JP2019048091A - デクスメデトミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジ - Google Patents

Abstract

【課題】使用性を向上させ、長期にわたって安定性を確保することができるプレフィルドシリンジを提供する。【解決手段】シリンジバレル６と、前記シリンジバレル６の先端を密封する封止キャップ５と、プランジャ９と、前記シリンジバレル６内に収納され、前記シリンジバレル６内を液密に摺動可能なガスケット８と、前記シリンジバレル６内に収納されたデクスメデトミジン濃度１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬのデクスメデトミジン注射液７とを含み、前記ガスケット８は、前記デクスメデトミジン注射液７と接する部位にフッ素樹脂層を含み、温度６０℃±１℃、湿度７５％±５％ＲＨで保管した際に、保管開始から１０日後の注射液に含まれる５μｍ以上の不溶性微粒子が２０〜１３５個であることを特徴とするデクスメデトミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジ４である。【選択図】図１

Description

本発明は、プレフィルドシリンジに関する。

市販のデクスメデトミジン注射液製剤は、１バイアル２ｍＬ中にデクスメデトミジン塩
酸塩をデクスメデトミジンとして２００μｇ含有するバイアル製剤（１００μｇ／ｍＬ）
であり、注射液として使用する時には、生理食塩水で５０ｍＬに希釈（４μｇ／ｍＬ）す
る必要がある。医療現場では、この希釈の作業が煩雑であり、細菌汚染のリスクもあるこ
とから、このような手間と細菌汚染のリスクを避けるべく、予め希釈されたデクスメデト
ミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジの開発が望まれている。

プレフィルドシリンジを構成するシリンジバレルの材料としては、ガラス、各種プラス
チックが利用されており、プラスチック製の方がガラス製に比べ、軽くて割れにくいとい
う利点がある。また、シリンジバレル内のガスケットの材料としては、シリンジバレル内
をスムーズに摺動し、かつ確実に内部の注射液を押し出すために、ゴム製又はポリエチレ
ン系樹脂の材料が用いられている。

例えば、特許文献１には、外界の細菌によってプレフィルドシリンジが汚染されること
を避けるべく、プレフィルドシリンジを収納容器に封入し、内部を高圧蒸気で滅菌した後
、ポリエチレン製のフィルムで封止する技術が開示されている。また、特許文献２には、
プレフィルドシリンジにポリプロピレン及びブチルゴムを使用することにより、室温で長
期間内部の注射液を安定して保存する技術が開示されている。さらに、特許文献３には、
希釈したデクスメデトミジン注射液を長期間安定して保管するための技術が開示されてい
る。

特開２００６−３１４５５４号公報 特開２０１０−２２２２５７号公報 特開２０１３−２０３６７５号公報

希釈したデクスメデトミジン注射液は、プレフィルドシリンジに充填して長期間保存す
ると、経時的に、デクスメデトミジン塩酸塩自体が分解する及び／又は不純物が発生する
などが起こることがある。
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、使用性を向上させ、長期にわたって
安定性及び信頼性を確保することができるプレフィルドシリンジを提供することを目的と
する。

本発明のプレフィルドシリンジは、
シリンジバレルと、
前記シリンジバレルの先端を密封する封止キャップと、
プランジャと、
前記シリンジバレル内に収納され、前記シリンジバレル内を液密に摺動可能なガスケットと、
前記シリンジバレル内に収納されたデクスメデトミジン濃度１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬのデクスメデトミジン注射液とを含み、
前記ガスケットは、前記デクスメデトミジン注射液と接する部位にフッ素樹脂層を含み、
温度６０℃±１℃、湿度７５％±５％ＲＨで保管した際に、保管開始から１０日後の注射液に含まれる５μｍ以上の不溶性微粒子が２０〜１３５個である
ことを特徴とする。

本発明のプレフィルドシリンジは、使用性を向上させることができ、長期にわたって安
定性及び信頼性を確保することができる。

本発明のプレフィルドシリンジの一実施形態を示す断面図である。

本発明のプレフィルドシリンジ４は、図１に示すように、シリンジバレル６と、封止キ
ャップ５と、プランジャ９と、ガスケット８と、デクストメデトミジン注射液とを含む。

＜シリンジバレル＞
シリンジバレル６は、薬液等を収容する容器の機能を果たす部材であって、一般に、円
筒形状である。シリンジバレル６の一端は、薬液等を吐出するために狭口に開口されてい
る。この開口の形状は、接続する器具の形状に対応するルアーチップ形状になっているこ
とが好ましい。これにより注射針又は血管カテーテルと容易に接続することができる。シ
リンジバレル６の他端は、プランジャ９を一旦側に移動させる際に指をかけるためのフラ
ンジ１１が設けられていることが好ましい。

