CN1918155B - 作为lxr调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包括这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与肝X受体(LXR)活性相关的疾病或病症的方法。

Description

作为LXR调节剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年2月11日提交的美国临时专利申请US60/543,848和2004年10月27日提交的美国临时专利申请US60/623,021的优先权。将这些申请的全部披露内容完整地并且为所有目的引入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与肝X受体(LXR)活性相关的疾病或病症的方法。
背景技术
肝X受体(LXR)LXRα和LXRβ为调节几种重要脂质、包括胆固醇和胆汁酸代谢的核受体。尽管LXRβ在体内普遍表达，但是LXRα在肝内表达并且在肾、小肠、脂肪组织、脾和肾上腺中以较小程度表达。
LXR结合于ATP结合盒转运蛋白-1(ABCA1)启动子并且增加基因表达以产生ABCA1蛋白。ABCA1为一种膜结合转运蛋白，其参与调节胆固醇从肝外细胞外流至新生高密度脂蛋白(HDL)颗粒上。ABCA1基因中的突变导致低水平的HDL并且伴随心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死和缺血性发作的危险增加。LXRα和β激动剂已经显示增加ABCA1基因表达，由此增加HDL胆固醇，因而同时减少胆固醇的净吸收并且降低心血管疾病的风险。LXR激动剂还增量调节载脂蛋白E(apoE)和ABCG1的巨噬细胞表达，它们两者均对细胞胆固醇外流起作用。通过增量调节ABCA1、ABCG1和/或apoE表达来刺激巨噬细胞胆固醇外流以及增加其它靶基因、包括胆固醇酯转移蛋白和脂蛋白脂酶的表达，LXR激动剂可影响血浆脂蛋白。
本发明的新化合物调节LXR的活性并且因此有望用于治疗LXR-相关疾病，如心血管疾病、炎症和葡萄糖代谢障碍如胰岛素抵抗和肥胖。
发明概述
本发明一方面提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物以及这类化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)：
其中：
n选自0、1、2和3；
Z选自C和S(O)；每个
Y独立地选自-CR4＝和-N＝；其中R4选自氢、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R1选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和-C(O)OR4；其中R4如上所述；
R2选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R2的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-C(O)NR5R5、-OR5、-OC(O)R5、-NR5R6、-C(O)R5和-NR5C(O)R5；其中R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；或R5和R6与R5和R6所连接的氮原子一起形成C5-10杂芳基或C3-8杂环烷基；其中R5的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基或R5和R6的组合可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9、-OXS(O)0-2R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X选自键或C1-6亚烷基，其中X的任意亚甲基可以可选地被选自C(O)、NR7、S(O)2和O的二价基团替代；R7和R8独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C2-6链烯基和C3-12环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OR10替代的氢；且R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10独立地选自氢和C1-6烷基。
本发明第二方面提供了药物组合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种合适的赋形剂。
本发明第三方面提供了治疗动物疾病的方法，其中调节LXR活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。
本发明第四方面提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中LXR活性对所述疾病的病理学和/或症状学起作用。
本发明第五方面提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、缀合物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物及其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和作为其它基团例如卤素-取代的-烷基和烷氧基的结构部分，可以为直链或支链的。C1-6-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”指的是含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合。例如，芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如对芳基所定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基-C0-4烷基”指的是通过亚烷基连接的如上所述芳基。例如C6-10芳基-C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”指的是含有所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”指的是如本申请中所定义的环烷基，条件是所示环原子中的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替代，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，作为本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，也可以为溴或碘。
