WO2020044106A2 - Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании - Google Patents

Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании Download PDF

Info

Publication number
WO2020044106A2
WO2020044106A2 PCT/IB2019/000611 IB2019000611W WO2020044106A2 WO 2020044106 A2 WO2020044106 A2 WO 2020044106A2 IB 2019000611 W IB2019000611 W IB 2019000611W WO 2020044106 A2 WO2020044106 A2 WO 2020044106A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
edaravone
bottle
lid
dosage form
solution
Prior art date
Application number
PCT/IB2019/000611
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2020044106A3 (ru
Inventor
Николай Иванович ГУМЕНЮК
Original Assignee
СИА Эмтеко Холдинг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СИА Эмтеко Холдинг filed Critical СИА Эмтеко Холдинг
Priority to MX2021000603A priority Critical patent/MX2021000603A/es
Priority to BR112021000499-8A priority patent/BR112021000499A2/pt
Priority to PE2021000068A priority patent/PE20211209A1/es
Priority to US17/265,946 priority patent/US20210353538A1/en
Priority to EP19812837.3A priority patent/EP3831364A2/en
Priority to EA202190388A priority patent/EA202190388A1/ru
Priority to CN201980057510.3A priority patent/CN112672733A/zh
Publication of WO2020044106A2 publication Critical patent/WO2020044106A2/ru
Publication of WO2020044106A3 publication Critical patent/WO2020044106A3/ru
Priority to CONC2021/0002433A priority patent/CO2021002433A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A61J1/065—Rigid ampoules, e.g. glass ampoules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1443—Containers with means for dispensing liquid medicaments in a filtered or sterile way, e.g. with bacterial filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1412—Containers with closing means, e.g. caps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1468—Containers characterised by specific material properties

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения стабильной при хранении, транспортировке и удобной при использовании жидкой лекарственной формы лекарственного средства эдаравон для парентерального применения, который предусматривает приготовление раствора, содержащего эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярний агент и/или стабилизатор); упаковку указанной лекарственной формы в предварительно стерилизованный стеклянный флакон с крышкой, покрытой, крайней мере, частично антиадгезивным покрытием; закупоривание флакона крышкой, покрытой, крайней мере, частично антиадгезивным покрытием и стерилизацию флакона с раствором, содержащим эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества. Также, изобретение относится к способу упаковки стабильной при хранении, транспортировке и удобной при использовании жидкой лекарственной формы лекарственного средства - эдаравон для парентерального применения, который предусматривает: стерилизацию стеклянного флакона с крышкой, розлив раствора, содержащего эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор) в стерилизованный стеклянный флакон, закрывание (закупоривание) флакона с раствором крышкой, покрытой, крайней мере, частично антиадгезивным покрытием; ιν) стерилизацию закупоренного флакона с жидкой дозированной формой. Также изобретение касается флакона, заполненного жидкой дозированной формой лекарственного средства для парентерального применения, содержащей в качестве активного действующего вещества эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли, и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор), причем флакон изготовлен из стекла, закрыт крышкой, изготовленной из материала на основе эластичных полимеров, крышка, по крайней мере, частично покрыта антиадгезивным покрытием.

