ES2925467T3 - Derivados de dipicolilamina y sus usos farmacéuticos - Google Patents

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Abstract

Compuestos de dipicolilamina de fórmula (I) establecidos en el presente documento. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen iones metálicos y estos compuestos. También se describe un método para tratar una afección asociada con células que contienen fosfatidilserina de adentro hacia afuera, con estos compuestos (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de dipicolilamina y sus usos farmacéuticos
ANTECEDENTES
La fosfatidilserina (PS), un fosfolípido de la membrana, está localizado normalmente en la superficie interna de la membrana de una célula sana. En ciertas circunstancias, la PS también se encuentra sobre la superficie externa. Véase Leventis et al., Annu. Rev. Biophys. 2010, 39, 407-27.
Más específicamente, la PS está expuesta sobre la superficie externa de células cancerosas. Véase Thorpe et al., Breast Cancer Res Treat 1995, 36(2), 237-51; Ran et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002, 54(5), 1479-84; y Thorpe, Thromb. Res. 2010, 125 Supl 2, S134-137. Además, estudios recientes descubrieron que la PS existe en vasculaturas tumorales y microvasos derivados de tumor. Véanse Stafford et al., Neoplasia. 2011, 13, 299-308; y Yin et al., Cancer Immunology Research 2013, 1, 1-13. Además, en muchas partículas patógenas, tales como bacterias y virus, la PS está expuesta en altos niveles sobre la superficie externa. Véanse Huang et al., Cancer Res. 2005, 65(10), 4408-16; y White et al., Bioconjug. Chem. 2010, 21 (7), 1297-1304. Finalmente, se ha encontrado PS sobre la superficie externa de células en las que se han desregulado las vías de muerte celular. Por ejemplo, además del cáncer, afecciones tales como trastornos neurodegenerativos, enfermedad cardiovascular, enfermedades autoinmunitarias y trastornos metabólicos muestran localización superficial de la PS. Véanse Smith et al., Mol. Pharm. 2011, 8(2), 583­ 90. Por lo tanto, la PS proporciona una valiosa diana para el suministro de agentes terapéuticos para tratar las afecciones mencionadas anteriormente.
La proteína anexina V se usa actualmente para suministrar agentes terapéuticos por unión a la PS. Sin embargo, esta unión requiere altos niveles de Ca2+, que podría activar a las "escramblasas" que podrían externalizar la PS en células normales cercanas, dando como resultado el direccionamiento no deseado de las células normales.
Existe una necesidad de desarrollar un agente de suministro que se asocie selectivamente con la PS relevante de la enfermedad para lograr el suministro específico de sitio de un agente terapéutico.
SUMARIO
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertos derivados de dipicolilamina son eficaces en el suministro de un agente terapéutico a un sitio diana de enfermedad que tiene fosfatidilserina sobre las superficies externas de las membranas celulares.
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) mostrados a continuación:
Figure imgf000002_0001
En esta fórmula, cada uno de A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 es independientemente metileno;
B1 es un radical alifático bivalente C1-C6 , un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente o un radical heteroarilo bivalente;
B2 es un enlace, un radical alifático bivalente C1-C6 , un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente, un radical heteroarilo bivalente, DrNRrC(O)-D 2 , DrC(O)NR1-D2-NRV-C(O)-D3, D rD 2-C(O)-NRr C(O)-D3 o D1-D2-D3 , siendo cada uno de D1, D2 , D3 , independientemente, un radical alifático bivalente C1-C6 , un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente, un radical heteroarilo bivalente, un radical aralquilo bivalente C1-C10 o un radical heteroaralquilo bivalente C1-C10, y siendo cada uno de R1 y R1', independientemente, H, un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente, un radical heteroarilo bivalente o un radical aralquilo bivalente C1-C10;
L1 es un enlace, NR2 , NR2C(O), NR2C(S), NR2CR3 R4 , NR2SO2 , NR2C(O)NR3 o NR2C(S)NR3, siendo cada uno de R2 , R3 y R4 , independientemente, H, un radical alifático monovalente C1-C6 , un radical heteroalifático monovalente C1-C6 , un radical arilo monovalente, un radical heteroarilo monovalente, un radical aralquilo monovalente C1-C14, un radical heteroaralquilo monovalente C1-C14, C(s)R' o C(O)R', en el que R' es un radical alifático monovalente C1-C6 , un radical heteroalifático monovalente C1-C6 , un radical arilo monovalente, un radical heteroarilo monovalente, un radical aralquilo monovalente C1-C14 o un radical heteroaralquilo monovalente C1-C14;
L2 es C(O);
cada uno de W 1, W2, W3, W4, W5 , W6, W7 y W8 es independientemente N o CH;
X es un enlace, O, S o NR6, siendo R6 H, un radical alifático monovalente C1-C6 , un radical heteroalifático monovalente C1-C6 , un radical arilo monovalente, un radical heteroarilo monovalente, un radical aralquilo monovalente C1-C14 o un radical heteroaralquilo monovalente C1-C14;
Y es un anillo de arilo o un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0001
y
Z es un resto terapéutico antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
Cada uno del radical alifático, el radical heteroalifático, el radical aralquilo y el radical heteroaralquilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, amino, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, alcoxi C1-C6 , alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C12-amino y haloalquilo C1-C6 ; y cada uno del radical arilo y el radical heteroarilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, amino, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, un radical alifático C1-C6 , un radical heteroalifático C1-C6 o un radical haloalifático.
Con referencia a la fórmula (I), un subconjunto son aquellos en los que cada uno de W 1, W2 , W3 y W4 es N, y cada uno de W5, W6, W7 y W8 es CH; o en que cada uno de W 1, W2 , W3 y W8 es N, y cada uno de W4, W5, W6 y W 7 es CH. Además, en los compuestos de la fórmula (I), B1 puede ser etileno, propileno, butileno o hexileno; X puede ser O o NH; L2 puede ser C(O).
Por tanto, en los compuestos anteriormente descritos, L1 puede ser un enlace, NH, NHCH2 , NHC(O), NHSO2 , NHC(O)NH,
Figure imgf000004_0001
Además, en los compuestos de la fórmula (I), B2 puede ser un enlace, etileno, fenileno,
Figure imgf000004_0002
En los compuestos de la fórmula (I), Z, un resto terapéutico, se forma a partir de los fármacos terapéuticos reivindicados.
Está conectado a L2 por un enlace, por ejemplo, un enlace amida o un enlace éster o tioéster. Tras la liberación de la fórmula (I) por hidrólisis enzimática, Z se convierte en un fármaco terapéutico que ejerce un efecto citotóxico, por ejemplo, antiproliferación.
En una realización preferida, Z es
Figure imgf000005_0001
El término "alifático" en el presente documento se refiere a un resto de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, acíclico, cíclico o policíclico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, restos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno. El término "heteroalifático" en el presente documento se refiere a un resto alifático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, P, B, S, Si, Sb, Al, Sn, As, Se y Ge. El término "haloalifático" en el presente documento se refiere a un resto alifático sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "alquilo" en el presente documento se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1-20 (por ejemplo, 1-10 y 1-6) átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo y t-butilo. El término "alquileno" se refiere a alquilo bivalente. Los ejemplos incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH3)CH2- y -CH2CH2CH2CH2-. El término "haloalquilo" se refiere a alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (cloro, flúor, bromo o yodo). Los ejemplos incluyen trifluorometilo, bromometilo y 4,4,4-trifluorobutilo. El término "haloalquileno" se refiere a haloalquilo bivalente. El término "heteroalquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P y S). El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. El término "haloalcoxi" se refiere a alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 2-20 (por ejemplo, 2-10 y 2-6) átomos de carbono y uno o más dobles enlaces.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico saturado y parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 carbonos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquileno" se refiere a cicloalquilo bivalente.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, N, P y S). Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, imidazolidinilo, azepanilo, pirrolidinilo, dihidrotiadiazolilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidropuranilo y tetrahidrofuranilo. El término "heterocicloalquileno" se refiere a heterocicloalquilo bivalente.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos en donde cada anillo puede tener 1 a 5 sustituyentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arileno" se refiere a arilo bivalente. El término "aralquilo" se refiere a alquilo sustituido con un grupo arilo. El término "aralquenilo" se refiere a alquenilo sustituido con un grupo arilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, N, P y S). Los ejemplos incluyen triazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. El término "heteroaralquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con un grupo heteroarilo. El término "heteroarileno" se refiere a heteroarilo bivalente.
