UA132697U - Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону - Google Patents
Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону Download PDFInfo
- Publication number
- UA132697U UA132697U UAU201809008U UAU201809008U UA132697U UA 132697 U UA132697 U UA 132697U UA U201809008 U UAU201809008 U UA U201809008U UA U201809008 U UAU201809008 U UA U201809008U UA 132697 U UA132697 U UA 132697U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- edaravone
- drug
- vial
- covered
- dosage form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims description 40
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 claims description 18
- -1 ethylenetetrafluoroethylene Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims description 10
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims description 10
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 6
- MSKQYWJTFPOQAV-UHFFFAOYSA-N fluoroethene;prop-1-ene Chemical group CC=C.FC=C MSKQYWJTFPOQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 9
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 4
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 4
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000009037 Panicum miliaceum subsp. ruderale Nutrition 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000022185 broomcorn panic Species 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000009975 flexible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920005672 polyolefin resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону для парентерального застосування передбачає приготування розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор). Далі здійснюють пакування вказаної дозованої форми у попередньо стерилізований скляний флакон з кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям, закупорювання флакона кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям, та стерилізацію флакона з розчином, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини.
Description
Корисна модель належить до галузі хіміко-фармацевтичної промисловості та медицини, зокрема до способів одержання лікарських засобів на основі едаравону, стабільних при зберіганні, транспортуванні та використанні.
Відомо, що едаравон (1-феніл-З-метил-5-піразолон (фенілметилпіразолон)) є похідним піразолону з формулою СтоНіоМ2О і його застосовують як лікарський засіб при бічному аміотропічному склерозі. Едаравон має здатність поглинати вільні радикали і цим обумовлено його використання як акцептора вільних радикалів при інфаркті головного мозку.
Едаравон застосовують внутрішньовенно інфузійно або крапельним шляхом.
Однак, існує суттєва проблема при використанні едаравону - його нестабільність у розчині, зокрема адгезія молекул вказаної речовини на поверхні кришки флакона. Крім того, при використанні пакування з недостатньою герметичністю концентрація едаравону у розчині збільшується внаслідок випаровування рідини, едаравон.
Долати вказані проблемами намагаються за рахунок особливостей пакування едаравону, наприклад пакуванням у скляні ампули, щоб забезпечити герметичне зберігання розчину з незмінною концентрацією.
Для того, щоб позбутися залишкового кисню в просторі над розчином едаравону і забезпечити стабільність препарату, перед заварюванням ампул з розчином едаравону в них додають азот, як описано в патенті СМ101933899, 05.01.2011.
Однак, ампульне пакування має ряд недоліків, серед яких малий фіксований об'єм лікарського засобу, що не дозволяє використовувати розчин безперервно (наприклад, при крапельному введенні препарату) у потрібному об'ємі. Також існує небезпека потрапляння дрібних частинок скла в інфузійний розчин під час відкривання ампули.
Зазначену проблему намагаються вирішити шляхом заміни скляної ампули на пластиковий контейнер, як описано в патенті УР2О16022092, 08.02.2016. Така упаковка зазвичай має складну структуру. Пластиковий контейнер утворений зовнішнім поліпропіленовим шаром, проміжним поліпропіленовим шаром та внутрішнім шаром з циклічного поліолефіну.
Для пакування едаравону також використовують пляшку, пакет або шприц, попередньо заповнений розчином едаравону. Вказані упаковки, принаймні частково, виконують з пластику, зокрема циклічної полеолефінової смоли (патент УР20О09084203, 23.04.2009|. У згаданому
Зо пластиковому контейнері передбачена (гумова заглушка, виготовлена з еластомеру, ізопренового каучуку або бутилкаучуку, а поверхня, що контактує з розчином едаравону, вкрита фторовмісною або париленовою смолою.
Втім, при використанні пластику виникає проблема герметичності, а саме в розчин едаравону потрапляє кисень з повітря. Внаслідок високої спорідненості при з'єднанні едаравону з киснем властивості препарату змінюються. Для подолання даної проблеми для стабілізації розчину едаравону використовують антиоксиданти та подвійне пакування, як описано в патенті
УР2011136973, 14.07.2011, що ускладнює процес одержання готового стабільного препарату.
Так, контейнер виготовляють з поліпропілену, поліетилену чи іншого гнучкого пластику, він має гумову пробку з еластомеру, вкриту покриттям на основі фтору. Контейнер запаковують в інший контейнер, що має знижену проникність для кисню і виготовлений з плівки на основі оксиду алюмінію або оксиду кремнію чи іншого подібного матеріалу.
