JP2024517732A

JP2024517732A - 低密度ポリエチレンのコンテナに含まれるデクスメデトミジンの溶液

Info

Publication number: JP2024517732A
Application number: JP2023566470A
Authority: JP
Inventors: ヴァンサンアダモ，; ジュイフ，オリヴィエ; クロード，マリー－セリーヌ; ラミア，クリスティナティモネダ
Original assignee: B Braun Melsungen AG
Current assignee: B Braun Melsungen AG
Priority date: 2021-05-05
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2024-04-23
Also published as: CA3213685A1; EP4085891A1; WO2022233837A1; KR20240004368A; EP4333792A1

Abstract

本発明は、コンテナに関するものであり、当該コンテナは、デクスメデトミジンの水溶液が充填されたコンパートメントを含み、必要に応じて、キャップで閉じられていてよく、デクスメデトミジンの水溶液と接触するコンパートメントの少なくとも内表面は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成されている。本発明は、さらに、上記コンテナのデクスメデトミジンの水溶液を保存するための使用にも関する。最後に、本発明は、デクスメデトミジンの水溶液が充填されたコンテナを製造するための方法に関する。当該方法は、コンテナを提供する工程と、デクスメデトミジンの水溶液でコンテナのコンパートメントを充填する工程と、コンテナのコンパートメントをシールする工程と、必要に応じて、コンテナにキャップを提供する工程とを含む。【選択図】図１

Description

（発明の分野）
本発明は、コンテナ（又は容器）に関する。当該コンテナは、コンパートメント（又は区画又は室（compartment））を含む。コンパートメントには、デクスメデトミジン（dexmedetomidine）の水溶液が充填されている。コンパートメントは、必要に応じて、キャップ（又は栓又は蓋）で閉じられている（又は密封又はクローズされている）。当該コンテナにおいて、デクスメデトミジンの水溶液と接触するコンパートメントの少なくとも内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）されている。
さらに、本発明は、デクスメデトミジン水溶液を保存（又は貯蔵）するための上記コンテナの使用（又は使用方法）にも関する。
最後に、本発明は、デクスメデトミジンの水溶液で充填されたコンテナ（又は容器）を製造するための方法に関する。当該方法は、以下の工程（又はステップ）を含む。
コンテナを提供する工程（又はステップ）、
デクスメデトミジン水溶液でコンテナのコンパートメント（又は区画又は室（compartment））を充填する工程（又はステップ）、
コンテナのコンパートメントをシール（又は密封又はシール成形又はシーリング）する工程（又はステップ）、および
必要に応じて、コンテナにキャップ（又は栓又は蓋）を提供する工程（又はステップ）。

（発明の背景）
デクスメデトミジン（Dexmedetomidine）は、薬学的に活性な化合物として知られている。デクスメデトミジンは、医学的な効果を有する。医薬的な効果として、不安（anxiety）を軽減（又は減少）させること、ならびに、痛み止め（痛みの治療薬）として、鎮静剤（sedative）および／または鎮痛剤（analgesic）として、それぞれ作用することが挙げられる。デクスメデトミジンは、市販品として入手可能である。例えば、様々なコンテナ（又は容器）（例えば、ガラスバイアル）に含まれる注射用（又は注入用またはインジェクション用）の溶液として入手可能であり、希釈後に使用することができるか、または使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））のものである。

デクスメデトミジン溶液を使用する前にデクスメデトミジン溶液を希釈すること、ならびにガラス製のコンテナ（又はガラス製の容器又はガラス・コンテナ）にデクスメデトミジン溶液を入れておくことは、多くの不利益または問題に直面する。例えば、取り扱い上の間違い（又はエラー又はミス）（例えば、計算の間違い（又はエラー又はミス）、またはガラスが割れること（又は破片））のリスク（又は危険）および／または汚染（又は混入又はコンタミネーション）（例えば、微生物による汚染）のリスク（又は危険）がある。これらは、例えば、ガラス製のコンテナにおける微小クラック（又はマイクロ・クラック）に起因するものであるか、または希釈の工程（又はステップ）に由来するものである。

このことに関して、米国特許第１０，６３２，０４３号は、単層または多層化されたフィルム・パック（film pack）を開示している。このようなフィルム・パックは、ポリプロピレンのホモポリマーのコンタクト層（又は接触層又はコンタクト・レイヤー）を含んで成る。このようなコンタクト層は、予め混合された（又は予備混合された）（使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use）））の注射可能（又は注入可能又はインジェクタブル）なデクスメデトミジンの製剤（又は処方物又はフォーミュレーション）をパッケージング（又はパッケージ化又は包装又は梱包）するためのものである。また、比較例として、多層化されたバッグ（又はマルチレイヤー・バッグ）（ＨＤＰＥ／ＬＬＤＰＥ／ＨＤＰＥ層を有するバッグ）が記載されている（表４）。開示のフィルム・バッグは、自己支持（又は自己支持型又は自己支持形又はセルフ・サポート）ではない。

また、国際公開（ＷＯ）２０１９／１６４７６５号パンフレットは、デクスメデトミジンを含む使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））の注射可能（又は注入可能又はインジェクタブル）な組成物を開示する。この組成物において、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されたポリマー製のコンテナ（又はポリマー製の容器又はポリマー・コンテナ）で最終の投薬の形態が提供される。ここで、このポリマー製のコンテナは、環状オレフィンポリマーを含む。

さらに、米国特許（ＵＳ）第９，３２０，７１２Ｂ２号明細書、同第９，６４９，２９６Ｂ１号明細書、同第９，７１７，７９６Ｂ１号明細書、国際公開（ＷＯ）第２０１７／１８４１８８Ａ１号パンフレット、日本国特許第５９２１９２８Ｂ２号明細書、米国特許公開（ＵＳ）２０２０／１３８７８８Ａ１号明細書において、コンテナ（又は容器）が記載されている。

さらに、コンテナ（キャップおよび／またはキャップの下側のシール（又はシーリング）（ただし、それらが存在し得る場合））の各自の材料（又はマテリアル）に応じて、溶出可能な化合物（又は溶出化合物又はリーチャブル化合物（leachable compounds））のリスク（又は危険）が存在する。溶出可能な化合物は、デクスメデトミジン水溶液の汚染（又は混入又はコンタミネーション）に潜在的に寄与する（さらに寄与する）ものである。さらに、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））の溶液を提供しようとすることを考える場合、特に、それぞれの薬学的に活性な成分（すなわち、ここでは、活性な薬学的な成分（active pharmaceutical ingredient）（ＡＰＩ）のデクスメデトミジン）がこのような溶液に比較的に低い濃度で存在する場合があり得る（特に、希釈していない組成物とそれぞれ比較した場合）。これは、結果として、活性な薬学的な成分（active pharmaceutical ingredient）（ＡＰＩ）を含むコンテナ（又は容器）のコンパートメント（又は区画又は室（compartment））の内壁（又は内側の壁部又はインナー・ウォール）にＡＰＩデクスメデトミジンが吸収（又は吸着）され得ることになる。それにより、その後、さらに、結果として、患者に不正確な量のＡＰＩが投与されることになる。吸着（又は吸収）（sorption）の問題は、デクスメデトミジンの溶液において特に知られている。なお、デクスメデトミジンの溶液は、プラスチック製の材料（プラスチック製のマテリアル又はプラスチック・マテリアル）上に吸着（adsorb）またはその内部に吸収（absorb）される傾向が強いことが知られているものである。

従って、特に、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use）（ＲＴＵ））（また、「予め混合された」（又は予備混合又はプリミックス（premix））と呼ぶ場合もある）の用途において、デクスメデトミジンを含む水溶液を含むコンテナ（又は容器）を改善（又は向上）させて提供する必要がある。例えば、取り扱い（又はハンドリング）に関して改善（又は向上）させること、および／または不純物を回避もしくは低減させることについて改善（又は向上）させる必要がある。また、必要に応じて、同時に、デクスメデトミジンのコンテナの内壁（又は内側の壁部又はインナー・ウォール）への吸着（又は吸収）を減少（又は低減）させることについて改善（又は向上）させる必要がある。