Description

Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании
ОПИСАНИЕ
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицине, в частности к способу получения лекарственного средства на основе эдаравона, стабильного при хранении, транспортировании и использовании.
Известно, что эдаравон (1 -фенил-3 -метил-5-пиразолон
(фенилметилпиразолон)) является производной пиразолона с формулой C10H1QN2O и его применяют в качестве лекарственного средства при боковом амиотропическом склерозе. Эдаравон обладает способностью поглощать свободные радикалы и этим обусловлено его использование в качестве акцептора свободных радикалов при инфаркте головного мозга.
Эдаравон применяют внутривенно инфузионно или капельным путем.
Однако, имеет место существенная проблема при использовании эдаравона— его нестабильность в растворе, в частности адгези молекул указанного вещества на поверхности крышки флакона. Кроме того, при использовании упаковки с недостаточной герметичностью концентрация эдаравона в растворе увеличивается вследствие испарения жидкости.
Преодолевать указанные проблемы пытаются за счет особенностей упаковывания эдаравона. Например, упаковыванием в стеклянные ампулы, чтобы обеспечить герметическое хранение раствора с неизменной концентрацией .
С целью избавиться от остаточного кислорода в пространстве над раствором эдаравона и обеспечить стабильность препарата перед запаиванием ампул с раствором эдаравона в них добавляют азот, как описано в патенте CN101933899, 05.01.2011 . Однако, ампульное упаковывание имеет ряд недостатков, среди которых малый · фиксированный объем лекарственного средства, что не позволяет использовать раствор непрерывно (например, при капельном введении препарата) в необходимом объеме. Также существует опасность попадания мелких частичек стекла в инфузионный раствор во время открывания ампулы.
Указанную проблему пытаются решить путем замены стеклянной ампулы пластиковым контейнером, как описано в патенте JP2016022092, 08.02.2016. Такая упаковка обычно имеет сложную структуру. Пластиковый контейнер образован внешним полипропиленовым слоем, промежуточным полипропиленовым слоем и внутренним слоем из циклического полиолефина.
Для упаковывания эдаравона также используют бутылку, пакет или шприц, предварительно заполненный раствором эдаравона. Указанные упаковки, по крайней мере, частично выполняют из пластика, в частности из циклической полиолефиновой смолы (патент JP2009084203, 23.04.2009). В упомянутом пластиковом контейнере предусмотрена резиновая заглушка, изготовленная из эластомера, изопренового каучука или бутилкаучука, а поверхность, которая контактирует с раствором эдаравона, покрыта фторсодержащей или париленовой смолой.
Однако, при использовании пластика возникает проблема герметичности, а именно, в раствор эдаравона попадает кислород из воздуха. Вследствие высокого сродства при соединении эдаравона с кислородом воздуха свойства препарата изменяются. С целью преодоления этой проблемы для стабилизации раствора эдаравона используют антиоксиданты и двойное упаковывание, как описано в патенте JP2011136973, 14.07.2011, что усложняет процесс получения готового стабильного препарата. Так, контейнер изготовляют из полипропилена, полиэтилена или другого гибкого пластика, он имеет резиновую пробку из эластомера, покрытую покрытием на основе фтора. Контейнер упаковывают в другой контейнер, который имеет сниженную проницаемость для кислорода и изготовленный из пленки на основе оксида алюминия, или оксида кремния, или другого подобного материала. Хотя, указанная упаковка обеспечивает стабильность препарата, она не является удобной в использовании, поскольку после открывания или повреждения герметичности внешнего контейнера, теряет защитное свойство. Кроме того, подобная упаковка не обеспечивает контейнеры разных размеров (объемов), что может приводить к нерациональному использованию препарата.
Итак, из уровня техники известно лекарственное средство на основе эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей в жидкой форме, готовых к использованию, в упаковке. Упаковка в виде ампул герметична, однако, недостатком такой формы изготовления препарата является невозможность многоразового использования одной ампулы и большая вероятность попадания в инфузионный раствор частичек стекла. Также препарат выпускают в пластиковой упаковке большого объема, которая, однако, не является достаточно герметичной и, как результат— пропускает кислород из окружающей среды, что отрицательно влияет на качество препарата.