Хоча вказане пакування забезпечує стабільність препарату, воно не є зручним у використанні, оскільки після відкривання або пошкодження герметичності зовнішнього контейнера він втрачає захисну властивість. Крім того, подібне пакування не забезпечує контейнери різних розмірів (об'ємів), що може призводити до нераціонального використання препарату.
Отже, з рівня техніки відомий лікарський засіб на основі едаравону або його фармацевтично прийнятних солей у рідкій формі, готовий до використання, у пакуванні. Упаковка у вигляді ампул герметична, проте недоліком такої форми виготовлення препарату є неможливість багаторазового використання однієї ампули та велика вірогідність потрапляння до інфузійного розчину частинок скла. Також препарат випускають у пластиковому пакуванні більшого об'єму, яке втім не є достатньо герметичним і як результат - пропускає кисень з навколишнього середовища, що негативно впливає на якість препарату.
Багатошаровий пластиковий контейнер виконує свою функцію забезпечення стабільності препарату при зберіганні і транспортуванні тільки до моменту його відкривання. Після відкривання контейнера препарат необхідно терміново використати, оскільки герметичність порушується і відбувається деградація едаравону. Внаслідок цього в препараті підвищується допустимий рівень вмісту домішок, які можуть викликати небажані побічні ефекти при застосуванні у пацієнтів. Крім того, така форма упаковки є складною і для виробництва самого бо препарату (пластик повинен витримати подвійну високотермічну обробку з препаратом), і для виробництва упаковки як такої (подвійний контейнер виготовляється з потрійного шару пластику).
Отже, існує проблема одержання препарату едаравон у розчині в такій упаковці, яка би дозволяла зберігати його стабільність при транспортуванні, зберіганні та використанні.
В основу корисної моделі поставлена задача - одержати готовий до використання, стабільний при зберіганні, транспортуванні та застосуванні лікарський засіб у рідкій формі на основі едаравону або його фармацевтично прийнятних солей.
Поставлену задачу вирішують за рахунок створення способу одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону для парентерального застосування передбачає: ії) приготування розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор); ії) пакування вказаної дозованої форми у попередньо стерилізований скляний флакон з кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям; ії) закупорювання флакона кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям та стерилізація флакона з розчином, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини. У вказаному способі скляний флакон виготовлений з боросилікатного скла, кришка виготовлена з еластичного полімеру та вкрита принаймні частково антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороетилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (ЕЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОБЕ).
Також поставлену задачу вирішують за рахунок створення способу пакування стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу - едаравону для парентерального застосування передбачає: ї) стерилізацію скляного флакона з кришкою, її) розлив розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор) у стерилізований скляний флакон; іїї) закривання (закупорювання) флакона з розчином кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям; ім) стерилізацію закупореного флакона з рідкою дозованою
Зо формою. У способі скляний флакон виготовлений з боросилікатного скла, кришка виготовлена з еластичного полімеру та принаймні частково вкрита антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (ЕЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОБЕ).
Також поставлену задачу вирішено за рахунок створення флакона, заповненого рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор), причому флакон виготовлений зі скла, закритий кришкою, виготовленою з матеріалу на основі еластичного полімеру, кришка принаймні частково вкрита антиадгезивним покриттям. Згідно з корисною моделлю флакон виготовлений з боросилікатного скла, кришка виготовлена з похідного каучуку або з термопласту і з внутрішнього боку або повністю вкрита антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (ЕЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОЕ). При пакуванні використовують алюмінієвий ковпачок, що обтискає кришку флакона для герметизації ємності з розчином.
Згідно з корисною моделлю, рідка дозована форма лікарського засобу містить як активну діючу речовину 1-феніл-З-метил-5-піразолон (едаравон). Як кислотний компонент містить речовину, вибрану з хлоридної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або лимонної кислоти. Як лужний компонент містить речовину, вибрану з натрію гідроксиду або калію гідроксиду. Як антиоксидант містить речовину або комбінацію речовин, вибрану з аскорбінової кислоти, натрію бісульфіту, натрію метабісульфіту, фумарової кислоти або яблучної кислоти. Як осмолярний агент містить речовину або комбінацію речовин, вибрану з натрію хлориду, натрію гідрокарбонату, калію хлориду, сорбітолу, глюкози або манітолу. Як стабілізатор містить речовину, вибрану З етилендіамінтетраоцтової кислоти, динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, цистеїну, сорбітолу, пропілен гліколю або не містить будь- якої із зазначених. Відповідно до заявленого способу препарат є розчином для ін'єкцій або інфузій.