El término "halo" se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo. El término "amino" se refiere a un radical derivado de amina, que está sin sustituir o mono-/di-sustituido con alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. El término "alquilamino" se refiere a alquil-NH-. El término "dialquilamino" se refiere a alquil-N(alquil)-.
El término "acilo" se refiere a -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo o -C(O)-heteroarilo.
Los alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi y ariloxi mencionados en el presente documento incluyen tanto restos sustituidos como sin sustituir. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilcicloalquilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente.
En el presente documento, el término "compuesto" se refiere a los compuestos descritos anteriormente, así como a sus sales, solvatos y complejos metálicos. Una sal se puede formar entre un anión y un grupo positivamente cargado (por ejemplo, amino) en un compuesto; los ejemplos de un anión adecuado incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato, malato, tosilato, tartrato, fumurato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato y maleato. Una sal también se puede formar entre un catión y un grupo negativamente cargado; los ejemplos de catión adecuado incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión amonio, tal como ion tetrametilamonio. Una sal adicional incluye las que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Un solvato se refiere a un complejo formado entre un compuesto activo y un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de un disolvente farmacéuticamente aceptable incluyen agua, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. Un complejo metálico se puede formar de un compuesto y un ion metálico. El ion metálico es un catión que tiene dos o más cargas. El complejo metálico se forma normalmente por quelación de un ion metálico y un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos del ion metálico incluyen Zn2+, Cu2+, Ca2+, Mg2+, Mn2+, Ni2+, Co2+, Fe2+, Cd2+, y una combinación de los mismos.
Se describe además el uso de uno de los compuestos anteriormente descritos para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones relacionadas con PS, en donde la afección es cáncer. Por lo tanto, en el presente documento se describe el uso de dicho compuesto para tratar una afección relacionada con PS, en donde la afección es cáncer, administrando a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y una cantidad eficaz de uno o varios de otros agentes activos.
También está dentro del alcance de la presente invención una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un complejo de un ion metálico y uno de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente, en donde el ion metálico es un catión que tiene dos o más cargas.
La composición farmacéutica puede contener además otro agente terapéutico para tratar afecciones relacionadas con PS. Los agentes activos incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como interferones a, p y y ; agentes terapéuticos que se dirigen a cualquier afección relacionada con PS. Dicho agente activo y un compuesto de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en dos momentos separados o simultáneamente, pero en dos formas farmacéuticas. Alternativamente, se pueden combinar en una composición como se ha descrito anteriormente para su uso como una forma farmacéutica única.
Una composición para administración por vía oral puede ser cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral que incluye cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración por vía oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa combinada con emulsionantes o agentes de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Se pueden preparar formas farmacéuticas sólidas orales por técnicas de secado por pulverización; estrategia de extrusión de masa fundida, micronización y tecnologías de nanomolienda.
Se puede preparar una composición de aerosol o inhalación nasal según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, dicha composición se puede preparar como una disolución en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Una composición que tiene un compuesto activo también se puede administrar en forma de supositorios para administración rectal.
El vehículo en la composición farmacéutica debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el principio activo de la composición (y preferentemente, capaz de estabilizar el principio activo) y no perjudicial para el sujeto que se va a tratar. Se pueden utilizar uno o más agentes solubilizantes como excipientes farmacéuticos para la administración de un compuesto activo. Los ejemplos de otros vehículos incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio y D&C Yellow #10.
Se describe además un método de tratamiento de una afección asociada a células que contienen fosfatidilserina de adentro hacia afuera, en donde la afección es cáncer. En esta afección, la fosfatidilserina intracelular está expuesta normalmente sobre la superficie externa de las células. El método incluye administrar una cantidad eficaz de uno de los compuestos descritos anteriormente a un sujeto en necesidad del mismo. El compuesto de la fórmula (I) se puede administrar como un complejo formado del compuesto y un ion metálico que tiene dos o más cargas positivas (por ejemplo, Zn2+).
El término "tratar" se refiere a la aplicación o administración del compuesto a un sujeto con el fin de curar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar o afectar la enfermedad, el síntoma o la predisposición. "Una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que se requiere para conferir el efecto deseado en el sujeto. Las cantidades eficaces varían, como se reconoce por los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, tales como el uso de otros agentes activos.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción que sigue.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
A continuación se muestran a modo de ejemplo los compuestos sintetizados siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 -33, 35-40, 42, 44, 47-49 y 51 y probados siguiendo los procedimientos descritos a partir de aquí. Todos los compuestos enumerados a continuación incluyen sus racematos (es decir, cantidades iguales de enantiómeros a izquierda o derecha de una molécula quiral), a menos que se especifique de otro modo.
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
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos de síntesis bien conocidos en la técnica. Véanse R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2a ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2a ed., John Wiley and Sons 2009) y ediciones posteriores de los mismos. Las síntesis de los Compuestos 1-33, 35-40, 42, 44, 47-49 y 51 y sus datos analíticos se muestran a continuación.
Síntesis de producto intermedio de dipicolilamina (DPA, estructura mostrada a continuación)
Figure imgf000018_0001
Se preparó un producto intermedio de dipicolilamina DPA según las siguientes etapas:
Etapa 1
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A una disolución con agitación de ácido 5-hidroxiisoftálico (25 g, 137 mmoles, 1 eq.) en 200 ml de metanol a temperatura ambiente se añadió 2,2-dimetoxipropano (1,2 eq.) y ácido p-toluenosulfónico (TsOH, 0,2 eq.). Después de agitar a 60 °C, el metanol se retiró por evaporación. La mezcla en bruto resultante se repartió entre acetato de etilo (EtOAc)/agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentró dando un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de sílice dando 2,2-dimetoxipropano (23 g, 79 %).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 53,96 (s, 6H), 7,77 (s, 2H), 8,26 (s, 1H).
Etapa 2
Figure imgf000019_0002
A una disolución de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (28 g, 133 mmoles, 1 eq.) en 1400 ml de tetrahidrofurano seco (THF) a la temperatura del baño de hielo se añadió lentamente con agitación hidruro de litio y aluminio (LiAlH4 o LAH, 4 eq.). La mezcla resultante se dejó calentar hasta 40 °C, se agitó a esta temperatura durante 16 horas y luego se añadió a una disolución acuosa de cloruro de amonio (NH4Cl) para extinguir la reacción. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se filtró con Celite, se lavó con THF. Se evaporaron los volátiles orgánicos y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases combinadas de EtOAc se secaron sobre MgSO4 dando el producto (5-hidroxi-1,3-fenilen)dimetanol (17 g, 82 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,57 (s, 6H), 6,71 (s, 2H), 6,80 (s, 1H).
Etapa 3
Figure imgf000019_0003
A una disolución con agitación de (5-hidroxi-1,3-fenilen)dimetanol (7,27 g, 47 mmoles, 1 eq.) en 200 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente se añadió lentamente 2-(4-bromobutil)isoindolin-1,3-diona (1,2 eq.) y carbonato de potasio (K2CO3 , 2 eq.). La mezcla resultante se calentó entonces a reflujo durante 8 horas, después de lo cual los volátiles se retiraron, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase de EtOAc con salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación de EtOAc dio 2-(4-(3,5-bis(hidroximetil)fenoxi)butil)isoindolin-1,3-diona (13 g, 78 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 1,67-1,65 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 2H).