（発明の要旨）
予想外にも、デクスメデトミジン（dexmedetomidine）の水溶液を保存（又は貯蔵）するために使用する際、デクスメデトミジンの水溶液で充填されたコンパートメント（又は区画又は室（compartment））を含むコンテナ（又は容器）によって、本開示で言及される１以上の不利益および問題が克服されることを見出した。当該コンテナ（又は容器）では、少なくともコンパートメントの表面の全体が低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）されている。このコンパートメントは、少なくとも直立した位置（又は状態又は場所又はポジション）において、デクスメデトミジンの水溶液と接触するようになってよいものである。特に、以下のことが見出されている。コンテナの具体的な材料（又はマテリアル）と、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use）（「ＲＴＵ」））の水溶液（比較的に低濃度で活性な薬学的な成分（active pharmaceutical ingredient）（ＡＰＩ）であるデクスメデトミジンを含むもの）との組み合わせ（又はコンビネーション）は、実質的に、汚染（又は混入又はコンタミネーション）（例えば、微生物の混入、またはガラスが割れること（又は破片）に起因する混入）の低減またはさらに回避に貢献することができる。ＲＴＵの適用は安全であることから、デクスメデトミジン水溶液を投与する前に、さらなる希釈は必要がない。それにより、操作の誤り（又はエラー又はミス）のリスク（又は危険）をさらに低減させることができる。

従って、１つの実施形態において、本発明は、デクスメデトミジンの水溶液で充填されたコンパートメントを含むコンテナ（又は容器）に関する。当該コンテナにおいて、コンパートメントの少なくとも内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）されている。このような内表面（又はコンパートメント）は、デクスメデトミジンの水溶液と接触することができる。

驚くべきことに、以下のことが見出された。デクスメデトミジンの水溶液が充填されるコンテナのコンパートメントは、ＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）される場合、すなわち、デクスメデトミジン溶液が接触することになるコンパートメントの少なくとも内表面、好ましくは、コンパートメントの全体またはコンテナの全体（ストッパおよびキャップを含むか、ストッパおよびキャップを除く）がＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）される場合、それにより、結果として、溶出物（又は溶出可能物又はリーチャブル（leachables））のレベルが低下すること、ならびにコンパートメントの内表面の内部および／または表面へのＡＰＩデクスメデトミジンの吸着（又は吸収）（sorption）（又は吸収（absorption）および／または吸着（adsorption））が減少するようになる。デクスメデトミジンはプラスチック製の材料（プラスチック製のマテリアル又はプラスチック・マテリアル）に吸着（adsorb）または吸収（absorb）される傾向が強いことが知られているので、このことは、さらに驚くべきことである。

さらに、驚くべきことには、デクスメデトミジンの水溶液も本発明のコンテナ（又は容器）において、かなりの長期間（又はロング・ターム）の安定性（又はスタビリティ）を有することが見出された（例えば、室温で少なくとも２年）。公知のガラス製のボトル（又はガラス・ボトル）と比較すると、当該コンテナは、壊れることをほとんどなくすことができ、なおかつ、仮に壊れた場合であっても、ガラスの破片が存在することはない。このことによって、有益な取り扱いが提供される。なぜなら、ガラスが割れることなどの破片が発生すること（ガラス製のボトルが壊れる場合）が回避されるからである。

さらなる態様では、本発明は、デクスメデトミジン水溶液を保存（又は貯蔵）するための本発明に従うコンテナ（又は容器）の使用（又は使用方法）に関する。

別の態様では、本発明は、デクスメデトミジンの水溶液が充填されたシール済（又はシーリング済又はシール成形済又は密封済）のコンパートメント（又は区画又は室（compartment））を含むコンテナ（又は容器）を製造（又は作製）するための方法に関する。当該方法は、以下の工程（又はステップ）を含む。
本発明のコンテナを提供する工程（又はステップ）、
デクスメデトミジン水溶液でコンテナのコンパートメントを充填する工程（又はステップ）、および
コンテナのコンパートメントをシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）する工程（又はステップ）（シール部材（又はシーリング部材又はシーリング・メンバ）の存在下、または非存在下）、および
必要に応じて、ストッパおよび／またはキャップをコンテナに提供する工程（又はステップ）。

本発明のさらなる態様では、デクスメデトミジンの予め混合された水溶液（又は予備混合された水溶液）を医学的な処理（又は処置又は治療）（又は医療行為）において、予防的および／または治療的に使用する。なお、上記の水溶液は、コンテナ（又は容器）のコンパートメント（又は区画又は室（compartment））に充填されるものである。そうすることで、デクスメデトミジンの水溶液と接触することができるコンパートメントの壁部（又は壁又はウォール）の表面（又は面又はサーフェス）が、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）されるようになる。有用な医学的な処理（又は処置又は治療）（又は医療行為）は、典型的には、不安（anxiety）の軽減（又は減少）、鎮静剤（sedative）として作用させること、および鎮痛剤（analgesic）として作用させることから選択される。

図１は、様々な容器密封システム（又はコンテナ・クロージャ・システム）において、既に同定された溶出物（leachables）のそれぞれについて、「化合物分析閾値（Compound Analytical Threshold）」（ＣＡＴ）の濃度レベル（％）を示す。これには、本発明の実施形態に従うコンテナ（又は容器）との比較が含まれる（２５℃で１２か月の保存後）。「ＣＡＴの％」とのパラメータには、濃度と毒性学的（又は毒物学的）なレベルの局面（又はアスペクト）がともに考慮されている。図１は、以下の値を示す。図２は、様々な容器密封システム（又はコンテナ・クロージャ・システム）において、未知の溶出物（unknown leachables）の濃度レベルを示す（μｇ／ｌ）。これには、本発明の実施形態に従うコンテナ（又は容器）との比較が含まれる（２５℃で１２か月の保存後）。

（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の実施形態に関する。

１．
コンテナ（又は容器）であって、当該コンテナ（好ましくは、ボトルであって、ボトルヘッド／ボトルネックを有するもの、好ましくは、ネック／テーパー端部（又はネック／テーパード・エンド・ポーション）を有するもの）は、デクスメデトミジンの水溶液が充填されたコンパートメント（又は区画又は室（compartment））を含み、上記コンテナが直立した位置（又は状態又は場所又はポジション）にあるとき上記デクスメデトミジンの水溶液と接触する上記コンパートメントの少なくとも内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）されている、コンテナ。

２．
上記コンテナが自己支持（又は自己支持型又は自己支持形又はセルフ・サポート）のものであり、かつ／または上記コンテナのコンパートメントは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の単一層から排他的に形成（又は作製又は製造）されている、第１項に記載のコンテナ。

３．
上記ＬＤＰＥの密度は、０．９１０～０．９３７ｇ／ｃｍ^３の範囲内である、第１項または第２項に記載のコンテナ。

４．
上記コンテナにキャップ（又は栓又は蓋）が提供され、好ましくは、上記キャップがエラストマーを含み、さらに好ましくは、上記キャップは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）シェル（又は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製のシェル又は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製の殻部もしくは鞘部）と、熱可塑性エラストマーのストッパと、ＨＤＰＥアタッチメント（又はＨＤＰＥ製のアタッチメント又はＨＤＰＥ製の取り付け具）（リング成形（又はリング・モールド）により製造（又は準備）されるもの）とから成る、第１項～第３項のいずれか１項に記載のコンテナ。

５．
上記コンテナの任意の位置（又は状態又は場所又はポジション）においてデクスメデトミジンの水溶液と接触することができる上記コンテナのコンパートメントの表面の全体がＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）されている、第１項～第４項のいずれか１項に記載のコンテナ。

６．
上記コンテナのコンパートメントがシール（又はシーリング又はシール成形）によって閉じられている、第１項～第５項のいずれか１項に記載のコンテナ。

７．
（ｉ）
上記コンテナのシールされたコンパートメントの内側層の全体がＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）されているか、
（ｉｉ）
上記コンテナのシールされたコンパートメントが単一のＬＤＰＥの層から成る（これは、上記コンパートメントが、単一のＬＤＰＥの層から成る単一壁（又はシングル・ウォール）を有することを意味する）か、
（ｉｉｉ）
上記コンテナのコンパートメントを閉じるために別体のシール部材（又はセパレート・シール部材又はセパレート・シーリング部材又はセパレート・シーリング・メンバ）（例えば、メンブレン（又は膜）またはシール・ホイル（又はシール箔又はシーリング箔又はシーリング・ホイル））が取り付けられており、好ましくは、上記別体のシール部材は、ＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）された内側層（又はインナー・レイヤー）を有するか、上記別体のシール部材は、ＬＤＰＥから成る、
第１項～第６項のいずれか１項に記載のコンテナ。

