CN112672733A - 储存、运输稳定且易用的依达拉奉或药学上可接受的盐的液体剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种获取在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物的液体剂型以用于肠胃外给药的方法。所述方法包括制备包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液；将所述剂型包装到预先灭菌的玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶具有至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子；用盖子封闭所述小瓶，并且对装有溶液的所述小瓶进行灭菌，所述溶液包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂。本发明还涉及一种包装在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物液体剂型以用于肠胃外给药的方法，所述方法包括：i)对玻璃小瓶和盖子进行灭菌，将包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液倒入经灭菌的玻璃小瓶中；用至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子封闭装有溶液的所述小瓶；对装有液体剂型的经密封小瓶进行灭菌。本发明还涉及一种灌装有用于肠胃外给药的药物产品的液体剂型的小瓶，所述液体剂型包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)，并且所述小瓶由玻璃制成，盖有由基于弹性聚合物的材料制成的盖子，所述盖子至少部分地覆盖有抗粘涂层。
Description
说明书
本发明涉及化学和制药工业及医学领域，具体地涉及一种获取在储存、运输和使用期间稳定的基于依达拉奉的药物的方法。
已知依达拉奉(1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(苯基甲基吡唑啉酮)是式为C10H10N2O的吡唑啉酮衍生物，并被用作肌萎缩侧索硬化症的药物。依达拉奉具有吸收自由基的能力，这是由于其用作脑梗塞中自由基的受体。
依达拉奉通过输注或滴注静脉内给药。
但是，使用依达拉奉存在一个重大问题，即依达拉奉在溶液中的不稳定性，特别是物质分子在小瓶盖子表面的粘附。此外，当使用未充分密封的包装时，由于液体的蒸发，溶液中依达拉奉的浓度增加。
为了克服这些问题，尝试依达拉奉的特殊包装，例如包装到玻璃安瓿中，以确保在药物浓度不变的情况下溶液的密闭储存。
为了消除依达拉奉溶液上方空间中的残留氧气并确保药物的稳定性，在焊接灌装有依达拉奉溶液的安瓿之前添加氮气，如专利CN101933899(2011年1月5日)中所述。
但是，安瓿包装有若干缺点。小固定体积的药物不允许以期望的体积连续使用溶液(例如，通过滴注)。当打开安瓿时，还存在玻璃小颗粒进入输注溶液的危险。
如专利JP2016022092(2016年2月8日)中所述，他们试图经由用塑料容器替代玻璃安瓿来解决所述问题。这种包装通常具有复合结构。塑料容器由聚丙烯外层、聚丙烯中间层和环状聚烯烃内层形成。
预灌装依达拉奉溶液的小瓶、袋子或注射器也用于包装依达拉奉。这些包装件至少部分地由塑料制成，具体地由环状聚烯烃树脂制成(专利JP2009084203，2009年4月23日)。所述塑料容器设置有由弹性体、异戊二烯橡胶或丁基橡胶制成的橡胶盖，并且与依达拉奉溶液接触的表面覆盖有氟或聚对二甲苯树脂。
然而，当使用塑料时，存在密闭性问题，即，空气中的氧会进入依达拉奉溶液中。由于具有高亲和力，依达拉奉与氧结合并改变了药物的特性。为了克服这个问题，使用抗氧化剂和双重包装来稳定依达拉奉溶液，如专利JP2011136973(2011年7月14日)中所述。这使得获取稳定药物的过程更加复杂。容器由聚丙烯、聚乙烯或其他柔性塑料制成。它具有涂覆有氟涂层的弹性体橡胶塞。将该容器包装到另一个容器中，所述另一个容器具有降低的氧渗透性并且由基于氧化铝或氧化硅或其他类似材料的膜制成。
所述包装件提供了药物的稳定性，但是，由于在打开或损坏外部容器后，它会失去其保护特性，因此不易于使用。此外，这种包装不能提供不同尺寸(体积)的容器，这可能导致药物滥用。
因此，本领域可获得随时可用的依达拉奉药物或其药学上可接受的盐。安瓿形式的包装是密封的，但这种制剂形式的缺点是无法重复使用一个安瓿，并且玻璃颗粒有可能进入输注溶液中。而且，药物是在较大的塑料包装件中生产的，这种塑料包装件不够密闭，因此会从环境中渗漏氧。这会对药物的质量产生负面影响。
多层塑料容器仅在打开之前执行其确保药物在储存和运输期间的稳定性的功能。打开容器后，必须立即使用药物，因为密闭性被破坏并且依达拉奉将会劣化。因此，制剂中杂质的允许水平增加。这会在患者中引起不期望的副作用。此外，这种包装形式对于制剂本身的生产(塑料必须承受制剂的双重高温热处理)和包装本身的生产(双重容器由三层塑料制成)来说是复杂的。
因此，问题是要获得处于这种包装中的依达拉奉药物溶液，使得可以在运输、储存和使用期间保持其稳定性。
因此，要求保护的本发明的目的是获得基于依达拉奉或其药学上可接受的盐的易用且在储存、运输和使用期间稳定的药物液体剂型。