就LXR受体而言的术语“调节”指的是调节LXR受体及其与LXR途径相关的生物活性(例如靶基因的转录调节)。LXR受体的调节可以为增量调节(即激动、活化或刺激)或减量调节(即拮抗、抑制或阻滞)。LXR调节剂的作用方式可以为直接的，例如作为配体通过与LXR受体结合。调节也可以为间接的，例如通过结合和/或修饰另一种分子，否则该分子就结合和活化LXR受体，或通过刺激内源性LXR受体配体的生成。因此，调节LXR包括LXR激动剂配体生物活性的改变(即其结合和/或活化LXR受体的活性)或配体细胞水平的改变。
“治疗”指的是减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中调节LXR活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物为式Ia的化合物：
其中：
n选自1、2和3；
Y选自-CH＝和-N＝；
R1选自卤素、C1-6烷基和-C(O)OR4；其中R4选自氢和C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R2的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和-OC(O)R5；其中R5选自氢和C1-6烷基；且
R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X选自键或C1-6亚烷基；R7和R8独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C2-6链烯基和C3-12环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OR10替代的氢；且R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10独立地选自氢和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R1选自氟、氯、甲基和-C(O)OCH3；且R2选自苯基、环己基、环戊基、吡咯基、吡唑基、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、噻吩基、呋喃基和吡啶基；其中R2的任意芳基、杂芳基或环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氨基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-OC(O)CH3。
在另一个实施方案中，R3选自苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、吡啶基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和苯并噁唑基；其中R3的任意芳基或杂芳基被1-5个基团取代，所述基团独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、二氟甲氧基、-OCH2C(O)NH2、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-R9、-OR9、-OCH2R9、-OCH2C(O)R9、-OCH2C(O)NHR9、-OCH2C(O)N(CH3)R9、-OCH2C(O)NHCH2R9、-OCH2CN、-OCH2C2H3、-OCH2C2H4、-O(CH2)2OH、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2CH2F、-OCH2C(O)NHCH2CH2F、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OH、-OCH2C(O)NHCH(CH2R9)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHC(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)2NHC(O)CH3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)C2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC4H9、-OCH2C(O)NHCH2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH[C(O)OC2H5]2、-S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2CF3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)3OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)3OCH(CH3)2、-OCH2C(O)NH(CH2)2SCH3、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2、-OCH2C(O)NHCH(CH3)CH2OH、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)C2H5、-OCH2C(O)NHCH(CH3)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2和-OCH2C(O)(CH2)3OCH(CH3)2；其中R9为苯基、环丙基-甲基、异噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、呋喃基-甲基、四氢-呋喃基、吡啶基、4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基、吡唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、苯乙基、吗啉代、吗啉代-丙基、异噁唑基-甲基、嘧啶基、四氢-吡喃基、2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-丙基、2-氧代-吡咯烷-1-基和2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OC2H5替代的氢；其中R9的任意芳基、杂芳基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、-OC(O)CH3、-COOH、-S(O)2NH2、-CH(NH2)＝NOH、-C(O)OC2H5、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OC2H5、-CH2C(O)OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)CH3。
