UA132697U - A METHOD FOR OBTAINING A STABLE FOR THE STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENT USE OF THE LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON - Google Patents
A METHOD FOR OBTAINING A STABLE FOR THE STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENT USE OF THE LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON Download PDFInfo
- Publication number
- UA132697U UA132697U UAU201809008U UAU201809008U UA132697U UA 132697 U UA132697 U UA 132697U UA U201809008 U UAU201809008 U UA U201809008U UA U201809008 U UAU201809008 U UA U201809008U UA 132697 U UA132697 U UA 132697U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- edaravone
- drug
- vial
- covered
- dosage form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims description 40
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 claims description 18
- -1 ethylenetetrafluoroethylene Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims description 10
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims description 10
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 6
- MSKQYWJTFPOQAV-UHFFFAOYSA-N fluoroethene;prop-1-ene Chemical group CC=C.FC=C MSKQYWJTFPOQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 9
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 4
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 4
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000009037 Panicum miliaceum subsp. ruderale Nutrition 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000022185 broomcorn panic Species 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000009975 flexible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920005672 polyolefin resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону для парентерального застосування передбачає приготування розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор). Далі здійснюють пакування вказаної дозованої форми у попередньо стерилізований скляний флакон з кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям, закупорювання флакона кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям, та стерилізацію флакона з розчином, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини.A method of obtaining a stable storage, transportation and convenient to use the liquid dosage form of drug edaravon for parenteral administration involves the preparation of a solution containing edaravon or its pharmaceutically acceptable salts as active ingredient, and excipients (acid component, alkaline component, alkaline component, osmolar agent and / or stabilizer). Next, the said dosage form is packaged in a pre-sterilized glass vial with a lid covered with at least partially anti-adhesive coating, closure of the vial with a lid covered with at least partially anti-adhesive coating, and sterilization of the vial with a solution containing, and excipients.
Description
Корисна модель належить до галузі хіміко-фармацевтичної промисловості та медицини, зокрема до способів одержання лікарських засобів на основі едаравону, стабільних при зберіганні, транспортуванні та використанні.The utility model belongs to the field of chemical-pharmaceutical industry and medicine, in particular to the methods of obtaining drugs based on edaravone, which are stable during storage, transportation and use.
Відомо, що едаравон (1-феніл-З-метил-5-піразолон (фенілметилпіразолон)) є похідним піразолону з формулою СтоНіоМ2О і його застосовують як лікарський засіб при бічному аміотропічному склерозі. Едаравон має здатність поглинати вільні радикали і цим обумовлено його використання як акцептора вільних радикалів при інфаркті головного мозку.It is known that edaravone (1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone (phenylmethylpyrazolone)) is a derivative of pyrazolone with the formula StoNioM2O and it is used as a medicine for amyotrophic lateral sclerosis. Edaravone has the ability to absorb free radicals and this is why it is used as a free radical acceptor in cerebral infarction.
Едаравон застосовують внутрішньовенно інфузійно або крапельним шляхом.Edaravone is used intravenously by infusion or drip.
Однак, існує суттєва проблема при використанні едаравону - його нестабільність у розчині, зокрема адгезія молекул вказаної речовини на поверхні кришки флакона. Крім того, при використанні пакування з недостатньою герметичністю концентрація едаравону у розчині збільшується внаслідок випаровування рідини, едаравон.However, there is a significant problem when using edaravone - its instability in solution, in particular the adhesion of the molecules of the specified substance on the surface of the bottle cap. In addition, when using packaging with insufficient tightness, the concentration of edaravone in the solution increases due to the evaporation of the liquid, edaravone.
Долати вказані проблемами намагаються за рахунок особливостей пакування едаравону, наприклад пакуванням у скляні ампули, щоб забезпечити герметичне зберігання розчину з незмінною концентрацією.They try to overcome these problems due to the features of edaravone packaging, for example, packaging in glass ampoules to ensure hermetic storage of the solution with a constant concentration.
Для того, щоб позбутися залишкового кисню в просторі над розчином едаравону і забезпечити стабільність препарату, перед заварюванням ампул з розчином едаравону в них додають азот, як описано в патенті СМ101933899, 05.01.2011.In order to get rid of residual oxygen in the space above the edaravone solution and ensure the stability of the drug, nitrogen is added to the ampoules with the edaravone solution before brewing, as described in the patent CM101933899, 01.05.2011.
Однак, ампульне пакування має ряд недоліків, серед яких малий фіксований об'єм лікарського засобу, що не дозволяє використовувати розчин безперервно (наприклад, при крапельному введенні препарату) у потрібному об'ємі. Також існує небезпека потрапляння дрібних частинок скла в інфузійний розчин під час відкривання ампули.However, ampoule packaging has a number of disadvantages, including a small fixed volume of the medicinal product, which does not allow the solution to be used continuously (for example, during drip administration of the drug) in the required volume. There is also a danger of small glass particles getting into the infusion solution when opening the ampoule.
