KR20240004368A - 저밀도 폴리에틸렌 용기 내의 덱스메데토미딘 용액 - Google Patents

저밀도 폴리에틸렌 용기 내의 덱스메데토미딘 용액 Download PDF

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올리비에 쥬이프
마리-셀린느 끌로데
라미아 크리스티나 티모네다
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베. 브라운 멜중엔 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은, 덱스메데토미딘 수용액으로 충전되며 선택적으로 캡으로 폐쇄된 구획을 포함하는 용기에 관한 것이며, 상기 덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 상기 구획의 적어도 내부 표면은 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된다. 본 발명은 또한, 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위한 상기 용기의 용도에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 용기의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은 상기 용기를 제공하는 단계, 상기 용기의 구획을 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 단계, 상기 용기의 상기 구획을 밀봉하는 단계 및 선택적으로 상기 용기에 캡을 제공하는 단계를 포함한다.

Description

저밀도 폴리에틸렌 용기 내의 덱스메데토미딘 용액
본 발명은, 덱스메데토미딘(dexmedetomidine) 수용액으로 충전되고 선택적으로(optionally) 캡(cap)으로 폐쇄된 구획(compartment)을 포함하는 용기에 관한 것이며, 여기서, 덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 구획의 적어도 내부 표면은 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된다. 본 발명은 또한, 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위한 상기 용기의 용도에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 용기의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은 상기 용기를 제공하는 단계, 상기 용기의 구획을 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 단계, 상기 용기의 상기 구획을 밀봉하는 단계 및 선택적으로 상기 용기에 캡을 제공하는 단계를 포함한다.
덱스메데토미딘은 알려져 있는 약학적 활성 화합물이다. 이는, 불안을 감소시키고 통증 투약을 위해 각각 진정제 및/또는 진통제로서 작용하는 것을 포함하는 의학적 효과를 갖는다. 덱스메데토미딘은, 예를 들어 희석 후 사용되거나 또는 즉시 사용가능한(ready-to-use), 유리 바이알(vial)과 같은 다양한 용기 내의 주사용 용액으로서 상업적으로 입수가능하다.
덱스메데토미딘 용액을 사용 전에 희석하는 것뿐만 아니라 유리 용기에 덱스메데토미딘 용액이 존재하는 것은 다수의 단점 또는 문제점, 예를 들어 취급 오류 (예컨대, 계산 오류 또는 유리 파편(glass splinter))의 위험성 및/또는 예를 들어 유리 용기 내의 미세 균열에 기인하거나 또는 희석 단계로부터의 미생물 오염과 같은 오염의 위험성과 연관된다.
이에 관하여, US 10,632,043은 사전혼합된 (즉시 사용가능한) 주사용 덱스메데토미딘 제제를 포장하기 위한 폴리프로필렌 호모폴리머 접촉 층을 포함하는 단층 또는 다층 필름 팩(film pack)을 개시한다. 또한, HDPE/LLDPE/HDPE 층을 갖는 다층 백(bag)이 비교예로서 언급된다 (표 4). 개시된 필름 백은 자기 지지형(self-supporting)이 아니다.
WO 2019/164765는 또한, 덱스메데토미딘을 포함하는 즉시 사용가능한 주사용 조성물을 개시하며, 여기서 최종 투여 형태는 밀봉된 폴리머 용기에 제공되고, 이 폴리머 용기는 시클릭 올레핀 폴리머를 포함한다.
추가의 용기는 US 9,320,712 B2, US 9,649,296 B1, US 9,717,796 B1, WO 2017/184188 A1, JP5921928 B2 및 US 2020138788 A1에 기술되어 있다.
또한, 용기 (및 경우에 따라 캡 및/또는 캡 아래 밀봉부일 수 있음)의 각각의 재료에 따라, 잠재적으로 (추가로) 덱스메데토미딘 수용액의 오염에 기여하는 침출성 화합물의 위험성이 있다. 또한, 특히 즉시 사용가능한 용액을 제공하는 것을 목표로 하는 경우, 이는 각각의 약학적 활성 구성성분, 즉 여기서는 API 덱스메데토미딘이 (특히 각각의 희석되지 않은 조성물과 비교하는 경우) 필적할 만하게 낮은 농도로 이들 용액 중에 존재할 수 있는 경우일 수 있다. 이는 API (활성 약학적 구성성분) 덱스메데토미딘이 API를 포함하는 용기의 구획의 내벽에 수착되는 결과를 가져올 수 있으며, 이에 의해 결국, 무엇보다도 환자에게 잘못된 양의 API가 투여되는 결과를 가져올 수 있다. 수착 문제는 특히, 플라스틱 재료 상에 흡착되거나 또는 플라스틱 재료 내로 흡수되는 경향이 강한 것으로 알려져 있는 덱스메데토미딘 용액에 대해 알려져 있다.
따라서, 취급에 관한 개선 및/또는 불순물을 방지하거나 또는 낮추고 선택적으로 동시에 용기의 내벽에 대한 덱스메데토미딘의 수착을 감소시키는 것에 관한 개선을 갖는, 특히 즉시 사용가능한 (RTU) 적용 (이는 또한 "프리믹스(premix)"로서 지칭됨)을 위한 덱스메데토미딘을 함유하는 수용액을 포함하는 개선된 용기를 제공할 필요성이 존재한다.
예상치 못하게, 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 구획을 포함하는 용기로서, 적어도 직립(upright) 위치 동안 덱스메데토미딘 수용액과 접촉할 수 있는 상기 구획의 적어도 전체 표면이 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 상기 용기는 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위해 사용되는 경우 본원에 언급된 단점 및 문제점 중 하나 이상을 극복하는 것으로 확인되었다. 특히, 용기의 특정 재료, 및 API (활성 약학적 구성성분) 덱스메데토미딘을 필적할 만하게 낮은 농도로 함유하는 즉시 사용가능한 ("RTU") 수용액의 조합이 오염 (예컨대, 미생물 오염 또는 유리 파편으로 인한 오염)을 감소시키거나 또는 방지하는 데 실질적으로 기여할 수 있다는 것이 확인되었다. RTU 적용은 안전하기 때문에, 덱스메데토미딘 수용액을 투여하기 전에 추가의 희석이 필요하지 않으며, 이에 의해 취급 오류의 위험성이 또한 감소될 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 구획을 포함하는 용기에 관한 것이며, 여기서, 덱스메데토미딘 수용액과 접촉할 수 있는 구획의 적어도 내부 표면은 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된다.
