ES2620451T3

ES2620451T3 - Moduladores de los LXR

Info

Publication number: ES2620451T3
Application number: ES10721902.4T
Authority: ES
Inventors: Brett B. Busch; William C. Stevens, Jr.; Ellen K. Kick; Haiying Zhang; Venkataiah Bollu; Richard Martin; Raju Mohan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; Exelixis Patent Co LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; Exelixis Patent Co LLC
Priority date: 2009-05-28
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2017-06-28
Anticipated expiration: 2030-05-26
Also published as: ZA201108181B; BRPI1013259B1; US8618154B2; TW201109308A; AU2010254082B2; MY153958A; BRPI1013259B8; CO6470826A2; BRPI1013259A2; MX2011012559A; EA201171488A1; IL216176A; CL2011002972A1; CN102648184B; SG176247A1; EP2435410B1; JP5625050B2; TN2011000585A1; JP2012528180A; WO2010138598A3

Abstract

Un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, elegido entre:**Fórmula**

Description

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En algunos modos de realización, el compuesto de fórmula I es uno en el que R2 y R3 son H. En algunos de dichos modos de realización, R1 es cloro o flúor.

En algunos modos de realización, el compuesto de fórmula I es uno en el que R2 es metilo y R3 es H. En algunos de dichos modos de realización, n es 2, R1 es cloro y R4 es flúor.

5 También se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula estructural 1 según cualquiera de los modos de realización anteriores junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

También se describe en la presente memoria un método para tratar una enfermedad o trastorno que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula estructural I según cualquiera de los modos de realización anteriores o (b) una composición farmacéutica que 10 comprende un compuesto de fórmula estructural I según cualquiera de los modos de realización anteriores junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, donde la enfermedad o trastorno es aterosclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes melitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgar, trastornos acneiformes de la piel, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos,

15 trastornos lipídicos, obesidad, estados caracterizados por una función alterada de la barrera epidérmica, estados de diferenciación alterada o proliferación excesiva de la epidermis o de la membrana mucosa, o trastornos cardiovasculares.

La enfermedad o trastorno para el tratamiento puede ser hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, aterosclerosis, diabetes melitus o dislipidemia.

20 En un modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, elegidos entre:

Nº: Nombre

1: 2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-il)propan2-ol;

2: 2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-3-metil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol;

3: 2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

4: 2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

5: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

6: 2-(2-(2-(2-cloro-fenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

7: 2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol;

8: 2-{1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-[2-(2-fluorofenil)propan-2-il]-1H-imidazol-4-il{propan-2-ol;

9: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

10: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)[ (13CD3)2]propan-2-ol;

11: 2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

Nº: Nombre

12: 2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2ol;

13: 2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

14: 2-(2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2ol;

15: 2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

16: 2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-fluorobencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

17: 2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-metilbencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

18: 2-(2-(2,6-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

19: 2-[2-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1-(3'-fluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol;

20: 2-[2-(2-cloro-bencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol; o

21: 2-{2-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1-[3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2ol.

En otro modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, elegidos entre:

Nº: Nombre

8: 2-{1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-[2-(2-fluorofenil)propan-2-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; o

9: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4

Nº: Nombre

imagen4: il)propan-2-ol;

21: 2-{2-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1-[3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il{propan-2ol.

Nº: Nombre

12: 2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazol-4-il)propan2-ol;

14: 2-(2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan2-ol;

19: 2-[2-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1-(3'-fluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2ol; o

20: 2-[2-(2-cloro-bencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol.

Nº: Nombre

3: 2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol;

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Nº: Nombre

9: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol; o

10: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)[(13CD3)2]propan-2-ol;

En otro modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es el 2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.

En otro modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es el 2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.

En otro modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es el 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.

En otro modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es el 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.

En otro modo de realización, la presente invención comprende un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es el 2-{2-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1-[3,3'difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol.

Los diversos compuestos descritos en la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros, tales como enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. Dichas formas se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta como (R)-o (S)-, o como (D)-o (L)-para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos dichos posibles estereoisómeros individuales y sus mezclas, incluyendo sus formas racémicas y enantioméricas o diastereoméricas ópticamente puras. Los compuestos se preparan normalmente como racematos y se pueden usar convenientemente como tales, o se pueden preparar isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)-y (S)-, o (D)-y (L)

: o los correspondientes diastereómeros usando sintones quirales o reactivos quirales o pueden ser resueltos a partir de mezclas racémicas usando técnicas convencionales tales como cromatografía quiral o HPLC en fase inversa. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se indique de otra forma, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.

La invención también incluye los compuestos marcados isotópicamente de la invención, en los que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para incluirlos en los compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno, tales como 2H

: o D y 3H o T, del carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro tal como 36Cl, flúor tal como 18F, yodo tales como 123I y125I, nitrógeno tales como 13N y 15N, oxígeno tales como 15O, 17O y 18O, fósforo tal como 32P y azufre tal como 35S. Algunos compuestos marcados isotópicamente de la invención, por ejemplo los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de fármacos y/o de distribución en tejidos sustrato. Los isótopos radioactivos tritio,3H, y carbono 14, 14C, son particularmente útiles para este objetivo teniendo en cuenta su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, 2H o D, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que derivan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo, o sus requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios por tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación en el sustrato receptor.

Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en la presente memoria, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado.

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Definiciones

Los siguientes términos y expresiones usados en la presente memoria tienen los significados indicados.