Многослойный пластиковый контейнер выполняет свою функцию обеспечения стабильности препарата при хранении и транспортирования только до момента его открытия. После открытия контейнера препарат необходимо срочно использовать, поскольку герметичность нарушается и происходит деградация эдаравона. Вследствие этого в препарате повышается допустимый уровень содержания примесей, которые могут вызвать нежелательные побочные эффекты при применении у пациентов. Кроме того, такая форма упаковки является сложной и для производства самого препарата (пластик должен выдержать двойную высоко термическую обработку с препаратом), и для производства упаковки как таковой (двойной контейнер изготовляется из тройного слоя пластика).
Итак, существует проблема получения препарата· эдаравон в растворе в такой упаковке, которая бы позволяла сохранять его стабильность при транспортировке, хранении и использовании.
Соответственно задача заявленного изобретения - получить готовое к использованию, стабильное при хранении, транспортировке и применении лекарственное средство в жидкой форме на основе эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей.
Поставленную задачу решают за счет создания способа получения стабильной при хранении, транспортировке и удобной при использовании жидкой лекарственной формы лекарственного средства эдаравон для парентерального применения, который предусматривает: i) приготовление раствора, содержащего эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор); ii) упаковки указанной лекарственной формы в предварительно стерилизованный стеклянный флакон с крышкой, покрытой, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием; ш) закупоривание флакона крышкой, покрытой, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием и стерилизация флакона с раствором, содержащим эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества. В указанном способе стеклянный флакон изготовлен из боросиликатного стекла, крышка изготовлена из эластичного полимера и покрыта, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием из полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или поливинилденфторида (PVDF).
Также поставленную задачу решают за счет создания способа упаковки стабильной при хранении, транспортировке и удобной при использовании жидкой лекарственной формы лекарственного средства - эдаравона для парентерального применения, который предусматривает: i) стерилизацию стеклянного флакона с крышкой; ii) розлив раствора, содержащего эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор) в стерилизованный стеклянный флакон; ш) закрывание (закупоривание) флакона с раствором крышкой, покрытой, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием; iv) стерилизацию закупоренного флакона с жидкой дозированной формой. В способе стеклянный флакон изготовлен из боросиликатного стекла, крышка изготовлена из эластичного полимера и, по крайней мере, частично покрыта антиадгезивным покрытием из полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или полив инилденфторида (PVDF).
Также поставленную задачу решили за счет создания флакона, заполненного жидкой дозированной формой лекарственного средства для парентерального применения, содержащий в качестве активного действующего вещества эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли, и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор), причем флакон изготовлен из стекла, закрыт крышкой, изготовленной из материала на основе эластичного полимера, крышка, по крайней мере, частично покрыта антиадгезивным покрытием. Согласно технического решения флакон изготовлен из боросиликатного стекла, крышка изготовлена из производного каучука или из термопласта и с внутренней стороны или полностью покрыта антиадгезивным покрытием из полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или поливинилденфторида (PVDF). При упаковке используют алюминиевый колпачок, который обжимает крышку флакона с целью герметизации емкости с раствором.