Зазначену проблему намагаються вирішити шляхом заміни скляної ампули на пластиковий контейнер, як описано в патенті УР2О16022092, 08.02.2016. Така упаковка зазвичай має складну структуру. Пластиковий контейнер утворений зовнішнім поліпропіленовим шаром, проміжним поліпропіленовим шаром та внутрішнім шаром з циклічного поліолефіну.They are trying to solve this problem by replacing the glass ampoule with a plastic container, as described in the patent UR2O16022092, 02.08.2016. Such packaging usually has a complex structure. The plastic container is formed by an outer polypropylene layer, an intermediate polypropylene layer and an inner layer of cyclic polyolefin.
Для пакування едаравону також використовують пляшку, пакет або шприц, попередньо заповнений розчином едаравону. Вказані упаковки, принаймні частково, виконують з пластику, зокрема циклічної полеолефінової смоли (патент УР20О09084203, 23.04.2009|. У згаданомуA bottle, bag or syringe pre-filled with a solution of edaravone is also used for packaging edaravone. The specified packages are, at least partially, made of plastic, in particular cyclic polyolefin resin (patent UR20О09084203, 23.04.2009|. In the mentioned
Зо пластиковому контейнері передбачена (гумова заглушка, виготовлена з еластомеру, ізопренового каучуку або бутилкаучуку, а поверхня, що контактує з розчином едаравону, вкрита фторовмісною або париленовою смолою.The plastic container is provided with a rubber plug made of elastomer, isoprene rubber or butyl rubber, and the surface in contact with the edaravone solution is covered with fluorine-containing or parylene resin.
Втім, при використанні пластику виникає проблема герметичності, а саме в розчин едаравону потрапляє кисень з повітря. Внаслідок високої спорідненості при з'єднанні едаравону з киснем властивості препарату змінюються. Для подолання даної проблеми для стабілізації розчину едаравону використовують антиоксиданти та подвійне пакування, як описано в патентіHowever, when using plastic, there is a problem of tightness, namely, oxygen from the air gets into the edaravone solution. Due to the high affinity, when edaravone is combined with oxygen, the properties of the drug change. To overcome this problem, antioxidants and double packing are used to stabilize the edaravone solution, as described in the patent
УР2011136973, 14.07.2011, що ускладнює процес одержання готового стабільного препарату.UR2011136973, 14.07.2011, which complicates the process of obtaining a ready-made stable drug.
Так, контейнер виготовляють з поліпропілену, поліетилену чи іншого гнучкого пластику, він має гумову пробку з еластомеру, вкриту покриттям на основі фтору. Контейнер запаковують в інший контейнер, що має знижену проникність для кисню і виготовлений з плівки на основі оксиду алюмінію або оксиду кремнію чи іншого подібного матеріалу.So, the container is made of polypropylene, polyethylene or other flexible plastic, it has a rubber stopper made of elastomer covered with a fluorine-based coating. The container is packed in another container that has reduced oxygen permeability and is made of a film based on aluminum oxide or silicon oxide or other similar material.
Хоча вказане пакування забезпечує стабільність препарату, воно не є зручним у використанні, оскільки після відкривання або пошкодження герметичності зовнішнього контейнера він втрачає захисну властивість. Крім того, подібне пакування не забезпечує контейнери різних розмірів (об'ємів), що може призводити до нераціонального використання препарату.Although this packaging ensures the stability of the drug, it is not convenient to use, because after opening or damage to the tightness of the outer container, it loses its protective properties. In addition, such packaging does not provide containers of different sizes (volumes), which can lead to irrational use of the drug.
Отже, з рівня техніки відомий лікарський засіб на основі едаравону або його фармацевтично прийнятних солей у рідкій формі, готовий до використання, у пакуванні. Упаковка у вигляді ампул герметична, проте недоліком такої форми виготовлення препарату є неможливість багаторазового використання однієї ампули та велика вірогідність потрапляння до інфузійного розчину частинок скла. Також препарат випускають у пластиковому пакуванні більшого об'єму, яке втім не є достатньо герметичним і як результат - пропускає кисень з навколишнього середовища, що негативно впливає на якість препарату.So, from the state of the art, a medicinal product based on edaravone or its pharmaceutically acceptable salts in liquid form, ready for use, in a package is known. Packaging in the form of ampoules is hermetic, but the disadvantage of this form of preparation of the drug is the impossibility of multiple use of one ampoule and the high probability of glass particles getting into the infusion solution. Also, the drug is produced in plastic packaging of a larger volume, which, however, is not sufficiently airtight and as a result - passes oxygen from the environment, which negatively affects the quality of the drug.