Etapa 4
Figure imgf000020_0001
2-(4-(3,5-bis(bromometil)fenoxi)butil)
2-(4-(3,5-bis(hidroximetil)fenoxi)butil) isoindo hn-1.3-diona
isoindohn-1,3-diona
A una disolución con agitación de 2-(4-(3,5-bis(hidroximetil)fenoxi)butil)isoindolin-1,3-diona (7,44 g, 21 mmoles, 1 eq.) en 420 ml de diclorometano (CH2Ch) anhidro en un baño de hielo se añadió lentamente trifenilfosfina (PPh3, 2,3 eq.) y tetrabromuro de carbono (CBr4, 4,5 eq.). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16 y se añadió metanol (MeOH) para extinguir la reacción. Después de que se evaporaran el CH2Cl2 y el MeOH, el residuo se repartió entre CH2Cl2/agua. La fase de CH2Cl2 se secó sobre MgSO4 y se concentró por evaporación dando un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de sílice dando el producto (5,2 g, 51 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 1,90-1,81 (m, 4H), 3,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,41 (s, 4H), 6,82 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H).
Etapa 5
Figure imgf000020_0002
A una disolución con agitación de 2-(4-(3,5-bis(bromometil)fenoxi)butil)isoindolin-1,3-diona (3,86 g, 8,06 mmoles, 1 eq.) en 25 ml de dimetilformamida (DMF) seca a temperatura ambiente se añadieron lentamente bis(piridin-2-ilmetil)amina (2 eq.) y K2CO3 (5 eq.). Después de agitar durante 16 horas, se evaporó la DMF. La mezcla en bruto resultante se repartió entre CH2Cl2/agua. La fase de CH2Cl2 se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de sílice dando producto A (4,8 g, 83 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 51,89-1,82 (m, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,78-3,74 (m, 10H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 7,63-7,53 (m, 8H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 4H).
Etapa 6
Figure imgf000021_0001
A una disolución con agitación del compuesto A (5,9 g, 8,23 mmoles, 1 eq.) en 200 ml de etanol (EtOH) a temperatura ambiente se añadió lentamente hidracina (H2N-NH2, 10 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas, se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrío hasta temperatura ambiente. La retirada de EtOH dio una mezcla en bruto, que se extrajo dos veces con CH2G 2. Se combinaron las disoluciones de CH2Cl2 , se secaron sobre MgSO4 y se concentraron proporcionando DPA (4,1 g, 85 %).
1H RMN (300 MHz, CDCta) 51,65-1,55 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 4H), 3,78 (s, 8H), 3,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,04 (s, 1 H), 7,13-7,08 (m, 4H), 7,63-7,55 (m, 8H), 8,48 (d, J = 4,5 Hz, 4H).
Síntesis de nueve conectores de DPA, DL-1 a DL-9
DL-1
Figure imgf000021_0002
Se disolvieron DPA (400 mg, 0,681mmol, 1 eq.) y trietilamina (1 ml) en CH2Cl2 (40 ml), seguido por la adición de 4-cloro-4-oxobutanoato de etilo a 0 °C. La disolución resultante, después de agitar a 0 °C durante 2 horas, se lavó tres veces (3 x 40 ml) con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secaron las fases de CH2G 2 sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida dando DL-1.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 51,27-1,19 (m, 3H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,43-3,29 (m, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,79 (s, 8H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,14-7,11 (m, 4H), 7,64-7,57 (m, 8H), 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 4H).
DL-2
Figure imgf000021_0003
Se disolvió DL-1 (487 mg, 0,68 mmoles, 1 eq.) en MeOH (4 ml) y una disolución acuosa de LiOH (4 ml, 0,5 N), y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de retirar el MeOH, el residuo resultante se extrajo con CH2CI2 (100 ml). Entonces se lavó dos veces (2 x 100 ml) la disolución de CH2CI2 con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida dando DL-2 (380 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 51,71-1,67 (m, 2H), 1,82-1,79 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,80 (s, 8H), 3,96 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 4H), 7,66-7,54 (m, 8H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 4H).
DL-3
Figure imgf000022_0001
A una disolución de DPA (400 mg, 0,68 mmoles, 1 eq.) en CH2G 2 (40 ml) se añadieron trietilamina (2 ml) y 3-(clorocarbonil)benzoato de metilo a 0 °C. La mezcla de reacción resultante, después de agitar a 0 °C durante 2 horas, se diluyó con CH2G 2 (100 ml). La disolución de CH2G 2 se lavó dos veces (2 x 100 ml) con una disolución acuosa saturada de NH4G, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida dando un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeÜH : CH2G 2 = 1 : 13) dando DL-3 (280 mg, 55 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 51,91-1,84 (m, 4H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,78 (s, 8H), 3,91 (s, 3H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 4H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 8H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 4H).
DL-4
Figure imgf000022_0002
Se disolvieron DPA (1 g, 1,7 mmoles, 1 eq.) y 4-formilbenzoato de metilo (840 mg, 5,12 mmoles, 3 eq) en MeÜH (20 ml) y se agitó a 65 °C durante 15 horas. Después de que la disolución se enfriara hasta 0 °C, se añadió borohidruro de sodio (1 g, 26 mmoles, 15 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante otra hora. La retirada de MeÜH a presión reducida dio un residuo, que se extrajo con CH2G 2 (100 ml). La disolución de CH2G 2 se lavó dos veces (2 x 100 ml) con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeÜH : CH2G 2 = 1 : 9) dando DL-4 (700 mg, 56 %).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,90-1,68 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,79 (s, 8H), 3,82 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,04 (s, 1 H), 7,14-7,09 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63-7,55 (m, 8H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 4,2 Hz, 4H).
DL-5
Figure imgf000023_0001
Se disolvieron DL-4 (600 mg, 0,82 mmoles, 1 eq) y dicarbonato de di-terc-butilo (360 mg, 1,65 mmoles, 2 eq) en CH2CI2 (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de retirar el CH2Cl2 , se obtuvo un residuo y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH : CH2Cl2 = 1 : 13) dando DL-5 (550 mg, 81 %).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,45-1,40 (m, 9H), 1,72 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,79 (s, 8H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63­ 7,56 (m, 8H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 4H).
DL-6
Figure imgf000023_0002
Se disolvió DL-4 (300 mg, 0,41 mmoles) en MeOH (3 ml) y una disolución acuosa de LiOH (3 ml, 0,5 N). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La retirada de MeOH dio un residuo, que se extrajo con CH2Cl2 (100 ml). Entonces la disolución de CH2Cl2 se lavó dos veces (2 x 100 ml) con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida dando DL-6 (260 mg, 88 %).
DL-7
Figure imgf000023_0003
Se disolvió DL-5 (550 mg, 0,66 mmoles) en MeOH (6 ml) y una disolución acuosa de LiOH (6 ml, 0,5 N). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Se retiró el MeOH dando un residuo, que se extrajo con CH2G 2 (100 ml). La disolución de CH2CI2 se lavó dos veces (2 x 100 ml) con una disolución acuosa saturada de NH4CI, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida dando DL-7 (480 mg, 89 %).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 51,50-1,26 (m, 13H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,81 (m, 10H), 4,53 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,93 (s, 1 H), 7,15-7,11 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 8H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,54 (d, J = 4,2 Hz, 2H) DL-8
Figure imgf000024_0001
Se mezclaron DL-6 (260 mg, 0,36 mmoles, 1 eq), K2CO3 (745 mg, 5,40 mmoles, 15 eq), 4-cloro-7-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (100 mg, 0,50 mmoles) y CH2G 2 (30 ml) y se agitaron a 40 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se extrajo entonces con CH2G 2 (100 ml). Posteriormente, la disolución de CH2G 2 se lavó dos veces (2 x 100 ml) con agua, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeÜH : CH2G 2 = 1 : 1) dando DL-8 (200 mg, 63 %) 1H RMN (400 MHz, DMSÜ) 51,36 (m, 1 H), 1,69-1,51 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,66 (m, 10H), 3,98 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 4H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 4H), 7,71-7,63 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 4H).
