図５に示す実施例において、包装体１１は、プレフィルドシリンジ１を収納するための収納部４１を有するトレー１２と、トレーの開口を封止するための剥離可能な封止シート（封止部材）１３とを備えている。図４および図５に示す実施例の包装体１１は、ブリスター包装体である。この実施例の包装体１１は、プレフィルドシリンジを収納可能な形状となっている。
具体的に、トレー１２は、収納部４１と、収納部４１の周囲に形成されたフランジ４２とを備える。また、収納部４１は、外筒２１の注射針取付部付近を実質的に接触することなく収納する外筒先端部収納部と、外筒２１の中間部の外周面に接触するとともに外筒２１の水平横方向の移動を阻止するように外筒２１の中間部を収納する外筒中間部収納保持部と、外筒２１のフランジ形成部分を収納する外筒基端部収納部と、プランジャー２４部分を収納するプランジャー収納部とを備えている。

トレー１２の材質としては、水蒸気難透過性であり、かつ、ある程度の強度と硬度を有することが好ましい。例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンなどポリオレフィン、塩化ビニル樹脂、ポリエステル樹脂、ポリスチレン／ポリプロピレン樹脂などの基材層と、この基材層の上面もしくは下面に、水蒸気難透過性を有する樹脂（例えば、ポリ塩化ビニリデン、エチレンービニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート）からなる厚さ３０〜９０μｍ程度の層を備えるのが好ましい。具体的には、ポリエチレンテレフタレート／エチレン−ビニルアルコール共重合体／ポリプロピレンの三層からなるものが好適である。

トレー１２の上面には、プレフィルドシリンジ収納用凹部を封止するように封止シート（封止部材）１３が気密に固着されている。封止シート１３は、水蒸気難透過性フィルムと、この水蒸気難透過性フィルムの下面の少なくとも外周部分に固着された接着性樹脂層と、水蒸気難透過性フィルムの上面に設けられた表面保護層から形成されているものが好ましい。酸素難透過性フィルムは、外部からの酸素の透過を抑制する。水蒸気難透過性フィルムとしては、アルミニウム、銀、金などの金属箔またはアルミニウム、銀、金などが表面に蒸着された金属蒸着フィルム、ＳｉＯＸなどが表面に蒸着された無機物蒸着フィルム、水蒸気難透過性樹脂フィルム、例えば、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン−ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン−アクリル酸エステル共重合体、高密度ポリエチレン等のフィルムが好適に使用できる。

封止シート１３の具体例としては、ポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン／ポリエチレンテレフタレート／接着性樹脂、ポリエチレンテレフタレート／エチレン−ビニルアルコール共重合体／延伸ナイロン／接着性樹脂の４層からなるもの、ポリエチレンテレフタレート／延伸ナイロン／接着性樹脂の３層からなるものが考えられる。
そして、包装体１１内には、脱酸素剤１４が収納されていてもよい。脱酸素剤としては、公知のものが使用できる。また、脱酸素剤１４は、トレーの内底面もしくは封止シート１３の下面（内面）に固着してもよい。

本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をプレフィルドシリンジに応用した場合、投与薬剤量から計算すると、液量が約０．１〜約１．２ｍＬと小容量のものとなる。このような、小容量のものにおいて、例えば、有効期間を３年と長期を想定した場合、蒸散を防ぐことが重要となる。
なお、上述した水蒸気難透過性とは、水蒸気透過度が４ｇ/ｍ^２・２４ｈ以下であることを言い、水性製剤を収納する容器自体が水蒸気バリア性を有する場合には蒸散防止の目的での包装容器の使用は求められない。
なお、包装体は、上述したようなトレーを備えるものに限定されない。包装体としては、水蒸気難透過性や酸素難透過性のいずれか又は両方有する袋状のものであってもよい。このような袋状の包装体は、例えば、上述した封止シートを重ね合わせて、周縁部をシールすることにより作成されたものが考えられる。そして、このようなタイプの包装体を用いる場合には、収納する脱酸素剤は、包装体の内面に固定することが好ましい。

次に、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の具体的な実施例を説明する。
（実施例１）
リン酸水素二ナトリウム（無水）０．７１ｇを注射用水５０ｍＬに溶解した。リン酸二水素ナトリウム（無水）０．６０ｇを注射用水５０ｍＬに溶解した。リン酸水素二ナトリウム溶液：リン酸二水素ナトリウム溶液＝８７：１３の容量比で混合し、この混合液を注射用水で１０倍希釈して１０ｍＭリン酸緩衝液とした。メトトレキサート１２５ｍｇ、塩化ナトリウム２７ｍｇを１０ｍＭリン酸緩衝液５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整し、メトトレキサート２５ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２μmの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を調製した。