Багатошаровий пластиковий контейнер виконує свою функцію забезпечення стабільності препарату при зберіганні і транспортуванні тільки до моменту його відкривання. Після відкривання контейнера препарат необхідно терміново використати, оскільки герметичність порушується і відбувається деградація едаравону. Внаслідок цього в препараті підвищується допустимий рівень вмісту домішок, які можуть викликати небажані побічні ефекти при застосуванні у пацієнтів. Крім того, така форма упаковки є складною і для виробництва самого бо препарату (пластик повинен витримати подвійну високотермічну обробку з препаратом), і для виробництва упаковки як такої (подвійний контейнер виготовляється з потрійного шару пластику).The multi-layer plastic container performs its function of ensuring the stability of the drug during storage and transportation only until the moment of its opening. After opening the container, the drug must be used immediately, as the seal is broken and edaravone degrades. As a result, the permissible level of impurities in the drug increases, which can cause unwanted side effects when used in patients. In addition, this form of packaging is difficult both for the production of the drug itself (the plastic must withstand double high-temperature treatment with the drug) and for the production of the packaging as such (the double container is made of a triple layer of plastic).
Отже, існує проблема одержання препарату едаравон у розчині в такій упаковці, яка би дозволяла зберігати його стабільність при транспортуванні, зберіганні та використанні.Therefore, there is a problem of obtaining the drug edaravone in solution in such a package that would allow maintaining its stability during transportation, storage and use.
В основу корисної моделі поставлена задача - одержати готовий до використання, стабільний при зберіганні, транспортуванні та застосуванні лікарський засіб у рідкій формі на основі едаравону або його фармацевтично прийнятних солей.The basis of a useful model is the task of obtaining a liquid medicine based on edaravone or its pharmaceutically acceptable salts that is ready for use and stable during storage, transportation and use.
Поставлену задачу вирішують за рахунок створення способу одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону для парентерального застосування передбачає: ії) приготування розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор); ії) пакування вказаної дозованої форми у попередньо стерилізований скляний флакон з кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям; ії) закупорювання флакона кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям та стерилізація флакона з розчином, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини. У вказаному способі скляний флакон виготовлений з боросилікатного скла, кришка виготовлена з еластичного полімеру та вкрита принаймні частково антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороетилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (ЕЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОБЕ).The task is solved by creating a method of obtaining a liquid dosage form of the drug edaravone for parenteral administration that is stable during storage, transportation, and convenient for use. It involves: ii) preparation of a solution containing edaravone or its pharmaceutically acceptable salts, as an active ingredient, and auxiliary substances (acidic component, alkaline component, antioxidant, osmolar agent and/or stabilizer); ii) packaging of the specified dosage form in a pre-sterilized glass bottle with a lid covered at least partially with an anti-adhesive coating; ii) capping the vial with a cap covered at least partially with an anti-adhesive coating and sterilizing the vial with a solution containing edaravone or its pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient and excipients. In this method, the glass vial is made of borosilicate glass, the lid is made of an elastic polymer and is covered at least partially with an anti-adhesive coating of olichlorotrifluoroethylene (PCTE), perfluoroalkoxy alkane (PEA), ethylenetetrafluoroethylene (ETEE), fluoroethylene propylene (EEP), perfluoropolyether (PERE) or polyvinylidene fluoride ( RMOBE).
Також поставлену задачу вирішують за рахунок створення способу пакування стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу - едаравону для парентерального застосування передбачає: ї) стерилізацію скляного флакона з кришкою, її) розлив розчину, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, як активну діючу речовину, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор) у стерилізований скляний флакон; іїї) закривання (закупорювання) флакона з розчином кришкою, вкритою принаймні частково антиадгезивним покриттям; ім) стерилізацію закупореного флакона з рідкою дозованоюAlso, the task is solved by creating a packaging method that is stable during storage, transportation and convenient when using a liquid dosage form of the drug - edaravone for parenteral use involves: i) sterilization of a glass bottle with a lid, i) pouring a solution containing edaravone or its pharmaceutically acceptable salts, as an active active substance, and auxiliary substances (acidic component, alkaline component, antioxidant, osmolar agent and/or stabilizer) in a sterilized glass bottle; iii) closing (corking) the vial with the solution with a lid covered at least partially with an anti-adhesive coating; im) sterilization of a closed bottle with liquid dosage
Зо формою. У способі скляний флакон виготовлений з боросилікатного скла, кришка виготовлена з еластичного полімеру та принаймні частково вкрита антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (ЕЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОБЕ).With form. In the method, the glass vial is made of borosilicate glass, the cap is made of an elastic polymer and is at least partially covered with a non-stick coating of olichlorotrifluoroethylene (PCTEE), perfluoroalkoxy alkane (PEA), ethylenetetrafluoroethylene (ETEE), fluoroethylene propylene (EEP), perfluoropolyether (PERE) or polyvinylidene fluoride (PVDE ).