놀랍게도, 덱스메데토미딘의 수용액으로 충전된 용기의 구획이 LDPE로 제조되는 경우, 즉 덱스메데토미딘 용액과 접촉하는 구획의 적어도 내부 표면, 바람직하게는 전체 구획 또는 전체 용기 (스토퍼(stopper) 및 캡을 포함하거나 또는 제외함)가 LDPE로 제조되는 경우, 이는 침출물(leachables)의 낮은 수준 및 구획의 내부 표면 내로의 및/또는 구획의 내부 표면 상에의 API 덱스메데토미딘의 낮은 수착 (흡수 및/또는 흡착)을 가져온다는 것이 확인되었다. 이는, 덱스메데토미딘이 플라스틱 재료 상에 흡착되거나 또는 플라스틱 재료 내로 흡수되는 경향이 강한 것으로 알려져 있기 때문에 더욱 놀라운 일이다.
또한 놀랍게도, 덱스메데토미딘의 수용액이 또한 본 발명의 용기에서 높은 장기 안정성, 예를 들어 실온에서 적어도 2년을 갖는다는 것이 확인되었다. 알려져 있는 유리 병에 비해, 상기 용기는 거의 파괴되지 않고, 파괴되어도 유리 파편이 존재하지 않는다. 이는 유리 파편 (유리 병이 파괴되는 경우에서와 같이)과 같은 파편의 발생이 방지되기 때문에 유리한 취급을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은, 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위한, 본 발명에 따른 용기의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 밀봉된 구획을 포함하는 용기의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은 본 발명의 용기를 제공하는 단계, 용기의 구획을 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 단계, 및 밀봉 부재를 사용거나 또는 사용하지 않고 용기의 구획을 밀봉하는 단계, 및 선택적으로 용기에 스토퍼 및/또는 캡을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액과 접촉할 수 있는 구획 벽의 표면이 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조되도록 용기의 구획에 충전된 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액은 의학적 치료에 예방적으로 및/또는 치료적으로 사용된다. 유용한 의학적 치료는 전형적으로 불안 감소, 진정제 작용 및 진통제 작용으로부터 선택된다.
도 1: 도 1은, 25℃에서 12개월의 보관 후 상이한 용기 폐쇄(closure) 시스템에서 각각의 이미 확인된 침출물에 대한 "화합물 분석 임계값(Compound Analytical Threshold)" CAT의 %로서 농도 수준을 나타내며, 이는 본 발명의 일 구현예에 따른 용기와의 비교를 포함한다. 파라미터 "CAT의 %"는 농도 및 독성학적 수준 측면 둘 모두를 고려한다. 도 1에, 하기 값이 표시되어 있다.

도 2: 도 2는, 25℃에서 12개월의 보관 후 상이한 용기 폐쇄 시스템에서 알려져 있지 않은 침출물의 μg/l로 표시된 농도 수준을 나타내며, 이는 본 발명의 일 구현예에 따른 용기와의 비교를 포함한다.
본 발명은 하기 구현예에 관한 것이다:
1. 용기로서, 바람직하게는 병 헤드(head)/네크(neck)를 갖는 병이며, 바람직하게는 네크/테이퍼형(tapered) 단부 부분을 갖고, 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 구획을 포함하며, 상기 용기가 직립 위치에 있는 경우 덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 상기 구획의 적어도 내부 표면은 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된, 용기.
2. 항목 1에 있어서, 자기 지지형이고, 및/또는 이의 구획이 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)의 단층으로만 제조된, 용기.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 LDPE가 0.910 내지 0.937 g/cm3 범위의 밀도를 갖는, 용기.
4. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 캡이 제공되며, 바람직하게는 상기 캡은 엘라스토머를 포함하고, 더욱 바람직하게는, 상기 캡은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 쉘(shell), 열가소성 엘라스토머 스토퍼 및 HDPE 부착물 (링 몰딩(ring molding)에 의해 제조됨)로 이루어지는, 용기.
5. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기의 임의의 위치에서 덱스메데토미딘 수용액과 접촉할 수 있는 상기 용기의 상기 구획의 전체 표면이 LDPE로 제조된, 용기.
6. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기의 상기 구획이 밀봉식으로 폐쇄되는, 용기.
7. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서,
(i) 상기 용기의 밀봉된 구획의 전체 내부 층이 LDPE로 제조되거나, 또는
(ii) 상기 용기의 밀봉된 구획이 단일 LDPE 층으로 이루어지거나 (이는 상기 구획이 단일 LDPE 층으로 이루어지는 단일 벽을 가짐을 의미함), 또는
(iii) 상기 용기의 상기 구획의 폐쇄를 위해 별도의 밀봉 부재 (예컨대, 막 또는 밀봉 포일(foil))가 부착되어 있으며, 바람직하게는 상기 별도의 밀봉 부재는 LDPE로 제조된 내부 층을 갖거나 또는 상기 밀봉 부재는 LDPE로 이루어지는, 용기.
8. 항목 6 또는 항목 7에 있어서, 상기 용기의 상기 구획이 막에 의해 밀봉식으로 폐쇄되며, 상기 막은 바람직하게는 BFS (취입-충전-밀봉(blow-fill-seal)) 공정을 사용하여 상기 용기의 일체형 부분으로서 형성되는, 용기.