８．
上記コンテナのコンパートメントは、メンブレン（又は膜）によって、シール（又はシーリング又はシール成形）によって閉じられていて、上記メンブレン（又は膜）は、好ましくは、ブロー・フィル・シール（blow-fill-seal）（ＢＦＳ）プロセス（又は成形同時充填プロセス）を用いて、上記コンテナの一体部品（又はインテグラル・パート）として形成されている、第６項または第７項に記載のコンテナ。

９．
上記メンブレン（又は膜）は、充填後に上記コンテナ・ネックをシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）するために別途に形成されたシール部材（又はシーリング部材又はシーリング・メンバ）である、第８項に記載のコンテナ。

１０．
上記メンブレン（又は膜）は、キャップ（又は栓又は蓋）の一部であり、保存（又は貯蔵又はストレージ）／貯蔵寿命（又は貯蔵ライフ又はシェルフ・ライフ）の間、エラストマー成分（又はエラストマー要素又はエラストマー・コンポーネント）から、充填された流体を分離する、第８項または第９項に記載のコンテナ。

１１．
上記ＬＤＰＥは、安定剤および可塑剤を含まない、特に、上記ＬＤＰＥは、添加剤を含まない、第１項～第１０項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１２．
上記コンテナは、射出成形技術（又はインジェクション・モールディング技術）またはブロー成形技術（又はブロー・モールディング技術）を適用することによって形成（又は作製又は製造）され、好ましくは、上記コンテナは、ブロー・フィル・シール技術（blow-fill-seal technique）（又は成形同時充填技術）を適用することによって形成（又は作製又は製造）される、第１項～第１１項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１３．
上記コンパートメントの容量（又は容積又は体積又はボリューム）は、１０ｍｌ～５００ｍｌの範囲内である、第１項～第１２項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１４．
上記コンテナのコンパートメントの壁厚（又は壁の厚み又はウォール厚（wall thickness））は、少なくとも２００μｍ、好ましくは少なくとも２５０μｍである、第１項～第１３項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１５．
上記デクスメデトミジン水溶液は、０．６ｃｍ^２／ｍｌ～１．８ｃｍ^２／ｍｌの範囲、好ましくは１．２ｃｍ^２／ｍｌ～１．４ｃｍ^２／ｍｌの範囲において、上記コンテナのコンパートメントの内側（又はインナー・サイド）との接触面（又は接触表面又はコンタクト面又はコンタクト表面又はコンタクト・サーフェス）を有する、第１項～第１４項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１６．
上記デクスメデトミジンの水溶液は、水性のデクスメデトミジン／ＮａＣｌ溶液であり、好ましくは、ＮａＣｌ溶液は、０．５％～１．０％重量／容量（wt/vol）である、第１項～第１５項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１７．
上記デクスメデトミジンの水溶液は、好ましくは、予め混合されている使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））のデクスメデトミジンの溶液であり、より好ましくは、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））の注射可能（又はインジェクタブル）または注入可能（又はインフューザブル）の溶液である、第１項～第１６項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１８．
上記デクスメデトミジンの水溶液におけるデクスメデトミジンの濃度は、２μｇ／ｍｌ～１２μｇ／ｍｌであり、好ましくは、上記デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌであり、より好ましくは、上記デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌである、第１項～第１７項のいずれか１項に記載のコンテナ。

１９．
上記デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌであり、好ましくは、上記デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌである、第１項～第１８項のいずれか１項に記載のコンテナ。

２０．
コンテナの使用であって、上記コンテナは、コンパートメントを含み、上記コンパートメントは、デクスメデトミジン水溶液を保存（又は貯蔵）するために、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）される内壁面（又は内壁表面又はインナー・ウォール・サーフェス）を有するか、あるいは、上記コンテナは、コンパートメントを含み、デクスメデトミジン水溶液を保存（又は貯蔵）するために、上記コンパートメントは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）され、好ましくは、デクスメデトミジン水溶液におけるデクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌの範囲内であり、好ましくは、上記デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌであり、より好ましくは、上記デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌである、コンテナの使用。

２１．
コンテナを製造（又は作製）するための方法であって、上記コンテナは、シールされたコンパートメントを含み、上記コンパートメントには、デクスメデトミジンの水溶液が充填されており、上記コンテナには、必要に応じて、キャップ（又は栓又は蓋）が提供されており、当該方法は、以下の工程（又はステップ）：
（ｉ）
コンテナを提供する工程であって、上記コンテナは、コンパートメントを含み、上記コンパートメントに含まれる内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）されており、好ましくは、ブロー成形プロセス（又はブロー・モールディング・プロセス）または射出成形プロセス（又はインジェクション・モールディング・プロセス）を適用することによって形成（又は作製又は製造）されている、工程（又はステップ）、
（ｉｉ）
上記コンテナのコンパートメントをデクスメデトミジンの水溶液（好ましくは、本明細書に開示のデクスメデトミジンの水溶液）で充填する工程（又はステップ）、
（ｉｉｉ）
上記コンテナの充填されたコンパートメントをシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）する工程（又はステップ）
を含む、方法。

２２．
工程（ｉ）～（ｉｉｉ）において、ブロー・フィル・シール技術（blow-fill-seal technique）（又は成形同時充填技術）を適用する、第２１項に記載の方法。

２３．
以下の追加の工程（ｉｖ）
（ｉｖ）充填され、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）され、必要に応じてロック（又はロッキング）された上記コンテナを滅菌する工程
をさらに含み、続いて、
以下の工程（ｖ）
（ｖ）上記コンテナのラベリング工程（又は標識を付ける工程）であって、それにより、最終の使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））のコンテナ（完成した医薬品）を得る工程
をさらに含む、第２１項または第２２項に記載の方法。

２４．
上記コンテナは、第１項～第１５項のいずれか１項に記載のコンテナであり、かつ／または上記デクスメデトミジンの水溶液は、第１６項～第１９項のいずれか１項に記載の水溶液である、第２１項～第２３項のいずれか１項に記載の方法。

２５．
デクスメデトミジンが予め混合された水溶液（又は予備混合された水溶液）であって、当該水溶液は、コンテナに充填されており、上記コンテナは、コンパートメントを含み、上記コンテナのコンパートメントの内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）され、上記コンパートメントの内表面は、上記デクスメデトミジンの水溶液と接触してもよいようになっていて、医学的な処理（又は処置又は治療）（又は医療行為）において使用するためのデクスメデトミジンが予め混合された水溶液。

２６．
第２５項に記載の使用（又は使用方法）のためのデクスメデトミジンが予め混合された水溶液（又は予備混合された水溶液）であって、上記医学的な処理（又は処置又は治療）（又は医療行為）が、不安（anxiety）の低減（又は軽減）、鎮静剤(sedative)として作用させること、および鎮痛剤(analgesic)として作用させることから選択され、特に、鎮静（又は鎮静作用または鎮静剤）が必要な診断または外科的な手順の前および／または、その間に挿管されていない成人患者（又は非挿管成人患者（non-intubated adult patient））の鎮静のため、および／または言葉による刺激に対する覚醒よりも深くない鎮静レベルが必要な成人集中治療室患者（又は成人ＩＣＵ患者（adult Intensive Care Unit patient））の鎮静のためのものである、デクスメデトミジンが予め混合された水溶液。