得られた注射用水性製剤を、図８および図９に示すような、環状ポリオレフィン製の外筒の先端部に２７Ｇ針（外径０．４０ｍｍ）が固着され、シール部材により封止された針付きシリンジに１ｍＬ充填し、ブチルゴム製ガスケットにより封止することにより、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジを作成した。そして、この注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジを水蒸気透過度が４ｇ/ｍ^２・２４ｈ以下であるアルミ蒸着処理を施したフィルムからなる袋に収納し、ヒートシール機によって密封包装し、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジを作成した。

（比較例１）
メトトレキサート１２５ｍｇ、塩化ナトリウム２７ｍｇを注射用水５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整した、メトトレキサート２５ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２μmの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、緩衝剤を含まないメトトレキサート水溶液を調製した。
得られた緩衝剤を含まないメトトレキサート水溶液を環状ポリオレフィン製の２７Ｇ針付きシリンジに１ｍＬ充填し、ブチルゴム製ガスケットにより施栓した後、緩衝剤を含まないプレフィルドシリンジを作成した。そして、実施例１と同様に、このプレフィルドシリンジを水蒸気透過度が４ｇ/ｍ^２・２４ｈ以下であるアルミ蒸着処理を施したフィルムからなる袋にヒートシール機によって密封包装し、緩衝剤を含まないメトトレキサート含有水性製剤包装体（比較例１）を得た。

（試験例１）
実施例１および比較例１で得られた包装されたプレフィルドシリンジを６０℃の条件下で１週間保存したときのｐＨの結果は、下記の表１に示すとおりであった。なお、表１の開始時とは、実施例１および比較例１において、注射用水性製剤の調製時点である。

（実施例２）
実施例１のプレフィルドシリンジを常法により高圧蒸気滅菌を行ったものを作成した。

（実施例３）
実施例１における水酸化ナトリウムの添加量を変化させた以外は、実施例１と同様に行い、ｐＨ８．０のメトトレキサートを含有する注射用水性製剤を調製した。

（比較例２）
実施例１における水酸化ナトリウムの添加量を変化させた以外は、実施例１と同様に行い、ｐＨ８．５のメトトレキサートを含有する注射用水性製剤を調製した。

（試験例２）
実施例１，実施例３および比較例２の浸透圧比を測定した。その結果は、下記の表２に示すとおりであった。

（試験例３）
実施例１，３および比較例２のメトトレキサートを含有する注射用水性製剤をラットに投与したときの筋電図（ＥＭＧ）を測定した。反応個体数とＥＭＧ強度の結果は、図８および図９に示すとおりであった。
なお、ラットへの投与方法は次のとおりである。
投与量：２０μＬ
投与速度：１０μＬ／sec
投与方法：シリンジポンプに１ｍＬシリンジを装てんし、２９Ｇ針を使用

また、筋電図（ＥＭＧ）の測定方法は次のとおりである。
ラットを３％イソフルランで麻酔し、後肢大腿部の筋肉（半腱様筋）を露出した。麻酔を１．５％程度に落とし、足先先端に挟み込みタイプの電極を装着した。電気刺激（４０Ｈｚ、２ｍｓ、１０ｍＡ）を行い、収縮が認められた位置に記録電極を挿入した。電気刺激強度を５ｍＡに落とし、１００μＶ程度の反応が得られるまで、麻酔濃度を落とした（１〜１．４％）。麻酔濃度を変更してから３０分以上安定化させ、試験を開始した。

（比較例３〜７）
比較例１における水酸化ナトリウムの添加量を変化させた以外は、比較例１と同様に行い、ｐＨを６．５、７．０、７．５、８．０、８．５に調整した緩衝剤を含まないメトトレキサート含有水性製剤包装体を得た。

（試験例４）
比較例３ないし７の緩衝剤を含まないメトトレキサート含有水性製剤包装体を６０℃の条件下で３週間保存したときのｐＨに依存した分解生成物（面積百分率（％））を液体クロマトグラフィーで測定した結果は、下記の表３に示すとおりであった。なお、表３の開始時とは、緩衝剤を含まないメトトレキサート含有水性製剤にした時点のことである。

（実施例４）
実施例１において作成したプレフィルドシリンジで用いたアルミ蒸着処理を施したフィルムに代えてエチレン・ビニルアルコール共重合体（エバール（登録商標））フィルムからなる袋にヒートシール機によって密封包装し、メトトレキサート含有水性製剤包装体を得た。