9. 항목 8에 있어서, 상기 막이, 충전 후 용기 네크를 밀봉하기 위해 별도로 형성된 밀봉 부재인, 용기.
10. 항목 8 또는 항목 9에 있어서, 상기 막이 상기 캡의 부분이고, 보관/저장 수명 동안 패킹된(packed) 유체를 엘라스토머 성분으로부터 분리하는, 용기.
11. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 LDPE는 안정화제 및 가소제가 없으며, 특히 상기 LDPE는 임의의 첨가제가 없는, 용기.
12. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 사출 성형 기술 또는 취입 성형(blow-molding) 기술을 적용함으로써 제조되며, 바람직하게는 취입-충전-밀봉 기술을 적용함으로써 제조되는 용기.
13. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 10 ml 내지 500 ml 범위의 부피를 갖는 구획을 갖는 용기.
14. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기의 상기 구획이 적어도 200 μm, 바람직하게는 적어도 250 μm의 벽 두께를 갖는, 용기.
15. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 수용액이, 0.6 cm2/ml 내지 1.8 cm2/ml 범위, 바람직하게는 1.2 cm2/ml 내지 1.4 cm2/ml 범위의, 상기 용기의 상기 구획의 내측과의 접촉 표면을 갖는, 용기.
16. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 수용액이 수성 덱스메데토미딘/NaCl-용액이며, 바람직하게는 상기 NaCl 용액은 0.5% 내지 1.0% 중량/부피인, 용기.
17. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 수용액이 바람직하게는, 사전혼합된 즉시 사용가능한 덱스메데토미딘 용액이며, 더욱 바람직하게는 즉시 사용가능한 주사용 또는 주입용 용액인, 용기.
18. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 수용액이 2 μg/ml 내지 12 μg/ml의 덱스메데토미딘 농도를 가지며, 바람직하게는 상기 덱스메데토미딘의 농도가 4 μg/ml 내지 10 μg/ml이고, 더욱 바람직하게는 상기 덱스메데토미딘의 농도가 4 μg/ml 또는 8 μg/ml인, 용기.
19. 전술하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 덱스메데토미딘의 농도가 4 μg/ml 또는 8 μg/ml이며, 바람직하게는 상기 덱스메데토미딘의 농도가 4 μg/ml인, 용기.
20. 각각 덱스메데토미딘 수용액, 바람직하게는 4 μg/ml 내지 8 μg/ml 범위의 덱스메데토미딘 농도, 바람직하게는 4 μg/ml 또는 8 μg/ml의 덱스메데토미딘 농도, 더욱 바람직하게는 4 μg/ml의 덱스메데토미딘 농도를 갖는 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위한, 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 내벽 표면을 갖는 구획을 포함하거나 또는 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 구획을 포함하는 용기의 용도.
21. 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 밀봉된 구획을 포함하는 용기의 제조 방법으로서, 상기 용기에 선택적으로 캡이 제공되며, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
(i) 바람직하게는 취입 성형 공정 또는 사출 성형 공정을 적용함으로써 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 내부 표면을 포함하는 구획을 포함하는 용기를 제공하는 단계;
(ii) 상기 용기의 상기 구획을 덱스메데토미딘 수용액, 바람직하게는 본원에 개시된 바와 같은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 단계;
(iii) 상기 용기의 충전된 구획을 밀봉하는 단계.
22. 항목 21에 있어서, 취입-충전-밀봉 기술이 단계 (i) 내지 (iii)에 적용되는, 제조 방법.
23. 항목 21 또는 항목 22에 있어서, 충전되고 밀봉되고 선택적으로 잠긴(locked) 용기를 멸균하는 추가 단계 (iv) 및 이어서 상기 용기를 라벨링(labelling)하여 즉시 사용가능한 최종 용기 (최종 의약품)를 얻는 단계 (v)를 추가로 포함하는 제조 방법.
24. 항목 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기가 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, 및/또는 상기 덱스메데토미딘 수용액이 항목 16 내지 19 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 제조 방법.
25. 의학적 치료에 사용하기 위한, 덱스메데토미딘 수용액과 접촉할 수 있는 용기의 구획의 내부 표면이 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조되도록 구획을 포함하는 용기에 충전된 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액.
26. 항목 25에 따른 사용을 위한 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액으로서, 상기 의학적 치료는 불안 감소, 진정제 작용 및 진통제 작용으로부터 선택되며, 특히 진정을 요구하는 진단 또는 수술 절차 전 및/또는 동안 비삽관(non-intubated) 성인 환자의 진정을 위한, 및/또는 언어 자극에 응답 시 각성보다 더 깊지 않은 진정 수준을 요구하는 성인 중환자실 환자의 진정을 위한 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액.
본 발명의 용기의 구획은 충전된 덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 내부 표면 (접촉 표면)을 포함하고, 상기 내부 표면은 저밀도 폴리에틸렌 ("LDPE")으로 제조된다. 용기의 구획은 동일한 벽 재료에 의해 밀봉될 수 있거나 (즉, 전체 밀봉된 구획은 LDPE의 내부 층 또는 단일 층 벽에 의해 형성됨); 또는 이는, 또한 LDPE의 내부 표면을 갖도록 제조된 별도의 밀봉 부재 및/또는 캡으로 폐쇄될 수 있다. 선택적으로, 용기는, 선택적으로, 선택적인(optional) 캡 아래에서 별도의 밀봉 부재로서의 밀봉 포일 또는 막으로 밀봉될 수 있다. 밀봉 포일 또는 막이 존재하는 경우, 또한 이 밀봉 포일/막, 구획을 형성하는 적어도 이의 내부 표면은 LDPE로 제조될 수 있다. 즉, 덱스메데토미딘 수용액과 접촉하거나 또는 잠재적으로 접촉할 수 있는 (예를 들어, 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 용기를 위아래 뒤집어 보관하거나, 또는 진탕하거나, 또는 측면으로 눕혀서 보관하는 경우) 용기의 구획 및 존재하는 경우 밀봉 부재의 적어도 전체 표면은 LDPE로 제조된다.