本発明のコンテナ（又は容器）のコンパートメント（又は区画又は室（compartment））は、充填されたデクスメデトミジンの水溶液と接触するようになる内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）（接触面（又は接触表面又はコンタクト面又はコンタクト表面又はコンタクト・サーフェス））を含む。そして、この内表面は、低密度ポリエチレン（low density polyethylene）（「ＬＤＰＥ」）から形成（又は作製又は製造）されるものである。コンテナのコンパートメントは、同じ壁材料（又はウォール材料又はウォール・マテリアル）でシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されてよい。すなわち、全体がシールされたコンパートメントが、ＬＤＰＥの内層（又は内側層又はインナー・レイヤー）または単層（又はシングル層）の璧部（又は壁又はウォール）（又はシングル・レイヤー・ウォール）から形成されている。あるいは、別体のシール部材（又はセパレート・シール部材又はセパレート・シーリング部材又はセパレート・シーリング・メンバ）および／またはキャップ（又は栓又は蓋）で閉じられてよい（又はクローズされてよい又はクローズドであってよい）。シール部材および／またはキャップもＬＤＰＥの内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）から形成（又は作製又は製造）されてよい。必要に応じて、コンテナは、必要に応じて、任意のキャップの下側において、上記の別体のシール部材として、シール・ホイル（又はシール箔又はシーリング箔又はシーリング・ホイル）またはメンブレン（又は膜）でシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されてよい。シール・ホイルまたはメンブレンが存在する場合、このようなシール・ホイルまたはメンブレンも少なくともその内表面（コンパートメントを形成する内表面）をＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）することができる。換言すると、少なくとも、コンテナのコンパートメントの表面の全体およびシール部材（存在する場合）の表面の全体（すなわち、デクスメデトミジンの水溶液と接触するようになる可能性があってもよい表面の全体（例えば、デクスメデトミジン水溶液が充填されたコンテナの上下を逆にして保存（又は貯蔵）した場合、あるいは振り動かした場合、あるいは横にした場合））が、ＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）されている。

用語「デクスメデトミジン（dexmedetomidine）」は、本開示で使用される通り、（（＋）－４－（Ｓ）－［１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル］－１Ｈ－イミダゾールモノヒドロクロリド（又は一塩酸塩）／５－［（１Ｓ）－１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル］－１Ｈ－イミダゾール）を意味し、すべての薬学的に許容可能な塩を含む。好ましくは、デクスメデトミジンＨＣｌ、プロドラッグ、錯体、遊離塩基形態ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。デクスメデトミジンの水溶液は、本開示で使用される通り、好ましくは、デクスメデトミジンの重量に基づいて、１％未満のレボメデトミジン（levomedetomidine）を含む。レボメデトミジンは、４－［（１Ｒ）－１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル］－１Ｈ－イミダゾールである。デクスメデトミジンのエナンチオマ純度は、好ましくは、少なくとも９９％である。エナンチオマ純度は、好ましくは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー（又はハイ・パフォーマンス・リキッド・クロマトグラフィ（high performance liquid chromatography）））によって決定（又は測定）されるものである。

少なくともコンテナのコンパートメントの接触面（又は接触表面又はコンタクト面又はコンタクト表面又はコンタクト・サーフェス）、好ましくはコンテナのコンパートメントの内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）の全体ならびに任意のシール部材（又はシーリング部材又はシーリング・メンバ）（少なくともその内表面がコンパートメントを形成しているもの）（ただし、存在する場合）がＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）されていることから、デクスメデトミジンの水溶液は、少なくともコンテナが直立している位置（又は状態又は場所又はポジション）にあるとき、ＬＤＰＥとだけ接触（又はコンタクト）することになる。
一実施形態において、コンテナのコンパートメントは、本開示で説明する通り、デクスメデトミジンの水溶液が充填されているものであり、別体のシール部材（又はセパレート・シール部材又はセパレート・シーリング部材又はセパレート・シーリング・メンバ）（例えば、メンブレン（又は膜）またはシール・ホイル（又はシール箔又はシーリング・ホイル））でシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されている。シール・ホイルまたはメンブレンは、キャップ（又は栓又は蓋）によって覆われてよい（又はカバーされてよい）。換言すると、コンテナのコンパートメントの内側にある液体（デクスメデトミジンの水溶液）は、コンテナのコンパートメントの内側の壁（又はウォール）（又はインナー・ウォール）／層（又はレイヤー）（又はインナー・レイヤー）／表面（又はサーフェス）（又はインナー・サーフェス）とシール部材の内側部（又はインナー・サイド）（ただし、存在する場合）とによって囲まれている。

さらなる／好ましい実施形態では、コンテナのコンパートメント（およびシール部材（ただし、存在する場合））は、好ましくは、ＬＤＰＥのみから形成（又は作製又は製造）されている（コンパートメントの内壁面（又はインナー・ウォール・サーフェス）に沿う）。すなわち、このようなコンパートメントは、あらゆる量において、ポリプロピレン（polypropylene）（ＰＰ）、超低密度ポリエチレン（very low density polyethylene）（ＶＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（linear low density polyethylene）（ＬＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（high density polyethylene）（ＨＤＰＥ）または他のポリマーを含まない。この実施形態では、コンパートメントの壁（又は壁部又はウォール）は、単一層（又はシングル・レイヤー）のみから形成（又は作製又は製造）されていて、多層壁（又はマルチ・レイヤー・ウォール）（例えば、ＬＤＰＥの内側層およびＰＰから形成される外側層）とは区別されるものである。換言すると、このような単一（又はシングル）の構成のコンパートメントの壁層は、ＬＤＰＥのみを含む（すなわち、ＬＤＰＥからなる）。コンテナ／コンパートメントは、多重層（又はマルチ・レイヤー又はマルチプル・レイヤー）（各層が異なるポリマーからなるもの）を有していない。好ましい実施形態において、シール・ホイルも一層のみからなる。この層は、ＬＤＰＥのみから形成（又は作製又は製造）されている。

従って、ＬＤＰＥは、デクスメデトミジンの水溶液のためのコンパートメント（又はパッケージング（packaging）（又は包装又は梱包又はパッケージ））を構成する。そして、デクスメデトミジン水溶液は、ＬＤＰＥと接触する。少なくとも、このとき、コンテナは、直立／垂直に立っている（コンテナのオープニング（又は開口部）／クロージャ（又は閉塞部又は閉鎖部）／ネック（又は首部）は、デクスメデトミジンの水溶液の反対側／上側にある）か、下方に向けられている（シール・ホイルと接触している）。あらゆる場合において、デクスメデトミジンの水溶液は、ＬＤＰＥとだけ接触することができる。

「デクスメデトミジンの水溶液と接触するコンパートメントの少なくとも内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）」との表現は、コンテナの位置（又は状態又は場所又はポジション）（直立した位置）を意味する。このような位置では、コンテナのオープニング（又は開口部）／クロージャ（又は閉塞部又は閉鎖部）／ネック（又は首部）は、デクスメデトミジンの水溶液の反対側にある（キャップで閉じられているかにはかかわらない）。このことは、以下のことを意味する。「デクスメデトミジンの水溶液と接触する少なくとも内表面」との表現は、閉じられた／シールされたコンパートメントの内表面の全体がＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）されている態様、または内側表面が、コンパートメントのオープニング（又は開口部）を閉じる表面を有していない態様を包含する。また、デクスメデトミジンの水溶液と接触するコンパートメントの表面（所定の場所にある表面）は、「接触面（又は接触表面又はコンタクト面又はコンタクト表面又はコンタクト・サーフェス）」を意味することができる。

好ましい実施形態において、ＬＤＰＥの密度は、０．９１０～０．９３７ｇ／ｃｍ^３である。密度の試験方法は、アルキメデスの原理に基づくものであり、ＩＳＯ１１８３－１の方法Ａ（ISO 1183-1 method A）に記載されている。ＬＤＰＥのさらなる特徴は、Europ. Pharmacopoeia、第１０版、チャプター３．１．４に記載されている（Europ. Pharmacopoeia 10^th edition, chapter 3.1.4）。

好ましい実施形態において、当該コンテナは、自己支持（又は自己支持型又は自己支持形又はセルフ・サポート）のものである。好ましくは、当該コンテナは、ボトル（又は瓶）である。当該コンテナは、特に点滴（又はインフュージョン（infusion））のためのボトル（又は瓶）である。また、当該コンテナがスレッド（又はネジ山）を含み、キャップ（又は栓又は蓋）をそこにネジ止めさせることができることも可能である。シール・ホイル（又はシール箔又はシーリング・ホイル）またはシール・メンブレン（又はシール膜又はシーリング・メンブレン）が存在する場合、このシール・ホイル／シール・メンブレンは、キャップ（又は栓又は蓋）の下側に配置されている。

コンテナは、添加剤を使用することなく、ＬＤＰＥタイプのポリエチレンを使用することによって製造（又は調製）することができる。ここで、このようなポリエチレンは、酸素の存在下、またはフリーラジカルを生成する開始剤（触媒）の存在下、高圧下で重合させるものである。

