PT1890994E - Complexo de ingrediente activo estável de sais de ácido oacetilsalicílico com aminoácidos básicos e glicina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPLEXO ESTÁVEL DE INGREDIENTE ACTIVO DE SAIS DE ÁCIDO O- ACETILSALICÍLICO COM AMINOÁCIDOS BÁSICOS E GLICINA" A presente invenção refere-se a complexos de ingrediente activo estáveis de sais do ácido o— acetilsalicílico com aminoácidos básicos e glicina, um processo para a preparação destes bem como respectiva utilização como medicamento. 0 efeito analgésico do ácido o-acetilsalicilico (Aspirina®) é utilizado desde há muito no âmbito terapêutico. 0 ácido o-acetilsalicilico é utilizado como analgésico, antipirético, antirreumático, assim como substância activa anti-inflamatória não-esteróide, por exemplo para o tratamento da artrite, nevralgias e mialgias.

Contudo, o ácido o-acetilsalicilico tem uma solubilidade limitada e, por conseguinte, uma velocidade de absorção limitada. Precisamente no caso da dor, principalmente com enxaquecas, é desejada e necessária uma distribuição rápida da substância activa no organismo para proporcionar o efeito terapêutico. Até hoje, este efeito só podia ser proporcionado através de formas de administração adequadas, como por exemplo comprimidos efervescentes ou mastigáveis.

Uma possibilidade para proporcionar um elevado nível sanguíneo da substância activa reside no aumento da velocidade de dissolução da substância activa. Esta 2 possibilidade é concretizada com sais do ácido o-acetilsalicílico. Além disso deseja-se aumentar a tolerabilidade do ácido o-acetilsalicilico no caso de uma administração oral prolongada.

Os sais de ácido acetilsalicilico conhecidos são, entre outros, os sais de ácido acetilsalicilico com aminoácidos básicos. Os aminoácidos básicos utilizados são, especialmente, a L-lisina, D,L-lisina ou arginina. Pode ainda ser acrescentada uma dada fracção de glicina. Terapeuticamente, utiliza-se o sal do ácido acetilsalicilico (ASS) com o aminoácido lisina. As formas galénicas dos medicamentos mais correntes como lisinato de ASS destinam-se a aplicação parentérica contendo adicionalmente glicina. Encontra-se à venda com o nome Aspisol® (até meados de 2005). A glicina é solidamente adicionada ao lisinato de ASS de forma a existir uma quantidade de lisinato de ASS e glicina.

Uma desvantagem especifica do o-acetilsalicilato reside, até hoje, na sua fraca estabilidade. Por um lado resulta numa resistência limitada dos preparados farmacêuticos preparados a partir destes sais. Por outro lado, é impossível realizar uma esterilização térmica, eventualmente necessária, da substância activa devido à fraca estabilidade térmica destes sais, pelo contrário é necessário recorrer a outras vias, como por exemplo, gaseificação com óxido de etileno. A fraca estabilidade do ácido o-acetilsalicílico deve--se a uma reacção inversa do produto, conhecida dos especialistas, em ácido o-acetilsalicílico e dos aminoácidos correspondentes. Os aminoácidos reagem assim 3 com o ácido o—acetilsalicílico com clivagem do grupo acetilo (amidólise) e libertação do ácido salicilico. A presença de ácido salicilico livre nos preparados farmacêuticos é, porém, indesejada e, por conseguinte, está limitada a valores aceitáveis muito reduzidos (Arch. Pharm. 318, 120, 1985) .