본원에 사용된 용어 "덱스메데토미딘"은 ((+)-4-(S)-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 모노히드로클로라이드/5-[(1S)-1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸)을 지칭하며, 모든 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 덱스메데토미딘 HCl, 전구약물, 복합체, 유리 염기 형태뿐만 아니라 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 덱스메데토미딘 수용액은 바람직하게는 덱스메데토미딘의 중량을 기준으로 1% 미만의 레보메데토미딘(levomedetomidine)을 포함한다. 레보메데토미딘은 4-[(1R)-1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸이다. 덱스메데토미딘의 거울상이성질체 순도는, 바람직하게는 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 결정 시 바람직하게는 적어도 99%이다.
용기의 구획의 적어도 접촉 표면, 바람직하게는 용기의 구획의 전체 내부 표면뿐만 아니라 존재하는 경우 선택적인 밀봉 부재 (구획을 형성하는 이의 적어도 내부 표면)는 LDPE로 제조되기 때문에, 덱스메데토미딘 수용액은, 적어도 용기가 직립 위치에 있는 경우 LDPE와만 접촉한다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 용기의 구획은 막 또는 밀봉 포일과 같은 별도의 밀봉 부재로 밀봉된다. 밀봉 포일 또는 막은 캡에 의해 피복될 수 있다. 즉, 용기의 구획 내부의 액체 (덱스메데토미딘 수용액)는 용기의 구획의 내부 벽/층/표면 및 존재하는 경우 밀봉 부재의 내측에 의해 둘러싸여진다.
추가의/바람직한 구현예에서, 구획의 내벽 표면에 더하여 용기의 구획 (및 존재하는 경우 밀봉 부재)은 바람직하게는 LDPE로만 제조되며, 즉 구획은 임의의 양의 폴리프로필렌 (PP), 초저밀도 폴리에틸렌 (VLDPE), 선형 저밀도 폴리에틸렌 (LLDPE), 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 또는 다른 폴리머를 함유하지 않는다. 이 구현예에서, 구획 벽은 LDPE의 내부 층 및 PP로 제조된 외부 층과 같은 다층 벽과 구별되는 단층으로만 제조된다. 즉, 이러한 단일 구성의 구획 벽 층은 LDPE만 함유한다 (이는 LDPE로 이루어짐). 용기/구획은 각각의 층이 상이한 폴리머로 이루어지는 다층을 갖지 않는다. 바람직한 구현예에서, 밀봉 포일은 또한 오직 하나의 층으로 이루어지며, 이 층은 LDPE만으로 제조된다.
따라서, LDPE는 덱스메데토미딘 수용액을 위한 구획 (포장)을 구성하며, 적어도 용기가 직립으로/수직으로 서 있거나 (용기의 개구부/폐쇄부(closure)/네크가 덱스메데토미딘 수용액의 대향이거나/위에 있음) 또는 아래로 향하는 (밀봉 포일과 접촉하는) 경우 덱스메데토미딘 수용액은 LDPE와 접촉한다. 임의의 경우에, 수용액은 오직 LDPE와 접촉할 수 있다.
표현 "덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 구획의 적어도 내부 표면"은 용기의 개구부/폐쇄부/네크 (캡으로 폐쇄되어 있는지 여부에 관계없이)가 수용액의 대향인 경우 용기의 (직립) 위치를 지칭한다. 이는, 표현 "덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 적어도 내부 표면"이 폐쇄/밀봉된 구획의 전체 내부 표면 또는 구획의 개구부를 폐쇄하는 표면이 없는 내부 표면이 LDPE로 제조된 구현예를 포함하는 것을 의미한다. 제자리에서(in position) 수용액과 접촉하는 구획의 표면은 또한 "접촉 표면"으로서 지칭될 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, LDPE의 밀도는 0.910 내지 0.937 g/cm3이다. 밀도에 대한 시험 방법은 ISO 1183-1 방법 A에 기술된 아르키메데스 원리(Archimedes principle)를 기반으로 한다. LDPE의 추가 특성은 유럽 약전 제10판, 3.1.4장에 기술되어 있다.
바람직한 일 구현예에서, 용기는 자기 지지형이며, 바람직하게는 용기는 병, 특히 주입용 병이다. 용기가 캡이 나사로 고정될 수 있는 나사산을 포함하는 것이 또한 가능하다. 밀봉 포일 또는 밀봉 막이 존재하는 경우, 이 밀봉 포일/막은 캡 아래에 위치된다.
용기는 첨가제 없이 LDPE 유형 폴리에틸렌을 사용함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 폴리에틸렌은 촉매로서 자유 라디칼 형성 개시제 또는 산소의 존재 하에 고압 하에 중합된다.
용기의 구획은 밀봉 부재를 사용하거나 또는 사용하지 않고 밀봉될 수 있다. 취입-충전-밀봉 공정에서, 구획 및 구획의 폐쇄부(closure) (바람직하게는 네크를 가짐)는 동일한 재료로, 즉 별도의 밀봉 부재를 사용하지 않고 제조된다. 취입-충전-밀봉 공정에서, 용기/구획은 하나의 공정에서 추가 구성요소 없이 취입되고, 직접 충전된 다음, 밀봉된다 (용접에 의해) (예를 들어, 구획의 두 벽이 용융되어 함께 용접됨). 이러한 구현예는 EcoflacPlus® 또는 Miniplasco®에 사용된다.
또 다른 구현예에서, 구획은, 용액과 접촉할 수 있는 내부 표면이 또한 (LD)PE로 제조된 포일 또는 성형 부품과 같은 추가 구성요소 (이는 (LD)PE로 제조됨)로 밀봉된다.
또 다른 구현예에서, 구획은, 구획의 내부 표면을 형성하지 않는 적어도 하나의 구성요소가 PE로 제조되지 않은 포트(port) 시스템 조립체 (예를 들어, 엘라스토머 재료로 제조된 스토퍼)로 밀봉된다.