该问题通过创建一种用于获取在储存、运输期间稳定且易用的药物液体剂型以用于肠胃外给药的方法来解决，其中所述方法包括：i)制备包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及辅助物质(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液；ii)将所述剂型包装到预先灭菌的玻璃小瓶中，该玻璃小瓶具有至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子；iii)用至少部分地覆盖有抗粘涂层的盖子封闭小瓶，并且对灌装有溶液的小瓶进行灭菌，该溶液包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂。根据所要求保护的方法，玻璃小瓶由硼硅酸盐玻璃制成，盖子由弹性聚合物制成并且至少部分地覆盖有聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯-四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)的抗粘涂层。
该问题还通过创建一种用于包装在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物液体剂型以用于肠胃外给药的方法来解决，其中所述方法包括：i)对带有盖子的玻璃小瓶进行灭菌，ii)将包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液倒入经灭菌的玻璃小瓶中；iii)用盖子封闭(塞住)装有溶液的小瓶，该盖子至少部分地覆盖有抗粘涂层；iv)对装有液体剂型的密封小瓶进行灭菌。根据所述方法，玻璃小瓶由硼硅酸盐玻璃制成，盖子由弹性聚合物制成并且至少部分地覆盖有聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯-四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)的抗粘涂层。
该问题还通过创建一种灌装有用于肠胃外给药的药物产品的液体剂型的小瓶来解决，该液体剂型包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)。所述小瓶由玻璃制成，并且用由基于弹性聚合物的材料制成的盖子封闭，该盖子至少部分地覆盖有抗粘涂层。根据技术解决方案，小瓶由硼硅酸盐玻璃制成；盖子由橡胶衍生物或热塑性塑料制成，并且其内表面或整个表面涂覆有聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯-四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)的抗粘涂层。还使用挤压小瓶盖子以密封装有溶液的容器的铝盖。
该技术解决方案提供了药物产品的液体剂型，该液体剂型包含作为活性成分的1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(依达拉奉)。所述剂型还包含选自盐酸、磷酸、硫酸或柠檬酸的酸性组分；选自氢氧化钠或氢氧化钾的碱性组分；选自抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、富马酸或苹果酸或它们的组合的抗氧化剂；选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、山梨糖醇、葡萄糖或甘露糖醇的渗透剂；选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的二钠盐、半胱氨酸、山梨糖醇、丙二醇或以上皆非的稳定剂。根据所要求保护的方法，药物是用于注射或输注的溶液。
包含依达拉奉或其药学上可接受的盐和辅助组分的制剂不应暴露于空气中，pH和溶液浓度也不应改变。由于部分药物在小瓶壁上的粘附，因此不应将药物置于会导致形成其他化学复合物的条件下。那么，其特性将最大程度地保留。因此，有必要为所述制剂创建特殊的储存条件。
依达拉奉通过滴注被大量地用于某些适应症。因此，重要的是要在一定条件下使用该药物，所述条件将确保其化学结构的稳定性并且防止溶液中形成副化合物。
另外，必须记住，产品的包装在制备过程中需要进行双重灭菌，因此用于制备依达拉奉成品溶液的容器的材料应具有适当的特性。
符合所有这些条件将在储存和运输期间确保药物的稳定性，延长货架期，使依达拉奉溶液能够安全使用。
旨在提供溶液稳定性而不改变pH、密闭性和耐热性的包装材料是硼硅酸盐玻璃，它可以轻松承受200摄氏度以上的温度，并且不会改变依达拉奉溶液的化学组成。因此，将溶液放置在硼硅酸盐玻璃的容器中。
灌装有药物产品的小瓶的封闭必须以这样的方式进行：首先，盖子要紧密地封闭小瓶；其次，盖子必须是耐热的；第三，盖子必须由防止活性物质粘附在其表面上的材料制成。
根据所要求保护的技术解决方案，盖子的主体由基于橡胶衍生物或热塑性塑料的弹性聚合物制成，该弹性聚合物具有高不可渗透性、高耐热性、强度以及防止盖子的脆性的良好柔性。也可以使用满足这些特性的其他类似材料，例如非天然合成弹性体类。
与组合物溶液接触的盖子的部分或全部表面至少部分必须覆盖有一层具有抗粘性的物质，该物质不会影响混合物的化学组成并且耐热。