コンテナのコンパートメントは、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されてよい。このとき、シール部材（又はシーリング部材又はシーリング・メンバ）は存在していても、存在していなくてもよい。ブロー・フィル・シール（blow-fill-seal）（ＢＦＳ）プロセス（又は成形同時充填プロセス）において、コンパートメントおよびコンパートメントのクロージャ（又は閉塞部又は閉鎖部）（好ましくはネック（又は首部）を有するもの）は、同じ材料から形成（又は作製又は製造）されている。すなわち、別体のシール部材は使用されていない。ブロー・フィル・シール・プロセスにおいて、コンテナ／コンパートメントは、ブロー成形され、直接的に充填され、次いで、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）される（溶着（又は溶接又はウェルディング）による）。１回のプロセスにおいて、さらなる成分（又は要素又はコンポーネント）は、含まれていない（例えば、コンパートメントの２枚の壁部が溶融して、一緒に融着されている）。このような実施形態は、EcoflacPlus（登録商標）またはMiniplasco（登録商標）で使用されている。

別の実施形態では、追加の成分（又は要素又はコンポーネント）（（ＬＤ）ＰＥから形成（又は作製又は製造）されるもの）（例えば、ホイルまたは成形品（その内表面は溶液と接触することができるものであり、これも（ＬＤ）ＰＥから形成（又は作製又は製造）されている））とともにコンパートメントをシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）する。

別の実施形態では、ポート・システム・アセンブリとともにコンパートメントをシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）する。ポート・システム・アセンブリでは、少なくとも１つの成分（又は要素又はコンポーネント）（コンパートメントの内表面を形成しないもの）は、ＰＥから形成（又は作製又は製造）されていない（例えば、ストッパは、エラストマー材料から形成（又は作製又は製造）されている）。

一実施形態では、ブロー成形技術（又はブロー・モールディング技術）または射出成形技術（又はインジェクション・モールディング技術）によってコンテナを製造する。さらに好ましくは、それに対応するコンテナは、閉じた系（又はクローズド・システム）であり、好ましくは、シール・ホイルまたはシール・メンブレンでシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されている。そうすることで、コンテナ（好ましくはシールされたコンテナ）は、排他的にＬＤＰＥから構成されるようになる。

バッグ（又は袋）に関して、従来の技術では、通常、コネクタ・システムにプラスチックフィルムを溶着（又は溶接又はウェルディング）する。コネクタ・システムは、概して、ラバー・ストッパ（又はゴム製のストッパ）を含む。このようなラバー・ストッパは、概して、製品の水溶液と直接的に接触する。このような直接的な接触は、より高レベルでの溶出物（又は溶出可能物（又はリーチャブル（leachables））（溶出可能な化合物（又はリーチャブル化合物（leachable compounds）））をもたらし、なおかつ、薬物（又はドラッグ）の吸着（adsorption）および吸収（absorption）を潜在的に増加させる。しかし、それとは反対に、本発明のコンテナでは、少なくともコンテナが直立した位置（又は状態又は場所又はポジション）にある場合、ＬＤＰＥ以外の任意の他の成分と溶液は接触しない。

別の利点は以下の通りである。唯一、滅菌（例えば、オートクレーブ処理）の後に本発明のコンテナのラベリング（インクを用いた紙（又はペーパー）でのラベリング）（又は標識を付けること）を行うことができる。従って、それにより、この熱処理の間に化合物（インクまたはラベル紙（又はラベル・ペーパー）に由来するもの）の溶出（又はリーチング（leaching））を回避することができる。従来技術のバッグの場合では、最終滅菌（ターミナル滅菌（terminal sterilisation））の前にプライマリ・プラスチック・ホイル（又は第１プラスチック・ホイル）に印刷（又はプリント）する。それにより、熱滅菌処理（又は熱滅菌プロセス）の間に溶出物（又は溶出可能物（又はリーチャブル（leachables））が発生（又は生成）するリスク（又は危険）をもたらす。

好ましい実施形態において、ＬＤＰＥは、安定剤および可塑剤を含まない（又は安定剤フリーかつ可塑剤フリーである）。ＬＤＰＥが添加剤を含まない（又は添加剤フリーである）ことがさらに好ましい。添加剤が存在しないことは、Europ. Pharmacopoeia、第１０版、チャプター３．１．４（Europ. Pharmacopoeia 10^th edition, chapter 3.1.4）に従って、薄層クロマトグラフィに基づいて、添加剤を試験（又はテスト）することで決定（又は測定）することができる。ここでは、クロマトグラムにおいて、オリゴマーに関するスポットが１つだけ存在する場合、添加剤は存在しないことになる。

ＨＤＰＥに対するＬＤＰＥの利点の１つは、ＬＤＰＥは添加剤なしで製造（又は調製）することができることである。添加剤を用いたＬＤＰＥの使用または添加剤を用いたＨＤＰＥの使用は、いずれも、デクスメデトミジンの水溶液において、望ましくないほど高レベルの不純物をもたらす。このような不純物は、コンテナ中に存在するものである。ＬＬＤＰＥの使用は、例えば、その融解点（又は融点）があまりにも低いことから、不利である。結果として、特定の処理（又はトリートメント）（例えば、滅菌などの熱処理）は、かなりの不利益をもたらす。

驚くべきことに、以下のことが見出された。コンテナ（又は容器）または少なくともそのコンパートメント（又は区画又は室（compartment））（ＡＰＩ溶液を保存（又は貯蔵）するためのもの）は、ポリエチレン（ＰＥ）、特にＬＤＰＥのみから形成（又は作製又は製造）することができる。通常、バッグなどの薬学的なコンテナ（又は容器）は、ポリプロピレン（ＰＰ）から形成（又は作製又は製造）されるか、コンテナを形成する層にＰＥのいくつかのグレードが含まれる。ＰＥコンテナが難しいのは、１２１℃（またはそれ以上）での滅菌によって、融解／変形が引き起こされ、結果として、コンテナは、最終的に、不透明で硬くなることである。また、このような困難を克服することができるＰＥのグレードは、さらに高価である。このようなことから、静注（又は静脈内注入又は静脈内投与又は点滴）（intravenous infusion）（i.v.）のためのバッグのほとんど全てが、なぜＰＰから形成（又は作製又は製造）されているのかについては、道理があるように思える。

それに対して、本発明のコンテナ（又は容器）は、最終滅菌（ターミナル滅菌（terminal sterilisation））に供することができる。それにより、コンテナに含まれたデクスメデトミジン水溶液を滅菌することができる。熱による滅菌は、通常、水蒸気（又はスチーム）、好ましくは飽和水蒸気を用いて行う。それにより、温度制御（又は温度コントロール）の手段として、圧力（又はプレッシャー）を使用することができる。滅菌の期間（又は時間）を選択する。そうすることで、十分な長期間にわたって、医薬品（例えば、注射可能（又はインジェクタブル）または注入可能（又はインフューザブル）な製品）の無菌の要件に適合するようになる。例えば、デクスメデトミジン水溶液が本発明のコンテナ（又は容器）に含まれることになる。

本発明のコンテナは、ＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）される場合、好ましくは、自己支持（又は自己支持型又は自己支持形又はセルフ・サポート又はセルフ・サポーティング）のものとして形成（又は作製又は製造）されてよいことから、自己支持のコンテナは、充填された状態で自立することができる。あるいは、充填されていない状態において、充填コンテナの製造プロセスの間に有用であってよい。

コンテナは、スレッド（又はネジ山）を含んでよい。このようなスレッドにキャップをネジ止めさせることができる。キャップは、例えば、注射針（又はインジェクション・ニードル）を除去した後、再びシール（又は密封）する能力（又はリシーリング・アビリティ（re-sealing ability））を有するように構成されてよい。

好ましい実施形態において、コンテナのコンパートメントの容量（又は容積又は体積又はボリューム）は、１０ｍｌ～５００ｍｌの範囲内である。コンテナのコンパートメントの壁厚（又は壁部の厚み）は、少なくとも２００μｍ、好ましくは少なくとも２５０μｍであってよい。壁厚の好ましい上限は、２ｍｍ、または１ｍｍ、好ましくは５００μｍである。

