BR112021000499A2

BR112021000499A2 - Método para obter a forma de dosagem líquida do fármaco edaravona, que é estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para o uso

Info

Publication number: BR112021000499A2
Application number: BR112021000499-8A
Authority: BR
Inventors: Mykola Humeniuk
Original assignee: Sia Emteko Holding
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-06-19
Publication date: 2021-04-06
Also published as: CL2021000290A1; GEP20237500B; MX2021000603A; WO2020044106A3; US20210353538A1; UA119731C2; CO2021002433A2; PE20211209A1; CN112672733A; EA202190388A1; WO2020044106A2; EP3831364A2

Abstract

a invenção se refere a um método de obtenção de uma forma de dosagem líquida de um fármaco de edaravona, estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para uso, para administração parentérica. o método envolve preparar uma solução contendo como ingrediente ativo edaravona ou seus sais e excipientes farmaceuticamente aceitáveis (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolar e/ou estabilizador); embalar a dita forma de dosagem em um frasco de vidro pré-esterilizado com uma tampa coberta pelo menos parcialmente por um revestimento adesivo; fechar o frasco com uma tampa e esterilizar o frasco contendo uma solução de edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente ativo e excipientes. a invenção também se refere a um método de embalar a forma de dosagem líquida do fármaco de edaravona, que é estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para uso, para administração parentérica, o dito método envolve: i) esterilizar um frasco de vidro e uma tampa, derramar uma solução contendo edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como o ingrediente ativo e excipientes (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolar e/ou estabilizador), em um frasco de vidro esterilizado; fechar o frasco contendo a solução com uma tampa coberta pelo menos parcialmente por um revestimento antiadesivo; esterilizar o frasco vedado contendo a forma de dosagem líquida. a invenção também se refere a um frasco cheio com uma forma de dosagem líquida de um medicamento para administração parentérica que contém como ingrediente ativo edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolar e/ou estabilizador), e o frasco é feito de vidro, coberto por uma tampa feita de um material à base de polímeros elásticos, a tampa é pelo menos parcialmente coberta com um revestimento antiadesivo.

Description

“MÉTODO PARA OBTER A FORMA DE DOSAGEM LÍQUIDA DO FÁRMACO EDARAVONA, QUE É ESTÁVEL DURANTE O ARMAZENAMENTO, TRANSPORTE E CONVENIENTE PARA O USO” Descrição

[0001] A invenção se refere ao campo da indústria química e farmacêutica e da medicina, em particular a um método de obtenção de um fármaco à base de edaravona, que é estável durante o armazenamento, transporte e uso.

[0002] Sabe-se que a edaravona (1-fenil-3-metil-5-pirazolona (fenilmetilpirazolona)) é um derivado da pirazolona de fórmula C10H10N2O e é utilizada como fármaco para a esclerose lateral amiotrófica. A edaravona tem a capacidade de absorver radicais livres e isso se deve ao seu uso como aceptor de radicais livres no infarto cerebral.

[0003] A edaravona é administrado por via intravenosa por infusão ou gota a gota.

[0004] No entanto, existe um problema significativo com o uso da edaravona - sua instabilidade em solução, em particular a adesão de moléculas da substância na superfície da tampa do frasco. Além disso, quando se utiliza embalagens com vedação insuficiente, a concentração de edaravona na solução aumenta devido à evaporação do líquido.

[0005] A fim de superar esses problemas, foi feita uma tentativa de uma embalagem especial de edaravona, por exemplo, empacotamento em ampolas de vidro, para garantir o armazenamento hermético da solução com concentração inalterada do fármaco.

[0006] Para se livrar do oxigênio residual no espaço acima da solução de edaravona e para garantir a estabilidade do fármaco, antes da soldagem das ampolas, é adicionado nitrogênio, preenchido com solução de edaravona, conforme descrito na patente CN101933899, de 01.05.2011.