일 구현예에서, 용기는 취입 성형 기술 또는 사출 성형 기술에 의해 제조된다. 해당 용기가 폐쇄 시스템이고, 바람직하게는 밀봉 포일 또는 밀봉 막으로 밀봉되어, (바람직하게는 밀봉된) 용기가 LDPE로만 구성되는 것이 또한 바람직하다.
백의 경우, 선행기술에서는 통상적으로, 일반적으로 생성물 수용액과 직접 접촉하는 고무 스토퍼를 일반적으로 포함하는 커넥터 시스템에 플라스틱 필름이 용접된다. 이러한 직접 접촉은 보다 높은 수준의 침출물 (침출성 화합물) 및 잠재적으로 증가된 약물 흡착 및 흡수로 이어진다. 그러나, 이와 대조적으로, 본 발명의 용기의 경우, 적어도 용기가 직립 위치에 있는 경우 상기 용액은 LDPE를 제외한 임의의 다른 구성요소와 접촉하지 않는다.
또 다른 이점은, 본 발명의 용기의 라벨링 (잉크를 갖는 종이)이 멸균 (예를 들어, 고압멸균) 후에만 수행될 수 있으며, 따라서 이 열 처리 동안 성분 (잉크 또는 라벨 종이로부터의)이 침출되는 것을 방지할 수 있다는 것이다. 선행기술의 백의 경우, 최종 멸균 전에 1차 플라스틱 포일 상에 프린팅이 있으므로 열 멸균 공정 동안 침출물을 생성할 위험성을 제기한다.
바람직한 일 구현예에서, LDPE는 안정화제 및 가소제가 없다. LDPE가 임의의 첨가제가 없는 것이 더욱 바람직하다. 첨가제의 부재는 유럽 약전 제10판, 3.1.4장에 따른 박층 크로마토그래피를 기반으로 한 첨가제에 대한 시험을 적용함으로서 결정될 수 있으며, 크로마토그램(chromatogram)에서 올리고머에 대한 오직 하나의 스폿(spot)이 있는 경우 첨가제는 부재한다.
HDPE를 능가하는 LDPE의 하나의 이점은 LDPE가 임의의 첨가제 없이 제조될 수 있다는 것이다. 첨가제와 함께 LDPE 또는 첨가제와 함께 HDPE의 사용은 용기에 존재하는 덱스메데토미딘 수용액 중 바람직하지 않게 높은 수준의 불순물을 생성한다. LLDPE 그대로의 사용은 이의 융점이 너무 낮기 때문에 불리하다. 결과적으로, 특정 처리, 예를 들어 멸균과 같은 열 처리는 매우 불리하다.
API 용액을 보관하기 위한 용기 또는 적어도 이의 구획이 폴리에틸렌 (PE), 특히 LDPE로만 제조될 수 있다는 것을 발견한 것은 놀랍다. 통상적으로, 백과 같은 약학적 용기는 폴리프로필렌 (PP)으로 제조되거나 또는 용기-형성 층에 일부 PE 등급을 포함하여 제조된다. PE 용기의 문제점은, 121℃ (또는 그 초과)에서의 멸균이 용융/변형을 유발하여 결과적으로 용기가 최종적으로 불투명해지고 단단해진다는 것이다. 이러한 문제점을 극복할 수 있는 PE 등급은 또한 더 고가이다. 이는 정맥내 주입 (i.v.)을 위한 거의 모든 백이 PP로 제조되는 이유인 것으로 보인다.
이와 대조적으로, 본 발명의 용기는 최종 멸균 처리되어, 용기에 함유된 덱스메데토미딘 수용액을 멸균할 수 있다. 열 멸균은 일반적으로 증기, 바람직하게는 온도 제어 수단으로서 압력의 사용을 허용할 수 있도록 포화 증기를 사용함으로써 수행된다. 멸균을 위한 기간은, 의약품, 예를 들어 본 발명의 용기에 함유된 덱스메데토미딘 수용액과 같은 주사용 또는 주입용 제품의 멸균 요구사항을 충족하기에 충분히 길도록 선택된다.
본 발명의 용기는 바람직하게는 LDPE로 제조되는 경우 자기 지지형이 될 수 있기 때문에, 자기 지지형 용기는 충전된 상태로 서 있을 수 있거나, 또는 충전된 용기의 제조 공정 동안 유용하게는 비충전 상태로 서 있을 수 있다.
용기는 캡이 나사로 고정될 수 있는 나사산을 포함할 수 있다. 캡은, 예를 들어 주사 바늘의 제거 후 재밀봉 능력을 갖도록 구성될 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 용기의 구획은 10 ml 내지 500 ml 범위의 부피를 갖는다. 용기의 구획은 적어도 200 μm, 바람직하게는 적어도 250 μm의 벽 두께를 가질 수 있다. 벽 두께에 대한 바람직한 상한은 2 mm 또는 1 mm, 바람직하게는 500 μm이다.
덱스메데토미딘 수용액은, 0.6 cm2/ml 내지 1.8 cm2/ml 범위, 바람직하게는 1.2 cm2/ml 내지 1.4 cm2/ml 범위의, 용기 구획 및 존재하는 경우 밀봉 부재, 예를 들어 밀봉 포일의 내측과의 접촉 표면을 가질 수 있다.
본 발명의 용기의 구획은 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된다. 덱스메데토미딘 수용액은 바람직하게는 덱스메데토미딘/NaCl-용액, 더욱 바람직하게는 0.9% w/v NaCl 중 용액이다. 덱스메데토미딘 수용액은 바람직하게는 4 μg/ml 내지 8 μg/ml 범위의 덱스메데토미딘 농도를 가지며, 더욱 바람직하게는 덱스메데토미딘의 농도는 4 μg/ml 또는 8 μg/ml이다. 특히 바람직한 구현예에서, 덱스메데토미딘의 농도는 4 μg/ml이다.