DL-9
Figure imgf000024_0002
Se agitó una disolución de DL-3 (0,37 mmoles) en MeÜH (3 ml) y una disolución acuosa de LiÜH (3 ml, 0,5 N) a temperatura ambiente durante 15 horas. Se retiró el MeÜH a presión reducida dando un residuo, que se extrajo con CH2G 2 (100 ml). Entonces la disolución de CH2G 2 se lavó dos veces (2 x 100 ml) con una disolución acuosa saturada de NH4G, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida dando DL-9 (240 mg, 88 %).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,97-1,86 (m, 4H), 3,64 (m, 6H), 3,80 (s, 8H), 4,14 (m, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,20-7,12 (m, 5H), 7,62-7,51 (m, 8H), 8,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,47 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 4H).
EJEMPLO 1: Preparación del compuesto 1
El compuesto 1 de la presente invención se preparó siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
A una disolución de DL-2 (200 mg, 0,29 mmoles, 1 eq) en DMF (20 ml) se añadieron 4,11 -dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona (170 mg, 0,44 mmoles, 1,5 eq), hidroxibenzotriazol (117 mg, 0,87 mmoles, 3 eq), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (170 mg, 0,87 mmoles, 3 eq) y N-metilmorfolina (175 mg, 1,74 mmoles, 6 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción resultante se extrajo con CH2Cl2 (300 ml). Posteriormente, la disolución de CH2Cl2 se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 (300 ml) y agua (5 x 300 ml), se secó sobre MgSÜ4 y entonces se concentró a presión reducida dando un residuo. El compuesto 1 (130 mg, 42 %) se obtuvo purificando el residuo con cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH : CH2Cl2 = 1 : 13).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 1,01 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,94-1,77 (m, 4H), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,11-3,06 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,76 (s, 8H), 3,92 (t, J = j = 6,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12­ 7,09 (m, 4H), 7,63-7,50 (m, 10H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (Em +2H+)/2: encontrado 532,27.
EJEMPLOS 2-51: Preparación de los compuestos 2-51
La síntesis del compuesto 42 se describe inmediatamente a continuación. En cuanto a los compuestos 2-41 y 43-51, se obtuvieron siguiendo un procedimiento similar o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 anterior.
El Esquema 1 que sigue representa una secuencia sintética de preparación de un conector, es decir, 42-Conector, a partir de B disponible comercialmente a través de los productos intermedios C y D.
Síntesis de 42-Conector, un conector para su uso en la preparación del compuesto 42:
Figure imgf000025_0001
Síntesis del compuesto C: a una disolución de B disponible comercialmente (15 g, 101,21 mmoles) en CH2CL (300 ml) se añadió trimetilamina (TEA, 1 eq.), seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O, 0,5 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de ese tiempo el disolvente se retiró a vacío. El bruto se repartió entre H2O y DCM. Se separaron las fases, y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentraron dando un aceite transparente. Al aceite transparente en 200 ml de MeOH se añadió 4-formilbenzoato de metilo (15 g, 91,35 mmoles, 0,9 eq.). Se añadió el borohidruro de sodio (3,7 g, 97,80 mmoles, 0,9 eq.) después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el MeOH y el residuo se disolvió en 200 ml de CH2CL. El producto protonado se extrajo en CH2CL con 200 ml de NH4Cl(ac). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (2:1) dio 12,03 g de producto C como aceite transparente (30,36 mmoles, 30 %).
Síntesis del compuesto D: al compuesto C (12,03 g, 30,36 mmoles) en 200 ml de CH2CL se añadió cloruro de 1-(4-clorofenil)ciclohexanocarbonilo (11,57 g , 45,54 mmoles, 1,5 eq.) y trietilamina (10 ml, 43,08 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto protonado se extrajo en 200 ml de CH2CL con 200 ml de NH4Cl(ac). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EA/hexano (2:1) dio 13,11 g del compuesto D como aceite transparente (21,25 mmoles, 70 %).
Síntesis del compuesto 42-Conector: al compuesto D (13,11 g, 21,25 mmoles) en MeOH (200 ml) se añadió ácido clorhídrico (HCl) 4 M en dioxano (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de ese tiempo se concentró a vacío. El bruto se repartió entre NaH4Cl(ac) y DCM. Las fases se separaron, y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron obteniéndose el compuesto 46-Conector como aceite transparente (7,68 g, 14,87 mmoles, 70 %).
El Esquema 2 a continuación representa una secuencia sintética de preparación del compuesto 42 a partir del producto intermedio DPA a través de los productos intermedios E, F, G, H e I.
Síntesis del compuesto 42:
Figure imgf000026_0001
Compuesto 42
Esquem a 2. Síntesis del compuesto 42. (a) 4-Formilbenzoato de metilo, NaBFE, MeOH, temperatura ambiente, 1 hora (90 %); (b) cloruro de l-(4-clorofenil)ciclohexanocarbonilo, CH2CI2, temperatura ambiente, 1 hora (90 %); (c) LiOH(aC) 0,5 M, MeOH, temperatura ambiente, 15 horas (90 %); (d) 42-Conector, HOBt, EDCI, NMM, temperatura ambiente, 15 horas (40 %); (e) LiOH(aC) 0,5 M, MeOH, temperatura ambiente, 15 horas (82 %); (f) HOBt, EDCI, NMM, 4,1 l-dietil-4,9-dihidroxi-lH-pirano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,14-(4H,12H)-diona, temperatura ambiente, 15 horas (30 %).
Síntesis del compuesto E: al DPA mencionado anteriormente (10 g,17,01 mmoles) en 200 ml de MeOH se añadió 4-formilbenzoato de metilo (5 g, 30,45 mmoles, 1,8 eq.). Se añadió borohidruro de sodio (3,7 g, 97,80 mmoles, 5,7 eq.) después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el MeOH y el residuo se disolvió en 200 ml de CH2Cl2. El producto protonado se extrajo en CH2CL con 200 ml de HCl(ac) 1 M. La fase acuosa se neutralizó y el producto se extrajo en 200 ml de CH2CL. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el disolvente se evaporó dando 11,26 g del producto E como un aceite amarillo (15,30 mmoles, 90 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 1,70-1,78(m, 2H), 1,80-1,86(m, 2H), 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H ), 3,62(s, 4H), 3,78(s, 8H), 3,87(s, 2H), 3,89(s, 3H), 3,95(t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,82(s, 2H), 7,03(s, 1H), 7,03-7,13(m, 4H), 7,40(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,62(m, 8H), 7,98(d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,48(d, J = 8,0 Hz, 2H).
Síntesis del compuesto F: al compuesto E (11,26 g,15,30 mmoles) en 200 ml de CH2Cl2 se añadió cloruro de 1 -(4-clorofenil)ciclohexanocarbonilo (7,71 g, 30,00 mmoles, 2 eq.) y trimetilamina (5 ml, 21,54 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto protonado se extrajo en 200 ml de CH2CL con 200 ml de HCl(ac) 1 M. La fase acuosa se neutralizó y el producto se extrajo en 200 ml de CH2CL. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó dando 13,17 g de producto F como un aceite amarillo (13,77 mmoles, 90 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 1,62(s a, 12H), 2,24(s a, 2H), 2,90(s a, 1H), 3,23(s a, 1H), 3,63(s, 4H), 3,78(s, 8H), 3,88(s, 3H), .3,92(m, 2H), 4,02-4,14(m, 2H), 6,78(s, 2H), 6,95-7,39(m, 11H), 7,55-7,63(m, 8H), 7,93(d, J = 7,2 Hz, 2H ), 8,48(d, J = 6,4 Hz, 4H).