Согласно техническому решению жидкая дозированная форма лекарственного средства содержит как активное действующее вещество 1- фенил-З-метил-5-пиразолон (эдаравон). Как кислотный компонент содержит вещество, выбранное из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или лимонной кислоты. Как щелочной компонент содержит вещество, выбранное из натрия гидроксида или калия гидроксида. Как антиоксидант содержит вещество или комбинацию веществ, выбранную из аскорбиновой кислоты, натрия бисульфита, натрия метабисульфита, фумаровой кислоты или яблочной кислоты. Как осмолярный агент содержит вещество или комбинацию веществ, выбранных из натрия хлорида, натрия гидрокарбоната, калия хлорида, сорбитола, глюкозы или маннитола. В качестве стабилизатора содержит вещество, выбранное из этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, цистеина, сорбитола, пропиленгликоля или не содержит каких-либо из указанных веществ. Согласно заявленного способа препарат представляет собой раствор для инъекций или инфузий.
Лекарственное средство, содержащее эдаравон или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные компоненты', для максимального сохранения своих свойств не должно контактировать с воздухом, изменять pH, концентрацию раствора, а также находиться в условиях, когда образуются другие химические комплексы за счет адгезии части препарата на стенках контейнера, в котором он находится. Отсюда вытекает необходимость создания особых условий его хранения.
Эдаравон при определенных показаниях применяют капельным путем в достаточно больших объемах. Поэтому важно, чтобы и при использовании препарат находился в условиях, которые обеспечат стабильность его химической структуры и сделают невозможным образование побочных соединений в растворе.
Также, необходимо учитывать, что упаковка продукта при приготовлении требует двойной стерилизации, поэтому материалы, из которых изготовлена емкость для готового раствора эдаравона, должны иметь соответствующие характеристики .
Выполнение всех перечисленных условий обеспечит стабильность препарата, продлит срок его действия, сделает раствор эдаравона более безопасным в использовании, при хранении и транспортировке. Материалом упаковки, которая должна обеспечить стабильность раствора без изменения pH, плотность и термостойкость, является боросиликатное стекло, которое легко выдерживает температуру выше 200 градусов по Цельсию и не изменяет химический состав раствора эдаравона. Таким образом, раствор помещают в емкость из боросиликатного стекла.
Закупоривание флакона с лекарственным средством необходимо осуществлять таким образом, чтобы крышка, во-первых, закрывала флакон герметично, во-вторых, крышка должна быть термостойкой, в-третьих, изготовлена из материала, который предупреждает адгезию активного вещества на своей поверхности.
Согласно заявленного технического решения тело крышки изготавливают из эластичного полимера на основе производного каучука или термопласта, который имеет высокие непроницаемые свойства, высокую термостойкость, прочность и в тоже время хорошие гибкие свойства, что предупреждает ломкость крышки. Также, можно использовать и другие подобные материалы, соответствующие указанным характеристикам, например по классу неприродных синтетических эластомеров.
Поверхность крышки частично или полностью, по -крайней мере, та ее часть, которая контактирует с раствором композиции, должна быть покрыта слоем вещества с антиадгезивными свойствами, не влиять на химический состав смеси и являться термостойкой.
К таким веществам относятся фторсодержащие полимеры. Это плотные и прочные материалы (например, политетрафторэтилен (ПТФЭ) имеет показатель плотности 2,18-2,21 г/см3 и прочности 15-27 НУмм2), которые можно применять в диапазоне температур от -269 до +260 градусов по Цельсию. Указанные соединения не вступают в устойчивые химические связи с другими соединениями. Даже агрессивные вещества не влияют на них при высоких температурах. К таким материалам относятся полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или поливинилденфторида (PVDF). Покрытие крышки указанными соединениями может быть осуществлено, как описано в патенте JPS6397173, 27.04.1988.
При транспортировке и хранении дополнительная стабильность препарата в указанной упаковке обусловлена использованием алюминиевого колпачка, который обжимает крышку флакона с целью герметизации емкости с раствором.
Благодаря материалам упаковки повышается ее барьерная способность к попаданию кислорода или других соединений из атмосферы в раствор лекарственного средства эдаравон.
Суть изобретения раскрыты в приведенных примерах.
Пример 1.
Исследования показали, что при хранении лекарственного средства на основе эдаравона в описанной выше упаковке не происходит взаимодействия раствора с упаковочными материалами, что делает невозможным увеличение примесей.