바람직한 일 구현예에서, 덱스메데토미딘 수용액은 즉시 사용가능한 용액이다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "즉시 사용가능" ("RTU")은, 안정하고, 사용 전에 추가로 희석되지 않으며, 동결건조물로부터 재구성되지 않는 제약 조성물을 지칭한다. RTU 약학적 조성물은, 사전혼합되며 희석 없이 환자에게 투여하기에 적합한 주사용 또는 주입용 조성물이다. RTU 약학적 조성물은, 예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 및 복강내 투여를 포함하는 비경구 투여에 적합하다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 RTU 약학적 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 따라서, 본 발명의 덱스메데토미딘 수용액은 바람직하게는 즉시 사용가능한 주사용 또는 주입용 용액이다. 본 발명의 덱스메데토미딘 수용액이 용기의 밀봉된 구획으로부터 조성물의 제거 시 즉시 사용가능한 것이 특히 바람직하다.
용어 "즉시 사용가능한 용기"는 또한 본 발명의 최종 용기를 의미할 수 있다. 이러한 문맥에서, "즉시 사용가능한 용기"는, 용기가 충전되고, 밀봉되며, 선택적으로 잠기고, 멸균되고, 라벨링되는 것을 의미한다. "즉시 사용가능한 용액"은, 추가 희석 단계를 필요로 하지 않고 직접 주입될 수 있는 조성물이다.
본 발명에 따르면, 무엇보다도, 놀랍게도, 본 발명의 용기에 존재하는 본 발명의 덱스메데토미딘 수용액이, 충분한 안정성 또는 다른 종래 용기 또는 백과 비교하여 개선된 안정성, 예컨대 긴 안정성을 나타낸다는 것이 확인되었다. "안정성"은 바람직하게는, 덱스메데토미딘 수용액의 화학적 및 물리적 안정성 둘 모두를 지칭한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "안정성"은 또한 침출물 (침출성 생성물, 화합물 또는 성분)에 의한 오염의 방지를 의미한다. 침출물에 의한 오염은, 덱스메데토미딘을 함유한 용기가 상기 침출물을 생성할 때 발생할 수 있다. 침출성 화합물은 알려져 있거나 또는 알려져 있지 않을 수 있다. 알려져 있는 침출물의 예는 벤즈알데히드, 바닐린, 카프로락탐, 벤질 알콜, 디-n-부틸아민 및 메틸록스산이다. 놀랍게도, 본 발명의 용기에 충전되고 보관되는 덱스메데토미딘 수용액은 충분한 안정성을 나타내며, 즉 확인된 침출성 화합물의 농도는 CAT ("화합물 분석 임계값") 미만인 것으로 확인되었다. 따라서, 덱스메데토미딘 수용액은 본 발명의 용기에 보관 시 충분한 안정성을 나타낸다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 용기의 용도에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 또한, 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 밀봉된 구획을 포함하며 선택적으로 캡이 제공되는 용기의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 바람직하게는 취입 성형 공정 또는 사출 성형 공정을 적용함으로써 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 내부 표면을 포함하는 구획을 포함하는 용기를 제공하는 단계;
(ii) 용기의 구획을 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 단계;
(iii) 용기의 충전된 구획을 밀봉하는 단계.
선택적으로, 용기의 충전되고 밀봉된 구획은, 예를 들어 캡으로 잠긴다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, LDPE가 오토클레이브(autoclave)에서 최종 멸균 절차 동안 가해지는 열을 견딜 수 있기 때문에, 본 발명의 용기는 멸균과 같은 열 처리에 가해질 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 용기의 제조 방법은, 충전되고 밀봉되고 선택적으로 잠긴 용기를 멸균하는 추가 단계 (iv), 및 선택적으로 이어서 상기 용기를 라벨링하여, 즉시 사용가능한 최종 제품 (최종 의약품)을 형성하는 추가 단계 (v)를 포함한다. 멸균 (예를 들어, 고압멸균) 후에만 용기를 라벨링하는 것은, 열 처리 동안 침출 성분 (예를 들어, 종이 및/또는 잉크로부터의)이 용기 및/또는 덱스메데토미딘 수용액을 오염시키지 않는다는 이점을 제공한다.
적어도 부분적으로 LDPE로 제조되고 바람직하게는 취입 성형 공정을 적용함으로써 제조된 용기는 후속 단계에서 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된다. 바람직한 일 구현예에서, 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 용기의 구획은 취입-충전-밀봉 기술을 적용함으로써 제조된다. 취입-충전-밀봉의 기본 개념은, 구획을 포함하는 용기가 인간의 개입 없이 연속적인 공정으로 형성되고, 충전되고, 밀봉된다는 것이다. 유리하게는, 본 발명의 덱스메데토미딘 수용액을 함유하는 본 발명의 용기는 무균, 멸균 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 단계 (i) 내지 (iii)은 취입-충전-밀봉 방법을 나타낸다.
본 발명의 방법에서 제조되는 용기는 바람직하게는, 본원에 기술된 특징을 갖는 용기이고, 덱스메데토미딘 수용액은 바람직하게는, 본원에 기술된 특징을 갖는 수용액이다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 용기에 충전된 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액은 의학적 치료에 사용된다. 의학적 치료는 전형적으로 불안 감소, 진정제 작용 및 진통제 작용으로부터 선택된다. 의학적 치료가 진정을 요구하는 진단 또는 수술 절차 전 및/또는 동안 비삽관 성인 환자의 진정 (즉, 절차적/각성 진정)을 위한 것이고, 및/또는 언어 자극에 응답 시 각성보다 더 깊지 않은 진정 수준 (0 내지 -3의 리치몬드 동요-진정 척도(Richmond Agitation-Sedation Scale; RASS)에 해당함)을 요구하는 성인 ICU (중환자실) 환자의 진정을 위한 것인 경우 특별한 이점이 발휘된다.