Лікарський засіб, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятну сіль та допоміжні 60 компоненти, для максимального збереження своїх властивостей не повинен контактувати з повітрям, змінювати рН, концентрацію розчину, а також знаходитися в умовах, коли утворюються інші хімічні комплекси за рахунок адгезії частини препарату на стінках контейнера, в якому він знаходиться. Звідси випливає необхідність створення особливих умов його зберігання.
Едаравон при певних показаннях застосовують крапельним шляхом у достатньо великих об'ємах. Тому важливо, щоб і при використанні препарат знаходився в умовах, які забезпечать стабільність його хімічної структури і ууюоеможливлять утворенням побічних сполук у розчині.
Також, необхідно зважати на те, що пакування продукту при приготуванні потребує подвійної стерилізації, тому матеріали, з яких виготовлена ємність для готового розчину едаравону, повинні мати відповідні характеристики.
Виконання всіх перерахованих умов забезпечить стабільність препарату, подовжить строк його дії, зробить розчин едаравону більш безпечним у використанні, при зберіганні та транспортуванні.
Матеріалом пакування, що має забезпечити стабільність розчину без зміни рн, герметичність і термостійкість, є боросилікатне скло, яке легко витримує температуру вище 200 градусів за Цельсієм та не змінює хімічний склад розчину едаравону. Отже, розчин вміщують в ємність з боросилікатного скла.
Закупорювання флакона з лікарським засобом необхідно здійснювати в такий спосіб, щоб кришка, по-перше, закривала флакон герметично, по-друге, кришка має бути термостійкою, по- третє, виготовлена з матеріалу, який попереджає адгезію активної речовини на своїй поверхні.
Згідно з корисною моделлю, тіло кришки виготовляють з еластичного полімеру на основі похідного каучуку або термопласту, який має високі непроникні властивості, високу термостійкість, міцність і в той же час гарні гнучкі властивості, що попереджає ламкість кришки.
Також, можливо використовувати й інші подібні матеріали, що відповідають вказаним характеристикам, наприклад з класу неприродних синтетичних еластомерів.
Поверхня кришки частково, або повністю, принаймні та її частина, що контактує з розчином композиції, має бути вкрита шаром речовини з антиадгезивними властивостями, що не впливає на хімічний склад суміші та є термостійкою.
До таких речовин належать фторвмісні полімеру. Це щільні та міцні матеріали (наприклад,
Зо політетрафлуоретилен (ПТФЕ) має показник щільності 2,18-2,21 г/см? та міцності 15-27 Н/мм3), які можливо застосовувати в діапазоні температур від -269 до 1260 градусів за Цельсієм.
Вказані сполуки не вступають у стійкі хімічні зв'язки з іншими сполуками. Навіть агресивні речовини не впливають на них при високих температурах. До таких матеріалів належать поліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (БЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОР). Покриття кришки вказаними сполуками може бути здійснено, як описано в патенті УРО6397173, 27.04.1988.
При транспортуванні та зберіганні додаткова стабільність препарату у вказаному пакуванні обумовлена використанням алюмінієвого ковпачка, що обтискає кришку флакона для герметизації ємності з розчином.
Завдяки матеріалам упаковки підвищується її бар'єрна здатність до потрапляння кисню або інших сполук з атмосфери у розчин лікарського засобу едаравону.
Суть корисної моделі розкрито у наведених прикладах.
Приклад 1.
Дослідження показали, що при зберіганні лікарського засобу на основі едаравону в описаній вище упаковці не відбувається взаємодії розчину з пакувальними матеріалами, що унеможливлює збільшення домішок.
Провели порівняльний аналіз властивостей препарату едаравону при зберіганні в різному стандартному пакуванні для подібних препаратів (таблиця 1). Готовий до використання розчин, що містив едаравон як активну речовину та допоміжні компоненти, такі як кислотний, лужний компоненти, антиоксидант, осмолярний агент та стабілізатор вміщували у полімерний пакет, флакон і; боросилікатного скла, закупорений гумовою кришкою, у поліетиленовий контейнер, виготовлений за технологією Біом/-ПІ-вєа!І та у флакон з боросилікатного скла з кришкою з ізопропілен ізопренового каучуку, вкритою фторвмісним полімером згідно з корисною моделлю.