デクスメデトミジン水溶液は、接触面（又は接触表面又はコンタクト面又はコンタクト表面又はコンタクト・サーフェス）を含むことができる。接触面は、コンテナのコンパートメントの内側（又はインナー・サイド）およびシール部材（又はシーリング部材又はシーリング・メンバ）（例えば、シール・ホイル（又はシール箔又はシーリング・ホイル））（ただし、存在する場合）と接触するものである。接触面は、０．６ｃｍ^２／ｍｌ～１．８ｃｍ^２／ｍｌの範囲内、好ましくは１．２ｃｍ^２／ｍｌ～１．４ｃｍ^２／ｍｌの範囲内である。

本発明のコンテナのコンパートメントは、デクスメデトミジンの水溶液で充填されている。デクスメデトミジン水溶液は、好ましくは、デクスメデトミジン／ＮａＣｌ溶液、より好ましくは０．９％重量（ｗ）／容量（ｖ）のＮａＣｌである。デクスメデトミジン水溶液のデクスメデトミジンの濃度は、好ましくは、４μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌの範囲内であり、デクスメデトミジンの濃度は、より好ましくは、４μｇ／ｍｌまたは８μｇ／ｍｌである。
特に好ましい実施形態において、デクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌである。

好ましい実施形態において、デクスメデトミジン水溶液は、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）の溶液である。本発明の意味の範囲内において、用語「使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）（ready-to-use）」（「ＲＴＵ」）とは、安定な薬学的な組成物が、使用する前にさらに希釈されず、なおかつ凍結乾燥物から再構成されないことを意味する。ＲＴＵの薬学的な組成物は、注射可能（又はインジェクタブル）または注入可能（又はインフューザブル）な組成物である。このような組成物は、予め混合（又は予備混合）されたものであり、希釈することなく患者に投与するのに適している。ＲＴＵの薬学的な組成物は、例えば、非経口投与に適している。非経口投与として、静脈内、皮下、筋肉内および腹腔内の投与が挙げられる。
好ましい実施形態において、本発明のＲＴＵの薬学的な組成物は、静脈内投与に適している。
従って、本発明のデクスメデトミジン水溶液は、好ましくは、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース（ready-to-use））の注射可能（injectable）または注入可能（infusable）な溶液である。特に好ましくは、本発明のデクスメデトミジン水溶液は、コンテナのシール済のコンパートメントから組成物を取り出すとき、使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）である。

また、用語「使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）のコンテナ（又は容器）（ready-to-use container）」は、本発明の最終のコンテナを意味してもよい。この文脈において、「使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）のコンテナ（又は容器）」とは、コンテナが充填され、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）され、必要に応じて、ロック（又はロッキング）され、滅菌され、そしてラベリングされる（又は標識が付される）ことを意味する。「使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）の溶液（ready-to-use solution）」は、さらなる希釈の工程（又はステップ）が必要ない組成物であり、直接的に注入できるものである（又はインフューザブル）。

本発明によると、特に、驚くべきことに、以下のことがわかった。本発明のコンテナに存在する本発明のデクスメデトミジン水溶液は、他の従来のコンテナまたはバッグと比べて、十分な安定性または改善された安定性（又はスタビリティ）（例えば、長期の安定性）を示す。「安定性（スタビリティ）」とは、好ましくは、デクスメデトミジン水溶液の化学的な安定性および物理的な安定性の両方を意味する。また、本発明の意味の範囲内において、用語「安定性（又はスタビリティ）」は、溶出物（又は溶出可能物（leachables））（溶出可能な生成物、化合物または成分（又は要素又はコンポーネント））による汚染（又は混入又はコンタミネーション）の抑制（又は防止）を意味する。溶出物による汚染（又は混入又はコンタミネーション）は、デクスメデトミジンを含むコンテナ（又は容器）が上記溶出物を発生（又は生成）させるときに生じ得る。溶出可能な化合物（又は溶出化合物又はリーチャブル化合物（leachable compounds））は、知られていても、知られていなくてもよい（又は公知であっても、非公知であってもよい）。知られている溶出物（又は公知の溶出物）の例は、ベンズアルデヒド、バニリン、カプロラクタム、ベンジルアルコール、ジ－ｎ－ブチルアミンおよびメチロックス酸（metilox acid）である。驚くべきことに、以下のことが見出された。本発明のコンテナに充填されて保存（又は貯蔵）されたデクスメデトミジン水溶液は、十分な安定性（又はスタビリティ）を示す。すなわち、同定された溶出可能な化合物（又はアイデンティファイド・リーチャブル・コンパウンド（identified leachable compounds））の濃度は、「化合物分析閾値（又はコンパウンド・アナリティカル・スレショールド）」（Compound Analytical Threshold）（ＣＡＴ）未満の濃度である。従って、デクスメデトミジンの水溶液は、本発明のコンテナで保存（又は貯蔵）する際に十分な安定性（又はスタビリティ）を示す。

また、本発明は、デクスメデトミジン水溶液（本開示に記載の通りである）を保存（又は貯蔵）するためのコンテナ（本開示に記載の通りである）の使用にも関する。

最後に、本発明は、コンテナ（又は容器）を製造するための方法（又は製造方法）にも関する。コンテナは、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）されたコンパートメント（又は区画又は室（compartment））を含む。コンパートメントには、デクスメデトミジンの水溶液が充填されていて、必要に応じて、キャップ（又は栓又は蓋）が提供されている。当該方法は、以下の工程（又はステップ）（ｉ）～（ｉｉｉ）を含む。
（ｉ）
コンテナを提供する工程（又はステップ）であって、コンテナは、コンパートメントを含み、コンパートメントは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成（又は作製又は製造）された内表面（又は内側表面又はインナー・サーフェス）を含み、好ましくは、ブロー成形プロセス（又はブロー・モールディング・プロセス）または射出成形プロセス（又はインジェクション・モールディング・プロセス）を適用することによってコンテナを提供する工程（又はステップ）
（ｉｉ）
デクスメデトミジンの水溶液でコンテナのコンパートメントを充填する工程（又はステップ）
（ｉｉｉ）
コンテナの充填済コンパートメントをシール（又はシーリング又はシール成形又は密封）する工程（又はステップ）

必要に応じて、コンテナの充填されてシールされたコンパートメントは、例えば、キャップ（又は栓又は蓋）でロック（又はロッキング）されている。

本開示の他の箇所に開示されている通り、本発明のコンテナを熱処理（例えば、滅菌）に供することができる。オートクレーブでの最終滅菌手順の間に適用される熱にＬＤＰＥは耐えることができるからである。従って、好ましい実施形態において、本発明のコンテナを製造するための方法（又は製造方法）は、以下の追加の工程（ｉｖ）と、必要に応じて、後続の以下の追加の工程（ｖ）とを含む。
（ｉｖ）
充填され、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）され、必要に応じて、ロック（又はロッキング）されたコンテナ（又は容器）を滅菌する工程（又はステップ）
（ｖ）
上記コンテナをラベリングする工程（又は標識を付す工程）（又はステップ）であって、それにより、最終製品である使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）の製品（完成した医薬品（又は最終の医薬品））を生成（又は形成）する工程（又はステップ）
滅菌（例えば、オートクレーブでの処理）の後においてのみコンテナをラベリングする工程（又はステップ）（又は標識を付す工程（又はステップ））によって、以下の利点が提供される。熱処理の間に溶出成分（又はリーチング成分又はリーチング要素又はリーチング・コンポーネント（leaching components））（例えば、紙（又はペーパー）および／またはインクからの成分）は、コンテナおよび／またはデクスメデトミジン水溶液を汚染（又は混入又はコンタミネーション）しない。

コンテナは、その少なくとも一部がＬＤＰＥから形成（又は作製又は製造）されるものであり、好ましくは、ブロー成形プロセスを適用することによって製造（又は形成）されるものであり、次の工程（又はステップ）において、コンテナには、デクスメデトミジンの水溶液が充填される。
好ましい実施形態において、デクスメデトミジン水溶液で充填されたコンテナのコンパートメントは、ブロー・フィル・シール・テクノロジー（blow-fill-seal technology）（又は成形同時充填技術）を適用することによって製造（又は調製）される。ブロー・フィル・シール（又は成形同時充填）の基本的な概念（又はコンセプト）は、以下の通りである。人間（又はヒト）が介在することなく、連続したプロセスにおいて、コンパートメントを含むコンテナ（又は容器）を形成（又は生成又は作製）し、充填し、シール（又はシーリング又はシール成形又は密封）する。有利には、本発明のコンテナは、本発明のデクスメデトミジン水溶液を含むものであり、衛生的（aseptic）で無菌（sterile）の方法で製造（又は調製）することができる。従って、好ましい実施形態では、工程（又はステップ）（ｉ）～（ｉｉｉ）は、ブロー・フィル・シール（又は成形同時充填）の方法を表している。