Na WO 02/005782 e a WO 03/059323 são descritos sais do ácido o-acetilsalicilico com aminoácidos básicos que apresentam uma maior estabilidade e, por conseguinte, não apresentam a desvantagem do o-acetilsalicilato conhecido até hoje no que toca à armazenagem e/ou capacidade de esterilização. Os sais são preparados segundo um processo especial e caracterizam-se por uma distribuição da granulometria, medida num aparelho Malvern 2600 em condições padrão, com uma dimensão média do grão superior a 160 mm e uma fracção de mais de 60% das partículas com uma dimensão do grão entre 100 e 200 mm. Podem apresentar um determinado teor de glicina adicionada. Além disso, descreve-se na WO 02/005782 e na WO 03/059323 que a adição da glicina não é necessária e o tipo da adição não tem qualquer influência nas características do o-acetilsalicilato, especialmente, a presença da glicina não afecta a estabilidade do o-acetilsalicilato.

Surpreendentemente descobriu-se agora que o tipo de adição da glicina na preparação do o-salicilato tem um efeito considerável nas características do o-salicilato. A presente invenção refere-se a complexos de substância activa de sais do ácido o-acetilsalicilico com aminoácidos básicos e glicina de acordo com as reivindicações. 4 0 complexo da substância activa de acordo com a presente invenção caracteriza-se por uma elevada estabilidade e apresenta uma forma cristalina característica. Esta é esclarecida através das figuras anexas:

Fig. 1: Imagem por microscopia electrónica dos cristais de Aspisol (artigo à venda até 2005) .

Fig. 2: Imagem por microscopia electrónica de um cristal do complexo de substância activa do D,L-lisinato do ácido O-acetilsalicilico com glicina, de acordo com a presente invenção, de acordo com o exemplo 1.

Fig. 3: Dados de estabilidade do Aspisol (artigo à venda até meados de 2005) e do exemplo 1, condições de armazenagem: 25 °C/60 % de humidade relativa - medição da formação de ácido salicilico. A fig. 1 mostra cristais de Aspisol (artigo à venda até meados de 2005) nos quais se encontram misturados o D,L-lisinato do ácido o-acetilsalicilico e glicina. O motivo deve-se ao processo de preparação, no qual a glicina e o D,L-lisinato do ácido o-acetilsalicilico são misturados em estado sólido, a seco, no final. A fig. 2 reflete, em contrapartida, a forma cristalina claramente diferente do exemplo 1 de acordo com a presente invenção A fig. 3 mostra a estabilidade claramente superior do exemplo 1 relativamente ao Aspisol (artigo à venda até meados de 2005). O ácido salicilico libertado diminuiu, por exemplo, em um terço no espaço de 30 meses.

Os aminoácidos básicos adequados de acordo com a presente invenção, destinados à preparação do ácido o- 5 acetilsalicílico podem ocorrer na configuração L ou D ou ainda como mistura da forma D e L. 0 conceito "aminoácidos" designa de acordo com a presente invenção, especialmente, os aminoácidos L naturais, mas inclui ainda os respectivos solvatos, como por exemplo hidratos, homólogos, isómeros e derivados. Podem ser indicados a titulo de exemplo de isómeros os enantiómeros. Por exemplo, os derivados podem ser aminoácidos com grupos de protecção. Os exemplos típicos dos aminoácidos básicos são: Lisina, arginina, ornitina, ácido diaminobutírico. 0 sal do ácido o-acetilsalicílico com lisina é preferencialmente citado. 0 conceito de acordo com a presente invenção "complexo de substância activa" designa um produto que consiste em cristais de um sal do ácido o-acetilsalicílico, que crescem em estreita combinação, com um aminoácido básico e glicina. Não existe assim uma mistura de cristais dos componentes individuais o-acetilsalicilato e glicina. 0 teor de glicina nos cristais de acordo com a presente invenção perfaz 8 a 12, de preferência 9 a 11, preferencialmente 10 % em peso relativamente ao complexo de substância activa.

As características vantajosas da presente invenção foram observadas independentemente da dimensão do grão do substância complexo de activa de acordo com a presente invenção. A distribuição da granulometria do complexo de substância activa de acordo com a presente invenção apresenta uma dimensão do grão média inferior a 100 μπι, preferencialmente inferior a 70 pm.