Síntesis del compuesto G: al compuesto F (13,17 g, 13,77 mmoles) en 300 ml de MeOH se añadió 50 ml de LiOH(ac) 0,5 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró y el residuo se redisolvió en CH2Cl2. El residuo insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO4(s) y el disolvente se retiró a vacío. El producto G se obtuvo como un polvo amarillento (11,68 g, 12,39 mmoles, 90 %), que se usó directamente para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto H: se calentó hasta 40 °C una disolución que contiene G (11,68 g, 12,39 mmoles) en 40 ml de DMF. Se añadieron EDCI ( 2 g, 12,8 mmoles) y HOBt ( 2 g, 14,8 mmoles) y la reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió el compuesto 42-Conector, éster metílico de ácido 4-({{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-etil}-[1-(4-cloro-fenil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-metil)-benzoico (9,6 g, 18,58 mmoles), seguido por la adición de N-metilmorfolina (NMM, 5 ml, 45,5 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después de ese tiempo se diluyó con H2O. La disolución acuosa se separó y se extrajo con 200 ml de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice a pH=7 eluyendo con MeOH/CH2Cl2(1:9) dio lugar al compuesto H de éster (7,14 g, 4,95 mmoles, 40 %).
Síntesis del compuesto I: al compuesto H (7,14 g, 4,95 mmoles) en 200 ml de MeOH se añadió 30 ml de LiOH(ac) 0,5 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se retiró el disolvente y el residuo se redisolvió en 100 ml de CH2Cl2. El residuo insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO4(s) y se retiró el disolvente a vacío. El producto compuesto I se obtuvo como polvo blanco (5,83 g, 4.08 mmoles, 82 %), que se usó directamente para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 42: Una disolución de I (5,83 g, 4,08 mmoles) en 20 ml de DMF se calentó hasta 40 °C. Se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, 1 g, 6,4 mmoles, 1,5 eq.) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 1 g, 7,2 mmoles, 1,7 eq.) y la reacción se dejó con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió 4,11 -dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona (3 g, 7,64 mmoles, 1,87 eq.) seguido por N-metilmorfolina (NMM, 5 ml, 45,5 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después de ese tiempo se diluyó con H2O. La disolución acuosa se separó y se extrajo con 100 ml de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice a pH=7 eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (0,5:9,5) dio lugar al polvo blanco el compuesto 42 de éster (2,21 g, 1,22 mmoles, 30 %).
El compuesto 2 se preparó a partir de DL-9 con un rendimiento del 40 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,93-1,98 (m, 6H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,96 (d, J = 16 Hz, 4H), 4,11 (m, 2H), 4,34 (d, J = 16 Hz, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,38 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,67-7,76 (m, 4H), 8,11-8,22 (m, 6H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 555,27.
Compuesto 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 50,86 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,14-3,16 (m, 2H), 3,55 (s, 4H), 3,67 (s, 8H), 3,94 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,20-7,23 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 510.
Compuesto 4: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,97-1,83 (m, 6H), 3,13 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 4H), 3,54 (s, 8H), 3,60-3,64 (m,, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,28 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31 -7,18 (m, 12H), 738-7,41 (m, 8H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 h ), 8,63 (s, 1H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 553,74.
Compuesto 5: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,83-1,97 (m, 6H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,13-3,21 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,80 (s, 8H), 3,96-4,00 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 5,31 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 4H), 7,52-7,66 (m, 11H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 549.
Compuesto 6: 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 8,61 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (dt, J = 4,8, 1,2 Hz, 4H), 8,34 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 3H), 7,62­ 7,56 (m, 9H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 5H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,15-6,11 (m, 1H), 5,73 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,31-5,25 (m, 3H), 4,84 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 8H), 3,64 (s, 4H), 3,36-3,10 (m, 6H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 629.
Compuesto 7: 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 8,46 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 10H), 7,11 -7,07 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,68 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,27-5,22 (m, 3H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,77 (s, 8H), 3,62 (s, 4H), 3,10-3,08 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 6H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 574.
Compuesto 8: 1H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 = 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 8,38 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,60-7,57 (m, 4H), 7,54-7,51 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,06 (m, 1H), 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 8H), 3,60 (s, 4H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,00 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,81 (m, 4H), 1,74 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 563,25.
Compuesto 9: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,16-8,08 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,64-7,51 (m, 8H), 7,14 (t, J = 6 Hz, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 5,45 (dd, J = 172, 16,4, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 3,88-3,82 (m, 10H), 3,66 (s, 4H), 3,58-3,46 (m, 4H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 4H), 2,58-2,51 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,70­ 1,57 (m, 4H), 1,36 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 8 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 667,29.
Compuesto 11: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 8,47 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 4H), 8,22-8,19 (m, 2H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,64-7,52 (m, 16H), 7,43-7,30 (m, 6H), 7,11-7,04 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 5,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,76 (s, 8H), 3,61 (4H), 3,57 (m, 2H), 3,09 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 6H), 1,35 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 646,29.
Compuesto 12: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,85 (m, 6H), 2,58-2,51 (m, 1H), 3,24-3,03 (m, 6H), 3,38-3,29 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,82 (s, 8H), 3,91-3,87 (m, 1H), 4,00 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 4H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,71-7,55 (m, 12H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,3 Hz, 1 h ), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 641,26.
Compuesto 13: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,06-0,88 (m, 6H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,83-1,65 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,80 (s, 8H), 3,96 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,31 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,69-7,56 (m, 10H), 7,96-7,94 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31-8,24 (m, 2 H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 4H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 583,27.
Compuesto 14: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,97-1,81 (m, 6H), 3,21 -3,13 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,82 (s, 8H), 3,97 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,28 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 5H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,69-7,56 (m, 11H), 7,96 (m, 1H), 8,31 -8,24 (m, 3H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 603,74.
Compuesto 15: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 = 8,51 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 8,31-8,16 (m, 3H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,72­ 7,53 (m, 10H), 7,37 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,57 (dd, J = 133, 16,5Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,86-3,72 (m, 10H), 3,70-3,56 (m, 4H), 3,52-3,29 (m, 2H), 3,22-3,13 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,82-1,54 (m, 12H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,14 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 603,78.
Compuesto 16: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H), 3,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,83 (s, 9H), 4,00 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,29 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,63-7,57 (m, 9H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 639,72.
Compuesto 17: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 5H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,61 (m, 5H), 3,78 (m, 9H), 4,00 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,07-7,11 (m, 5H), 7,32­ 7,38 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 15H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,4 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 638,83.
Compuesto 18: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,50-1,46 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 3,16 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 4H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,81 (s, 8H), 4,09-3,96 (m, 4H), 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,26-7,10 (m, 15H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68-7,55 (m, 10H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21-8,17 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 645,79.
Compuesto 19: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 6H), 3,18-3,10 (m, 2H), 3,39-3,44 (m, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,78 (s, 8H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,31 -5,25 (m, 3H), 5,71 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,13-7,08 (m, 6H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62-7,54 (m, 8H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8 , 4 8 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 632.
Compuesto 20: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 1,04 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 4H), 3,17-3,12 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,82 (s, 8H), 3,96 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,67­ 7,56 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,52 (m, 4H), 8,68 (s, 1H). Masa: (Em 2h+)/2: encontrado 627.
Compuesto 21: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,80 (s, 8H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,33-5,27 (m, 3H), 5,74 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,15-7,10 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66­ 7,54 (m, 10H), 7,94 (s, 1H), 8,28-8,23 (m, 3H), 8,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 630.