下文的实施例和表I中详细描述了优选的式I化合物。
药理学和应用
本发明的化合物调节LXR的活性并且照此可用于治疗其中LXR对所述疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或病症。本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于治疗其中LXR对所述疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或病症的药物中的用途。LXR介导的疾病或病患包括：炎症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症、高脂血症和葡萄糖内环境稳定障碍，包括胰岛素抵抗、II型糖尿病，和肥胖。
脂蛋白代谢是一种组成如下的动态过程：从肝产生富含甘油三酯和胆固醇的颗粒作为极低密度脂蛋白(VLDL)、再由肝修饰这些血浆内的脂蛋白颗粒(VLDL至中间密度(IDL)至低密度脂蛋白(LDL))以及从血浆中清除所述颗粒。该过程提供了甘油三酯类和游离胆固醇向体细胞的转运。胆固醇的逆行转运即所建议的机制，通过该机制过量的胆固醇被从肝组织外部返回到肝中。
该过程通过高密度脂蛋白(HDL)胆固醇进行。脂蛋白(VLDL、HDL)从肝中产生、血浆内颗粒(所有的)的修饰和随后清除返回到肝的组合是血浆中稳态胆固醇浓度的原因。本发明的化合物通过增加胆固醇自动脉的外流而增加胆固醇的逆行转运。本发明包括本发明化合物在制备用于增加胆固醇逆行转运的药物中的用途。另外，本发明提供了用于抑制胆固醇吸收的化合物和本发明的化合物在制备用于抑制净胆固醇吸收的药物中的用途。
本发明的化合物还可以用于预防或治疗炎症和神经变性疾病或神经病症。因此，本发明还提供了预防或治疗炎症的方法和预防或治疗神经变性疾病或神经病症的方法，特别是以CNS中的神经元变性、神经元损伤或可塑性受损或炎症为特征的神经变性疾病或病症。特征在于脑中神经元变性、炎症、胆固醇和脂质异常且因此得益于神经元生长和/或修复的特定疾病或病患包括中风、阿尔茨海默病、额颞性痴呆(tauopathy)、外周神经病、帕金森病、带有向心性多层的圆形小体的痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化和尼-皮病。特征在于神经元变性和/或可塑性受损的疾病或病患包括：精神病，如精神分裂症和抑郁症。特征在于神经元损伤的特定疾病或病患包括那些与脑和/或脊髓损伤、包括创伤相关的病患。此外，本发明的化合物可以用于治疗或预防各种具有炎性成分的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、哮喘等。
LXR激动剂改善葡萄糖耐量并且增强glut4表达(12/23/2002提交的美国临时专利申请US60/436,112；12/22/2002提交的美国专利申请US10/745,334)。存在肝和脂肪组织中葡萄糖代谢所涉及基因的协同调节。在肝中，LXR激动剂抑制对肝糖元异生而言重要的几种基因的表达，例如PGC-lα、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶的表达。抑制这些糖元异生基因伴随葡糖激酶表达的诱导，这种酶可促进肝葡萄糖利用。还发现脂肪组织中glut4 mRNA水平被LXR激动剂增量调节并且在体外3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖摄取被增强。
按照这些发现，本发明提供了增强受试者细胞中glut4表达的方法，通过对所述受试者给予本发明的化合物来进行。本发明还提供了治疗糖尿病和相关病症如肥胖或高血糖的方法，通过对受试者给予有效量的本发明化合物以改善所述疾病的症状来进行。例如，II型糖尿病适合于用本发明的方法治疗。通过增强细胞对胰岛素和葡萄糖摄取的敏感性，施用本发明的化合物还可以治疗其他特征在于胰岛素机能障碍(例如抵抗、失活或缺乏)和/或葡萄糖转入细胞不足的疾病。
本发明的化合物还调节在肝糖元异生中起重要作用的许多基因的表达水平。因此，本发明进一步提供了通过调节这些基因(例如PGC-1和PEPCK)的表达来减少受试者糖元异生的方法。
在胰腺中，LXR活化通过调节胰腺β-细胞中葡萄糖和脂质的代谢刺激胰岛素分泌，从而提示了LXR抗糖尿病作用的另一种机制。LXR调节剂由此还可以通过增加胰岛素从胰腺中分泌而调节葡萄糖耐量。
按照上述描述，本发明进一步提供了在需要这类治疗的受试者中预防或治疗上述任意疾病或病症的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的(参见下文中的“给药和药物组合物”部分)式I化合物或其药学上可接受的盐。对任意上述用途而言，所需的剂量随给药方式、所治疗的特定疾病和所需作用而异。
给药和药物组合物
一般而言，本发明化合物以治疗有效量、经由本领域中已知的任意常用和可接受的方式单独或与一种或多种治疗剂组合给予。治疗有效量可以随疾病的严重程度、受试者年龄和相对健康情况、所用化合物的功效和其它因素而宽泛变化。一般而言，在约0.03-2.5mg/kg/体重的每日剂量下获得令人满意的全身效果。在较大哺乳动物例如人中的适用每日剂量在约0.5mg-约100mg范围内，例如，以至多每日4次的分次剂量或以延缓形式便利地给药。用于口服给药的合适的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明的化合物可以通过任意常规的途径作为药物组合物给药，特别是通过肠，例如口服，例如为片剂或胶囊形式；或通过胃肠外，例如为可注射溶液或混悬液形式；局部，例如为洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂形式或以鼻用或栓剂形式或吸入形式。包括游离形式或药学上可接受盐形式的本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过常规方式、经混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以为片剂或明胶胶囊，它们包含活性组分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包括c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。