Також поставлену задачу вирішено за рахунок створення флакона, заповненого рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон або його фармацевтично прийнятні солі, і допоміжні речовини (кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор), причому флакон виготовлений зі скла, закритий кришкою, виготовленою з матеріалу на основі еластичного полімеру, кришка принаймні частково вкрита антиадгезивним покриттям. Згідно з корисною моделлю флакон виготовлений з боросилікатного скла, кришка виготовлена з похідного каучуку або з термопласту і з внутрішнього боку або повністю вкрита антиадгезивним покриттям з оліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (ЕЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОЕ). При пакуванні використовують алюмінієвий ковпачок, що обтискає кришку флакона для герметизації ємності з розчином.The task was also solved by creating a vial filled with a liquid dosage form of a medicinal product for parenteral use, containing as an active ingredient edaravone or its pharmaceutically acceptable salts, and auxiliary substances (acidic component, alkaline component, antioxidant, osmolar agent and/or stabilizer ), and the bottle is made of glass, closed with a lid made of a material based on an elastic polymer, the lid is at least partially covered with a non-stick coating. According to the utility model, the bottle is made of borosilicate glass, the cap is made of rubber derivative or thermoplastic and the inside or completely covered with an anti-adhesive coating of olichlorotrifluoroethylene (PCTEE), perfluoroalkoxy alkane (PEA), ethylenetetrafluoroethylene (ETEE), fluoroethylene propylene (EEP), perfluoropolyether (RERE) or polyvinylidene fluoride (PMOE). When packaging, an aluminum cap is used that tightens the lid of the vial to seal the container with the solution.
Згідно з корисною моделлю, рідка дозована форма лікарського засобу містить як активну діючу речовину 1-феніл-З-метил-5-піразолон (едаравон). Як кислотний компонент містить речовину, вибрану з хлоридної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або лимонної кислоти. Як лужний компонент містить речовину, вибрану з натрію гідроксиду або калію гідроксиду. Як антиоксидант містить речовину або комбінацію речовин, вибрану з аскорбінової кислоти, натрію бісульфіту, натрію метабісульфіту, фумарової кислоти або яблучної кислоти. Як осмолярний агент містить речовину або комбінацію речовин, вибрану з натрію хлориду, натрію гідрокарбонату, калію хлориду, сорбітолу, глюкози або манітолу. Як стабілізатор містить речовину, вибрану З етилендіамінтетраоцтової кислоти, динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, цистеїну, сорбітолу, пропілен гліколю або не містить будь- якої із зазначених. Відповідно до заявленого способу препарат є розчином для ін'єкцій або інфузій.According to the useful model, the liquid dosage form of the medicinal product contains 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone (edaravone) as an active ingredient. The acidic component contains a substance selected from hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid or citric acid. The alkaline component contains a substance selected from sodium hydroxide or potassium hydroxide. As an antioxidant, it contains a substance or combination of substances selected from ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, fumaric acid or malic acid. As an osmolar agent contains a substance or combination of substances selected from sodium chloride, sodium bicarbonate, potassium chloride, sorbitol, glucose or mannitol. As a stabilizer, it contains a substance selected from ethylenediaminetetraacetic acid, disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, cysteine, sorbitol, propylene glycol or does not contain any of these. According to the claimed method, the drug is a solution for injections or infusions.
Лікарський засіб, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятну сіль та допоміжні 60 компоненти, для максимального збереження своїх властивостей не повинен контактувати з повітрям, змінювати рН, концентрацію розчину, а також знаходитися в умовах, коли утворюються інші хімічні комплекси за рахунок адгезії частини препарату на стінках контейнера, в якому він знаходиться. Звідси випливає необхідність створення особливих умов його зберігання.A medicinal product containing edaravone or its pharmaceutically acceptable salt and 60 auxiliary components, in order to preserve its properties as much as possible, should not come into contact with air, change the pH, concentration of the solution, and also be in conditions where other chemical complexes are formed due to the adhesion of part of the drug to the walls of the container in which it is located. Hence the need to create special conditions for its storage.
Едаравон при певних показаннях застосовують крапельним шляхом у достатньо великих об'ємах. Тому важливо, щоб і при використанні препарат знаходився в умовах, які забезпечать стабільність його хімічної структури і ууюоеможливлять утворенням побічних сполук у розчині.For certain indications, Edaravone is applied by drip in sufficiently large volumes. Therefore, it is important that, even when using, the drug is in conditions that will ensure the stability of its chemical structure and prevent the formation of side compounds in the solution.
Також, необхідно зважати на те, що пакування продукту при приготуванні потребує подвійної стерилізації, тому матеріали, з яких виготовлена ємність для готового розчину едаравону, повинні мати відповідні характеристики.Also, it is necessary to take into account the fact that the packaging of the product during preparation requires double sterilization, therefore the materials from which the container for the finished edaravon solution is made must have appropriate characteristics.
Виконання всіх перерахованих умов забезпечить стабільність препарату, подовжить строк його дії, зробить розчин едаравону більш безпечним у використанні, при зберіганні та транспортуванні.Fulfillment of all the listed conditions will ensure the stability of the drug, extend its duration of action, make edaravone solution safer in use, storage and transportation.
Матеріалом пакування, що має забезпечити стабільність розчину без зміни рн, герметичність і термостійкість, є боросилікатне скло, яке легко витримує температуру вище 200 градусів за Цельсієм та не змінює хімічний склад розчину едаравону. Отже, розчин вміщують в ємність з боросилікатного скла.The packaging material, which should ensure the stability of the solution without changing the pH, tightness and heat resistance, is borosilicate glass, which can easily withstand temperatures above 200 degrees Celsius and does not change the chemical composition of the edaravone solution. Therefore, the solution is placed in a container made of borosilicate glass.