Compuesto 22: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 8,51 (s, 4H), 8,31 -8,18 (m, 3H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,72-7,60 (m, 10H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 5H), 6,86 (s, 2H), 5,54 (dd, J = 172, 16,4Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,73 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,83-3,74 (m, 10H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,50 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,50-2,42 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,81 (s, 4H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 3H), 1,32-1,30 (m, 6H), 1,08-1,02 (m, 3H), 0,89-0,87 (m, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 604,79.
Compuesto 23: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 4H), 3,20-3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,81 (s, 8H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 5H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,63-7,57 (m, 10H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 600,76.
Compuesto 24: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,44-1,37 (m, 4H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 4H), 3,19-3,15 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 6H), 3,82-3,80 (m, 10H), 4,09-3,94 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,31 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 5H), 7,28(d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,64-7,39 (m, 12H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,99-7,80 (m, 4H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,32-8,27 (m, 2H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 625,77.
Compuesto 25: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,60-1,49 (m, 4H), 1,93­ 1,81 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,54 (s, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,64 (s, 4H), 3,78 (s, 8H), 3,86 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,25 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,80­ 6,77 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 5H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,65-7,54 (m, 11H), 7,68 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 658,26.
Compuesto 26: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,68 (m, 8H), 1,95-1,86 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,16 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,81 (s, 8H), 3,91 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,28 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,15-7,10 (m, 5H), 7,38-7,20 (m, 6H), 7,61-7,56 (m, 8H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,2 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 658,28.
Compuesto 27: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,77-1,60 (m, 2H), 1,93­ 1,84 (m, 4H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 3,81 (s, 8H), 4,01-3,94 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,31 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,14­ 7,10 (m, 5H), 7,69-7,55 (m, 16H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 634,76.
Compuesto 28: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 8,49 (dd, J = 4,5, 0,9 Hz, 4H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63-7,50 (m, 10H), 7,13-7,09 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 8H), 3,65 (s, 4H), 3,40 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,82 (m, 6H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 504.
Compuesto 29: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85-7,55 (m, 12H), 7,12-7,08 (m, 5H), 6,79 (s, 2H), 5,71 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 11H), 3,63-3,59 (m, 5H), 3,36-3,34 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,40-1,72 (m, 10H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 552.
Compuesto 31: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 8,23 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 7,88-7,56 (m, 15H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,35 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80-3,77 (m, 8H), 3,64­ 3,61 (m, 4H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 2H), 1,89-1,88 (m, 6H), 1,38-1,33 (m, 3H), 1,04-1,01 (m, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 586,77.
Compuesto 32: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 8,15 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 10H), 7,11 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,13-6,09 (m, 1H), 5,69 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 8H), 3,63 (s, 4H), 3,34 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 3,13-3,04 (m, 3H), 2,87 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 8H), 1,71 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 559,26.
Compuesto 33: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,64-7,49 (m, 10H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,10 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,69 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,76 (s, 8H), 3,72-3,68 (m, 4H), 3,61 (s, 6H), 3,31 -3.27 (m, 2H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47-2,44 (m, 2H), 2,35-2,33 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,81 -1,76 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12-1,09 (m, 6H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 615,80.
Compuesto 35: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 8,49 (d, J = 4 Hz, 4H), 8,18 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68-7,41 (m, 11H), 7,15-7,06 (m, 6H), 5,52 (dd, J = 175,6, 16,4Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,83-3,73 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 3,09-3,07 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,019 (t, J = 7,6Hz, 3H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 510.
Compuesto 36: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 8,68 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 8,24 (t, J = 8Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58-7,43 (m, 10H), 7,11 -7,04 (m, 6H), 5,54 (dd, J = 178,6, 16Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3,83-3,76 (m, 11H), 3,49 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,6Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,6Hz, 3H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 542.
Compuesto 37: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 8,50-8,48 (m, 4H), 8,31 -8,24 (m, 3H), 7,97 (s, 1 H), 7,70-7,52 (m, 12H), 7,16-7,10 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,76 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,34-5,28 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,77 (s, 8H), 3,59 (s, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,17 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (c, J = 7,5 Hz, 4H), 1,97-1,84 (m, 6H), 1,41 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 636.
Compuesto 39: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,65­ 1,96 (m, 11H), 2,01 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 3H), 3,44-3,54 (m, 5H), 3,59-3,64 (m, 12H), 3,77 (s, 8H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,27 (d, J =12,4 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,09-7,12 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,54-7,62 (m, 8H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 798.
Compuesto 40: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,66-1,97 (m, 9H), 2,17-2,26 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 12H), 4,10 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,27-5,34 (m, 3H), 5,75 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,12-7,14 (m, 4H), 7,20-7,31 (m, 6H), 7,44-7,46 (m, 4H), 7,55-7,60 (m, 4H), 7,64-7,67 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,10-8,18 (m, 2H), 8,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,51 (m, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 645.
Compuesto 42: 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 5 = 0,98(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22(m,8H), 1,38(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,88(m, 2H), 2,01 (s, 5H), 2,10-2,41 (m, 8H), 2,85(s, 1H), 2,92(s, 1H), 3,15(m, 3H), 3,44(s, 2H), 3,50-3,71(m, 13H), 3,76(s, 8H), 3,86(s, 2H), 4,10(dd, J = 7,2 Hz, 4H), 4,32(s, 2H), 4,53(s, 1H), 5,24(s, 2H), 5,30(d, J = 16 Hz, 1H), 5,73(d, J = 16 Hz, 1H), 6,75(s, 3H), 6,95(a, 2H), 7,1-7,25(m, 13H), 7,29(d, J = 8,4 Hz, 2H ), 7,52-7,64(m, 8H), 7,64-7,72(m, 3H), 7,93(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14(d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,27(d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 901,6.
Compuesto 44: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,85-1,96 (m, 6H), 3,14-3,54 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,80 (s, 8H), 4,057-4,10 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07-7,12 (m, 6H), 7,28-7,66 (m, 18H), 7,93 (d ,J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26(d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 4H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 661,4.
Compuesto 47: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,86-1,97 (m, 4H), 2,03-2,08 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,85(s, 4H), 3,95 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 5,30-5,34 (m, 3H), 5,78 (d, 1,04, J = 3,6 Hz, 3H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60-7,76 (m, 9H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,28-8,32 (m, 4H), 8,48 (d J = 7,6 Hz, 2H), 8,55 (d ,J = 6,8 Hz, 2H). Masa: (EM+2H+)/2: encontrado 626,8.
Compuesto 48: 1H RMN(CDCh, 400 MHz): 5 = 0,88(m, 6H), 1,03(t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,90(m, 2H), 2,23(a, 5H), 2,93(a, 2H), 3,13(m, 3H), 3,25(s, 2H), 3,41-3,78(m, 21H), 3,91(m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,33(s, 2H), 4,56(s, 2H), 5,25(s, 2H), 5,32(d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,76(d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,74(s, 2H), 6,98(s, 2H), 7,04-7,51 (m, 30H), 7,69(m, 4H), 7,95(s, 2H), 8,17(d, J = 6 Hz, 2H), 8,30(d, J = 8,8 Hz, 1H).
Compuesto 49: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,69 (m, 11H), 1,83-2,02 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,00 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,14-3,21 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 4H), 3,84 (s, 8H), 4,15 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,74-4,80 (m, 1H), 5,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,10-7,14 (m, 4H), 7,18-7,33 (m, 6H), 7,43-7,46 (m, 4H), 7,57-7,62 (m, 4H), 7,67­ 7,70 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 4H). Masa: (Em+2H+)/2: encontrado 730.
Compuesto 51: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 12H), 1,83-1,91 (m, 6H), 3,16­ 3,23 (m, 2H), 3,47-4,05 (m, 28H), 4,55(s, 2H), 4,77(s, 2H), 5,28-5,34 (m, 3H), 5,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,01-7,13 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 16H), 7,96 (d ,J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28(d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,2 Hz, 4H). Masa: (e M+2H+)/2: encontrado 760,4.