[0007] No entanto, a embalagem da ampola tem várias desvantagens. Um pequeno volume fixo do fármaco não permite o uso contínuo da solução (por exemplo, com gotejamento) no volume desejado. Também existe o risco de que pequenas partículas de vidro penetrem na solução para infusão quando a ampola é aberta.

[0008] Conforme descrito na patente JP2016022092, de 08.02.2016, eles tentam resolver o dito problema substituindo a ampola de vidro por um recipiente de plástico. Essa embalagem geralmente tem uma estrutura de compósito. O recipiente de plástico é formado por uma camada externa de polipropileno, uma camada intermediária de polipropileno e uma camada interna de poliolefina cíclica.

[0009] Um frasco, uma bolsa ou uma seringa pré-cheia com uma solução de edaravona é também utilizado para a embalagem de edaravona. Estas embalagens são pelo menos parcialmente feitas de plástico, em particular de resina poliolefínica cíclica (patente JP2009084203, 23.04.2009). O dito recipiente de plástico tem um tapador de borracha feito de elastômero, borracha de isopreno ou borracha butílica, e a superfície que está em contato com a solução de edaravona, coberta com resina de flúor ou parileno.

[0010] No entanto, quando se usa plástico, existe um problema de estanqueidade, nomeadamente, o oxigênio do ar entra na solução da edaravona. Devido à alta afinidade, a edaravona combina-se com o oxigênio e altera as propriedades do fármaco. Para superar esse problema, antioxidantes e embalagem dupla são usados para estabilizar a solução de edaravona, conforme descrito na patente JP2011136973, de 14 de julho de 2011. Isso torna o processo de obtenção de um fármaco estável mais complicado. O recipiente é feito de polipropileno, polietileno ou outro plástico flexível. Possui uma rolha de borracha de elastômero revestida com um revestimento de flúor. O recipiente é embalado em outro recipiente com permeabilidade ao oxigênio reduzida e feito de um filme à base de óxido de alumínio ou óxido de silício ou outro material semelhante.

[0011] A dita embalagem confere estabilidade ao fármaco, porém não é fácil de usar, pois após abrir ou danificar o recipiente externo, ele perde sua propriedade protetora. Além disso, essas embalagens não fornecem recipientes de diferentes tamanhos (volumes), o que pode levar ao uso indevido do fármaco.

[0012] Portanto, um fármaco edaravona pronto para uso ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis está disponível na técnica. A embalagem na forma de ampolas é vedada, mas a desvantagem dessa forma de preparação é a impossibilidade de reutilizar uma ampola e a probabilidade de partículas de vidro entrarem na solução de infusão. Além disso, o fármaco é produzido em uma embalagem plástica maior, que não é apertada o suficiente e, como resultado, vaza oxigênio do ambiente. Isso afeta negativamente a qualidade do fármaco.

[0013] O recipiente plástico multicamadas desempenha sua função de garantir a estabilidade do fármaco durante o armazenamento e transporte somente até sua abertura. Após a abertura do recipiente, o medicamento deve ser usado com urgência, à medida que a estanqueidade é rompida e a edaravona está se degradando. Como resultado, o nível permitido de impurezas na preparação aumenta. Isso pode causar efeitos colaterais indesejáveis nos pacientes. Além disso, esta forma de embalagem é complicada para a produção da própria preparação (o plástico deve resistir ao duplo tratamento térmico com a preparação) e para a produção da embalagem em si (o recipiente duplo é feito de uma camada tripla de plástico).