"Receptor nuclear" se refiere a un receptor que activa o reprime la transcripción de uno o más genes en el núcleo (pero también puede tener acciones de señalización del segundo mensajero), habitualmente junto con otros factores de transcripción. El receptor nuclear es activado por el ligando cognado natural del receptor. Los receptores nucleares se encuentran generalmente en el citoplasma o en el núcleo, más que estando unido a la membrana. Un receptor nuclear es un miembro de una superfamilia de proteínas reguladoras que son receptores para varias moléculas pequeñas endógenas, p. ej. esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroideas. Estas proteínas se enlazan a elementos que actúan en cis en los promotores de sus genes diana y modulan la expresión génica en respuesta a un ligando. Los receptores nucleares pueden clasificarse en base a sus propiedades de unión al ADN. Por ejemplo, los receptores de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, progestina y mineralocorticoides se enlazan como homodímeros a elementos de respuesta hormonal (HREs) organizados como repeticiones inversas. Otro ejemplo son los receptores, incluyendo los activados por el ácido retinoico, hormona tiroidea, vitamina D3, ácidos grasos/proliferadores de la peroxisoma y ecdisona, que se enlazan a los HREs como heterodímeros con un compañero común, el receptor de retinoide X (RXR). Entre estos últimos receptores está el LXR.

"Receptor X del hígado" o "LXR" se refiere a un receptor nuclear implicado en la biosíntesis del colesterol. Como se usa en la presente memoria, el término LXR se refiere tanto al LXRα como al LXRβ, dos formas de la proteína encontrada en mamíferos. El receptor X del hígado-α o LXRα se refiere al receptor descrito en las patentes estadounidenses Nº 5.571.696, 5.696.233 y 5.710.004, y en Willy et al. (1995) Gene Dev. 9 (9): 1033-1045. El receptor X del hígado-β o LXRβ se refiere al receptor descrito en Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8 (5): 571-575; Song et al. (1995) Ann. N. Y. Acad. Sci. 761: 38-49; Alberti et al. (2000) Gene 243 (1-2): 93-103; y las referencias citadas en ellos; y en las patentes estadounidenses Nº 5.571.696, 5.696.233 y 5.710.004.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del juicio médico sensato, adecuados para estar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos ni otros problemas o complicaciones correspondientes a una relación beneficio/riesgo razonable o que, en otro caso, han sido aprobados por la United States Food and Drug Administration como aceptables para usarlos en humanos o animales domésticos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere tanto a sales de adición ácida como básica.

"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son inadecuadas biológicamente ni de otra forma, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

"Sal de adición básica" se refiere a aquellas sales que mantienen su eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres y que no son inadecuadas biológicamente ni de otra forma. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son la isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeina.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para realizar un tratamiento para una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria. La cantidad de un compuesto que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el trastorno y su gravedad, y la edad del sujeto que debe ser tratado, pero puede ser determinada de forma rutinaria por un experto en la técnica.

"Modulación" o "modular" se refieren al tratamiento, prevención, supresión, aumento o inducción de una función, afección o trastorno. Por ejemplo, se cree que los compuestos de la presente invención puede modular la aterosclerosis mediante la estimulación de la eliminación del colesterol de lesiones ateroscleróticas en un humano.

"Tratar" o "tratamiento", como se usan en la presente memoria, cubre el tratamiento de una enfermedad o trastorno descritos en la presente memoria, en un sujeto, preferiblemente un humano, e incluyen:

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Unidos 1998). La hiperlipidemia se clasifica generalmente como hiperlipidemia primaria o secundaria. La hiperlipidemia primaria está producida generalmente por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria está producida generalmente por otros factores, tales como varios estados de enfermedad, fármacos y factores dietéticos. Alternativamente, la hiperlipidemia puede producirse por una combinación de ambas causas de hiperlipidemia primaria y secundaria. Los elevados niveles de colesterol están asociados con varios estados de enfermedad, incluyendo enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, enfermedad arterial carotidea, ictus, arteriosclerosis cerebral y xantoma.

La dislipidemia, o niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, es un caso frecuente entre los diabéticos, y ha demostrado ser uno de los principales contribuyentes al aumento de la incidencia de eventos coronarios y muertes entre los sujetos diabéticos (véase, p. ej., Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927), Vol. 5, pp. 10611079). Estudios epidemiológicos han confirmado desde entonces la asociación y han mostrado un aumento en varias veces de las muertes coronarias entre los sujetos diabéticos en comparación con los sujetos no diabéticos (véase p. ej. Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974), Vol. 23, pp. 105-11 (1974); y Laakso, M. y Lehto, S., Diabetes Reviews (1997), Vol. 5, No. 4, pp. 294-315). Han sido descritas varias anomalías de lipoproteínas entre los sujetos diabéticos (Howard B., et al., Arteriosclerosis (1978), Vol. 30, pp. 153-162).

En la presente memoria se presentan además métodos de utilización de los compuestos de la invención para tratar la obesidad, así como las complicaciones de la obesidad. La obesidad está unida a varios trastornos médicos incluyendo la diabetes y la hiperlipidemia. La obesidad también es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de la diabetes de tipo 2 (véanse p. ej., Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989), Vol. 11, pp. 172-181; y Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991), Vol. 53, pp. 1543-1551).

Administración y formulación

Se puede administrar un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite por cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (inhalación), subcutánea, sublingual, submucosal, tópica, transdérmica, transmucosa, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal.