此类物质包括含氟聚合物。这些是致密且耐用的材料(例如，密度指数为2.18-2.21g/cm3并且强度为15-27N/mm2的聚四氟乙烯(PTFE))，可以在-269至+260摄氏度的温度范围内使用。这些化合物不与其他化合物化学键合。即使会使质量变坏的物质也不会在高温下影响它们。此类材料包括聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)。用这些化合物覆盖所述盖子可以按照专利JPS6397173(1988年4月27日)中所述进行。
在运输和储存期间，指定包装中的制剂的额外稳定性通过使用铝盖来调节，该铝盖挤压小瓶盖子以便密封装有溶液的容器。
该材料增强了包装对于从大气吸收氧或其他化合物进入依达拉奉药物溶液中的阻隔能力。
本发明在以下实施例中进行了公开。
实施例1.
研究表明，当将基于依达拉奉的药物储存在上述包装件中时，溶液与包装材料之间不会发生相互作用。这使得杂质增加是不可能的。
对储存在依达拉奉药物的不同标准包装中的依达拉奉药物特性进行了比较分析(表1)。将包含作为活性物质的依达拉奉以及赋形剂诸如酸、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和稳定剂等的随时可用的溶液放置在聚合物包装件、用橡胶盖子密封的硼硅酸盐玻璃小瓶、通过吹瓶-灌装-密封制造的塑料容器以及根据本技术解决方案的具有涂覆有含氟聚合物的由异戊二烯橡胶制成的盖子的硼硅酸盐玻璃小瓶中。将包装好的制剂在相同条件下保存24个月，分别在3个月、6个月、12个月之后以及保存期结束时、24个月后检查不同包装件中的溶液。
结果表明，使用玻璃包装依达拉奉溶液更为有效，用于覆盖所述盖子的含氟聚合物与小瓶的硼硅酸盐玻璃结合使用将货架期从6个月延长至24个月。
实施例2.
使用不同类型的含氟物质覆盖装有药物溶液的小瓶的盖子，从而制备依达拉奉组合物(溶液)的各种变体。选项在实施例2.1-2.8中给出。
实施例2.1
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 盐酸 | 1.5mg |
| 氢氧化钠 | 1.5mg |
| 半胱氨酸 | 0.1mg |
| 氯化钠 | 8.0mg |
| 亚硫酸氢钠 | 0.2mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由基于橡胶衍生物的材料制成的盖子密封，该盖子涂覆有ETFE聚合物。
实施例2.2
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 硫酸 | 1.5mg |
| 氢氧化钠 | 1.5mg |
| 氯化钠 | 8.5mg |
| 焦亚硫酸钠 | 0.2mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由热塑性塑料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PCTFE聚合物。
实施例2.3
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 磷酸 | 1.0mg |
| 氢氧化钠 | 1.5mg |
| 氯化钠 | 8.6mg |
| 焦亚硫酸钠 | 0.2mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由基于橡胶衍生物的材料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PCTFE聚合物。
实施例2.4
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由热塑性塑料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PVDF聚合物。
实施例2.5
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 磷酸 | 1.0mg |
| 氢氧化钾 | 1.5mg |
| 氯化钠 | 8.6mg |
| 抗坏血酸 | 0.1mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由基于橡胶衍生物的材料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PFA聚合物。
实施例2.6
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 柠檬酸 | 1.0mg |
| 氢氧化钠 | 1.5mg |
| 氯化钠 | 8.6mg |
| 焦亚硫酸钠 | 0.2mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由基于橡胶衍生物的材料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PTFE聚合物。
实施例2.7
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 磷酸 | 1.0mg |
| 氢氧化钠 | 1.5mg |
| EDTA | 0.15mg |
| 氯化钠 | 8.6mg |