[0014] O problema é resolvido através da criação de um método para obter estabilidade durante o armazenamento, transporte e forma de dosagem líquida conveniente para uso de fármaco para administração parentérica, onde o dito método envolve: i) preparar uma solução contendo edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente ativo e substâncias auxiliares (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolar e/ou estabilizador); ii) embalar a dita forma de dosagem em um frasco de vidro pré- esterilizado com uma tampa coberta pelo menos parcialmente por um revestimento antiadesivo; iii) fechar o frasco com uma tampa, que pelo menos parcialmente coberta com um revestimento antiadesivo e esterilizar o frasco cheio com a solução, contendo uma edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como princípio ativo e excipientes. De acordo com o método reivindicado, o frasco de vidro é feito de vidro de borossilicato, a tampa é feita de polímero elástico e coberta pelo menos parcialmente com revestimento antiadesivo de policlorotrifluoroetileno (PCTFE),

perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno-tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetileno propileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF).

[0015] O problema também é resolvido pela criação de um método para embalar uma forma de dosagem líquida de fármaco de edaravona estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para uso para administração parentérica, onde o dito método envolve: i) esterilizar um frasco de vidro com uma tampa, ii) derramar uma solução contendo edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente ativo e excipientes (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolar e/ou estabilizador) em um frasco de vidro esterilizado; iii) fechar (tampar) o frasco com a solução com a tampa coberta pelo menos parcialmente com revestimento antiadesivo; iv) esterilizar o frasco vedado com forma de dosagem líquida. De acordo com o dito método, o frasco de vidro é feito de vidro de borossilicato, a tampa é feita de um polímero elástico e pelo menos parcialmente coberta com um revestimento antiadesivo de policlorotrifluoroetileno (PCTFE), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno-tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetileno propileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF).

[0016] O problema também é resolvido criando um frasco cheio com uma forma de dosagem líquida de um medicamento para administração parentérica contendo edaravona como ingrediente ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolarizante e/ou estabilizador). O dito frasco é feito de vidro, fechado com uma tampa feita de um material à base de um polímero elástico, a tampa é pelo menos parcialmente coberta com um revestimento antiadesivo. Conforme solução técnica, o frasco é de vidro de borossilicato; a tampa é feita de derivado de borracha ou termoplástico e sua superfície interna ou superfície inteira é revestida com um revestimento antiadesivo de policlorotrifluoroetileno (PCTFE), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno-tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetileno propileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF). Também é usada um tapador de alumínio que aperta a tampa do frasco para vedar o recipiente com a solução.

[0017] Esta solução técnica fornece a forma de dosagem líquida do medicamento que contém como ingrediente ativo 1-fenil-3-metil-5-pirazolona (edaravona). A dita forma de dosagem também compreende o componente ácido selecionado de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido cítrico; o componente alcalino selecionado a partir de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um antioxidante selecionado a partir de ácido ascórbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, ácido fumárico ou ácido málico ou uma combinação dos mesmos; um agente osmolarizante selecionado a partir de cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de potássio, sorbitol, glicose ou manitol; um estabilizador selecionado a partir de ácido etilenodiaminotetra-acético, um sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético, cisteína, sorbitol, propilenoglicol ou nenhum dos anteriores. De acordo com o método reivindicado, o fármaco é uma solução para injeção ou infusão.

[0018] Uma preparação contendo edaravona ou seu sal farmaceuticamente aceitável e componentes auxiliares não deve ser exposta ao ar, o pH e a concentração da solução não devem ser alterados. O fármaco não deve ser colocado em condições que levem à formação de outros complexos químicos devido à adesão de parte do fármaco nas paredes do frasco. Então, suas propriedades serão preservadas ao máximo. Portanto, é necessário criar condições especiais de armazenamento para a dita preparação.

[0019] A edaravona é utilizada por infusão gota a gota para certas indicações em grandes volumes. Portanto, é importante que o medicamento seja utilizado em condições que garantam a estabilidade de sua estrutura química e evitem a formação de compostos secundários em solução.

[0020] Além disso, deve-se ter em mente que a embalagem do produto requer dupla esterilização durante o preparo, de modo que os materiais que serviram para fazer o recipiente da solução acabada de edaravona devem ter as características adequadas.

[0021] O cumprimento de todas essas condições irá garantir a estabilidade do medicamento, estender a vida útil, tornar a solução de edaravona segura para uso,

durante o armazenamento e transporte.