Los conjugados de Zn-DPA de cada uno de los compuestos descritos anteriormente, indicados como Zn-DPA-(número de compuesto), se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuación. Más específicamente, cada uno de los compuestos 1-51 se mezcló con 2 equivalentes molares de nitrato de cinc en una disolución que contenía una mezcla de disolventes de diclorometano y metanol (1:1) a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La eliminación del disolvente a vacío dio el conjugado de Zn-DPA correspondiente.
Los datos analíticos de varios conjugados de Zn-DPA se muestran a continuación como ejemplos representativos:
Zn-DPA-(8): 1H RMN (700 MHz, DMSO-afe): 5 = 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 1,66(p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,79-1,89 (m, 4H), 3,16 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 3,20 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 16,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 4H), 4,11 (a, 2H), 4,33 (d, J = 16,1 Hz, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48 (a, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 7,60 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1,2,1 Hz, 2H), 8,05 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 8,95 (s, 1H). Masa: (EM+Zn+2H+)/2: encontrado 595, (EM+2Zn+2H+)/2: encontrado 627.
Zn-DPA-(11): 1H RMN (700 MHz, DMSO-cfe): 5 = 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 1,79-1,88 (m, 6H), 3,16 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,73 (d, J = 16,1 Hz, 4H), 3,81 (a, 4H), 4,10 (a, 1H), 4,32 (d, J = 16,1 Hz, 4H), 4,73 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 7,58 - 7,62 (m, 6H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 4H) , 8,84 (a, 1H). Masa: (EM+Zn+2H+)/2: encontrado 678, (EM+2Zn+2H+)/2: encontrado 710.
Zn-DPA-(17): 1H RMN (700 MHz, DMSO-cfe): 5 = 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 1,74-1,88 (m, 6H), 3,15 (c, J = 7,7 Hz, 3H), 3,53 (s, 1H), 3,69 - 3,83 (m, 8H), 3,94 (a, 1H), 4,16 (a, 1H), 4,30 - 4,38 (m, 4H), 4,73 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,54 - 6,88 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30 -7,64 (m, 17H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 8,15 (s, 1H), 8,18 - 8,21 (m, 3H), 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 4H). Masa: (EM+Zn+2H+)/2: encontrado 670, (EM+2Zn+2H+)/2: encontrado 702.
Zn-DPA-(31): 1H RMN (700 MHz, DMSO-afe): 5 = 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 1,82-1,84 (m, 6H), 3,07 - 3,15 (m, 2H), 3,50 (a, 1H), 3,60 (a, 1H), 3,71 (t, J = 17,5 Hz, 4H), 3,81 (s, 4H), 4,12 - 4,14 (m, 2H), 4,31 (t, J = 14,7 Hz, 4H), 4,65 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,26 - 7,72 (m, 20H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 8,13 (t, J = 7,7 Hz, 1 h ), 8 , 6 3 (d, J = 4,9 Hz, 4H). Masa: (EM+Zn+2H+)/2: encontrado 618, (EM+2Zn+2H+)/2: encontrado 650.
Estabilidad en plasma de conjugados de Zn-DPA
Los conjugados de Zn-DPA, Zn-DPA-(8), Zn-DPA-(12), Zn-DPA-(25), Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42) preparados a partir de los compuestos 8, 12, 25, 26 y 42 correspondientes, respectivamente, se incubaron en plasma de ratón a 37 °C durante hasta 24 horas para evaluar la estabilidad de estos conjugados.
Se analizó una muestra con un sistema de cromatografía líquida de alta resolución para determinar la concentración de un conjugado de prueba en uno de los cuatro puntos de tiempo (es decir, 0, 3 horas, 6 horas, y 24 horas). Se determinaron los porcentajes del conjugado de prueba que quedaba a las 3, 6 y 24 horas después de la incubación en el plasma. Los resultados se muestran en la Tabla 1 que sigue. Un mayor porcentaje indica mayor estabilidad. Entre los cinco conjugados de prueba, Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42) preparados a partir de los compuestos 26 y 42, respectivamente, fueron los más estables. Después de 24 horas de incubación, se encontró que el 95 % o más de estos conjugados permaneció en el plasma.
Tabla 1. Estabilidad (porcentaje restante) de conjugados de Zn-DPA, Zn-DPA-(8), Zn-DPA-(12), Zn-DPA-(25), Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42)
Conjugados de tiempo = tiempo = tiempo = tiempo = 24 h
Zn-DPA-(8)
Figure imgf000031_0001
100
Figure imgf000031_0002
90
Figure imgf000031_0003
82
Figure imgf000031_0004
-
Figure imgf000031_0005
Figure imgf000032_0002
Inhibición del crecimiento de células cancerosas
Cultivo celular
Se cultivaron células SCM-1, MiaPaca2 y Colo205 en medio RPMI 1640 (Roswell Park Memorial Institute) (RPMI; Gibco), complementado con 10 % de suero bovino fetal (FBS; Gibco). Se cultivaron células Detroit551 en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con 10 % de FBS, 50 U/ml de penicilina y estreptomicina, y 1 % de aminoácidos no esenciales (NEAA; Gibco).
Se usaron conjugados de Zn-DPA, Zn-DPA-(8), Zn-DPA-(12), Zn-DPA-(25), Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42), preparados a partir de los compuestos 8, 12, 25, 26 y 42 correspondientes, respectivamente, para inhibir el crecimiento de células cancerosas humanas (SCM-1, Colo205, MiaPaca2) y células de fibroblastos de piel embrionaria humana Detroit551 siguiendo los procedimientos descritos a continuación.
Ensayo de viabilidad celular
Se examinó la viabilidad celular por el ensayo de MTS (Promega, Madison, WI, EE. UU.). Más específicamente, se cultivaron células (2500~3000 células/pocillo) en una placa de 96 pocillos de fondo plano durante 24 horas. Se añadió un medio junto con un compuesto de prueba en una concentración predeterminada. Las células se incubaron adicionalmente durante 72 horas. Al final de la incubación, el medio se retiró y se diluyó con 100 pl de una mezcla de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio/metosulfato de fenazina. Las células se incubaron otra vez durante 1,5 horas a 37 °C en una estufa de incubación humidificada con 5 % de CO2 para permitir que las células viables convirtieran la sal de tetrazolio en formazano. La conversión se determinó midiendo la absorbancia a 490 nm usando un lector de microplacas para absorbancia BioTek PowerWave-X.
Los datos obtenidos se normalizaron usando un control tratado con vehículo (sulfóxido de dimetilo, DMSO) (100 % de viabilidad) y un control de fondo (0 % de viabilidad) para verificar la inhibición del crecimiento. El valor de CI50 se define como la concentración de un compuesto que induce una reducción del 50 % en la viabilidad celular en comparación con un control tratado con vehículo. Estos valores se calcularon usando el software GraphPad Prism versión 4 (San Diego, CA, EE. UU.).
Los valores de CI50 para cinco conjugados de Zn-DPA, es decir, Zn-DPA-(8), Zn-DPA-(12), Zn-DPA-(25), Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42), se mostraron en la Tabla 2 que sigue. También se muestran en esta tabla los valores de CI50 para dos compuestos contra el cáncer, es decir, SN-38 y CPT-11, para comparación. Véase a continuación para las estructuras de estos dos compuestos. Obsérvese que Zn-DPA-(8), Zn-DPA-(12), Zn-DPA-(25), Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42), y CPT-11 son profármacos del compuesto contra el cáncer SN-38. Zn-DPA-(26), Zn-DPA-(42) y CPT-11 contuvieron SN-38 en aproximadamente el 24 %, 18 % y 58 %, respectivamente.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Tabla 2. Valores de CI50 de conjugados de Zn-DPA, Zn-DPA-(8), Zn-DPA-(12), Zn-DPA-(25), Zn-DPA-(26), Zn-DPA-(42), y dos compuestos contra el cáncer (SN-38 y CPT-11) contra células cancerosas humanas (Colo205, SCM-1, MiaPaca2) y Detroit 551 de fibroblastos de piel embrionaria humana.