Se puede administrar un compuesto de la invención en cualquier forma de dosificación sólida, semisólida, líquida o gaseosa aceptable. Las formas de dosificación aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, aerosoles, cápsulas, cremas, emulsiones, gases, geles, granos, linimentos, lociones, ungüentos, pastas, polvos, disoluciones, suspensiones, jarabes y comprimidos. Los sistemas de administración aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellos, implantes biodegradables (p. ej. poli(DL-lactida), copolímeros de lactida/glicolida y copolímeros de lactida/caprolactona), cápsulas, duchas, enemas, inhaladores, dispositivos intrauterinos, nebulizadores, parches, bombas y supositorios.

Una forma de dosificación de la invención puede comprender únicamente un compuesto de la invención o se puede formular el compuesto de la invención junto con excipientes convencionales, vehículos farmacéuticos, adyuvantes y/u otros agentes medicinales o farmacéuticos. Los excipientes aceptables incluyen, pero sin estar limitados a ellos,

(a) antiadherentes, tales como la croscarmelosa de sodio, croprovidona, gliclolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, almidón y talco; (b) aglomerantes, tales como celulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, maltitol, polietilenglicol, polivinil pirrolidona, sorbitol, almidón, azúcar, sacarosa y xilitol; (c) recubrimientos, tales como celulosa, goma laca, zeína y agentes entéricos; (d) disgregantes, tales como celulosa, polivinil pirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y almidón; (e) agentes de relleno, tales como carbonato de calcio, celulosa, fosfato dibásico de calcio, glucosa, lactosa, manitol, sorbitol y sacarosa; (f) agentes saborizantes; (g) agentes colorantes; (h) agentes de deslizamiento, tales como estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicoles, dióxido de silicio, almidón, estearato, ácido esteárico, talco, estearilfumarato de sodio, benzoato de sodio y zinc; (i) lubricantes tales como estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, estearina, ácido esteárico y talco; y (j) conservantes, tales como clorobutanol, ácido cítrico, cisteína, metionina, metilparabeno, fenol, propilparabeno, palmitato de retinilo, selenio, citrato de sodio, ácido sórbico, vitamina A, vitamina C y vitamina E. La cápsulas pueden contener cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente, y adicionalmente pueden contener un vehículo semisólido o líquido, tal como polietilenglicol o aceites de base vegetal. Los vehículos farmacéuticos incluyen los polímeros solubles, micropartículas elaboradas de polímeros naturales o sintéticos insolubles o biodegradables, microcápsulas o microesferas, lipoproteínas, liposomas y micelas.

La composición farmacéutica puede estar en forma de un líquido, p. ej., un elixir, jarabe, disolución, emulsión, suspensión, u otras formas similares, o puede presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u

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Esquema 1

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(a) Me3Al, tolueno, 0°C-80°C; (b) i. bromopiruvato de etilo, NaHCO3, THF, 70-80°C; ii. AcOH, tolueno o TFA, EtOH, 80°C, (c) R3MgBr, THF o THF/CH2Cl2, 0°C-t.a.; (d) K2CO3, PdCl2 (dppf), DME/H2O, 80°C.

5 En general, los compuestos de fórmula (0036) se preparan haciendo reaccionar en primer lugar la anilina de fórmula (0032) con 2-(fenil)-2-metilpropanonitrilo (0031) en presencia de trimetilaluminio para dar los compuestos de fórmula (0033) después de procedimientos de aislamiento estándar (esquema 1). En una etapa subsiguiente, la exposición de la amidina (0033) a un haloéster, tal como el α-bromopiruvato de etilo, en condiciones básicas a elevada temperatura seguido por condiciones de deshidratación tal como con ácido trifluoroacético en etanol, proporciona el

10 1H-imidazol de fórmula (0034) después de procedimientos de aislamiento estándar. Los compuestos de fórmula (0034) se someten entonces a transformación funcional, tal como de éster a carbinol. En una reacción de acoplamiento mediada por paladio, por ejemplo, reacciones de Suzuki, los compuestos de fórmula (0035) se hacen reaccionar entonces con (2-fluoro-6-(sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (0017) (véase el esquema 2 siguiente) para obtener los compuestos de fórmula (0036) después de procedimientos de aislamiento

15 estándar.

Esquema 2

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a) i. 1.0 MLHMDS en THF; ii. R4SNa, reflujo; b) BH3-THF, 0°C-reflujo; c) mCPBA, CH2Cl2; d) PdCl2 (dppf), bis(pinacolato)diboro, KOAc, DMSO, 80°C. 20 Esquema 2: etapa 2a Preparación del ácido 4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzoico

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En un matraz de fondo redondo de 500 mL unido a un condensador se añadió ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (16,0 g, 67,5 mmoles) y THF anhidro (110 mL). El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de la adición gota a gota de bis-(trimetilsilil)amida de litio 1,0M (74 mL, 1,1 equiv). La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de la adición de tiometóxido de sodio (5,21 g, 74,2 mmoles La disolución de reacción se dejó con agitación a reflujo durante 3 horas. Se determinó que la reacción había finalizado después de desactivar una alícuota de la reacción con HCl ac. y analizar por GCMS: encontrado iones precursores m/z = 265, 267. La mezcla de reacción enfriada se desactivó con H2O y se diluyó con EtOAc (200 mL). La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se añadió HCl ac. 1,0N para dar una disolución de pH = 2-3. Se separó la fase de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para obtener 14,6 g (rendimiento de 81%) del intermedio ácido 6-fluoro-4-bromo-2-metilsulfanil-benzoico como un sólido ceroso blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H); GCMS m/z = 265, 267 [M]+.