Preparação: 6

Segundo a presente invenção, as soluções dos reagentes, isto é, do ácido o-acetilsalicílico e dos aminoácidos correspondentes, a uma temperatura inferior ou igual a 40 °C, de preferência entre 20 e 35 °C, à pressão normal, são misturadas o mais rapidamente possível, de preferência em menos de 20 minutos, e misturadas até se obter uma fase homogénea, de forma a que a temperatura não ultrapasse 40 °C. À mistura homogénea preparada adicionam-se eventualmente cristais de inoculo, arrefece-se entre -5 e 10 °C, de preferência entre 0 e 5 °C e a esta temperatura agita-se durante 2 a 8 horas, de preferência 3 a 5 horas. Mistura-se com acetona arrefecida e com a quantidade necessária de glicina eventualmente arrefecida. A suspensão deve ser mantida no mínimo durante uma hora nas condições indicadas para completar a cristalização. De acordo com a presente invenção, o tempo de cristalização nas condições anteriormente indicadas é preferencialmente 1 a 10 horas, com especial preferência para 1 a 8 horas. De acordo com a presente invenção é muito importante que a temperatura durante o procedimento de cristalização seja mantida dentro de limites apertados. A temperatura não deve ultrapassar 5 °C e deve ser mantida de preferência a menos de 3 °C, preferencialmente entre 0 e 2 °C. Podem ser utilizados como cristais de inoculo os cristais do produto desejado. A cristalização decorre de preferência à pressão normal. 0 cristalizado é depois isolado pelos métodos convencionais, por exemplo por filtração ou centrifugação. O sólido é lavado por várias vezes com solventes orgânicos, utilizando-se preferencialmente de acordo com a presente invenção álcoois, como por exemplo etanol e/ou cetonas como acetona ou misturas de álcoois e/ou cetonas, por exemplo 7 misturas de etanol e acetona ou a utilização de diferentes solventes deste tipo. 0 sólido é depois seco sob pressão reduzida. Neste caso, a temperatura deve ser mantida a menos de 50 °C, de preferência a menos de 40 °C e preferencialmente a menos de 35 °C. Deve ser aplicada uma pressão inferior a 100 mbar, de preferência inferior a 50 mbar no sólido. A secagem pode decorrer nas condições convencionais, por exemplo numa estufa.

Podem ser apontados como solventes para o reagente a água, solventes orgânicos misciveis em água, como por exemplo álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, especialmente etanol, éteres como tetra-hidrofurano (THF) ou cetonas como acetona ou misturas dos solventes mencionados. São preferidos água, etanol ou uma mistura de ambos.

De preferência juntam-se o ácido o-acetilsalicilico dissolvido em etanol e o aminoácido, de preferência lisina, preferencialmente D,L-lisina monoidratada, dissolvido em água.

Os reagentes são aplicados em quantidades tendo em atenção que o aminoácido básico esteja em ligeiro excesso molar relativamente ao ácido o-acetilsalicilico. De acordo com a presente invenção, prefere-se uma proporção molar de ácido o-acetilsalicilico para aminoácido de 1:1,05 a 1:1,5, sendo preferencialmente preferida uma proporção de ácido o-acetilsalicílico para aminoácido de 1:1,05 a 1:1,2.