Закупорювання флакона з лікарським засобом необхідно здійснювати в такий спосіб, щоб кришка, по-перше, закривала флакон герметично, по-друге, кришка має бути термостійкою, по- третє, виготовлена з матеріалу, який попереджає адгезію активної речовини на своїй поверхні.Capping the vial with the medicine must be done in such a way that the lid, firstly, closes the vial hermetically, secondly, the lid must be heat-resistant, and thirdly, it must be made of a material that prevents the adhesion of the active substance on its surface.
Згідно з корисною моделлю, тіло кришки виготовляють з еластичного полімеру на основі похідного каучуку або термопласту, який має високі непроникні властивості, високу термостійкість, міцність і в той же час гарні гнучкі властивості, що попереджає ламкість кришки.According to a useful model, the body of the cap is made of an elastic polymer based on a derivative of rubber or thermoplastic, which has high impermeable properties, high heat resistance, strength and at the same time good flexible properties, which prevents the cap from breaking.
Також, можливо використовувати й інші подібні матеріали, що відповідають вказаним характеристикам, наприклад з класу неприродних синтетичних еластомерів.It is also possible to use other similar materials that meet the specified characteristics, for example, from the class of unnatural synthetic elastomers.
Поверхня кришки частково, або повністю, принаймні та її частина, що контактує з розчином композиції, має бути вкрита шаром речовини з антиадгезивними властивостями, що не впливає на хімічний склад суміші та є термостійкою.The surface of the cover partially or completely, at least the part of it that is in contact with the solution of the composition, must be covered with a layer of a substance with anti-adhesive properties that does not affect the chemical composition of the mixture and is heat-resistant.
До таких речовин належать фторвмісні полімеру. Це щільні та міцні матеріали (наприклад,Such substances include fluorine-containing polymers. These are dense and strong materials (for example,
Зо політетрафлуоретилен (ПТФЕ) має показник щільності 2,18-2,21 г/см? та міцності 15-27 Н/мм3), які можливо застосовувати в діапазоні температур від -269 до 1260 градусів за Цельсієм.Does polytetrafluoroethylene (PTFE) have a density of 2.18-2.21 g/cm? and strength 15-27 N/mm3), which can be used in the temperature range from -269 to 1260 degrees Celsius.
Вказані сполуки не вступають у стійкі хімічні зв'язки з іншими сполуками. Навіть агресивні речовини не впливають на них при високих температурах. До таких матеріалів належать поліхлоротрифлуоретилену (РСТЕЕ), перфлуороалкоксі алкану (РЕА), етилентетрафлуороєтилену (ЕТЕЕ), флуороетиленпропілену (БЕР), перфлуорополіетеру (РЕРЕ) або полівінілденфториду (РМОР). Покриття кришки вказаними сполуками може бути здійснено, як описано в патенті УРО6397173, 27.04.1988.These compounds do not form stable chemical bonds with other compounds. Even aggressive substances do not affect them at high temperatures. Such materials include polychlorotrifluoroethylene (PCTEE), perfluoroalkoxy alkane (PEA), ethylenetetrafluoroethylene (ETEE), fluoroethylene propylene (BER), perfluoropolyether (PERE) or polyvinylidene fluoride (PVD). Covering the cover with the indicated compounds can be carried out as described in the patent URO6397173, 27.04.1988.
При транспортуванні та зберіганні додаткова стабільність препарату у вказаному пакуванні обумовлена використанням алюмінієвого ковпачка, що обтискає кришку флакона для герметизації ємності з розчином.During transportation and storage, the additional stability of the drug in the specified package is due to the use of an aluminum cap that tightens the lid of the vial to seal the container with the solution.
Завдяки матеріалам упаковки підвищується її бар'єрна здатність до потрапляння кисню або інших сполук з атмосфери у розчин лікарського засобу едаравону.Thanks to the packaging materials, its barrier ability to the ingress of oxygen or other compounds from the atmosphere into the solution of the drug edaravone increases.
Суть корисної моделі розкрито у наведених прикладах.The essence of a useful model is revealed in the given examples.
Приклад 1.Example 1.
Дослідження показали, що при зберіганні лікарського засобу на основі едаравону в описаній вище упаковці не відбувається взаємодії розчину з пакувальними матеріалами, що унеможливлює збільшення домішок.Studies have shown that when storing the medicinal product based on edaravone in the package described above, there is no interaction of the solution with the packaging materials, which makes it impossible for impurities to increase.