[0022] O material de embalagem, que se destina a prover estabilidade da solução sem alteração do pH, estanqueidade e resistência ao calor, é o vidro de borossilicato, que resiste facilmente a temperaturas acima de 200 graus Celsius e não altera a composição química da solução de edaravona. Portanto, a solução é colocada em um recipiente de vidro de borossilicato.

[0023] O fechamento do frasco com o medicamento deve ser realizado de forma a que a tampa, em primeiro lugar, estanqueie bem o frasco, em segundo lugar a tampa deve ser resistente ao calor e, em terceiro lugar, a tampa deve ser de um material que impede a adesão da substância ativa em sua superfície.

[0024] De acordo com a solução técnica reivindicada, o corpo da cobertura é feito de um polímero elástico à base de um derivado de borracha ou termoplástico, que possui altas propriedades impermeáveis, alta resistência ao calor, resistência, bem como boa flexibilidade que evita a fragilidade do revestimento. Outros materiais semelhantes que atendam a essas características, por exemplo, da classe dos elastômeros sintéticos não naturais, também podem ser usados.

[0025] A superfície da tampa, parcial ou totalmente, pelo menos parte dela que está em contato com a solução da composição deve ser coberta por uma camada de substância com propriedades antiadesivas, que não afeta a composição química da mistura e é resistente ao calor.

[0026] Essas substâncias incluem polímeros contendo flúor. Estes são materiais densos e duráveis (por exemplo, politetrafluoroetileno (PTFE) com um índice de densidade de 2,18-2,21 g / cm3 e resistências de 15-27N / mm2) que podem ser usados na faixa de temperatura de -269 a +260 graus Celsius. Esses compostos não se ligam quimicamente a outros compostos. Mesmo as substâncias agressivas não os afetam em altas temperaturas. Tais materiais incluem policlorotrifluoroetileno (PCTFE), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetilenopropileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF). Cobrir a tampa com estes compostos pode ser realizado como descrito na patente JPS6397173, 27.04.1988.

[0027] A estabilidade adicional da preparação na embalagem especificada durante o transporte e armazenamento é condicionada pelo uso de um tapador de alumínio que aperta a tampa do frasco para vedar o recipiente com a solução.

[0028] A capacidade de barreira da embalagem de absorver oxigênio ou outros compostos da atmosfera para a solução do fármaco edaravona é aumentada pelos materiais.

[0029] Esta invenção é descrita nos seguintes exemplos. Exemplo 1.

[0030] Estudos têm demonstrado que quando um fármaco à base de edaravona é armazenado na embalagem descrita acima, não há interação da solução com os materiais da embalagem. Isso torna impossível o aumento das impurezas.

[0031] Foi realizada uma análise comparativa das propriedades do fármaco edaravona em armazenamento em diferentes embalagens padrão para tais fármacos (Tabela 1). A solução pronta para uso contendo edaravona como substância ativa e excipientes como ácido, componentes alcalinos, antioxidante, agente osmolarizante e estabilizador foi colocada em uma embalagem polimérica, frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa de borracha, recipiente de plástico, fabricado pela tecnologia “blow-fill-seal” e em um frasco de vidro de borossilicato com tampa de borracha de isopropileno e isopreno revestida com polímero contendo flúor de acordo com a solução técnica. A preparação embalada foi mantida nas mesmas condições durante 24 meses, a verificação das soluções nas diferentes embalagens foi realizada após 3, 6, 12 e no final do período de espera, após 24 meses.

[0032] Os resultados mostraram que o empacotamento de uma solução de edaravona usando vidro é mais eficiente, e o uso de um polímero contendo flúor para cobrir a tampa em combinação com o vidro de borossilicato do frasco estendeu a vida útil de 6 para 24 meses. Exemplo 2.