（試験例５）
実施例１のアルミ蒸着処理を施したフィルムにより包装体にされたプレフィルドシリンジと、実施例４のエチレン・ビニルアルコール共重合体（エバール（登録商標））フィルムにより包装体にされたプレフィルドシリンジについて、６０℃の条件下で１週間保存したときの重量変化より算出した水分蒸散率（％）の結果は、下記の表４に示すとおりであった。

図８の結果から、ｐＨ７．５、８．０、８．５を比較した場合、ｐＨ８．５において痛みの反応を示したラットの数が多かった。
図９の結果から、ｐＨ７．５、８．０、８．５を比較した場合、ｐＨに依存してＥＭＧ強度の増加が確認され、ｐＨ８．５において一番強い痛みの反応が確認された。
表３の結果から、ｐＨが酸性に近づくほど分解生成物量は増加し、ｐＨ６．５において、６０℃の保存条件下で０．５％を超える量が確認された。
表４の結果から、６０℃という苛酷な保存条件下において、包装体であれば蒸散はほとんど確認されなかった。

（試験例５）
実施例１および比較例１で得られた他の包装されたプレフィルドシリンジを６０℃の条件下で３週間保存したときのｐＨの結果は、下記の表５に示すとおりであった。なお、表５の開始時とは、実施例１および比較例１において、注射用水性製剤の調製時点である。

本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、以下のものである。
（１） メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、さらに緩衝剤および等張化剤を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、前記注射用水性製剤は、ｐＨが７．０〜８．０であり、かつ、生理食塩水に対する前記注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１である炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。

本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を含有する。さらに、本発明の注射用水性製剤は、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤として、メトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように高濃度にて含有し、さらに緩衝剤および等張化剤を含有している。そして、注射用水性製剤は、ｐＨが７．０〜８．２であり、かつ、生理食塩水に対する注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１に調整したものとなっている。特に、メトトレキサートまたはその塩を含有することにより、炎症性自己免疫疾患、例えば、リウマチの治療用として有効であり、高濃度で含有することにより、注射時の液量に起因する痛みを少なくでき、かつ、緩衝剤によりｐＨが７．０〜８．０に調整されているため、保存時におけるｐＨが上記範囲内において安定するためメトトレキサートの析出がなく、ｐＨに起因する注射時に与える痛みも少ない。さらに、浸透圧比も０．９〜１．１であるため、浸透圧に起因する注射時に与える痛みも少ない。

また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（２） 前記注射用水性製剤は、シリンジに収納されており、前記シリンジは、外筒と、前記外筒内に摺動可能に収納され、かつ前記外筒の後端側を封止するガスケットと、前記シリンジの先端側を封止する封止部材とを備えるプレフィルドシリンジである上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（３） 前記外筒は、先端部に取り付けられた注射針を備え、前記注射針は、外径が、０．４２ｍｍ以下である上記（２）に記載の注射用水性製剤。
（４） 前記シリンジは、前記外筒の内面に対する前記ガスケットの摺動性を向上させるための摺動性向上処理がされている上記（２）または（３）に記載の注射用水性製剤。
（５） 前記摺動性向上処理は、前記外筒の内面もしくは前記ガスケットの外面に、摺動性向上物質の塗布物もしくは被膜を付与することにより行われている上記（４）に記載の注射用水性製剤。
（６） 前記注射用水性製剤は、包装容器に収納され、密封されている上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の注射用水性製剤。

Claims (6)

1. メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が２５ｍｇ/ｍＬ〜１００ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、さらに緩衝剤および等張化剤を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、前記注射用水性製剤は、ｐＨが７．０〜８．０であり、かつ、生理食塩水に対する前記注射用水性製剤の浸透圧比が０．９〜１．１であることを特徴とする炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。
2. 前記注射用水性製剤は、シリンジに収納されており、前記シリンジは、外筒と、前記外筒内に摺動可能に収納され、かつ前記外筒の後端側を封止するガスケットと、前記シリンジの先端側を封止する封止部材とを備えるプレフィルドシリンジである請求項１に記載の注射用水性製剤。
3. 前記外筒は、先端部に取り付けられた注射針を備え、前記注射針は、外径が、０．４２ｍｍ以下である請求項２に記載の注射用水性製剤。
4. 前記シリンジは、前記外筒の内面に対する前記ガスケットの摺動性を向上させるための摺動性向上処理がされている請求項２または３に記載の注射用水性製剤。
5. 前記摺動性向上処理は、前記外筒の内面もしくは前記ガスケットの外面に、摺動性向上物質の塗布物もしくは被膜を付与することにより行われている請求項４に記載の注射用水性製剤。
6. 前記注射用水性製剤は、包装容器に収納され、密封されている請求項１ないし５のいずれかに記載の注射用水性製剤。

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