Alternativamente, el intermedio ácido 6-fluoro-4-bromo-2-metilsulfanil-benzoico se preparó como sigue:

Un matraz de 20 L se cargó con dimetilformamida (14,5 L, 10,0 vol), seguido por hidróxido de sodio (293,7 g, 1,2 eq) y la masa de reacción se enfrió a -15 a -10°C. Se añadió ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (1.450 g, 1,0 equiv) durante un periodo de 10-15 minutos a -15 a -10°C y se agitó durante 10-15 minutos adicionales. Se añadió tiometóxido de sodio (514,6 g, 1,2 equiv) durante un periodo de 5-10 minutos a -10 a -5°C. Al finalizar la adición, la temperatura de la reacción se aumentó a 25-28°C durante un periodo de 45 a 60 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5-2 horas. La temperatura de la reacción se aumentó entonces a 60-65°C durante un periodo de 30-60 minutos y se mantuvo a 60-65ºC durante 5 horas hasta que la reacción se consideró completa. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a 20-25°C y se desactivó con una disolución enfriada (5-10°C) de HCl 2N (5,045 L de HCl 12N en 30,3 L de agua). Después de desactivar, se añadió acetato de etilo (14,5 L, 10 vol) y la mezcla se agitó durante 10-15 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (7,25 L, 5 vol). Se separaron las dos fases y la fase orgánica combinada se lavó con una disolución de salmuera (725 g de NaCl en 3,625 L de agua). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (5,0 vol., 7,25 L). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio (1.450 g). La fase orgánica se filtró para eliminar el sulfato de sodio que a continuación se lavó con acetato de etilo (2,9 L, 2 vol). La fase orgánica se concentró a presión reducida a 45-50°C/30-40 mm de Hg a ~1 a 1,2 volúmenes y se añadió éter de petróleo (7,25 L, 5 vol) a 4045°C durante un periodo de 15-20 minutos. La disolución se enfrió a 20-25°C durante un periodo de 20-25 minutos. El sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo (2,9 L, 2,0 vol) y el producto se secó a vacío a 25-28°C, 0,4 a 0,7 mbares para obtener 1.410 g (87%, 99,40% área) del intermedio ácido 6-fluoro-4-bromo-2-metilsulfanil-benzoico.

Etapa 2b

Preparación del (4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)fenil)metanol

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En un matraz de fondo redondo de 500 mL con purga de N2 y conectado a un condensador se añadió ácido 6-fluoro4-bromo-2-metilsulfanil-benzoico (14,6 g, 55,0 mmoles) y THF anhidro (70 mL). Se dejó que la disolución de reacción se enfriara a 0°C antes de la adición gota a gota de una disolución de BH3-THF (83 mL, 1,5 equiv) 1,0M en THF. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente y a continuación a reflujo durante 2 horas adicionales. Se enfrió la disolución de reacción antes de desactivar con una disolución 1:1 de H2O/THF. La disolución de reacción se transfirió a un embudo de separación con EtOAc (100 mL) y se añadió una disolución acuosa de K2CO3. La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se cromatografió a través de una columna de 110 g de SiO2 usando un gradiente de disolvente de 100% de Hx a 55% de EtOAc. El producto del título se obtuvo como una cera sólida blanca (13,7 g, rendimiento de 99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (s, 1H), 7,06 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,20-2,05 (br s, 1H); GCMS m/z = 251, 253 [M]+.

Alternativamente, el intermedio ácido (4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)fenil)metanol se preparó como sigue:

Se cargó un matraz de 20 L con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzoico (1.400 g, 1,0 eq) seguido por THF (14 L, 10 vol) en atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se le añadió complejo de borano-sulfóxido de dimetilo (802,41 g, 1.000 mL) a 25-28°C durante un periodo de 30-45 minutos. La temperatura de reacción se aumentó a 60-65°C durante un periodo de 30-45 minutos y se mantuvo la temperatura hasta que el HPLC mostró <1% de ácido 4bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzoico (~ 3-4 horas). Al finalizar la reacción, la mezcla se enfrió a 10-15°C durante un periodo de 30-40 minutos. La reacción se desactivó con metanol (2,1 L, 1,5 vol) durante un periodo de 1 a 1½ horas a 10-15°C. A continuación, se concentró la masa de reacción a vacío a 40-50°C/ 0,4 a 0,7 mbares hasta 1 a 1,5 volúmenes. La mezcla resultante se disolvió en DCM (8,4 L, 6 vol). La fase orgánica se lavó con una disolución de cloruro de amonio (560 g de NH4Cl en 2,8 L de agua, 2 vol). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con

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una disolución de NaHCO3 al 10% (2,8 L, 2 vol), una disolución saturada de salmuera (2,1 L, 1,5 vol) y agua (4,2 L, 3 vol). Las fases orgánicas se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio (700 g). El sulfato de sodio se eliminó por filtración y se lavó con DCM (2,8 L, 2 vol). La fase orgánica se concentró a vacío a 40-45°C/0,4 a 0,7 mbares hasta 1 a 1,2 vol para obtener el producto que se secó a vacío a 45-50°C/0,4 a 0,7 mbares. El producto del título se obtuvo con un rendimiento de 90% (1.200 g) con 90,07% de área.