シリンジバレル６を構成する材料としては、ガラス又はプラスチックが挙げられる。な
かでも、医療現場での取り扱いの安全性の観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン等の
プラスチックが好ましい。

シリンジバレル６の容量は、特に限定されるものではなく、例えば、１〜５０ｍＬ容量
のものが挙げられる。

シリンジバレル６の内面には、フッ素系の樹脂層を設けてもよい。これによりシリンジ
バレル６を構成する材料が注射液７と直接接触しなくなるため、これらの接触に起因する
不純物の発生を抑制することができる。また、後述するガスケットのシリンジバレル６内
での摺動性を高めることができる。フッ素系の樹脂層を構成する材料及び厚みは、適宜調
整することができ、例えば、後述する材料が挙げられる。
また、シリンジバレル６の内面にはシリコン等が塗布されていてもよい。

＜封止キャップ＞
封止キャップ５は、キャップ状のものでシリンジバレル６の一端を液密及び気密に閉塞
するための部材である。このような封止キャップ５は、弾性材料からなることが好ましい
。弾性材料としては、例えば、ＳＥＢＳ、ＳＥＰＳ等の熱可塑性エラストマー、これらエ
ラストマーとポリプロピレン又はポリエチレンとの組成物、ブチルゴム等が挙げられる。
封止キャップ５は注射液７との接触面積が少ないため、封止キャップ５と注射液７との接
触に起因する不純物の発生は少ないと考えられるが、デクスメデトミジン注射液と接する
封止キャップ５の部位に後述するフッ素樹脂層を設けてもよい。

＜プランジャ＞
プランジャ９は、シリンジバレル６内の注射液７を吐出させるための部材であり、その
長さは、シリンジバレル６と同等又はそれよりも長いものが好ましい。直径は、必ずしも
シリンジバレル６の内径と一致していなくてもよく、その内径よりも小さくてもよい。た
だし、後述するように、プランジャの先端、つまり、シリンジバレル６に挿入されるプラ
ンジャの一端に被覆されたガスケットが、液密及び気密に閉塞することができるように、
一端において、このガスケットを支持し得る直径を有するものが好ましい。

＜ガスケット＞
ガスケット８は、シリンジバレル内に収納され、シリンジバレル内を液密及び気密に閉
塞する部材であり、シリンジバレル内を摺動し、後述するデクストメデトミジン注射液を
シリンジバレルから押し出すために使用される。通常、ガスケット８は、プランジャの一
端に配置されることが好ましい。ガスケット８は、シリンジバレルを前後に摺動しやすい
材料によって形成されていることが好ましい。ガスケットの材料としては、ゴム及びプラ
スチックであれば、特に限定されることなく使用することができる。例えば、ブチルゴム
、イソプレンゴム等の合成ゴム又はポリプロピレン、ポリスチレン等のプラスチックが挙
げられる。また、ガスケット８は、シリンジバレル内に収納され、シリンジバレル内を液
密及び気密に閉塞する部材であり、プランジャ９から外れることなく、プランジャの先端
を被覆する形状のものが好ましい。

ガスケット８は、その表面のうち、デクスメデトミジン注射液７と接する部位に、フッ
素樹脂層が形成されていることが好ましい。これにより、ガスケット８を構成する材料が
注射液と直接接触しなくなり、これらの直接接触に起因する不純物の発生を抑止すること
ができる。その結果、デクストメデトミジンの安定な長期間にわたる保存を確保すること
ができる。

フッ素樹脂層は、ガスケット８において、注射液７と直接接する部位にのみ設けてもよ
いし、ガスケット８の全表面に設けてもよい。また、ガスケット８自体をフッ素樹脂で構
成してもよい。

フッ素樹脂層は、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン・パーフルオ
ロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレ
ン共重合体、テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体、ポリビニリデンフルオライド
、ポリクロロトリフルオロエチレン及びクロロトリフルオロエチレン・エチレン共重合体
等の１以上のフッ素樹脂によって形成することができる。なかでも、ポリテトラフルオロ
エチレンが好ましい。このような樹脂を用いることにより、デクスメデトミジンを安定し
て長期にわたって保存することができる。
フッ素樹脂層は、従来公知の方法で作製することができ、例えば、ガスケット８と一体
的に、ガスケット８の製造時に同時に形成してもよいし、ガスケット８を形成した後、ガ
スケット８の任意の部位に塗布、モールド等により形成してもよい。