Провели порівняльний аналіз властивостей препарату едаравону при зберіганні в різному стандартному пакуванні для подібних препаратів (таблиця 1). Готовий до використання розчин, що містив едаравон як активну речовину та допоміжні компоненти, такі як кислотний, лужний компоненти, антиоксидант, осмолярний агент та стабілізатор вміщували у полімерний пакет, флакон і; боросилікатного скла, закупорений гумовою кришкою, у поліетиленовий контейнер, виготовлений за технологією Біом/-ПІ-вєа!І та у флакон з боросилікатного скла з кришкою з ізопропілен ізопренового каучуку, вкритою фторвмісним полімером згідно з корисною моделлю.We conducted a comparative analysis of the properties of the edaravone drug when stored in different standard packaging for similar drugs (table 1). The ready-to-use solution containing edaravone as an active substance and auxiliary components such as acidic, alkaline components, antioxidant, osmolar agent and stabilizer was placed in a polymer bag, vial and; of borosilicate glass, sealed with a rubber cap, in a polyethylene container manufactured by Biom/-PI-vea!I technology and in a borosilicate glass vial with a cap of isopropylene isoprene rubber covered with a fluorine-containing polymer according to a utility model.
Упакований препарат витримували при однакових умовах 24 місяці, перевірку розчинів у різному пакуванні проводили через 3, 6, 12 та наприкінці строку витримки, через 24 місяці.The packaged preparation was kept under the same conditions for 24 months, the solutions in different packaging were checked after 3, 6, 12 and at the end of the storage period, after 24 months.
Як видно з результатів, пакування розчину едаравону з використанням скла є більш ефективним, однак застосування фторвмісного полімеру для покриття кришки у поєднанні з боросилікатним склом флакона подовжило строк придатності з 6 до 24 місяців. 60 Приклад 2.As can be seen from the results, the packaging of the edaravone solution using glass is more effective, but the use of a fluorine-containing polymer to cover the lid in combination with the borosilicate glass of the vial extended the shelf life from 6 to 24 months. 60 Example 2.
Готували різні варіанти композиції (розчину) едаравону з використанням різного типу фторвмісних речовин для покриття кришки флакона, в який вміщували розчин препарату.Different versions of the composition (solution) of edaravone were prepared using different types of fluorine-containing substances to cover the lid of the bottle in which the solution of the drug was placed.
Варіанти наведені у Прикладах 2.1-2.8.Options are given in Examples 2.1-2.8.
Приклад 2.1 десятки НЕ яExample 2.1 dozens NOT me
Назва компонента препаратуThe name of the component of the drug
Натрію гідроксидSodium hydroxide
Натрію хлорид винSodium chloride wine
Натрію бісульфітSodium bisulfite
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою матеріалу на основі похідного каучуку, вкритою ЕТЕЕ полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a lid of material based on a rubber derivative, covered with ETEE polymer.
Приклад 2.2 десятки НЕ яExample 2.2 dozens NOT me
Назва компонента препаратуThe name of the component of the drug
Натрію гідроксидSodium hydroxide
Натрію хлоридSodium chloride
Натрію метабісульфітSodium metabisulfite
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з еластичного полімеру на основі термопласту, вкритою РСТЕЕ полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a lid made of an elastic polymer based on thermoplastic, covered with RSTEE polymer.
Приклад 2.3 рнюнтння | КенExample 2.3 rnyuntnia | Ken
Назва компонента препаратThe name of the drug component
Натрію метабісульфітSodium metabisulfite
Упаковка флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з матеріалу на основі похідного каучуку, вкритою РЕР полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a lid made of a material based on a rubber derivative, covered with a PEP polymer.
Приклад 2.4 десятки НЕ яExample 2.4 dozens NOT me
Назва компонента препаратуThe name of the component of the drug
Натрію гідроксидSodium hydroxide
Натрію хлорид 777... вбміSodium chloride 777... vbmi
Натрію бісульфітSodium bisulfite
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з матеріалу на основі термопласту, вкритою РМОЕ полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a lid made of a material based on thermoplastic material, covered with a PMOE polymer.
Приклад 2.5Example 2.5
ЕтноEthno
Назва компонента препаратуThe name of the component of the drug
Натрюхлорид.///// 77777777 вббмиSodium chloride.///// 77777777 vbbmy
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з матеріалу на основі каучуку, вкритою РЕА полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a lid made of rubber-based material, covered with REA polymer.
Приклад 2.6 деннннння | Б яExample 2.6 dennnnnnn | B I
Назва компонента препаратуThe name of the component of the drug
Натрюхлорид.//// | -/////// 8бміSodium chloride.//// | -/////// 8bmi
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з каучуку, вкритою РТЕЕ полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a rubber cap covered with RTEE polymer.
Приклад 2.7 десятки НЕ яExample 2.7 tens NOT me
Назва компонента препаратуThe name of the component of the drug
Натрюхлорид.//// 77777777 вббмиSodium chloride.//// 77777777 vbbmy
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з термопласту, вкритоюThe package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a thermoplastic lid, covered
РЕРЕ полімером.RERE polymer.
Приклад 2.8 препаратуExample 2.8 of the drug
Упаковка - флакон з боросилікатного скла, закупорений кришкою з каучуку, вкритою РМОЕ полімером.The package is a bottle made of borosilicate glass, closed with a rubber cap, covered with an РМОЕ polymer.