可注射组合物可以为水性等渗溶液或混悬液，且栓剂可以由脂肪乳剂或混悬液制备。这些组合物可以为无菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，包括裱背部件(backingmember)、含有可选地混有载体的化合物的贮器、可选的速率控制屏障以在延长时间期限内以受控和预定速率将化合物递送至宿主皮肤和使装置与皮肤固定的用具。还可以使用基质透皮制剂。用于局部应用、例如施用在皮肤和眼部的合适的制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂共同给药(药物组合)。例如，使用其它用于治疗心血管、炎症和/或神经变性疾病的物质，可以发生协同作用。这类化合物的实例包括贝特类(fibrates)、TZD、二甲双胍等。如果将本发明的化合物与其它疗法共同给予，那么共同给予的化合物的剂量当然随共同使用的药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病等而异。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包括：a)为本文披露的本发明化合物的第一种活性剂，它为游离形式或药学上可接受的盐形式；和b)至少一种共同使用的活性剂(co-agent)。该药盒包括其给药说明书。
本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等指的是包括对单一患者给予选择的治疗剂并且用以包括其中活性剂不一定通过相同给药途径或同时给予的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”指的是混合或合并一种以上活性组分而得到的产品并且包括固定和非固定活性组分组合的产品。术语“固定组合”指的是以单一实体或剂量同时对患者给予活性成分，例如式I化合物和共同使用的活性剂。术语“非固定组合”指的是活性成分、例如式I化合物和共同使用的活性剂作为单独的实体同时、伴随或没有具体的时间限制依次对患者给予，其中这类给药在患者体内提供了治疗有效水平的2种化合物。后者还可应用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或3种以上活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，如果在终产物中需要，可能有必要保护反应性官能基，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以便避免它们参与不需要的反应。可以按照标准实践使用常用的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley和Sons，1991中所述。
式I化合物可以通过下列反应方案I中的进程制备：
反应方案I
Figure G2005800046771D00121
其中n、Y、Z、R1、R2和R3如发明概述中所定义。式I化合物可以如下制备：使式2化合物与式3化合物反应而生成式4化合物，使式4化合物进一步与式5或6的化合物反应。全部反应在合适的溶剂(例如二氯甲烷等)和合适的碱(例如DIEA等)存在下进行。该反应在约5-约30℃的温度下进行并且持续达20小时完成。
制备本发明化合物的其它方法
通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应，可以将本发明的化合物制成药学上可接受的酸加成盐。或者，通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。或者，本发明化合物的盐形式可以使用原料或中间体的盐制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化成相应的游离碱。通过用合适的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化成相应的游离酸。
通过在0-80℃用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中处理，可以由本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
通过本领域技术人员公知的方法可以制备本发明化合物的前体药物衍生物(例如进一步的详细描述参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，通过使本发明的未衍生的化合物与合适的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、碳酸对-硝基苯酯等)反应，可以制备合适的前体药物。
通过本领域技术人员公知的方式可以制备本发明化合物的被保护衍生物。适合于生成保护基及其除去技术的详细描述可见于T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999中。
本发明的化合物可以在本发明的方法中便利地作为溶剂合物(例如水合物)制备或形成。通过使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶，可以便利地制备本发明化合物的水合物。
本发明的化合物可以如下制成其各立体异构体：通过使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分试剂反应，以便形成非对映体化合物对，分离非对映体并且回收光学纯的对映体。尽管使用本发明化合物的共价非对映体衍生物可以拆分对映体，但是优选可解离的复合物(例如结晶非对映体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可利用这些差异容易地分离。非对映体可以通过色谱法或优选通过基于溶解度不同的分离/拆分技术分离。然后通过不会导致外消旋化的任意实用方式回收光学纯的对映体与拆分试剂。外消旋混合物可以使用手性HPLC拆分。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更为详细的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
概括而言，式I化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I的方法；和
(b)可选地将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐；