실시예
실시예 1: 용기의 제조
본 발명의 일 구현예에 따른 사용을 위한, LDPE만으로 제조된 단층 벽을 갖는 용기 (Ecoflac Plus)는, 첨가제가 없는, 특히 DEHP, 라텍스 및 PVC가 없는 LDPE의 폴리머 재료를 사용하여 취입-충전-밀봉 기술에 의해, 즉 단계 사이에 중단 없이 용기 형태를 취입하고 용기를 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 것을 포함하는 기계 작동에 의해 제조하였다. 용기를, HDPE 쉘, 열가소성 엘라스토머 스토퍼 및 HDPE 부착물로 이루어지는 캡에 의해 폐쇄하였다.
실시예 2: 본 발명에 따른 용기 및 비교예 용기의 비교
하기 실시예는 백의 다양한 플라스틱 용기 내의 저농도 (4 μg/ml)의 덱스메데토미딘 (DMT)의 제제에 대해 본 발명의 문맥에서 사용되는 대표적인 실험 데이터의 요약을 제시한다. 시험된 용기는 하기 표 1에 열거된 것을 포함하며, 각각 표 1에 또한 표시된 재료 구성을 갖는다.
하기 표 1 내지 6은 덱스메데토미딘 (DMT) 즉시 사용가능한 (RTU) 용액에 대한 구성 A 내지 H를 갖는 조사된 플라스틱 용기를 기재하며, 여기서 구성 A는 본 발명의 일 구현예에 따르고 (실시예 1), 구성 B 내지 H는 비교예이다:
<표 1> DMT RTU 제제에 대해 평가된 플라스틱 용기 설명
<표 2> 본 발명에 따른 시험된 Ecoflac Plus 용기 폐쇄 시스템 (A) - Lot 1820A-07 (62 mL 충전 부피)
<표 3> 용기 (B)를 갖는 시험된 용기 폐쇄 시스템 - Lot 1828A-01 (55 mL 충전 부피)
<표 4> 시험된 오버랩핑된 PAB 150 mL 용기 폐쇄 시스템 (C) - Lot 1718A-01/3 (50 mL 충전 부피)
<표 5> 시험된 오버랩핑된 100 mL EcoBag 용기 폐쇄 시스템 (D) - Lot 1916A-EB01 (55 mL 충전 부피)
<표 6> 시험된 오버랩핑된 100 mL TechnoFlex i.v. 백 (E), Art. 10-005 - Lot 1916A-TF01 (55 mL 충전 부피)
분석 방법 설명
생리식염수 제제 (0.9% w/v NaCl) 중 덱스메데토미딘 (관련 화합물 및 침출물)의 분석 및 불순물은 UV 및 ESI-MS 검출을 갖는 역상 UPLC에 의해 결정된다. 제제 중 덱스메데토미딘 유리 염기의 표적 농도는 4 μg/mL이다.
덱스메데토미딘 약물 물질의 모든 칭량 활동은 Mettler Toledo로부터의 보정된 분석 마이크로 저울 XPE056을 사용하여 Safetech으로부터의 안전성 칭량 인클로저 시스템(safety weighing enclosure system) 하에 수행하였다.
분석을 위해, UHPLC 구배 시스템 (FTN 주입 모듈, 50 μL 확장 루프(extension loop), PDA 25mm 고감도 셀(cell) 및 QDa 검출기를 갖는 UPLC H-Class Waters)을 통해 있는 그대로의 제제 25 μL를 주입하고, Waters로부터 구입한 BEH C18 컬럼 (Acquity BEH C18, 50x2.1mm, 1.7μm, cat. n°#186002350)을 통해 통과시켰다.
실시예 3: 멸균 후 DMT의 수착의 비교
하기 표 7은 8종의 상이한 플라스틱 용기에서의 멸균 후 DMT 손실 결과를 나타낸다. Ecoflac Plus 100mL 용기 (A)에서 4 μg/mL의 DMT의 가장 낮은 수착이 얻어졌다. 5종의 용기에 대한 24개월에 걸친 보관 비교가 하기 표 8에 제시되어 있으며, Ecoflac Plus 용기에서 DMT 분석의 우수한 안정성을 확인시켜준다.
<표 7> 8종의 상이한 플라스틱 용기에서의 멸균 후 DMT 손실
<표 8> 여러 포장 시스템 및 Ecoflac Plus에 대한 24개월에 걸친 4 μg/mL의 DMT 분석의 비교
실시예 5: 침출성 프로파일의 비교
연구 동안 침출물의 여러 피크가 관찰되었기 때문에, UV 및 MS 크로마토그램 상에서 관찰된 가장 강한 침출물 피크를 확인하였으며, 상업용 보정물질(calibrant)과의 비교에 의해 반정량화하였다(semi quantified). 확인된 화합물은 관련 용기의 침출성 연구 및 카드 박스(card box)의 추출성 연구를 스크리닝(screening)하는 동안 관찰된 침출성 화합물과 일치한다.
1.0의 안전역(safety margin) (안전 수준)에 도달하는 데 요구되는 화합물 분석 임계값 (CAT) (즉, 방법의 최소 민감도)은 각각의 표적 화합물에 대해 하기와 같이 계산된다: 1의 안전역의 경우 안전 지수(Safety Index) RfD를 최대 일일 용량으로 나눈 비(ratio). 이러한 임계값은 각각의 확인된 침출성 화합물에 대해 계산되었다.
확인된 침출성 화합물은 이들의 양 대신에 얻어진 CAT의 백분율과 비교된다. 하기 표 9는 24개월에 걸쳐 보관한 포장당 결과를 요약하며, Ecoflac Plus 용기에서는 오직 4종의 확인된 침출성 화합물을 강조하는 반면, 나머지에서는 5종 및 6종을 강조한다. 포장 시스템에 관계없이, 확인된 침출성 화합물의 모든 농도는 현재 승인된 독성학적 역치(toxicological threshold)를 고려할 때 이들의 CAT 값보다 낮은 것으로 확인되었다. 결과적으로, 40℃에서의 T6개월 시간 포인트(point)는 25℃에서의 T24개월 안정성 포인트에 대해(versus) 현재의 최악의 경우의 침출성 프로파일을 나타낸다.