Розчини, виготовлені відповідно до Прикладів 2.1-2.8, пакували у попередньо стерилізовані скляні флакони, закупорювали флакони кришкою, вкритою антиадгезивним покриттям, флакони з розчином стерилізували і витримували впродовж певного строку.The solutions prepared according to Examples 2.1-2.8 were packed in pre-sterilized glass vials, the vials were closed with a lid covered with an anti-adhesive coating, the vials with the solution were sterilized and kept for a certain period of time.
Були проведені серії випробувань щодо якості та стабільності готових препаратів при зберіганні за температури 25 "С, вологості 60 95 (таблиця 2), за температури 40 "С, вологості 75 95 (таблиця 3), що витримували протягом 6 місяців для перевірки стабільності лікарського засобу.A series of tests were conducted on the quality and stability of finished preparations when stored at a temperature of 25 "C, humidity 60 95 (table 2), at a temperature of 40 "C, humidity 75 95 (table 3), which were kept for 6 months to check the stability of the medicinal product .
Середні показники якості та стабільності готових препаратів після строку зберігання вказані в Таблиці 2 і Таблиці 3.The average indicators of the quality and stability of the finished drugs after the storage period are shown in Table 2 and Table 3.
З наведених даних видно, що заявлена комбінація лікарського засобу в описаній упаковці може зберігатися протягом вказаного строку придатності для препарату - 2 роки за температури 25"С без погіршення показників якості, тобто є стабільною протягом досліджуваного періоду.It can be seen from the given data that the declared combination of the medicinal product in the described packaging can be stored during the indicated shelf life for the drug - 2 years at a temperature of 25"C without deterioration of quality indicators, that is, it is stable during the studied period.
Заявлений спосіб дозволяє одержати стабільну при зберіганні, транспортуванні та зручну при використанні композицію (розчин) едаравону, значно подовжити строк придатності лікарського засобу. Одержаний препарат зберігає свої терапевтичні властивості, не утворює домішок, є безпечним при відкриванні ємності з розчином та використанні.The claimed method makes it possible to obtain a composition (solution) of edaravone that is stable during storage, transportation and convenient to use, and to significantly extend the shelf life of the medicinal product. The obtained drug retains its therapeutic properties, does not form impurities, is safe when opening the container with the solution and using it.
Таблиця 1Table 1
Результати стабільності пакування композиції у різному пакуванні нсThe results of stability of composition packaging in different packaging ns
Тип пакування ня) Відповідає всім стабіль: ШИ Що стабіль- 4,5 не більше 0,2 95 0,315 (мг/мл)Type of packaging (no) Suitable for all stable: SH What is stable - 4.5 no more than 0.2 95 0.315 (mg/ml)
НОСТІCARRY
Полімерний | бмію | 839 | 00696 | росі пакет о ламіс. | 38 | блзо | 70271711 г2аміс. | 36 | біо | 0263 | юю ноPolymer | bmiyu | 839 | 00696 | rosi package o lamis. | 38 | blzo | 70271711 g2amis. | 36 | bio | 0263 | yuyu no
Флакон і) Змі. | 42 | Меншебо595 | 0293 | так. боросилікатно- го скла, 2мі. | 40 | Меншебоб595 | - бвіЇ|їіісї1снісш закупорений кришкоюVial i) Zmi. | 42 | Menshebo595 | 0293 | Yes. borosilicate glass, 2 mm. | 40 | Menshebob595 | - bviI|iiiisi1snissh blocked with a lid
Контейнер Змі | 41 | Меншебоб5оє | (бл | 7777177 полієтилено- | бміс | 39 | 00796 | 0б53 | (БК нн вий, ламіс. | 83.7 | било | 77 б 111711 виготовлении заContainer Zmi | 41 | Minshebob5oye | (bl | 7777177 polyethylene- | bmis | 39 | 00796 | 0б53 | (BK nn vyy, lamis. | 83.7 | bilo | 77 b 111711 manufactured by
Біому-П-веаїBiomu-P-veai
Пакування згідно і) бмі. | 42 | Меншеб0б0о595 | 0299 424 |7/р/рлотак корисною моделлю (с;Packaging according to i) bmi. | 42 | Mensheb0b0o595 | 0299 424 |7/r/rlotak useful model (c;
Таблиця 2Table 2
Результати дослідження стабільності композиції при зберіганні при 2570The results of the study of the stability of the composition during storage at 2570
Характе- Я ристики Зовнішній| Про- Ступінь Мен Осмоля- | Супровідні Кількісне Стери- якості й забарв- рн й : визна- і й вигляд |зорість включе- льність домішки льність (стабіль- лення ння чення ностіCharacter- I ristics External| Pro- Degree of Maine Osmole- | Accompanying Quantitative Sterility and color: recognition and appearance
Вимоги Прозора барвна | Має о Не Має ! домішка "не еЕдаравон| Має або бути інтенси- витри- відзо Від 275 до більше 0285- бути ут вніше за | мувати д з, 325 0,2 до. Сума у У злегка про- до 4,5 й 0,315 стери-Requirements Transparent colorful | Has or does not have! admixture "not eEdaravon| Must or be intense- wither- vizo From 275 to more than 0285- be more intense for
Тип пробки еталон випро- мОсмоль/кі домішок - не жовту- | зорим й (мг/мл) льнимThe type of cork, the standard emission, osmol/ki impurities - not yellow-| raw and (mg/ml) raw
Мв бування більше вата й 0,5 до рідина.Mv occurrence is more than cotton wool and 0.5 to liquid.