本発明の方法で製造（又は調製）することができるコンテナは、好ましくは、本開示に記載の特徴（又はフィーチャ）を有するコンテナである。そして、デクスメデトミジンの水溶液は、好ましくは、本開示に記載の特徴（又はフィーチャ）を有する水溶液である。

本発明のさらなる態様では、デクスメデトミジンの予め混合された水溶液（又は予備混合された水溶液）は、本発明のコンテナに充填されたものであり、医学的な処理（又は処置又は治療）（又は医療行為）に使用する。
医学的な処理は、典型的には、不安（anxiety）の軽減（又は減少）、鎮静剤（sedative）として作用させること、および鎮痛剤（analgesic）として作用させることから選択される。特定の利点を発揮するのは以下の場合である。医学的な処理（又は処置又は治療）（又は医療行為）が、鎮静（又は鎮静作用または鎮静剤）が必要な診断または外科的な手順の前、および／または、その間において、挿管されていない成人患者（又は非挿管成人患者（non-intubated adult patient））の鎮静のため（すなわち、処置／覚醒鎮静（procedural/awake sedation））、および／または言葉による刺激に対する覚醒よりも深くない鎮静レベルが必要な成人集中治療室患者（又は成人ＩＣＵ患者（adult Intensive Care Unit（ＩＣＵ）patient））の鎮静のため（０～－３のリッチモンド興奮・鎮静スケール（Richmond Agitation-Sedation Scale）（ＲＡＳＳ）に対応する）の場合。

（実施例）
実施例１：コンテナ（又は容器）の準備（又は用意）
本発明の一実施形態に従って使用するためのコンテナ（又は容器）（Ecoflac Plus）は、ＬＤＰＥのみから形成される単層（又はモノレイヤー）の壁（又は壁部又はウォール）（又はモノレイヤー・ウォール）を有するものであり、このようなコンテナを添加剤なし（特に、ＤＥＨＰ、ラテックスおよびＰＶＣなし（又はフリー））でＬＤＰＥのポリマー材料（又は高分子材料又はポリマー・マテリアル）を用いて、ブロー・フィル・シール（blow-fill-seal）（又は成形同時充填）の技術によって準備（又は用意）した（すなわち、機械操作（又はマシン・オペレーション）によって準備（又は用意）した）。このような技術は、工程（又はステップ）を中断（又はインタラプション）することなく、コンテナ成形体（又は容器成形体又はコンテナ・フォーム）をブローすること（又はブロー成形すること）、デクスメデトミジンの水溶液をコンテナ（又は容器）に充填することが含まれる。このようなコンテナをキャップ（又は栓又は蓋）で閉じた（又は密封した又はクローズした）。キャップは、ＨＤＰＥシェル（又はＨＤＰＥ製のシェル又はＨＤＰＥ製の殻部）と、熱可塑性エラストマーのストッパと、ＨＤＰＥアタッチメント（又はＨＤＰＥ製のアタッチメント又はＨＤＰＥ製の取り付け具）とから成るものである。

実施例２：本発明に従うコンテナと、比較用のコンテナとの比較
以下の例は、代表的な実験データをまとめたものを示す。以下の例は、本発明の文脈で使用され得るものであり、様々なプラスチック・コンテナ（バッグ）において、低濃度（４μｇ／ｍｌ）でのデクスメデトミジン（dexmedetomidine）（ＤＭＴ）の製剤（又は処方又はフォーミュレーション）に関するものである。試験したコンテナは、それぞれ、以下の表１に列挙した特徴を含むものであった。また、表１において、材料の構成についても示す。

以下の表１～６は、調査したプラスチックのコンテナを説明するものである。コンテナは、構成（又はコンフィギュレーション）Ａ～Ｈを有するものであり、デクスメデトミジン（ＤＭＴ）の使用準備済（又はレディー・ツー・ユース）（ready-to-use）（ＲＴＵ）の溶液に関する。ここで、構成Ａは、本発明の実施形態に従うものである（実施例１）。構成Ｂ～Ｈは、比較用のものである。

分析方法の説明
食塩水の製剤（又は処方物又はフォーミュレーション）（又はサリーン・フォーミュレーション（saline formulation））（０．９％ｗ/ｖＮａＣｌ）におけるデクスメデトミジン（Dexmedetomidine）（関連する化合物および溶出可能物（又は溶出物（leachables））)の不純物およびアッセイ（又は評価）を逆相ＵＰＬＣ（ＵＶおよびＥＳＩ-ＭＳ検出）によって決定（又は測定）する。製剤（又は処方物又はフォーミュレーション）において、デクスメデトミジンを含まない状態での塩基（又はデクスメデトミジン・フリー・ベース）の標的濃度は、４μｇ／ｍｌである。デクスメデトミジン医薬品のすべてのウェイティング・アクティビティ（又は秤量活動）は、較正分析マイクロ天秤（又はキャリブレーテッド・アナリティカル・マイクロ・バランス（calibrated analytical micro balance））ＸＰＥ０５６（Mettler Toledo社製）とともに、セーフティ・ウェイティング・エンクロージャ・システム（safety weighing enclosure system）（Safetech社製）で行った。
この分析では、２５μＬの処方したままの製剤（又は処方物又はフォーミュレーション）をＵＨＰＬＣグラジエント・システム（UHPLC Gradient System）を介して注入し（UPLC H-Class Waters（ＦＴＮインジェクション・モジュールあり、５０μＬエクステンション・ループ、ＰＤＡ２５ｍｍのハイ・センシティビティ・セルおよびＱＤａディテクタを備えるもの）、Watersから購入したＢＥＨＣ１８カラム（Acquity BEH C18, ５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ，カタログ番号＃186002350）を通過させた。

実施例３：滅菌後のＤＭＴの吸収（又は吸着又はソープション（sorption））の比較
表７は、ＤＭＴ損失（又はＤＭＴロス）の結果を示す（８つの様々なプラスチック・コンテナ（又はプラスチック容器）での滅菌後）。Ecoflac Plus １００ｍＬコンテナ（Ａ）において、ＤＭＴの最も低い吸収（又は吸着又はソープション（sorption））（４μｇ／ｍｌ）を得た。表８では、５つのコンテナ（又は容器）に関して、２４ヶ月の保存（又は貯蔵）での比較を示す。Ecoflac Plusのコンテナ（又は容器）において、ＤＭＴアッセイ（又はＤＭＴ評価）の良好な安定性（又はスタビリティ）を確認した。

実施例５：溶出可能物のプロファイルの比較
試験の間に溶出可能物（又は溶出物又はリーチャブル（leachables））のいくつかのピークを観察したので、ＵＶおよびＭＳクロマトグラムで観察した溶出可能物（又は溶出物又はリーチャブル（leachables））の最も強いピークを同定し、市販の較正物（又は較正体又はカリブラント（calibrant））との比較によって半定量化（又はセミ定量化（semi quantified））した。同定した化合物は、関連するコンテナ（又は容器）のスクリーニング・リーチャブル・スタディ（又はスクリーニング溶出可能性試験（screening leachable study））およびカード・ボックス（又はカード箱（card box））のエクストラクタブル・スタディ（又は抽出可能性試験（extractable study）））の間に観察した溶出可能物な化合物（又は溶出物）と一致する。

各標的化合物について、１．０の安全マージン（又はセーフティ・マージン（safety margin））（安全レベル（又はセーフ・レベル（safe level）））に到達するのに求められる化合物分析閾値（又はコンパウンド・アナリティカル・スレショールド）（Compound Analytical Threshold）（ＣＡＴ）（すなわち、当該方法の最小の感度（又はセンシティビティ）（又はミニマム・センシティビティ））を以下のように計算した：
安全指数（又はセーフティ・インデックス（Safety Index））（ＲｆＤ）を最大の１日の用量（又はマキシマム・デイリー・ドース（Maximum Daily Dose））（このとき安全性マージンは１である）で除算して得られる比
同定した溶出可能な化合物のそれぞれについて、かかる閾値（又はスレショールド）を計算した。