Провели сравнительный анализ свойств препарата эдаравон при хранении в разной стандартной упаковке для подобных препаратов (Таблица 1). Готовый к использованию раствор, содержащий эдаравон как активное вещество и вспомогательные компоненты, такие как кислотный, щелочной компоненты, антиоксидант, осмолярный агент и стабилизатор помещали в полимерный пакет, флакон из боросиликатного стекла, закупоренный резиновой крышкой, в полиэтиленовый контейнер, изготовленный по технологии blow-fill-seal и во флакон из боросиликатного стекла с крышкой из изопропиленизопренового каучука, покрытого фторсодержащим полимером согласно техническому решению. Упакованный препарат выдерживали при одинаковых условиях 24 месяца, проверку растворов в разной упаковке проводили через 3, 6, 12 и в конце срока выдержки, через 24 месяца.
Как видно из результатов, упаковка раствора эдаравона с использованием стекла является более эффективной, однако применение фторсодержащего полимера для покрытия крышки в сочетании с боросиликатным стеклом флакона продлило срок годности с 6 до 24 месяцев.
Пример 2.
Готовили различные варианты композиции (раствора) эдаравона с использованием различного типа фторсодержащих веществ для покрытия крышки флакона, в который помещали раствор препарата. Варианты приведены в примерах 2.1-2.8.
Пример 2.1
Figure imgf000011_0001
Упаковка - флакон из боросилйкатного стекла, закупоренный крышкой из материала на основе производного каучука, покрытой ETFE полимером.
Пример 2.2
Figure imgf000011_0002
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из эластичного полимера на основе термопласта, покрытой PCTFE полимером.
Пример 2.3
Figure imgf000011_0003
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из материала на основе производного каучука, покрытой PCTFE полимером.
Пример 2.4
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000012_0001
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из материала на основе термопласта, покрытой PVDF полимером.
Пример 2.5
Figure imgf000012_0002
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из материала на основе каучука, покрытой PFA полимером.
Пример 2.6
Figure imgf000012_0003
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из каучука, покрытой PTFE полимером.
Пример 2.7
Figure imgf000012_0004
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из термопласта, покрытой PFPE полимером.
Пример 2.8
Figure imgf000012_0005
Упаковка - флакон из боросиликатного стекла, закупоренный крышкой из каучука, покрытой PVDF полимером.
Растворы, изготовленные в соответствии с Примерами 2.1-2.8, упаковывали в предварительно стерилизованные стеклянные флаконы, закупоривали флаконы крышкой, покрытой антиадгезивным покрытием, флаконы с раствором стерилизовали и выдерживали в течение определенного срока.
Были проведены серии испытаний относительно качества и стабильности готовых препаратов при хранения при температуре 25 °С, влажности 60% (Таблица 2), при температуре 40 °С, влажности 75% (Таблица 3), которые выдерживали в течение 6 месяцев для проверки стабильности лекарственного средства.
Средние показатели качества и стабильности готовых препаратов после срока хранения указаны в Таблице 2 и Таблице 3.
Из приведенных данных видно, что заявленная комбинация лекарственного средства в описанной упаковке может храниться в течение указанного срока годности для препарата - 2 года при температуре 25 ° С без ухудшения показателей качества, то есть является стабильной в течение исследуемого периода.
Полученные результаты показывают, что заявленное техническое решение имеет новую, неизвестную из уровня техники совокупность существенных признаков, соответственно заявленное изобретение соответствует условиям патентоспособности новизна и промышленная применимость.
Заявленное техническое решение позволяет получить стабильную при хранении, транспортировке и удобную при использовании композицию (раствор) эдаравона, значительно продлить срок годности лекарственного средства. Полученный в соответствии с заявленным изобретения препарат сохраняет свои терапевтические свойства, не образует примесей, безопасен при открывании емкости с раствором и использовании. Таблица 1. Результаты стабильности упаковывания композиции в разные упаковки
Figure imgf000014_0001
Таблица 2. Результаты исследования стабильности композиции при хранении при 25°С
Figure imgf000015_0001
Таблица 3. Результаты исследования стабильности композиции при хранении при 40°С
Figure imgf000016_0001