(c)可选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)可选地将本发明化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)可选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(f)可选地从异构体混合物中拆分本发明化合物的各异构体；
(g)可选地将本发明化合物的未衍生形式转化成药学上可接受的前体药物衍生物；
(h)可选地将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生形式。
如果原料的制备没有特别地描述，则这些化合物是已知的或可以按照与本领域公知方法类似的方式或下文实施例中披露的方式制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅是制备本发明化合物的代表方法，可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
通过下列实施例进一步举例说明本发明但不起限定作用，这些实施例用于解释本发明通式I化合物的制备。
实施例1
5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮
4-氯-硫代苯甲酸酰肼的制备
Figure G2005800046771D00152
将一半体积的KOH(1.06mol)在400mL EtOH中的溶液用H2S饱和。将该溶液再与另一半KOH溶液合并，将所得溶液在45-50℃和N2环境中搅拌，然后加入4-氯三氯甲苯(0.25mol)，加入的速率使温度保持在50-60℃(～1.5小时)。将该深红色混合物回流30分钟，然后用氯乙酸(0.35mol)和NaHCO3(0.35mol)在H2O(200mL)中的溶液处理。将该反应混合物在回流状态下再加热另外5分钟。从粘性树脂中滗析所得的棕红色溶液，用浓HCl酸化至pH＝1。该红色溶液在结晶时产生(4-氯-硫代苯甲酰基硫基)-乙酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，2H)，7.15(d，2H)，4.04(s，2H)。
向(4-氯-硫代苯甲酰基硫基)-乙酸(8.31mmol)在9mL NaOH(1N)中的混合物中加入肼水合物(36.7mL)。然后向该溶液中加入冰醋酸(2.7mL)，剧烈搅拌该混合物。用CH2Cl2稀释该反应混合物，用MgSO4干燥有机层，得到4-氯-硫代苯甲酸酰肼：LC/MS(ES+)186.9(M+1)+。
向4-氯-硫代苯甲酸酰肼(0.107mmol)在CH2Cl2(1mL)中的不均匀混合物中加入2-二氟甲氧基-苯甲醛(0.128mmol)和DIEA(0.128mmol)。10分钟后，该混合物变均匀，通过TLC和LCMS证实反应完成，得到5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑，不蒸发溶剂将其用于下一步。
向5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑的溶液中加入DIEA(0.16mmol)和2-氟苯甲酰氯(0.16mmol)，将该反应混合物在室温搅拌12小时。在蒸发溶剂后，通过自动色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc)，得到5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2- 氟-苯基)-甲酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.35(m，1H)，7.34-7.29(m，4H)，7.25(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.19-7.13(m，3H)，7.04(m，1H)，6.97(m，2H)，6.50(dd，J1＝71.6Hz，J2＝71.2Hz，1H)。LC/MS：(ES+)462.8(M+1)+。
实施例2
2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯 氧基]-乙酰胺
Figure G2005800046771D00161
向4-氯-硫代苯甲酸酰肼(1.3mmol)在12mL CH2Cl2中的不均匀混合物中加入2-(2-甲酰基苯氧基)乙酰胺(1.53mmol)和DIEA(1.53mmol)。10分钟后，该混合物变均匀，通过TLC和LCMS证实反应完成，得到2-(2-(5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)苯氧基)-乙酰胺，照此不蒸发溶剂将其用于下一步。
向2-(2-(5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)苯氧基)乙酰胺的溶液中加入DIEA(2.0mmol)和2，4，6-三-氟苯甲酰氯(2.0mmol)，将该反应混合物在室温搅拌12小时。在蒸发溶剂后，通过自动色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc)，得到2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4] 噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酰胺： 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H)，7.27(d，J＝8.8，2H)，7.15(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(bs，1H)，6.84(t，J＝6.4Hz，3H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(t，J＝8.0Hz，2H)，5.29(bs，1H)，4.47(d，J＝1.6Hz，2H)；LC/MS：(ES+)506.2(M+1)+。
实施例3
2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
4-氟苯硫代酰肼三氟乙酸盐或盐酸盐的制备