De acordo com a presente invenção, a solução de ácido o-acetilsalicilico deve apresentar um teor de 1 a 10 % em peso, de preferência 5 a 10 % em peso e preferencialmente 8 de 6 a 8 % em peso de ácido o-acetilsalicílico. De acordo com a presente invenção, a solução de aminoácido básico deve apresentar um teor de 1 a 40 % em peso, de preferência 15 a 35 % em peso e preferencialmente de 20 a 30 % em peso de aminoácido. A glicina pode ser adicionada, de acordo com a presente invenção, em solução em água ou um solvente orgânico miscivel em água, podendo ser empregues como solvente orgânico os solventes anteriormente descritos, à mistura reaccional constituída pelos reagentes. A glicina pode ainda ser adicionada segundo a presente invenção mas sob a forma de uma suspensão. A suspensão de glicina pode ser preparada do modo convencional. É preferível de acordo com a presente invenção a preparação de uma suspensão de glicina a partir de uma mistura de solventes constituída por água e um álcool, como por exemplo etanol. É igualmente importante, no processo de acordo com a presente invenção, manter uma energia de agitação especifica durante a cristalização. A mistura homogénea da matéria-prima deve ser agitada suavemente. A energia de agitação aplicada não deve ultrapassar 0,1 W por litro de meio reaccional. É preferida, de acordo com a presente invenção, uma energia de agitação entre 0,04 a 0,06 W por litro de meio reaccional. Podem ser aplicados todos os agitadores convencionais reguláveis, como por exemplo um recipiente agitador com deflector. O processo de acordo com a presente invenção pode ainda ser executado integralmente sob condições de esterilidade. As divergências imprescindíveis relativamente a este 9 procedimento, por exemplo no que se refere à esterilização dos compostos de partida, assim como dos aparelhos utilizados, são conhecidos dos especialistas.

Medicamento:

Incluídas na presente invenção encontram-se também composições farmacêuticas que contêm conjuntamente com adjuvantes farmaceuticamente adequados inertes, não tóxicos, o complexo de substância activa de acordo com a presente invenção, assim como o processo para a preparação de destas composições. 0 complexo da substância activa pode ter uma acção sistémica e/ou local. Com este fim, pode ser aplicado de modo adequado, como por exemplo por via oral ou parentérica. Para estas vias de aplicação, o complexo da substância activa pode ser administrado em formas de aplicação adequadas.

Para a administração oral são adequadas as formas de administração conhecidas que libertam o complexo da substância activa de forma rápida e/ou modificada, como por exemplo comprimidos (comprimidos sem revestimento bem como revestidos, por exemplo revestimentos resistentes aos sucos gástricos, FDT (Fast Dissolve Tabletten - Comprimidos de Dissolução Rápida), comprimidos efervescentes, comprimidos para mastigar), cápsulas, drageias, granulados, pellets, pós, emulsões, suspensões e soluções. A aplicação parentérica pode ser efectuada omitindo um passo de absorção (por exemplo intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinal ou intralombar) ou intercalando uma absorção (por exemplo intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitonial). As formas de 10 aplicação adequadas para a aplicação por via parentérica são, entre outras, preparados injectáveis e de perfusão sob a forma de soluções, suspensões, ou emulsões. E preferida uma administração como preparado injectável e de perfusão. Este pode ser preparados injectáveis ou de perfusão sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões ou também formas de administração nas quais o complexo de substância activa se encontra separado do solvente injectável ou de perfusão, por exemplo sob a forma de liofilizado ou pó estéril para preparação do preparado injectável ou de perfusão imediatamente antes da aplicação, por meio de mistura com o solvente, por exemplo água.

Entre outras possibilidades de administração para a administração tópica, contam-se supositórios ou sistemas transdérmicos (por exemplo emplastros, sistemas ETS) assim como cremes, pomadas, geles, sprays ou dissolvido em solventes orgânicos ou inorgânicos. 0 complexo de substância activa de acordo com a presente invenção pode ser convertido nas formas de aplicação indicadas de um modo conhecido em si. Esta conversão pode ser realizada recorrendo a adjuvantes farmaceuticamente adequados não tóxicos, inertes. Entre estes contam-se, entre outros, veículos (por exemplo, celulose microcristalina) , solventes (por exemplo polietilenoglicol líquido), emulsionantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio) dispersantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), biopolimeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como o ácido ascórbico), corantes (por 11 exemplo, pigmentos inorgânicos como o óxido de ferro) ou correctores do sabor e/ou do aroma.

Globalmente, revelou-se vantajoso tanto na medicina humana como em veterinária a administração do composto da substância activa de acordo com a presente invenção em quantidades totais de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, de preferência 5 a 100 mg/kg de peso corporal a cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias administrações individuais para se obter os resultados desejados. Uma administração individual contém o complexo da substância activa de acordo com a presente invenção preferencialmente em quantidades entre aproximadamente 1 e aproximadamente 80, em especial 3 a 30 mg/kg de peso corporal.