<표 9>
Ecoflac Plus의 이미 확인된 침출성 프로파일과 다른 용기의 비교
알려져 있지 않은 침출성 성분의 경우, 분석 평가 임계값 (Analytical Evaluation Threshold; AET)이 고려된다. AET는, 독성 평가를 위해 침출물이 특성분석(characterization) 및 보고되어야 하는 값 (USP <1664>) 이상의 임계값이다. 추정된 AET는 하기 식을 사용하여 계산된다:
(1): PQRI에 따라 제안된 일반 독성 한계
(2): 70 kg 환자에 대한 최대 일일 용량 부피 (mL/일)
일반 독성의 경우: AET (μg/mL) = 추정된 AET x 50% = 0.042 μg/mL (42 μg/L)
PQRI에 의해 50 μg/일의 제안된 안전 우려 임계값 (SCT)은 아직 FDA에 의해 승인되지 않았으며, 당국이 이의를 제기할 수 있다. 보존성 접근법(conservative approach)은 AET 값을 10으로 나누는 5 μg/일 한계를 사용하는 것일 것이다.
미확인 화합물에 관하여, 이들의 농도를 외부 보정물질로서 덱스메데토미딘을 사용하여 반정량화하고, 50 μg/일 SCT를 사용하여 계산된 AET와 비교하였다. 이 독성학적 임계값의 경우, 이 AET보다 더 높은 미확인 피크의 농도가 발견되지 않았다. 포장 식별 파라미터로서, 하기 표 10은 보존성 AET (5 μg/일의 SCT를 가짐) 초과에서 관찰된 알려져 있지 않은 피크의 수 및 모든 알려져 있지 않은 피크의 전체 양을 상세히 기술한다. 이는 25℃에서 24개월에 걸친 Ecoflac 용기에 대한 최상의 결과를 다시 강조한다.
<표 10>
Ecoflac Plus와 다른 용기의 알려지지 않은 침출성 결과의 비교

Claims (15)

  1. 덱스메데토미딘(dexmedetomidine) 수용액으로 충전된 구획(compartment)을 포함하는 용기로서, 상기 용기가 직립(upright) 위치에 있는 경우 상기 덱스메데토미딘 수용액과 접촉하는 상기 구획의 적어도 내부 표면은 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된, 용기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 LDPE가 0.910 내지 0.937 g/cm3 범위의 밀도를 갖는, 용기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 구획이 밀봉식으로 폐쇄되는, 용기.
  4. 제3항에 있어서,
    (i) 상기 용기의 밀봉된 구획의 전체 내부 층이 LDPE로 제조되거나, 또는
    (ii) 상기 용기의 밀봉된 구획이 단일 LDPE 층으로 이루어지거나, 또는
    (iii) 상기 용기의 상기 구획의 폐쇄를 위해 별도의 밀봉 부재가 부착되어 있으며, 바람직하게는 상기 별도의 밀봉 부재는 LDPE로 제조된 내부 층을 갖거나 또는 상기 밀봉 부재는 LDPE로 이루어지는, 용기.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LDPE는 안정화제 및 가소제가 없으며, 바람직하게는 상기 LDPE는 임의의 첨가제가 없는, 용기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 사출 성형 기술 또는 취입 성형(blow-molding) 기술을 적용함으로써 제조되며, 바람직하게는 상기 용기가 취입-충전-밀봉(blow-fill-seal) 기술을 적용함으로써 제조되는, 용기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구획이 적어도 10 ml 내지 500 ml 범위의 부피를 갖고, 및/또는 상기 구획이 적어도 200 μm, 바람직하게는 적어도 250 μm의 벽 두께를 갖는, 용기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 캡(cap)이 제공되는 용기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 수용액이 수성 덱스메데토미딘/NaCl-용액이며, 바람직하게는 사전혼합된 즉시 사용가능한(ready-to-use) 덱스메데토미딘 용액인, 용기.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 수용액이 2 μg/ml 내지 12 μg/ml 범위의 덱스메데토미딘 농도를 갖는, 용기.
  11. 각각 덱스메데토미딘 수용액, 바람직하게는 4 μg/ml 내지 8 μg/ml 범위의 덱스메데토미딘 농도를 갖는 덱스메데토미딘 수용액을 보관하기 위한, 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 내벽 표면을 갖는 구획을 포함하거나 또는 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 구획을 포함하는 용기의 용도.
  12. 덱스메데토미딘 수용액으로 충전된 밀봉된 구획을 포함하는 용기의 제조 방법으로서, 상기 용기에 선택적으로(optionally) 캡이 제공되며, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (i) 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조된 내부 표면을 갖는 구획을 포함하는 용기를 제공하는 단계;
    (ii) 상기 용기의 상기 구획을 상기 덱스메데토미딘 수용액으로 충전하는 단계;
    (iii) 상기 용기의 충전된 구획을 밀봉하는 단계;
    (iv) 선택적으로, 상기 용기의 상단에 캡을 추가하는 단계.
  13. 제12항에 있어서, 충전되고 밀봉되고 선택적으로 캡핑된(capped) 용기를 멸균하는 추가 단계 (v), 및 선택적으로 이어서, 상기 용기를 라벨링(labelling)하는 단계 (vi)를 추가로 포함하는 제조 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 용기가 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 및/또는 상기 덱스메데토미딘 수용액이 제9항 또는 제10항에 정의된 바와 같은, 제조 방법.
  15. 비경구적으로 투여되는 의학적 치료에 사용하기 위한, 덱스메데토미딘 수용액과 접촉될 수 있는 용기의 구획의 내부 표면이 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE)으로 제조되도록 구획을 포함하는 용기에 충전된 덱스메데토미딘의 사전혼합된 수용액.
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