Etapa 2c

Preparación del (4-bromo-2-fluoro-6-(metanosulfonil)fenil)-metanol

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En un matraz de 500 mL se añadió (4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)fenil)metanol (13,7 g, 54,6 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mL). Se enfrió la disolución a 0-3°C en un baño de hielo antes de la adición en porciones de ácido 3cloroperbenzoico (77% max., Aldrich) (18,8 g, 2 equiv). A continuación se dejó que la disolución de reacción se calentara a temperatura ambiente en la que permaneció durante 18 horas. A continuación, se concentró la disolución de reacción a vacío para eliminar el diclorometano y el residuo se lavó en un embudo de separación con acetato de etilo y NaOH ac. 1M. La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con NaOH ac. 1M, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, 65 x 200 mm, columna de SiO2, elución en gradiente de 100% de hexanos a 90% de acetato de etilo). Se combinaron las fracciones adecuadas y se concentraron a vacío para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro semicristalino, rendimiento: 8,1 g (52%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,45 (t, J = 8 Hz , 1H), 4,88 (dd, J1 = 8 Hz , J2 = 2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H); RMN de 9F (400 MHz, DMSO-d6) δ -111,8 ppm; GCMS m/z = 283, 285 [M]+.

Etapa 2d

Preparación del (2-fluoro-6-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol

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En un matraz de fondo redondo de 100 mL, con purga de N2 seco, se cargó (4-bromo-2-fluoro-6(metanosulfonil)fenil)-metanol (1,98 g, 6,99 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,13 g 1,2 equiv), aducto de dicloro[1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (560 mg, 10% molar), carbonato de potasio (2,06 g, 3 equiv) y DMSO (25 mL). Se dejó la suspensión resultante con agitación a 90°C durante 3 horas. Se encontró que una alícuota de la disolución de reacción no contenía el bromuro inicial según se determinó mediante análisis por LCMS. La suspensión de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) y se filtró a través de un embudo Buchner con lecho de celita. El filtrado resultante se transfirió a un embudo de separación y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP-1, columna de 40 g de SiO2, gradiente de elución de 100% de hexanos a 60% de acetato de etilo) para obtener un aceite viscoso claro. El producto se aisló como un polvo amorfo blanco por disolución en diclorometano y se produjo reprecipitación después de la adición de hexanos. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco sólido, rendimiento: 1,9 g (rendimiento: 82%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,35 (s, 6H); RMN de 19F (400 MHz, DMSO-d6) δ -116,3 ppm;

Alternativamente, el intermedio (2-fluoro-6-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol se preparó como sigue:

Un reactor de 500 mL con camisa equipado con una barra de agitación, sonda de temperatura, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno se cargó con metiltetrahidrofurano (MeTHF) (75 mL, 5 volúmenes) seguido por acetato de potasio (5,2 g, 52,98 mmoles, 1 equiv.) y (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (322 mg; 597,3 µmoles, 0,01125 equiv.) y bis(pinacolato)diboro (17,51 g, 68,95 mmoles, 1,3 equiv.). El matraz de reacción se evacuó a menos de 150 torr, y a continuación se volvió a llenar con nitrógeno. Este procedimiento de desgasificación se repitió 3 veces. se cargó en el reactor Pd(OAc)2 (94,2 mg; 419,6 µmoles, 0,0075 equiv.) y el matraz de reacción se evacuó a menos de 150 torr y a continuación se volvió a rellenar con nitrógeno y la secuencia se repitió 3 veces. La lechada

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En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado con N2 y secado en horno, unido con un embudo de adición, se introdujeron 4-bromoanilina (7,31 g, 42,5 mmoles) y tolueno anhidro (40 mL). A la disolución de reacción a 0ºC se le añadió una disolución de Me3Al 2,0M (32 mL, 1,5 equiv. molar). La disolución de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, a continuación se añadió una disolución de 2-(2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo (7,62 g, 46,7 mmoles) en tolueno (25 mL) al matraz de reacción. La disolución de reacción se dejó con agitación a 90ºC durante 5 horas. La disolución de reacción enfriada se desactivó con una disolución de tartrato de sodio y potasio ac. Después de reposar durante 20 minutos, se repartió la fase orgánica y se lavó con la disolución de tartrato de sodio y potasio. La disolución orgánica se extrajo con HCl ac. 1N (100 mL x 3). La disolución de HCl ac. combinada se neutralizó por adición de NaOH ac. 1N y se extrajo con diclorometano (200 mL x 2). La disolución de diclorometano resultante se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para obtener el compuesto del título (5,5 g, rendimiento de 39%). GCMS m/z = 334, 336 [M]+.

Ejemplo 1c

Preparación del 1-(4-bromofenil)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo

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En un matraz de fondo redondo de 250 mL unido a un condensador se introdujeron N-(4-bromofenil)-2-(2fluorofenil)-2-metilpropanimidamida (5,0 g, 15 mmoles), THF anhidro (80 mL), NaHCO3 (2,52 g, 30 mmoles) y bromopiruvato de etilo al 90% (1,90 mL, 15,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas antes del análisis por LCMS. La mezcla de reacción enfriada se decantó y se concentró a vacío. El residuo se recogió en tolueno (65 mL) y ácido acético (1,8 mL). La disolución se agitó a reflujo durante 1 hora. La disolución enfriada se lavó con H2O (150 mL x 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a vacío y se cromatografió a través de una columna de SiO2 usando un gradiente de 100% de Hx a 70% de EtOAc para obtener el compuesto del título purificado (4,3 g, rendimiento de 67%). LCMS (ES): GCMS m/z = 431,3, 433,3 [M+H]+.