本発明は、注射液７とガスケット８の相互作用に新たに着目した発明であり、不純物の
発生等を防止する手段として、ガスケット８表面にフッ素樹脂層を設けるという技術思想
も目新しい。

フッ素樹脂層は、フッ素以外の樹脂として、アクリル樹脂等を含んでいてもよい。アク
リル樹脂としては、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸−
２−ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル、エチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）
アクリレート等のヒドロキシル基を有する（メタ）アクリル化合物と、（メタ）アクリル
酸若しくはアルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基、シクロヘキシル基等
を有するアルキル（メタ）アクリレート系モノマーとを共重合させたものが挙げられる。

フッ素樹脂は、フッ素樹脂層を構成する全成分中４０質量％以上１００質量％以下で含
まれることが好ましく、５０質量％以上１００質量％以下であることがより好ましく、さ
らに好ましくは６０質量％以上１００質量％以下である。なかでも、１００質量％が好ま
しい。フッ素樹脂の含有量を上記範囲とすることにより、フッ素樹脂層を作製する原料コ
ストを低減しつつ、デクスメデトミジンの保存安定性を高めることができる。

フッ素樹脂層は、例えば、１〜５００μｍの厚みであることが好ましく、３〜３００μ
ｍの厚みであることがより好ましく、さらに好ましくは５０〜２００μｍである。上記厚
みとすることにより、フッ素樹脂層の作製コストを低減しつつ、ガスケット８表面保護を
担保することができる。

＜デクスメデトミジン注射液＞
本発明において、デクスメデトミジン注射液７の濃度は、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍ
Ｌであることが好ましい。このような濃度とすることにより、医療現場で製剤を開封した
後に、希釈等の調剤作業を行なうことなく、患者に直接投与することができる。市販のデ
クスメデトミジン注射製剤は４μｇ／ｍＬに希釈され、使用されていることから、用いる
注射液の濃度も４μｇ／ｍＬが好ましい。

注射液のｐＨは、薬剤安定性の観点から４．５〜７であることが好ましく、５〜６がよ
り好ましい。ｐＨは、塩酸等の酸または水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて調整すれ
ばよいが、薬学的に許容し得る緩衝液を用いてもよい。また、注射剤の添加剤として、塩
化ナトリウム又はブドウ糖を添加してもよい。

＜包装体＞
本発明のプレフィルドシリンジ４は、通常、包装体に封入して保管される。プレフィル
ドシリンジを収納する包装体は、プレフィルドシリンジの収納スペースを有する収納容器
と、収納容器を封止するための封止フィルム２とからなるものが好ましい。このような構
造の包装体内にプレフィルドシリンジを保管することにより、外部からのプレフィルドシ
リンジの汚染を防ぐことができる。

包装体は、収納容器は、滅菌性、透明性、成形性及び汎用性に優れたプラスチックから
なることが好ましく、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリ
カーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリエステル、ポリオレフィンのような
各種樹脂の単層構造又は積層構造等からなるものが挙げられる。なかでも、成形の容易性
、耐熱性、薬剤安定性等の観点から、ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー及び環状
オレフィンコポリマー等の環状ポリオレフィンを用いたものが好ましい。
以下に、本発明のプレフィルドシリンジの実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する
。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

まず、シリンジを準備する。
シリンジに用いた各部材は、以下の通りである。
シリンジバレル及びプランジャ：ポリプロピレン製
封止キャップ：塩素化ブチル製
ガスケット：塩素化ブチル製
ガスケットおよび封止キャップは、その表面に、約７５μｍの厚みのフッ素樹脂層を設
けたものを用いた。フッ素樹脂層は、ポリテトラフルオロエチレンからなる。

蒸留水に塩化ナトリウム２７ｇを加えて溶解した。次にデクスメデトミジン塩酸塩１４
．２ｍｇ（デクスメデトミジンとして１２．０ｍｇ）を溶解した。蒸留水を加えて全量を
３Ｌとしデクストメデトミジン注射液（デクスメデトミジンとして２００μｇ/５０ｍL含
有）を調製した。これをろ過し、シリンジに充填し、プレフィルドシリンジを作製した。

得られたプレフィルドシリンジを、１２１℃にて２０分間滅菌し、包装を施し、実施例
１のプレフィルドシリンジを含む包装体を作製した。
得られたプレフィルドシリンジを含む包装体について、以下に示す安定性試験を行った
。