Упакований препарат витримували при однакових умовах 24 місяці, перевірку розчинів у різному пакуванні проводили через 3, 6, 12 та наприкінці строку витримки, через 24 місяці.
Як видно з результатів, пакування розчину едаравону з використанням скла є більш ефективним, однак застосування фторвмісного полімеру для покриття кришки у поєднанні з боросилікатним склом флакона подовжило строк придатності з 6 до 24 місяців. 60 Приклад 2.
Готували різні варіанти композиції (розчину) едаравону з використанням різного типу фторвмісних речовин для покриття кришки флакона, в який вміщували розчин препарату.
Варіанти наведені у Прикладах 2.1-2.8.
Приклад 2.1 десятки НЕ я
Назва компонента препарату
Натрію гідроксид
Натрію хлорид вин
Натрію бісульфіт
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою матеріалу на основі похідного каучуку, вкритою ЕТЕЕ полімером.
Приклад 2.2 десятки НЕ я
Назва компонента препарату
Натрію гідроксид
Натрію хлорид
Натрію метабісульфіт
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з еластичного полімеру на основі термопласту, вкритою РСТЕЕ полімером.
Приклад 2.3 рнюнтння | Кен
Назва компонента препарат
Натрію метабісульфіт
Упаковка флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з матеріалу на основі похідного каучуку, вкритою РЕР полімером.
Приклад 2.4 десятки НЕ я
Назва компонента препарату
Натрію гідроксид
Натрію хлорид 777... вбмі
Натрію бісульфіт
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з матеріалу на основі термопласту, вкритою РМОЕ полімером.
Приклад 2.5
Етно
Назва компонента препарату
Натрюхлорид.///// 77777777 вббми
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з матеріалу на основі каучуку, вкритою РЕА полімером.
Приклад 2.6 деннннння | Б я
Назва компонента препарату
Натрюхлорид.//// | -/////// 8бмі
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з каучуку, вкритою РТЕЕ полімером.
Приклад 2.7 десятки НЕ я
Назва компонента препарату
Натрюхлорид.//// 77777777 вббми
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з термопласту, вкритою
РЕРЕ полімером.
Приклад 2.8 препарату
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з каучуку, вкритою РМОЕ полімером.
Розчини, виготовлені відповідно до Прикладів 2.1-2.8, пакували у попередньо стерилізовані скляні флакони, закупорювали флакони кришкою, вкритою антиадгезивним покриттям, флакони з розчином стерилізували і витримували впродовж певного строку.
Були проведені серії випробувань щодо якості та стабільності готових препаратів при зберіганні за температури 25 "С, вологості 60 95 (таблиця 2), за температури 40 "С, вологості 75 95 (таблиця 3), що витримували протягом 6 місяців для перевірки стабільності лікарського засобу.
Середні показники якості та стабільності готових препаратів після строку зберігання вказані в Таблиці 2 і Таблиці 3.
З наведених даних видно, що заявлена комбінація лікарського засобу в описаній упаковці може зберігатися протягом вказаного строку придатності для препарату - 2 роки за температури 25"С без погіршення показників якості, тобто є стабільною протягом досліджуваного періоду.
Заявлений спосіб дозволяє одержати стабільну при зберіганні, транспортуванні та зручну при використанні композицію (розчин) едаравону, значно подовжити строк придатності лікарського засобу. Одержаний препарат зберігає свої терапевтичні властивості, не утворює домішок, є безпечним при відкриванні ємності з розчином та використанні.
Таблиця 1
Результати стабільності пакування композиції у різному пакуванні нс
Тип пакування ня) Відповідає всім стабіль: ШИ Що стабіль- 4,5 не більше 0,2 95 0,315 (мг/мл)
НОСТІ
Полімерний | бмію | 839 | 00696 | росі пакет о ламіс. | 38 | блзо | 70271711 г2аміс. | 36 | біо | 0263 | юю но
Флакон і) Змі. | 42 | Меншебо595 | 0293 | так. боросилікатно- го скла, 2мі. | 40 | Меншебоб595 | - бвіЇ|їіісї1снісш закупорений кришкою
Контейнер Змі | 41 | Меншебоб5оє | (бл | 7777177 полієтилено- | бміс | 39 | 00796 | 0б53 | (БК нн вий, ламіс. | 83.7 | било | 77 б 111711 виготовлении за
Біому-П-веаї
Пакування згідно і) бмі. | 42 | Меншеб0б0о595 | 0299 424 |7/р/рлотак корисною моделлю (с;
Таблиця 2
Результати дослідження стабільності композиції при зберіганні при 2570
Характе- Я ристики Зовнішній| Про- Ступінь Мен Осмоля- | Супровідні Кількісне Стери- якості й забарв- рн й : визна- і й вигляд |зорість включе- льність домішки льність (стабіль- лення ння чення ності
Вимоги Прозора барвна | Має о Не Має ! домішка "не еЕдаравон| Має або бути інтенси- витри- відзо Від 275 до більше 0285- бути ут вніше за | мувати д з, 325 0,2 до. Сума у У злегка про- до 4,5 й 0,315 стери-
Тип пробки еталон випро- мОсмоль/кі домішок - не жовту- | зорим й (мг/мл) льним
Мв бування більше вата й 0,5 до рідина.