[0033] Várias variantes da composição (solução) de edaravona foram preparadas usando diferentes tipos de substâncias contendo flúor para cobrir a tampa do frasco contendo a solução do fármaco. As opções são fornecidas nos Exemplos 2.1-2.8. Exemplo 2.1 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido clorídrico 1,5 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg Cisteína 0,1 mg Cloreto de Sódio 8,0 mg Bissulfito de Sódio 0,2 mg

[0034] Uma embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa feita de um material à base de derivado de borracha, a tampa é revestida com polímero ETFE. Exemplo 2.2 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido de sulfato 1,5 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg Cloreto de Sódio 8,5 mg Metabissulfito de sódio 0,2 mg

[0035] A embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa de termoplástico, a tampa é revestida com polímero PCTFE. Exemplo 2.3 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido fosfórico 1,0 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg Cloreto de Sódio 8,6 mg Metabissulfito de sódio 0,2 mg

[0036] Uma embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa feita de um material à base de derivado de borracha, a tampa é revestida com polímero FEP. Exemplo 2.4

Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido fosfórico 1,0 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg Cloreto de Sódio 8,6 mg Bissulfito de Sódio 0,2 mg

[0037] A embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa de termoplástico, a tampa é revestida com polímero PVDF. Exemplo 2.5 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido fosfórico 1,0 mg Hidróxido de potássio 1,5 mg Cloreto de Sódio 8,6 mg Ácido ascórbico 0,1 mg

[0038] Uma embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa feita de um material à base de derivado de borracha, a tampa é revestida com polímero PFA. Exemplo 2.6 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido cítrico 1,0 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg Cloreto de Sódio 8,6 mg Metabissulfito de sódio 0,2 mg

[0039] Uma embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa feita de um material à base de derivado de borracha, a tampa é revestida com polímero PTFE. Exemplo 2.7 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido fosfórico 1,0 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg EDTA 0,15 mg

Cloreto de Sódio 8,6 mg Metabissulfito de sódio 0,2 mg

[0040] A embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa de termoplástico, a tampa é revestida com polímero PFPE. Exemplo 2.8 Componente Conteúdo em 1 ml do fármaco Edaravona 0,3 mg Ácido fosfórico 1,0 mg Hidróxido de sódio 1,5 mg Cisteína 0,1 mg Cloreto de Sódio 8,6 mg Metabissulfito de sódio 0,2 mg

[0041] Uma embalagem é um frasco de vidro de borossilicato, vedado com tampa feita de um material à base de derivado de borracha, a tampa é revestida com polímero PVDF.

[0042] As soluções preparadas de acordo com os Exemplos 2.1-2.8 foram embaladas em frascos de vidro pré-esterilizados, os frascos foram fechados com uma tampa coberta com um revestimento antiadesivo, os frascos com a solução foram esterilizados e mantidos por um determinado período.

[0043] Uma série de testes foi realizada sobre a qualidade e estabilidade do produto farmacêutico acabado, quando armazenado a 25°C, 60% de umidade (Tabela 2), 40°C, 75% de umidade (Tabela 3). O produto farmacêutico acabado foi mantido por 6 meses para verificação da estabilidade do fármaco.

[0044] A qualidade e estabilidade média dos produtos acabados após a vida útil são mostradas na Tabela 2 e na Tabela 3.

[0045] Os dados anteriores demonstram que a combinação reivindicada do fármaco na embalagem descrita pode ser armazenada durante uma vida útil especificada do fármaco - 2 anos a uma temperatura de 25°C, sem degradação da qualidade. Portanto, a composição reivindicada é estável durante o período de estudo.

[0046] Os resultados obtidos mostram que a solução técnica reivindicada possui um conjunto de características essenciais novas e desconhecidas do estado da técnica. Nesse sentido, a invenção reivindicada atende aos requisitos de patenteabilidade de novidade e aplicabilidade industrial.