Utilização: O medicamento de acordo com a presente invenção pode ser utilizado como analgésico, antipirético, antirreumático, assim como medicamento anti-inflamatório não-esteróide, por exemplo para o tratamento de doenças do foro reumático, artrites, nevralgias, mialgias e/ou enxaquecas. Especialmente podem também ser utilizados como inibidores da agregação de trombócitos na prevenção e terapêutica de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, por exemplo no caso de doença cardíaca isquémica, AVC, angina de peito estável e instável, enfarte do miocárdio (por exemplo, enfarte agudo do miocárdio), cirurgias de by-pass, ACTP (angioplastia coronária transluminal percutânea) e/ou implantação de um stent. Outros domínios de aplicação coincidem com a estimulação do sistema imunitário em doentes com VIH e a profilaxia de 12 tumores (por exemplo, carcinoma do cólon, esófago ou pulmão), retardamento da decadência cognitiva em sindromes dementes (por exemplo, doença de Alzheimer), inibição da formação de cálculos biliares bem como tratamento de diabetes.

Além disso, o complexo de substância activa de acordo com a presente invenção revela actividade anti-asmática quando inalado.

Exemplo de realização:

Exemplo 1: Acetilsalicilato de D,L-Lisina com 10 % de glicina

Num recipiente agitador estéril, apirogénico com deflector adiciona-se uma solução apirogénica de 40,0 kg de ácido o-acetilsalicilico em 500 kg de etanol através de um filtro esterilizador. Entre 20 e 30 °C introduz-se, sob agitação e arrefecimento, num curto espaço de tempo (inferior a 15 minutos) uma solução esterilizada por filtração e apirogénica de 36,4 kg de monoidrato de D,L-lisina em 110 kg de água apirogénica, de forma a não ultrapassar 35 °C de temperatura. Introduzem-se pelo menos 20 g de cristais de inoculo estéreis e a mistura que se pretende cristalizar a um baixo número de rotações, arrefecido a 2 °C. Em seguida acrescentam-se 490 kg de acetona apirogénica e temperada e uma suspensão asséptica e temperada previamente preparada de 8,0 kg de glicina em 25,0 kg de água apirogénica e 90 kg de etanol. Prosseguindo o arrefecimento a 2 °C agita-se a suspensão durante mais 1 a 8 horas. Então isola-se a mistura de cristais em condições assépticas num filtro ou numa centrífuga. 0 produto húmido é lavado num separador com etanol 13 apirogénico e acetona e é seco em condições assépticas até uma pressão de ^ 50 mbar e a uma temperatura nunca superior a 40 °C. Em seguida, coloca-se o produto acabado num recipiente com PE-Inlinern e veda-se. Obtêm-se 60 a 70 kg (75 a 87 % do teórico) do produto do titulo com uma humidade residual <0,3 %, com uma dimensão média do grão de 41 μπι.

Determinação do ponto de fusão por meio de DSC (Differential Scanning Calorimetry):

Para determinar o ponto de fusão por meio de DSC utilizou-se um dispositivo Pyris-1 da PerkinElmer, com uma taxa térmica de 20 K/min. Utilizou-se azoto seco como gás inerte. As curvas DSC características de Aspisol® (artigo à venda até meados de 2005) e do produto de acordo com o exemplo 1 revelam dois picos, um pico endotérmico seguido de um pico exotérmico. O pico endotérmico resulta do processo de fusão, em contrapartida, o pico exotérmico resulta de uma sobreposição da decomposição e cristalização parcial e um produto da decomposição (por exemplo ácido acetilsalicilico) numa fase fundida.