| 焦亚硫酸钠 | 0.2mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由热塑性塑料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PFPE聚合物。
实施例2.8
| 组分 | 1ml药物中的含量 |
| 依达拉奉 | 0.3mg |
| 磷酸 | 1.0mg |
| 氧化钠 | 1.5mg |
| 半胱氨酸 | 0.1mg |
| 氯化钠 | 8.6mg |
| 焦亚硫酸钠 | 0.2mg |
包装件是硼硅酸盐玻璃小瓶，用由基于橡胶衍生物的材料制成的盖子密封，该盖子涂覆有PVDF聚合物。
将根据实施例2.1-2.8制备的溶液包装在预先灭菌的玻璃小瓶中，将小瓶用覆盖有抗粘涂层的盖子封闭，对装有溶液的小瓶灭菌并存放一定时间。
在25℃、60％湿度(表2)和40℃、75％湿度(表3)下储存时，对药物成品的质量和稳定性进行一系列测试。将药物成品存放6个月，以检查药物的稳定性。
货架期结束后成品的平均质量和稳定性示于表2和表3中。
以上数据表明，所述包装件中所要求保护的药物组合可以在25℃的温度下储存达指定的药物货架期—2年，而不会存在质量劣化。因此，所要求保护的组合物在研究期间是稳定的。
获得的结果表明，所要求保护的技术解决方案具有新的、现有技术未知的基本特征。因此，所要求保护的本发明满足新颖性和工业实用性的可专利性要求。
所要求保护的技术解决方案使得可以获得稳定储存、运输且易用的依达拉奉组合物(溶液)，显著延长了药物的货架期。根据所要求保护的本发明获取的药物保持其治疗特性，不形成杂质，当打开装有溶液的容器并使用时是安全的。
表1.不同组中组合物的实际包装结果
表2.组合物在25℃下储存期间的稳定性研究结果
表3.组合物在40℃下储存期间的稳定性研究结果
Claims (13)
1.一种获取在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物的液体剂型以用于肠胃外给药的方法，所述方法包括：
i)制备包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液；
ii)将所述剂型包装到预先灭菌的玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶具有至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子；
iii)用至少部分地覆盖有抗粘涂层的盖子封闭所述小瓶，并且对装有溶液的所述小瓶进行灭菌，所述溶液包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述玻璃小瓶由硼硅酸盐玻璃制成。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述盖子由弹性聚合物类的材料制成。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述盖子在内部或完全涂覆有聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)的抗粘涂层。
5.一种包装在储存、运输期间稳定且易用的依达拉奉药物液体剂型以用于肠胃外给药的方法，所述方法包括：i)对玻璃小瓶和盖子进行灭菌，ii)将包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)的溶液倒入经灭菌的玻璃小瓶中；iii)用至少部分地被抗粘涂层覆盖的盖子封闭装有溶液的所述小瓶；iv)对装有液体剂型的经密封小瓶进行灭菌。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述玻璃小瓶由硼硅酸盐玻璃制成。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述盖子由橡胶衍生物或热塑性塑料制成。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述盖子在内部或完全涂覆有聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)的抗粘涂层。
9.一种灌装有用于肠胃外给药的药物产品的液体剂型的小瓶，所述液体剂型包含作为活性成分的依达拉奉或其药学上可接受的盐以及赋形剂(酸性组分、碱性组分、抗氧化剂、渗透剂和/或稳定剂)，并且所述小瓶由玻璃制成，盖有由基于弹性聚合物的材料制成的盖子，所述盖子至少部分地覆盖有抗粘涂层。
10.根据权利要求9所述的小瓶，所述小瓶由硼硅酸盐玻璃制成。
11.根据权利要求9所述的小瓶，其中所述盖子由橡胶衍生物或热塑性塑料制成。
12.根据权利要求9所述的小瓶，其中所述盖子在内部或完全覆盖有聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、氟乙烯丙烯(FEP)、全氟聚醚(PFPE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)的抗粘涂层。
13.根据权利要求9所述的小瓶，其中在包装期间使用铝盖，所述铝盖挤压所述小瓶的所述盖子以密封装有所述溶液的所述容器。
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