[0047] A solução técnica reivindicada torna possível obter uma composição (solução) de edaravona estável ao armazenamento, transporte e fácil de usar, prolongando significativamente a vida útil do fármaco. Obtido de acordo com a invenção reivindicada, o fármaco retém suas propriedades terapêuticas, não forma impurezas, é seguro ao abrir o recipiente com a solução e ao uso. Tabela 1. Os resultados da embalagem real das composições em conjuntos diferentes Características de qualidade de estabilidade Impurezas que Determinação pH Tipo de Tempo acompanham quantitativa Atende a embalagem (armazena todos os Edaravona mento) para De qualquer impureza - requisitos 0,285 - estudar a 3,0 a 4,5 não mais de 0,2% (sim/não) 0,315 (mg / ml) estabilidade Em liberação 0 mês 4,2 menos de 0,05% 0,302 sim 3 meses 4,1 menos de 0,05% 0,287 sim Embalagem 6 meses 3,9 0,06% 0,277 não polimérica 12 meses 3,8 0,13% 0,271 não 24 meses 3,6 0,24% 0,263 não Frasco de 3 meses 4,2 menos de 0,05% 0,293 sim vidro de 6 meses 4,0 menos de 0,05% 0,287 sim borossilicato, 12 meses 4,0 menos de 0,05% 0,281 não vedado com não uma tampa de 24 meses 3,9 0,08% 0,278 borracha Recipiente de 3 meses 4,1 menos de 0,05% 0,271 não plástico 6 meses 3,9 0,07% 0,253 não fabricado pela 12 meses 3,7 0,15% 0,241 não tecnologia não blow-fill-seal 24 meses 3,4 0,28% 0,234 Embalagem de 3 meses 4,2 menos de 0,05% 0,300 sim acordo com a 6 meses 4,2 menos de 0,05% 0,299 sim solução 12 meses 4,1 menos de 0,05% 0,298 sim técnica sim 24 meses 4,0 menos de 0,05% 0,298 reivindicada

Tabela 2. Resultados do estudo da estabilidade da composição durante o armazenamento a 25 ° C Aparência Transpa- O grau de Inclusões pH Osmol.

Determinação Esterilidade Características rência cor mecânicas Impurezas que quantitativa de qualidade acompanham (estabilidade) Transparente Deve ser Não mais Deve passar De De 275 Qualquer Edaravona Deve ser

Petição 870210003778, de 12/01/2021, pág. 22/30 QCT incolor ou transparente intenso no teste 3,0 a a 325 impureza 0,285 - Estéril Tipo plug claro para o 4,5 mOsmol – 0,315 (mg / líquido padrão Y5 / kg Não superior a ml) amarelado. 0,2%. A quantidade de impurezas - Não superior a 0,5% Em liberação Em Em Em Em 4,2 304 menos de 0,302 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- de -de de FEP Em Em Em Em 4,1 301 menos de 0,301 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- 12/14 de -de de PTFE Em Em Em Em 4,2 297 menos de 0,297 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- de -de de PCTFE Em Em Em Em 4,1 302 menos de 0,299 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- de -de de PFA Em Em Em Em 4,0 306 menos de 0,307 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- de -de de ETFE Em Em Em Em 4,3 301 menos de 0,303 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- de -de de PVDF Em Em Em Em 4,0 298 menos de 0,298 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida-

de -de de PFPE Em Em Em Em 4,1 302 menos de 0,304 Em conformidade conformida- conformida conformidade 0,05% conformida- de -de de

Petição 870210003778, de 12/01/2021, pág. 23/30 Tabela 3. Resultados dos estudos de estabilidade da composição durante o armazenamento a 40 ° C Características Aparência Transpa- O grau de Inclusões pH Osmol.

Impurezas que Determina- Esterili- de qualidade rência cor mecânicas acompanham ção dade (estabilidade) quantitativa Transpa- Deve ser Não mais Deve De 3,0 De 275 a Qualquer impureza Edaravona Deve ser QCT rente incolor Transpa- intenso passar no a 4,5 325 – 0,285 - Estéril Tipo plug ou claro rente para o teste mOsmol / Não superior a 0,315 (mg / líquido padrão Y5 kg 0,2%. ml) amarelado.