Quadro 1:

Carga Temperatura do pico [°C] (endotérmico) Temperatura do pico [°C] (exotérmico) Aspisol® (artigo à venda até meados de 2005) 144, 4 ± 2,48 149,0 ± 2,0 Exemplo 1 147,9 ± 1,44 153,0 ± 1,0

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Complexo de substância activa constituído por um sal de ácido o-acetilsalicílico com um aminoácido básico e glicina, caracterizado por a distribuição da granulometria apresentar uma dimensão média de grão inferior a 100 μπι.

2. Complexo de substância activa de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 8 a 12 % em peso do complexo da substância activa consistir em glicina.

3. Complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 2 com lisina como aminoácido básico.

4. Complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 com D,L-lisina como aminoácido básico.

5 . Complexo de substância activa de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por 10 % em peso do complexo de substância activa ser constituído por glicina e o intervalo de fusão do complexo de substância activa apresentar uma temperatura do pico endotérmico de 148 ± 2 °C e uma temperatura do pico exotérmico de 153 ± 2 °C.

6. Complexo de substância activa constituída por um sal de ácido o-acetilsalicílico com um aminoácido básico e glicina, obtido juntando rapidamente o ácido o- acetilsalicílico e um aminoácido básico em água ou num solvente orgânico miscível em água a uma temperatura inferior ou igual a 40 °C rapidamente, arrefecendo depois a mistura homogénea até entre -5 °C e 10 °C, acrescentando depois acetona arrefecida e uma suspensão de glicina arrefecida, agitando pelo menos durante 1 2 hora, isolando os cristais formados e não deixando a temperatura ultrapassar 5 °C durante a cristalização e apresentando o a substância sólida uma dimensão média do grão inferior a 100 μιη.

7. Complexo de substância activa de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por 8 a 12 % em peso do complexo da substância activa consistir em glicina.

8. Complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 6 a 7 com lisina como aminoácido básico.

9. Complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 6 a 7 com D,L-lisina como aminoácido básico. Complexo de substância activa de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por 10 % em peso do complexo de substância activa ser constituído por glicina e o intervalo de fusão apresentar uma temperatura do pico endotérmico de 148 ± 2 °C e uma temperatura do pico exotérmico de 153 ± 2 °C. Complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado por a energia de agitação durante a cristalização não ultrapassar 0,1 W por litro de meio reaccional.

12. Complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado por o processo ser realizado em condições estéreis.

13. Processo para a preparação de um material como indicado numa das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o ácido o-acetilsalicilico e um aminoácido básico serem rapidamente juntos em água ou num solvente orgânico miscivel em água a uma temperatura inferior ou igual a 40 °C, arrefecendo depois a mistura homogénea 3 para entre -5 °C e 10 °C, acrescentando depois acetona arrefecida e uma suspensão de glicina arrefecida, agitando pelo menos durante 1 hora, isolando os cristais formados e não deixando a temperatura ultrapassar 5 °C durante a cristalização.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a energia de agitação durante a cristalização não ultrapassar 0,1 W por litro de meio reaccional.

15. Processo de acordo com uma das reivindicações 13 a 14, caracterizado por o processo ser realizado em condições estéreis.

16. Medicamento que contém pelo menos um complexo de substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 12.

17. Medicamento, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por ser uma forma de aplicação parentérica.

18. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 16 a 17, caracterizado por ser um preparado injectável ou para perfusão, sob a forma de uma solução, suspensão ou emulsão.

19. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado por ser uma forma de aplicação em que o complexo de substância activa se encontra, por exemplo, como liofilizado ou pó estéril separado do solvente injectável ou para perfusão e por se poder preparar o preparado injectável ou para perfusão imediatamente antes da aplicação mediante mistura com o solvente. 4

20. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 16 a 19 destinado ao tratamento de artrite, nevralgias, mialgias, enxaquecas, enfarte do miocárdio, AVC, doenças cardíacas isquémicas, angina de peito estável ou instável, cirurgias com by-pass, ACTP, implantação de um stent e/ou asma, sendo a asma tratada mediante inalação do complexo de substância activa.