Ejemplo 1d

Preparación del 2-(1-(4-bromofenil)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol

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En un matraz de fondo redondo de 250 mL, purgado con N2 seco y unido a un embudo de adición, se introdujo una disolución de MeMgBr 3,0M (12 mL, 3,7 equiv) en Et2O. El matraz se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de 1-(4-bromofenil)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (4,22 g, 9,78 mmoles) en una disolución de diclorometano anhidro (80 mL). Se agitó la disolución de reacción calentándola a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción se desactivó por adición de NH4Cl ac. La mezcla se vertió en un embudo de separación y la fase de diclorometano se repartió, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de una columna de 40 g de SiO2 usando un gradiente de 100% de Hx a 70% de EtOAc para obtener el compuesto del título (3,19 g, rendimiento 78%). LCMS (ES): GCMS m/z = 417,3, 419,3 [M+H]+.

Ejemplo 1

Preparación del 2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol

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En un matraz de fondo redondo de 50 mL se introdujeron 2-(1-(4-bromofenil)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H

5 imidazol-4-il)propan-2-ol (380 mg, 911 µmoles), DME (25 mL) y H2O (6 mL). La disolución se roció con N2 durante 10 minutos antes de la adición de (2-fluoro-6-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (360 mg, 1,09 mmoles), carbonato de potasio (380 mg, 2,73 mmoles) y aducto de dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (74 mg, 91 µmoles). La mezcla de reacción se dejó con agitación a 80ºC durante 2 horas. La disolución de reacción enfriada se diluyó con EtOAc (30 mL) y se filtró a través de un

10 embudo Buchner con lecho de celita. El filtrado se lavó con NH4Cl ac. (150 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP-1, columna de 25 g de SiO2, gradiente de elución de 5% de EtOAc a 100% de EtOAc) para obtener el compuesto del título (100 mg, rendimiento de 20%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 10 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 2H), 7,08-7,16 (mult, 1H), 6,85-6,92 (mult, 3H), 6,77-6,84 (mult, 2H), 6,65

15 (s, 1H), 5,09 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,30 (2, 3H), 3,02 (t, J = 6 Hz, 1H), 1,72 (s, 6H), 1,62 (s, 6H); ,RMN de 19F (400 MHz, DMSO-d6) δ 112,1-113,5 ppm; LCMS (ES) m/z = 541,3 [M+H]+, 563,2 [M+Na]+.

Ejemplos 2-8

Todos los compuestos siguientes se elaboraron de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 usando las anilinas y 2-(fenil)-2-metilpropanonitrilos apropiados. Si no estaban disponibles comercialmente, los nitrilos se elaboraron

20 usando técnicas estándar que son fácilmente evidentes a los expertos en la técnica.

Nº: Nombre Estructura Data

2: 2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'(hidroximetil)-3-metil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol imagen20 MS (ES): 589,3 [M+H]+

3: 2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)1H-imidazol-4-il)propan-2-ol imagen21 MS (ES): 627,2 [M+H]+

Nº: Nombre Estructura Data

4: 2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol imagen22 MS (ES): 575,3 [M+H]+

5: 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol imagen23 MS (ES): 591,5 [M+H]+

6: 2-(2-(2-(2-cloro-fenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'hidroximetil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol imagen24 MS (ES): 575,3 [M+H]+

7: 2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol imagen25 MS (ES) 593,3, 595,3 [M+H]+

8: 2-{1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4il)-2-[2-(2-fluorofenil)propan-2-il]-1H-imidazol-4-il{-propan2-ol imagen26 MS (ES): 559,2 [M+H]+

El compuesto 2 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,0, 1H), 7,12-6,96 (m, 3H), 6,68 (d, J = 8,2, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,08 (d, J = 5,4, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,0, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,97 (d, J = 2,4, 3H), 1,72 (d, J = 7,4, 3H), 1,59 (s, 6H).

El compuesto 3 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (m, 1H), 7,57 (d, J = 2,1, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3,2,1, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,3, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,09 (d, J = 5,4, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,0, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).

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El compuesto 4 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 10,0, 1,8, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3, 2H), 6,92-6,71 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,08 (dd, J = 7,0, 1,6, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 2,90 (t, J = 7,0, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,60 (s, 6H).

El compuesto 5 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,90 (mult, 1H), 7,82-7,85 (mult, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07-7,09 (mult, 2H), 6,94-6,98 (mult, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,93-4,95 (mult, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,45 (s, 6H).

El compuesto 6 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 9,9, 1,8, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 10,3, 1,9, 1H), 6,97 (ddd, J = 23,4, 9,0, 4,0, 2H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,08 (d, J = 5,4, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,92 (t, J = 6,9, 1H), 1,61 (s, 12H).

El compuesto 7 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,95-7,90 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H, J = 11, 1,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 9,5, 1,5 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 5,57 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,95 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 4,71 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,46 (s, 6H).

El compuesto 8 tiene las siguientes características de RMN: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,96-7,90 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 11, 1,5 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 9,5, 1.5 Hz), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,05-6,94 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 3H), 5,57 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,94 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 4,70 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,47 (s, 6H).