Claims

ФОРМУЛА
1. Способ получения стабильной при хранении, транспортировке и удобной при использовании жидкой лекарственной формы лекарственного средства эдаравон для парентерального применения предусматривает:
i) приготовления раствора, содержащего эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор);
ii) упаковывание указанной лекарственной формы в предварительно стерилизованный стеклянный флакон с крышкой, покрытой, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием;
iii) закупоривание флакона крышкой, покрытой, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием, и стерилизация флакона с раствором, содержащим эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества.
2. Способ по п. 1 , в котором стеклянный флакон изготовлен из боросиликатного стекла.
3. Способ по п. 1, в котором крышка изготовлена из материала класса эластических полимеров.
4. Способ по п. 1, в котором крышка покрыта с внутренней стороны или полностью антиадгезивным покрытием из полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или поливинилденфторида (PVDF).
5. Способ упаковывания стабильной при хранении, транспортировании и удобной при использовании жидкой дозированной формы лекарственного средства - эдаравона для парентерального применения предусматривает: i) стерилизацию стеклянного флакона с крышкой, ii) розлив раствора, который содержит эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного действующего вещества и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор) в стерилизованный стеклянный флакон; in) закрывание (закупоривание) флакона с раствором крышкой, покрытой, по крайней мере, частично антиадгезивным покрытием; iv) стерилизация закупоренного флакона с жидкой дозированной формой.
6. Способ по п. 5, в котором стеклянный флакон изготовлен из боросиликатного стекла.
7. Способ по п. 5, в котором крышка изготовлена из производного каучука или из термопласта.
8. Способ по п. 5, в которм крышка с внутренней стороны или полностью покрыта антиадгезивным покрытием из полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или поливинилденфторида (PVDF).
9. Флакон, заполненный жидкой дозированной формой лекарственного средства для парентерального применения, которое содержит в качестве активного действующего вещества эдаравон или его фармацевтически приемлемые соли и вспомогательные вещества (кислотный компонент, щелочной компонент, антиоксидант, осмолярный агент и/или стабилизатор), причем флакон изготовлен из стекла, закрыт крышкой, изготовленной из материала на основе эластических полимеров, крышка, по крайней мере, частично покрыта антиадгезивным покрытием.
10. Флакон по п. 9, изготовленный из боросиликатного стекла.
11. Флакон по п. 9, в котором крышка изготовлена из производного каучука или из термопласта.
12. Флакон по п. 9, в котором крышка с внутренней стороны или полностью покрыта антиадгезивным покрытием из полихлортрифторэтилена (PCTFE), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), фторэтиленпропилена (FEP), перфторполиэфира (PFPE) или поливинилденфторида (PVDF).
13. Флакон по п. 9, в котором при упаковывании используют алюминиевый колпачок, который обжимает крышку флакона с целью герметизации емкости с раствором.
PCT/IB2019/000611 2018-08-29 2019-06-19 Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании WO2020044106A2 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2021000603A MX2021000603A (es) 2018-08-29 2019-06-19 Un metodo de obtencion de la forma de dosis liquida del medicamento edaravone, que es estable durante el almacenamiento, transporte y de uso conveniente.
BR112021000499-8A BR112021000499A2 (pt) 2018-08-29 2019-06-19 Método para obter a forma de dosagem líquida do fármaco edaravona, que é estável durante o armazenamento, transporte e conveniente para o uso
PE2021000068A PE20211209A1 (es) 2018-08-29 2019-06-19 Un metodo de obtencion de la forma de dosis liquida del medicamento edaravone, que es estable durante el almacenamiento, transporte y de uso conveniente
US17/265,946 US20210353538A1 (en) 2018-08-29 2019-06-19 Liquid dosage form of edaravone or pharmaceutically acceptable salts thereof which is stable in storage, transportation and use
EP19812837.3A EP3831364A2 (en) 2018-08-29 2019-06-19 Liquid dosage form of edaravone or pharmaceutically acceptable salts thereof which is stable in storage, transportation and use
EA202190388A EA202190388A1 (ru) 2018-08-29 2019-06-19 Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании
CN201980057510.3A CN112672733A (zh) 2018-08-29 2019-06-19 储存、运输稳定且易用的依达拉奉或药学上可接受的盐的液体剂型
CONC2021/0002433A CO2021002433A2 (es) 2018-08-29 2021-02-26 Un método de obtención de la forma de dosis líquida del medicamento edaravone, que es estable durante el almacenamiento, transporte y de uso conveniente

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201808989 2018-08-29
UAA201808989A UA119731C2 (uk) 2018-08-29 2018-08-29 Рідка дозована форма едаравону або його фармацевтично прийнятних солей, стабільна при зберіганні, транспортуванні та використанні

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2020044106A2 true WO2020044106A2 (ru) 2020-03-05
WO2020044106A3 WO2020044106A3 (ru) 2020-04-30