（類縁物質）
上記で得られたプレフィルドシリンジを含む包装体を、温度６０℃±１℃、湿度７５％
±５％ＲＨで保管し、保管開始直後並びに保管開始から１０日後及び２１日後の注射液を
、それぞれ５００μＬずつ取り出して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入
することにより各サンプルのデクスメデトミジン及び不純物（類縁物質）の量を３回ずつ
測定した。
＜検出条件＞
検出器：紫外吸光光度計（波長：２１０ｎｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル／ｐＨ７．０の２０ｍＭリン酸緩衝溶液
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
上記の検出条件で、各試料の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、３回測定の
平均値により得られた類縁物質の割合（％）を得た。その結果を表１に示す。

（光学異性体）
上記で得られたプレフィルドシリンジを含む包装体を、温度６０℃±１℃、湿度７５％
±５％ＲＨで保管し、保管開始直後並びに保管開始から１０日後及び２１日後の注射液を
、それぞれ７０μＬずつ取り出して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入す
ることにより各サンプルのデクスメデトミジン及び不純物（光学異性体）の量を３回ずつ
測定した。
＜検出条件＞
検出器：紫外吸光光度計（波長：２２０ｎｍ）
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル／ｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸緩衝溶液
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
上記の検出条件で、各試料の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、３回測定の
平均値により得られた光学異性体の割合（％）を得た。その結果を表１に示す。

（ｐＨ）
上記で得られたプレフィルドシリンジを含む包装体を、温度６０℃±１℃、湿度７５％
±５％ＲＨで保管し、保管開始直後並びに保管開始から１０日後及び２１日後の注射液を
、それぞれ２ｍＬずつ取り出して、市販のｐＨメータによりｐＨを測定した。

（不溶性微粒子）
上記で得られたプレフィルドシリンジを含む包装体を、温度６０℃±１℃、湿度７５％
±５％ＲＨで保管し、保管開始直後並びに保管開始から１０日後及び２１日後の注射液を
、日本薬局方第１６改正の製剤試験法の注射剤の不溶性微粒子試験法に従って測定し、不
溶性微粒子の大きさ別の数を計数した。

なお、参考のため、市販のプレセデックス静注液２００μｇ（１バイアル２ｍＬ）を準
備し、上記と同様の試験に付して、ｐＨ、デクスメデトミジン及び不純物（類縁物質）の
量を同様に測定した。

表１に示す結果から、実施例のプレフィルドシリンジ中の類縁物質及び光学異性体は、
ほとんど確認されず、デクスメデトミジンの分解が起こらないことを確認した。また、ｐ
Ｈの変化もなく、２０μｍ以上の不溶性微粒子は、ほとんど発生しないことが確認された
。この結果は、市販のプレセデックス静注液２００μｇと同等である。
これによって、長期にわたって安定性を確保することができるとともに、使用性が向上
したプレフィルドシリンジが得られることがわかる。

４ プレフィルドシリンジ
５ 封止キャップ
６ シリンジバレル
７ 注射液
８ ガスケット
９ プランジャ
１０ 包装体
１１ フランジ

Claims (6)

1. シリンジバレルと、
   前記シリンジバレルの先端を密封する封止キャップと、
   プランジャと、
   前記シリンジバレル内に収納され、前記シリンジバレル内を液密に摺動可能なガスケットと、
   前記シリンジバレル内に収納されたデクスメデトミジン濃度１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬのデクスメデトミジン注射液とを含み、
   前記ガスケットは、前記デクスメデトミジン注射液と接する部位にフッ素樹脂層を含み、
   温度６０℃±１℃、湿度７５％±５％ＲＨで保管した際に、保管開始から１０日後の注射液に含まれる５μｍ以上の不溶性微粒子が２０〜１３５個であることを特徴とするデクスメデトミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジ。
2. 前記デクスメデトミジン注射液は、塩化ナトリウムをさらに含む請求項１記載のプレフィルドシリンジ。
3. 前記ガスケットは、その表面の全体に前記フッ素樹脂層が被覆されている請求項１又は２に記載のプレフィルドシリンジ。
4. 前記フッ素樹脂層は、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体、ポリビニリデンフルオライド、ポリクロロトリフルオロエチレン及びクロロトリフルオエチレン・エチレン共重合体からなる群より選択される１以上のフッ素樹脂を含む請求項１〜３のいずれか１つに記載のプレフィルドシリンジ。
5. 前記フッ素樹脂層は、１〜５００μｍの厚みである請求項１〜４のいずれか１つに記載のプレフィルドシリンジ。
6. 前記ガスケットは、前記シリンジバレル内を進退可能な前記プランジャの一端に配置されている請求項１〜５のいずれか１つに記載のプレフィルドシリンジ。