Ejemplo 9:

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol

imagen27

Ejemplo 9a Preparación del 2-(2,6-diclorofenil)-2-metilpropanonitrilo

imagen28

A una disolución de terc-butóxido de potasio 1M (403 mL, 403 mmoles) a -66°C (acetona/hielo seco) se le añadió lentamente 2-(2,6-diclorofenil)acetonitrilo (25,0 g, 134 mmoles) en THF anhidro (150 mL). La mezcla de reacción se agitó a -66°C durante 20 minutos. A continuación, se añadió gota a gota yodometano (33,6 mL, 538 mmoles) durante 25 minutos a -66°C. En esta etapa, la reacción era exotérmica y se observó una gran cantidad de precipitado amarillo claro. La suspensión se agitó a -60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con 200 mL de agua helada y se extrajo con éter (3 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 150 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto bruto (30 g, aceite amarillo) se purificó por cromatografía en columna (ISCO, 330 g de sílice, EtOAc al 20% en hexanos) para obtener 2-(2,6-diclorofenil)-2-metilpropanonitrilo (28,2 g, 132 mmoles, rendimiento de 98%) como un aceite amarillento claro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,35 (d, 2H, J = 8,03 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,09 (s, 6H); RMN de 13C (CDCl3, 126 MHz) δ 134,6, 133,8, 131,4, 129,0, 124,1, 38,6, 29,2; MS m/z 214,10, (M+H+); HPLC (XBridge 5µ C18 4,6x50 mm, 4 mL/min, disolvente A: 10% de MeOH/agua con 0,2% de H3PO4, disolvente B: 90% de MeOH/agua con 0,2% de H3PO4, gradiente con 0-100% de B durante 4 minutos). 3,16 minutes.

Ejemplo 9b

Preparación de la N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(2,6-diclorofenil)-2-metilpropanimidamida

5

10

15

20

25

30

35

imagen29

Se disolvieron 2-(2,6-diclorofenil)-2-metilpropanonitrilo (20 g, 93 mmoles) y 4-bromo-2-fluoroanilina (28,4 g, 149 mmoles) en o-xileno anhidro (200 mL) y se calentó a 100°C en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota trimetilaluminio (2M) en tolueno (140 mL, 280 mmoles) (~0,9 mL por minuto) durante 2,5 horas mientras que la mezcla de reacción se agitaba a 100°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 30 minutos y a continuación se enfrió a -5°C. La mezcla de reacción se desactivó cuidadosamente con tartrato de sodio y potasio (20 g en 100 mL de agua) (Precaución: formación de gas y calor). La mezcla de reacción se filtró a través de celita 545. El filtrado se lavó con HCl 1N (4 x 70 mL). La fase acuosa se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron en un evaporador rotatorio para obtener 24 g del producto bruto. El producto bruto se recristalizó en 72 mL de MTBE y 240 mL de hexano para dar N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(2,6-diclorofenil)-2-metilpropanimidamida (17,5 g, 43,3 mmoles, rendimiento de 46,4%) como un sólido blanco (pureza: 99%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) δ 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,11 (s, 6H); RMN de 13C (DMSO-d6, 100 MHz) δ 166,5, 156,1, 153,7, 140,6, 138,5, 135,9, 131,4, 128,6, 128,0, 125,7, 119,5, 112,9, 50,0, 29,2; MS m/z 403,09, (M+H+). HPLC (XBridge 5µ C18 4,6x50 mm, 4 mL/min, disolvente A: 10% de MeOH/agua con 0.2% de H3PO4, disolvente B: 90% de MeOH/agua con 0,2% de H3PO4, gradiente con 0-100% de B durante 4 minutos). 2,32 minutos.

Ejemplo 9c

Preparación del 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4carboxilato de etilo

imagen30

A una mezcla de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(2,6-diclorofenil)-2-metilpropanimidamida (48,0 g, 119 mmoles), K2CO3 (41,0 g, 297 mmoles) en tolueno (180 mL) y THF (180 mL) a 55°C se le añadió lentamente una disolución de 3bromo-2-oxopropanoato de etilo (23,3 mL, 166 mmoles) en 24 mL de THF durante 50 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 55°C durante 1,5 horas. Se observó una lechada blanca. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C. Se añadió gota a gota HCl (0,5N, 450 mL) (punto final pH = 9∼10). Después de la adición, se enfrió la suspensión a 0°C. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 50 mL) y a continuación se secó en un horno a vacío a 60ºC durante la noche. El 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-4-hidroxi-4,5dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (59 g, 114 mmoles, rendimiento de 96%) se obtuvo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,11 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 6,72 (t, 1H, J = 8,28 Hz), 4,35 (m, 2H), 4,25 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 1,98 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03 Hz); RMN de 13C (CDCD3, 126 MHz) δ 173,0, 171,5, 159,8, 157,8, 137,3, 135,7, 132,1, 131,1, 128,1, 127,4, 125,6, 122,2, 120,1, 93,5, 62,5, 45,5, 30,2, 14,0; MS m/z 517,05, (M+H+). HPLC (XBridge 5µ C18 4,6x50 mm, 4 mL/min, disolvente A: 10% de MeOH/agua con 0.2% de H3PO4, disolvente B: 90% de MeOH/agua con 0,2% de H3PO4, gradiente con 0-100% de B durante 4 minutos). 2,74 minutos.