Figure imgf000033_0002
Ensayo antitumoral in vivo
Se sometieron dos conjugados de Zn-DPA, Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42), a un ensayo antitumoral in vivo contra tumores Colo205 o MiaPaca2 que crecían en ratones sin pelo siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
Más específicamente, se cultivaron células Colo205 o MiaPaca2 y se mantuvieron en un matraz con un medio RPMI-1640, que se complementó con 10 % de FBS. Las células se recogieron y se inocularon (1x106 células) por vía subcutánea en el flanco izquierdo de un ratón macho adulto sin pelo. Los ratones portadores de tumor se agruparon por volumen medio del tumor de aproximadamente 200 mm3. Las dimensiones del tumor se midieron con un compás calibrador digital y se calculó el volumen del tumor en mm3 por la fórmula: Volumen = (longitud x anchura A2)/2.
Los ratones se alojaron en jaulas esterilizadas equipadas con un filtro de aire y materiales de lecho estéril en el Centro de Animales de Laboratorio de los National Health Research Institutes. Todos los ratones se alimentaron con agua esterilizada y pienso a voluntad en un ciclo de 12 horas de luz /12 horas de oscuridad durante todo el estudio.
En este ensayo se usaron varias dosis de Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42), es decir, 40 mg/kg, 20 mg/kg y 10 mg/kg, p < 0,05 frente a control de vehículo por análisis de ANOVA unilateral y la prueba de múltiples comparaciones de Newman-Keuls. Se administraron tanto Zn-DPA-(26) como Zn-DPA-(42) en mezcla de 10 % de DMSO/20 % de Cremophor EL/70 % de dextrosa por vía intravenosa en un régimen de una vez al día durante cinco días consecutivos cuando se administró a 20 mg/kg o 10 mg/kg, o de dos veces por semana, durante dos semanas, cuando se administró a 40 mg/kg; CPT-11 (40 mg/kg) se administró por vía intravenosa dos veces a la semana durante dos semanas; y SN-38 (10 mg/kg) en mezcla de 10 % de DMSO/20 % de Cremophor EL/10 % de Na2CO3/60 % de dextrosa se administró por vía intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos durante dos semanas.
Aunque las cantidades de SN-38 contenidas en Zn-DPA-(26) y Zn-DPA-(42) fueron solo del 24 % y 18 %, respectivamente (como en comparación con el 58 % contenido en CPT-11), se encontró que estos dos conjugados de Zn-DPA mostraron inesperadamente actividades antitumorales mucho mayores que las de SN-38 y CPT-11 probados en el modelo de ratón de xenoinjerto de tumor de Colo205. Más específicamente, se encontró que Zn-DPA-(26) mostró inesperadamente actividades antitumorales mucho más altas a dosis de 10 mg/kg y 40 mg/kg, en comparación con las de SN-38 a 10 mg/kg y CPT-11 a 40 mg/kg; y Zn-DPA-(42) también mostró inesperadamente actividades antitumorales de un modo dependiente de la dosis y actividades antitumorales mucho más altas a las tres dosis, en comparación con las de SN-38 a 10 mg/kg y CPT-11 a 40 mg/kg.
Además, en el modelo de ratón de xenoinjerto de tumor MiaPaca2, Zn-DPA-(42) mostró inesperadamente actividades antitumorales de un modo dependiente de la dosis y actividades antitumorales mucho más altas a dosis de 40 mg/kg, 20 mg/kg y 10 mg/kg en comparación con las de SN-38 a 10 mg/kg y CPT-11 a 40 mg/kg.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000035_0001
en la que
cada uno de A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 es independientemente metileno;
B1 es un radical alifático bivalente C1-C6 , un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente o un radical heteroarilo bivalente;
B2 es un enlace, un radical alifático bivalente C1-C6 , un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente, un radical heteroarilo bivalente, D rNRrC(O)-D 2 , DrC(O)NRrD2-NR1'-C(O)-D3, D rD 2-C(O)-NRr C(O)-D3 o D1-D2-D3 , siendo cada uno de D1, D2 , D3 , independientemente, un radical alifático bivalente C1-C6 , un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente, un radical heteroarilo bivalente, un radical aralquilo bivalente C1-C10 o un radical heteroaralquilo bivalente C1-C10, y siendo cada uno de R1 y R1', independientemente, H, un radical heteroalifático bivalente C1-C6 , un radical arilo bivalente, un radical heteroarilo bivalente o un radical aralquilo bivalente C1-C10;
L1 es un enlace, NR2 , NR2C(O), NR2C(S), NR2CR3R4 , NR2SO2 , NR2C(O)NR3 o NR2C(S)NR3, siendo cada uno de R2 , R3 y R4 , independientemente, H, un radical alifático monovalente C1-C6 , un radical heteroalifático monovalente C1-C6 , un radical arilo monovalente, un radical heteroarilo monovalente, un radical aralquilo monovalente C1-C14, un radical heteroaralquilo monovalente C1-C14, C(s)R' o C(O)R', en la que R' es un radical alifático monovalente C1-C6 , un radical heteroalifático monovalente C1-C6 , un radical arilo monovalente, un radical heteroarilo monovalente, un radical aralquilo monovalente C1-C14 o un radical heteroaralquilo monovalente C1-C14;
L2 es C(O);
cada uno de W 1, W2 , W3 , W4 , W5 , W6, W7 y W8 es independientemente N o CH;
X es un enlace, O, S o NR6, siendo R6 H, un radical alifático monovalente C1-C6 , un radical heteroalifático monovalente C1-C6 , un radical arilo monovalente, un radical heteroarilo monovalente, un radical aralquilo monovalente C1-C14 o un radical heteroaralquilo monovalente C1-C14;
Y es un anillo de arilo o un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000035_0002
y
Z es un resto terapéutico antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000036_0001
en donde cada uno del radical alifático, el radical heteroalifático, el radical aralquilo y el radical heteroaralquilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, amino, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, alcoxi C1-C6 , alquil C1-C6-amino, dialquil C rC 12-amino y haloalquilo C1-C6 ; y cada uno del radical arilo y el radical heteroarilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, amino, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, un radical alifático C1-C6 , un radical heteroalifático C1-C6 o un radical haloalifático.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada uno de W 1, W2, W3 y W4 es N, y cada uno de W5 , W6, W7 y W8 es CH; o cada uno de W 1, W2, W3 y W8 es N, y cada uno de W4 , W5 , W6 y W7 es CH.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B1 es etileno, propileno, butileno o hexileno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L1 es un enlace, NH, NHCH2, NHC(O), NHSO2 , NHC(O)NH,
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B2 es un enlace, etileno, fenileno,
Figure imgf000037_0002
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es
Figure imgf000037_0003
7. El compuesto de la reivindicación 1 o 6, en donde Y es
Figure imgf000037_0004
8. El compuesto de la reivindicación 1 o 6, en donde X es O o NH.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de los compuestos 1-33, 35-40, 42, 44, 47-49 y 51, cuyas estructuras se muestran a continuación:
Figure imgf000038_0001

Figure imgf000039_0001

Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de los compuestos 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 26, 31,38 y 42, como se detalló en la reivindicación 9.
11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un complejo de un ion metálico y un compuesto de la reivindicación 1, en donde el ion metálico es un catión que tiene dos o más cargas.
12. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 11, en donde el ion metálico es Zn2+, Cu2+, Ca2+, Mg2+, Mn2+, Ni2+, Co2+, Fe2+, Cd2+, o una combinación de los mismos.
13. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, preferentemente en donde el compuesto es un complejo metálico formado de un compuesto de la fórmula (I) y un ion metálico, para su uso en el tratamiento de una afección asociada a células que contienen fosfatidilserina de adentro hacia afuera, en donde la afección es cáncer.
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