Family

ID=68732009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2019/000611 WO2020044106A2 (ru) 2018-08-29 2019-06-19 Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210353538A1 (ru)
EP (1) EP3831364A2 (ru)
CN (1) CN112672733A (ru)
BR (1) BR112021000499A2 (ru)
CL (1) CL2021000290A1 (ru)
CO (1) CO2021002433A2 (ru)
EA (1) EA202190388A1 (ru)
GE (1) GEP20237500B (ru)
MX (1) MX2021000603A (ru)
PE (1) PE20211209A1 (ru)
UA (1) UA119731C2 (ru)
WO (1) WO2020044106A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111615409A (zh) 2017-11-17 2020-09-01 科斯卡家族有限公司 用于流体输送歧管的系统和方法
USD992110S1 (en) 2021-08-10 2023-07-11 Koska Family Limited Sealed fluid container

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2262477C (en) * 1998-05-16 2008-02-12 Bracco International B.V. Multiple use universal stopper
US20070166187A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Song Jing F Stabilization of paricalcitol using chlorobutyl or chlorinated butyl stoppers
JP5711868B2 (ja) * 2007-09-28 2015-05-07 テルモ株式会社 安定なエダラボン含有水性製剤
JP2010077104A (ja) * 2008-08-29 2010-04-08 Nihon Pharmaceutical Co Ltd ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン注射用水溶液
JP2011136973A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Keiki Imoto 安定なエダラボン含有水性製剤
CN101933899A (zh) * 2010-08-26 2011-01-05 南京先声东元制药有限公司 一种依达拉奉注射液及其制备方法
JP2017202848A (ja) * 2016-05-11 2017-11-16 住友ゴム工業株式会社 医療用ゴム栓及び医療用ゴム栓の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CL2021000290A1 (es) 2021-06-11
CO2021002433A2 (es) 2021-03-19
EA202190388A1 (ru) 2021-06-22
UA119731C2 (uk) 2019-07-25
MX2021000603A (es) 2021-04-13
CN112672733A (zh) 2021-04-16
GEP20237500B (en) 2023-04-25
PE20211209A1 (es) 2021-07-05
US20210353538A1 (en) 2021-11-18
EP3831364A2 (en) 2021-06-09
BR112021000499A2 (pt) 2021-04-06
WO2020044106A3 (ru) 2020-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11166923B2 (en) Parenteral dosage form of norepinephrine
JP5711868B2 (ja) 安定なエダラボン含有水性製剤
EP3171868B1 (en) Packaged acetaminophen injection solution preparation
JP6869899B2 (ja) 静脈内注入剤形
WO2020044106A2 (ru) Жидкая дозированная форма эдаравона или его фармацевтически приемлемых солей, стабильная при хранении, транспортировании и использовании
JP2022174188A (ja) プレフィルドシリンジ用のシリンジ本体
JP2009248983A (ja) 医薬製剤
JP2011136973A (ja) 安定なエダラボン含有水性製剤
WO2015147018A1 (ja) 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤
JP2014207983A (ja) アセトアミノフェン注射液製剤
JP7182651B2 (ja) ビンカアルカロイド薬の投薬形態
UA132698U (uk) Спосіб пакування стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу - едаравону
UA132696U (uk) Флакон, заповнений рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон або його фармацевтично прийнятні солі
UA132697U (uk) Спосіб одержання стабільної при зберіганні, транспортуванні та зручної при використанні рідкої дозованої форми лікарського засобу едаравону
JP6081102B2 (ja) 安定なグラニセトロン含有水性製剤
JP2024517732A (ja) 低密度ポリエチレンのコンテナに含まれるデクスメデトミジンの溶液
US20220105000A1 (en) Stable parenteral dosage form of pyrazolone derivative
JP2012001493A (ja) 塩酸リトドリン注射製剤
UA132695U (uk) Ампула, заповнена рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон
JP2007222270A (ja) 薬剤包装物
JP2017077484A (ja) 安定なグラニセトロン含有水性製剤の包装体

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021000499

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 15556

Country of ref document: GE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019812837

Country of ref document: EP

Effective date: 20210329

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021000499

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210112

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19812837

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2