Ejemplo 9d

Preparación del 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

Nº: Nombre Estructura Data

11: 2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol imagen35 MS (ES): 581,3, 583,3 [M+H]+

12: 2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trifluorometil)bencil)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol imagen36 MS (ES): 581,3 [M+H]+

13: 2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol imagen37 MS (ES): 581,3, 583,3[M+H]+

14: 2-(2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol imagen38 MS (ES): 565,3 [M+H]+

15: 2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol imagen39 MS (ES): 563,2, 565,2 [M+H]+

Nº: Nombre Estructura Data

16: 2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-fluorobencil)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol imagen40 MS (ES): 531,2 [M+H]+

17: 2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil4-il)-2-(2-metilbencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol imagen41 MS (ES): 509,5 [M+H]+; 531,2 [M+Na]+

18: 2-(2-(2,6-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol imagen42 MS (ES): 586,5 [M+H]+

19: 2-[2-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1-(3'-fluoro-4'hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol4-il]-propan-2-ol imagen43 MS (ES): 547,3 [M+H]+

20: 2-[2-(2-cloro-bencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2ol imagen44 MS (ES): 547,3 [M+H]+

imagen45

imagen46

imagen47

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imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

Estructura: # EC50 del LXRα (nM) Eficacia del LXRα (%) EC50 del hWBA hABCA1 L30 (nM) P Max de hWBA hABCA1 L30 (%) % restante de microsomas humanos

imagen53: 21 A 18 A 17 >80%

imagen54: 2 A 10 A 18 >80%

imagen55: 17 B 13 A 20 >80%

imagen56: 8 A 10 A 23 >80%

imagen57: 14 A 15 A 24 >80%

imagen58: 1 B 13 A 28 >80%

imagen59: 9 A 20 A 28 >80%

imagen60

imagen61: 6 A 25 A 35 >80%

imagen62: 15 A 8 A 47 >80%

imagen63: 13 A 18 A 50 >80%

imagen64: 18 A 17 A 51 >80%

imagen65: Compuesto Nº 19, Tabla 1, WO 2007/002563 B 38 C 55 >80%

Los datos representativos anteriores muestran el carácter deseado inesperado de agonista parcial del LXR, potencia aumentada en la sangre total humana, baja eficacia del LXRα y estabilidad metabólica en un ensayo de microsomas de hígado humano de los compuestos de la presente invención en comparación con los compuestos previamente

5 descritos en la técnica, tales como los descritos en la publicación PCT Nº WO 2007/002563.

Ejemplo E

Potencia in vivo e inducción de ABCG1 máxima en mono cinomolgo

Se ensayó la capacidad de los compuestos de la presente invención para inducir el ARNm de gen diana del LXR ABCG1 en células sanguíneas cuando se administran oralmente a monos cinomolgos.

10 Los compuestos de ensayo se formularon en carboximetilcelulosa al 0,5% (CMC, Sigma) Tween 80 al 2% (Sigma) por trituración. Cada grupo de tratamiento estaba formado por tres monos macho, cada uno con un peso de 3,0-6,0 kg al inicio del estudio. Los compuestos de ensayo se formularon de forma reciente cada mañana en vehículo y a los

imagen66

imagen67

imagen68

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, elegido entre:

Nº

Nombre

1

2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-il)propan2-ol;

2

2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-3-metil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol;

3

2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

4

2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

5

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

6

2-(2-(2-(2-cloro-fenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

7

2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol;

8

2-{1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-[2-(2-fluorofenil)propan-2-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;

9

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

10

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)[ (13CD3)2]propan-2-ol;

11

2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

12

2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2ol;

13

2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

14

2-(2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2ol;

15

2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

16

2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-fluorobencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

17

2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-metilbencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

18

2-(2-(2,6-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

19

2-[2-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1-(3'-fluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol;

44

Nº

Nombre

20

2-[2-(2-cloro-bencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol; y

21

2-{2-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1-[3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2ol.
2.

El compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, elegido entre:
3.

El compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, elegido entre:

Nº

Nombre

1

2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-il)propan2-ol;

2

2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-3-metil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1Himidazol-4-il)propan-2-ol;

3

2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

4

2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

5

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

6

2-(2-(2-(2-cloro-fenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

7

2-(2-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol;

8

2-{1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-[2-(2-fluorofenil)propan-2-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;

9

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

10

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)[ (13CD3)2]propan-2-ol; y

21

2-{2-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1-[3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2ol.

Nº

Nombre

11

2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

12

2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazol-4-il)propan2-ol;

45

Nº

Nombre

13

2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

14

2-(2-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2ol;

15

2-(2-(2,4-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

16

2-(1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-fluorobencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

17

2-(1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-metilbencil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

18

2-(2-(2,6-diclorobencil)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;

19

2-[2-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1-(3'-fluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2ol; y

20

2-[2-(2-cloro-bencil)-1-(3,3'-difluoro-4'-hidroximetil-5'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol.
4. El compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, elegido entre:

No.

Nombre

3

2-(1-(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol4-il)propan-2-ol;

4

2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

5

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

9

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4il)propan-2-ol;

10

2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)[ (13CD3)2]propan-2-ol; y

21

2-{2-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1-[3,3'-difluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2ol.

5 5. Un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 4, que es 2-(1(3-cloro-3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,6diclorofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.
6. Un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según

la reivindicación 4, que es 2-(2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'10 (metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.
7. Un compuesto, un compuesto marcado isotópicamente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 4, que es 2-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-fluoro-4'-(hidroximetil)-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)1H-imidazol-4-il)propan-2-ol.

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