При МеншеAt Less
МеншеLess
МеншеLess
МеншеLess
Менше тк | ваио|ви| ви | вик| 6 | зе | ре ов | викLess than tk | wow|you| you | call 6 | ze | re ov | exclamation
МеншеLess
МеншеLess
Я МеншеI'm less
Таблиця ЗTable C
Результати дослідження стабільності композиції при зберіганні при 40 "СThe results of the study of the stability of the composition during storage at 40 "С
Характе- ристики пиоція (| Ступінь нище Й 200; | Кількісне Й якості Зовніш-ній Прозо забарв- Механічні рН Осмоля Супровідні визначе- Стери . вигляд рість включе-ння льніІСТЬ доОМмІШКИ льніІСТЬ стабіль- лення ння ностіCharacteristics of pyotium (| Degree below Y 200; | Quantitative and qualitative External Proso color Mechanical pH Osmol Accompanying determinations Steres. appearance growth of inclusion SLOWNESS to OHMISH SLOWNESS Stabilization of strength
Вимоги МКЯ! Прозора М Будь-яка ає безбар- | Має Не інтен- | витриму- Від 275 до | Домішка 7 не Едаравон Має бути внаабо | бути ! риму" |від з,о| Я 215 дО Ібідьше 0,295| 0,285- У сивніше за вати 325 стери-MKY requirements! Transparent M Any aye bezbar- | Has not inten- | I will withstand - From 275 to | Impurity 7 is not Edaravon Must be vnaor | be ! rhyme" |from z,o| I 215 to O Ibidshe 0.295| 0.285- In grayer than wool 325 steri-
Типпробки| злегка |) прозо- до 4,5 Сума 0,315 еталон У5| випробу- МмОсмоль/кКг : льним жовтува-| рим вання домішок - не| (мг/мл) та рідина більше 0,5 95Type plugs slightly |) proso- up to 4.5 Sum 0.315 standard U5| test- MmOsmol/kKg: yellowish-| rhyming of impurities - no| (mg/ml) and liquid more than 0.5 95
При МеншеAt Less
Менше те | вав ва) ви |5е| зи | ме | ай | викLess that | wav va) you |5e| zi | me | ai | exclamation
МеншеLess
МеншеLess
МеншеLess
МеншеLess
МеншеLess
МеншеLess
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201809008U UA132697U (en) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | A METHOD FOR OBTAINING A STABLE FOR THE STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENT USE OF THE LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201809008U UA132697U (en) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | A METHOD FOR OBTAINING A STABLE FOR THE STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENT USE OF THE LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA132697U true UA132697U (en) | 2019-03-11 |
Family
ID=65656244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201809008U UA132697U (en) | 2018-08-30 | 2018-08-30 | A METHOD FOR OBTAINING A STABLE FOR THE STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENT USE OF THE LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA132697U (en) |
-
2018
- 2018-08-30 UA UAU201809008U patent/UA132697U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6812094B2 (en) | Injectable form of norepinephrine | |
| EP3171868B1 (en) | Packaged acetaminophen injection solution preparation | |
| JP6869899B2 (en) | Intravenous injection form | |
| JP7262528B2 (en) | Parenteral Dosage Forms of Diltiazem | |
| UA119731C2 (en) | LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, STABLE DURING STORAGE, TRANSPORTATION AND USE | |
| UA132697U (en) | A METHOD FOR OBTAINING A STABLE FOR THE STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENT USE OF THE LIQUID DOSAGE FORM OF EDARAVON | |
| UA132698U (en) | METHOD OF PACKAGING STABLE FOR STORAGE, TRANSPORTATION AND CONVENIENCE USING LIQUID DOSAGE FORM - EDAROVON | |
| UA132696U (en) | Vial filled with liquid dosage form of the drug for parenteral administration, containing as active active ingredient | |
| US20210308118A1 (en) | Dosage form of vinca alkaloid drug | |
| JP2022516973A (en) | Stable aqueous injectable solution of epinephrine | |
| JP4598484B2 (en) | Ritodrine hydrochloride injection solution | |
| US20220105000A1 (en) | Stable parenteral dosage form of pyrazolone derivative | |
| JP2024517732A (en) | A solution of dexmedetomidine in a low-density polyethylene container | |
| JP6081102B2 (en) | Stable granisetron-containing aqueous formulation | |
| JP2012001493A (en) | Ritodrine hydrochloride injection formulation | |
| UA132695U (en) | A PULLE FILLED WITH A LIQUID DOSAGE FORM OF PARENTAL APPLICATION CONTAINING AN ACTIVE SUBSTANCE | |
| KR20240004368A (en) | Dexmedetomidine solution in a low-density polyethylene container. | |
| JP2017077484A (en) | Packaging body of stable granisetron-containing aqueous pharmaceutical |