同定した溶出可能な化合物を、ＣＡＴの割合（又はパーセンテージ又は％）（又はＣＡＴの％）（同定した溶出可能な化合物の量の代わりに得たＣＡＴの％）と比較する。表９は、パッケージング（又はパッケージ化又は包装又は梱包）（２４ヶ月の保存（又は貯蔵））についての結果をまとめたものであり、Ecoflac Plus コンテナにおいて、４つの同定した溶出可能な化合物のみを強調して示す（又はハイライトとして示す）（その他は、５と６である）。パッケージング・システム（又はパッケージ・システム又は包装システム）に関係なく、同定した溶出可能な化合物の濃度の全てが、同定した溶出可能な化合物のＣＡＴの値（現行で承認されている毒性学的な閾値（又は毒性閾値又は毒物学的閾値又はトキシコロジカル・スレショールド）を考慮している（ＴＴＣ））を下回ることがわかった。結果として、Ｔ６ヶ月のタイム・ポイント（又は時点）（４０℃）では、現行のワーストケース（又は最悪の場合）の溶出可能物（又は溶出物）のプロファイルを示す（安定なＴ２４ヶ月のタイム・ポイント（又は時点）（２５℃）との比較）。

未知の溶出可能な成分（又は要素又はコンポーネント）（unknown leachable component）に関して、分析評価閾値（又はアナリティカル・エバリュエーション・スレショールド（Analytical Evaluation Threshold））（ＡＥＴ）を考慮する。ＡＥＴは、溶出可能またはそれ以上の閾値（又はスレショールド）であり、毒性学的な評価（又は毒性評価又は毒物学的評価又はトキシコロジカル・アセスメント（toxicological assessment））（ＵＳＰ＜１６６４＞）で特徴付けられ、報告されるべきである。ＡＥＴ（概算）は、以下の式を用いて計算する。

（１）
提案の一般毒性（又はジェネラル・トキシシティ（general toxicity））の限界（又はリミット（limit））（ＰＱＲＩに従うもの）
（２）
最大の１日の用量（又はドース）の容量（又は体積又は容積又はボリューム）（又はマキシマム・デイリー・ドース・ボリューム（Maximum daily dose volume））（ｍＬ／日）（７０ｋｇの患者を対象とする）

一般毒性：ＡＥＴ（μｇ／ｍＬ）＝ＡＥＴ（概算）×５０％＝０．０４２μｇ／ｍＬ（４２μｇ／Ｌ）

ＰＱＲＩによって５０μｇ／日で提案される安全懸念閾値（又はセーフティ・コンサーン・スレショールド（Safety Concern Threshold））（ＳＣＴ）の値は、まだＦＤＡに受諾されておらず、その値は当局によって争われる可能性がある。保守的なアプローチは、５μｇ／日の限界（又はリミット）を使用することであり、これは、ＡＥＴの値を１０で割ることによってもたらされる（１／１０）。

同定されていない化合物（又は未同定の化合物）については、外部較正物（又は外部較正体又はエクスターナル・カリブラント（external calibrant））として、デクスメデトミジン(dexmedetomidine)を使用して、同定されていない化合物の濃度を半定量化し、ＡＥＴ（５０μｇ／日のＳＣＴを用いて計算したＡＥＴ）と比較した。この毒性学的な閾値（又は毒性閾値又は毒物学的閾値又はトキシコロジカル・スレショールド（toxicological threshold））に関して、同定されていないピーク（又は未同定のピーク）の濃度は、このＡＥＴよりも高くないことがわかった。パッケージング識別パラメータ（又はパッケージング・ディスクリミネーション・パラメータ（packaging discrimination parameter））として、表１０は、保守的なＡＥＴ（５μｇ／日のＳＴＣ）を超えて観察された未知のピークの数ならびに全ての未知物の総量（又は全量又はグローバル量又はグローバル・アマウント）を詳しく説明している。また、表１０は、Ecoflacのコンテナ（２５℃、２４ヶ月）について、最も良い結果をハイライトで示す（又は強調して示す）。

Claims

コンテナであって、当該コンテナは、デクスメデトミジンの水溶液が充填されたコンパートメントを含み、前記コンテナが直立した位置にあるとき前記デクスメデトミジンの水溶液と接触する前記コンパートメントの少なくとも内表面は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成されている、コンテナ。
前記ＬＤＰＥの密度は、０．９１０～０．９３７ｇ／ｃｍ^３の範囲内である、請求項１に記載のコンテナ。
前記コンパートメントがシールによって閉じられている、請求項１または２に記載のコンテナ。
（ｉ）
前記コンテナのシールされたコンパートメントの内側層の全体がＬＤＰＥから形成されているか、
（ｉｉ）
前記コンテナのシールされたコンパートメントが単一のＬＤＰＥの層から成るか、
（ｉｉｉ）
前記コンテナのコンパートメントを閉じるために別体のシール部材が取り付けられており、好ましくは、前記別体のシール部材は、ＬＤＰＥから形成された内側層を有するか、前記別体のシール部材は、ＬＤＰＥから成る、
請求項３に記載のコンテナ。
前記ＬＤＰＥは、安定剤および可塑剤を含まない、好ましくは、前記ＬＤＰＥは、添加剤を含まない、請求項１～４のいずれか１項に記載のコンテナ。
前記コンテナは、射出成形技術またはブロー成形技術を適用することによって形成され、好ましくは、前記コンテナは、ブロー・フィル・シール技術を適用することによって形成される、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンテナ。
前記コンパートメントの容量は、少なくとも１０ｍｌ～５００ｍｌの範囲内であり、かつ／または前記コンパートメントの壁厚は、少なくとも２００μｍ、好ましくは少なくとも２５０μｍである、請求項１～６のいずれか１項に記載のコンテナ。
前記コンテナには、キャップが提供されている、請求項１～７のいずれか１項に記載のコンテナ。
前記デクスメデトミジンの水溶液は、水性のデクスメデトミジン／ＮａＣｌ溶液であり、好ましくは、予め混合されていて使用準備済のデクスメデトミジンの溶液である、請求項１～８のいずれか１項に記載のコンテナ。
前記デクスメデトミジンの水溶液におけるデクスメデトミジンの濃度は、２μｇ／ｍｌ～１２μｇ／ｍｌの範囲内である、請求項１～９のいずれか１項に記載のコンテナ。
コンテナの使用であって、前記コンテナは、コンパートメントを含み、前記コンパートメントは、デクスメデトミジン水溶液を保存するために、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成される内壁面を有するか、あるいは、前記コンテナは、コンパートメントを含み、デクスメデトミジン水溶液を保存するために、前記コンパートメントは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成され、好ましくは、デクスメデトミジン水溶液におけるデクスメデトミジンの濃度は、４μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌの範囲内である、コンテナの使用。
コンテナを製造するための方法であって、前記コンテナは、シールされたコンパートメントを含み、前記コンパートメントには、デクスメデトミジンの水溶液が充填されており、前記コンテナには、必要に応じて、キャップが提供されており、当該方法は、以下の工程：
（ｉ）
コンテナを提供する工程であって、前記コンテナは、コンパートメントを含み、前記コンパートメントに含まれる内表面は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成されている、工程、
（ｉｉ）
前記コンテナのコンパートメントをデクスメデトミジンの水溶液で充填する工程、
（ｉｉｉ）
前記コンテナの充填されたコンパートメントをシールする工程、
（ｉｖ）
必要に応じて、前記コンテナの上部にキャップを追加する工程
を含む、方法。
追加の工程（ｖ）
充填され、シールされ、必要に応じてキャップが付された前記コンテナを滅菌する工程
をさらに含み、必要に応じて、続いて、工程（ｖｉ）
前記コンテナに標識を付ける工程
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
前記コンテナは、請求項１～８のいずれか１項に記載のコンテナであり、かつ／または前記デクスメデトミジンの水溶液は、請求項９～１０のいずれか１項に記載の水溶液である、請求項１２または１３に記載の方法。
デクスメデトミジンが予め混合された水溶液であって、当該水溶液は、コンテナに充填されており、前記コンテナは、コンパートメントを含み、前記コンテナのコンパートメントの内表面は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から形成され、前記コンパートメントの内表面は、前記デクスメデトミジンの水溶液と接触してもよいようになっていて、親が投薬する医学的な処理において使用するためのデクスメデトミジンが予め混合された水溶液。