При Менше
Менше
Менше
Менше
Менше тк | ваио|ви| ви | вик| 6 | зе | ре ов | вик
Менше
Менше
Я Менше
Таблиця З
Результати дослідження стабільності композиції при зберіганні при 40 "С
Характе- ристики пиоція (| Ступінь нище Й 200; | Кількісне Й якості Зовніш-ній Прозо забарв- Механічні рН Осмоля Супровідні визначе- Стери . вигляд рість включе-ння льніІСТЬ доОМмІШКИ льніІСТЬ стабіль- лення ння ності
Вимоги МКЯ! Прозора М Будь-яка ає безбар- | Має Не інтен- | витриму- Від 275 до | Домішка 7 не Едаравон Має бути внаабо | бути ! риму" |від з,о| Я 215 дО Ібідьше 0,295| 0,285- У сивніше за вати 325 стери-
Типпробки| злегка |) прозо- до 4,5 Сума 0,315 еталон У5| випробу- МмОсмоль/кКг : льним жовтува-| рим вання домішок - не| (мг/мл) та рідина більше 0,5 95
При Менше
Менше те | вав ва) ви |5е| зи | ме | ай | вик
Менше
Менше
Менше
Менше
Менше
Менше
Claims (4)
1. Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону для парентерального застосування передбачає: її приготування розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор); і) пакування вказаної дозованої форми у попередньо стерилізований скляний флакон з кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям; ії) закупорювання флакона кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям, та стерилізацію флакона з розчином, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини.
2. Спосіб за п. 1, в якому скляний флакон виготовлений з боросилікатного скла.
3. Спосіб за п. 1, в якому кришка виготовлена з еластичного полімеру.
4. Спосіб за п. 1, в якому кришка вкрита принаймні частково антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороєтиленпропілену (БЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОБЕ).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201809008U UA132697U (uk) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201809008U UA132697U (uk) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA132697U true UA132697U (uk) | 2019-03-11 |
Family
ID=65656244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201809008U UA132697U (uk) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA132697U (uk) |
-
2018
- 2018-08-30 UA UAU201809008U patent/UA132697U/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6812094B2 (ja) | ノルエピネフリンの注射剤形 | |
| EP3171868B1 (en) | Packaged acetaminophen injection solution preparation | |
| JP6869899B2 (ja) | 静脈内注入剤形 | |
| UA119731C2 (uk) | Рідка дозована форма едаравону або його фармацевтично прийнятних солей, стабільна при зберіганні, транспортуванні та використанні | |
| JP7262528B2 (ja) | ジルチアゼムの非経口投薬形態 | |
| UA132697U (uk) | Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону | |
| US20220105000A1 (en) | Stable parenteral dosage form of pyrazolone derivative | |
| UA132698U (uk) | Спосіб пакування стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу - едаравону | |
| UA132696U (uk) | Флакон, заповнений рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон або його фармацевтично прийнятні солі | |
| JP7541984B2 (ja) | エピネフリンの安定な水性注射溶液 | |
| US20210308118A1 (en) | Dosage form of vinca alkaloid drug | |
| JP4598484B2 (ja) | 塩酸リトドリン注射液製剤 | |
| JP2024517732A (ja) | 低密度ポリエチレンのコンテナに含まれるデクスメデトミジンの溶液 | |
| JP6081102B2 (ja) | 安定なグラニセトロン含有水性製剤 | |
| JP2012001493A (ja) | 塩酸リトドリン注射製剤 | |
| UA132695U (uk) | Ампула, заповнена рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон | |
| JP2017077484A (ja) | 安定なグラニセトロン含有水性製剤の包装体 |