A quantidade de impurezas - Não superior a 0,5% При випуску Em Em Em Em 4,2 304 menos de 0,05% 0,302 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de 13/14

FEP Em Em Em Em 3,9 301 menos de 0,05% 0,298 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de PTFE Em Em Em Em 3,8 303 menos de 0,05% 0.295 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de PCTFE Em Em Em Em 3,9 305 menos de 0,05% 0,299 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de PFA Em Em Em Em 3,7 301 menos de 0,05% 0,301 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de ETFE Em Em Em Em 3,8 297 menos de 0,05% 0,296 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de

PVDF Em Em Em Em 3,9 295 menos de 0,05% 0,298 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de PFPE Em Em Em Em 4,0 304 menos de 0,05% 0,303 Em conformidade conformida conformidade conformida conformida -de -de -de

Petição 870210003778, de 12/01/2021, pág. 24/30 14/14

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de obtenção de uma forma de dosagem líquida de um fármaco de edaravona, estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para uso, para administração parentérica, o dito método caracterizado pelo fato de que provê: i) preparar uma solução contendo como ingrediente ativo edaravona ou seus sais e excipientes farmaceuticamente aceitáveis (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolarizante e/ou estabilizador); ii) embalar a dita forma de dosagem em um frasco de vidro pré- esterilizado com uma tampa coberta pelo menos parcialmente por um revestimento adesivo; iii) fechar o frasco com uma tampa pelo menos parcialmente coberta com um revestimento antiadesivo e esterilização do frasco contendo uma solução de edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente ativo e excipientes.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o frasco de vidro é feito de vidro de borossilicato.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a cobertura é feita de um material da classe dos polímeros elásticos.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a tampa é revestida por dentro ou totalmente revestida por antiadesivo de policlorotrifluoroetileno (PCTFE), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetilenopropileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF).

5. Método de embalar a forma de dosagem líquida do fármaco de edaravona, que é estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para uso, para administração parentérica, o dito método caracterizado pelo fato de que envolve: i) esterilizar um frasco de vidro e uma tampa, ii) derramar uma solução contendo edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como o ingrediente ativo e excipientes (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolarizante e/ou estabilizador), em um frasco de vidro esterilizado; iii) fechar o frasco contendo a solução com uma tampa coberta pelo menos parcialmente por um revestimento antiadesivo; iv) esterilizar o frasco vedado contendo a forma de dosagem líquida.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o frasco de vidro é feito de vidro de borossilicato.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a cobertura é feita de um derivado de borracha ou termoplástico.

8. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a revestida por dentro ou totalmente revestida com um revestimento antiadesivo de policlorotrifluoroetileno (PCTFE), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetilenopropileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF).

9. Frasco cheio com uma forma de dosagem líquida de um medicamento para administração parentérica caracterizado pelo fato de que contém como ingrediente ativo edaravona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes (componente ácido, componente alcalino, antioxidante, agente osmolarizante e/ou estabilizador), e o frasco é feito de vidro, coberto por uma tampa feita de um material à base de polímeros elásticos, a tampa é pelo menos parcialmente coberta com um revestimento antiadesivo.

10. Frasco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é feito de vidro de borossilicato.

11. Frasco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a tampa é feita de um derivado de borracha ou termoplástico.

12. Frasco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a tampa é revestida por dentro ou totalmente revestida com um revestimento antiadesivo de policlorotrifluoroetileno (PCTFE), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), fluoroetilenopropileno (FEP), perfluoropoliéter (PFPE) ou fluoreto de polivinildeno (PVDF).

13. Frasco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um tapador de alumínio que aperta a tampa do frasco para vedar o recipiente com a solução é usada durante o empacotamento.