向4-氟苯甲酸(35.7mmol)在72mL DMF和THF(1∶1)混合物中的溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(37.5mmol)、EDC(39.3mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.54mmol)。10分钟后，该混合物变均匀，持续搅拌3小时，直到通过TLC和LC/MS证实反应完成。将该反应混合物倾入冰。在加入乙醚后，分离有机层。用硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到N′-(4-氟-苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯：MS：(ES+)255(M+1)+。
向N′-(4-氟-苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯(11.1mmol)在10mL无水THF中的混合物中加入Lawesson′s试剂(11.6mmol)，将该混合物在80℃微波炉中加热20分钟。浓缩该反应混合物，通过使用己烷/EtOAc的自动化柱色谱法纯化：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.8(bs，1H)，9.05(bs，1H)；8.0-7.97(m，2H)，7.31(t，J＝8.4Hz，2H)，1.73(s，9H).LC/MS：(ES+)271(M+1)+。
三氟乙酸盐：向N′-(4-氟-硫代苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯(1.97mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)和茴香硫醚(2.7mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂后，通过自动化柱色谱法纯化该混合物(己烷/EtOAc)，得到4-氟-硫代苯甲酸酰肼三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.5(bs，3H)，7.8-7.76(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)；LC/MS：(ES+)171(M+1)+。
盐酸盐：向N′-(4-氟-硫代苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯(18.5mmol)中加入含HCl(4N)的1，4-二噁烷(185mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入己烷以进一步沉淀产物。过滤出产物，得到4-氟-硫代苯甲酸酰肼盐酸盐：1HNMR(400MHz，CH3OD)δ7.8-7.75(m，2H)，7.09(t，J＝11.6Hz，2H).LC/MS：(ES+)171(M+1)+。
3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛的制备
Figure G2005800046771D00181
将O-香草醛(26.3mmol)与TIPSCl(39.6mmol)和咪唑(78.7mmol)在微波容器内混合。将该混合物在100℃微波中加热3分钟。用EtOAc(100mL)稀释油状混合物，用NaHSO4(1M)(2x50mL)和盐水(50mL)稀释。用MgSO4干燥后，浓缩滤液。通过二氧化硅快速色谱法纯化所得粗混合物(2％EtOAc/己烷)，得到3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛，为油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.6(s，1H)，7.38(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8Hz，1H)，7.04(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8Hz，1H)，6.93(td，J1＝8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.34-1.25(m，3H)，1.1(s，18H)；LC/MS(ES+)：309(M+1)+。
向4-氟-硫代苯甲酸酰肼盐(2.06mmol)在8mL CH2Cl2中的不均匀混合物中加入3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛(2.27mmol)和DIEA(4.13mmol)。15分钟后，该混合物变均匀，通过TLC和LCMS证实反应完成，得到5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑，不蒸发溶剂将其用于下一步。
向5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑的溶液中加入DIEA(3.09mmol)和2，4，6-三-氟苯甲酰氯(3.09mmol)，将该反应混合物在室温搅拌12小时。浓缩后，通过自动化柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc)，得到[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮。
向[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(32.3mol)中加入含四丁基氟化铵(1M)(48.5mol)的四氢呋喃。将该混合物搅拌1小时，加入2-溴-乙酰胺(48.5μmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂后，通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化残余物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯 基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基- 乙酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.62(m，2H)，7.57(s，1H)，7.22-7.12(m，3H)，7.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，2H)，6.9(bs，1H)，6.85(t，J＝8.4Hz，2H)，6.10(s，1H)，4.83(d，J＝15.2Hz，1H)，4.68(d，J＝15.2Hz，1H)，3.94(s，3H)。
实施例4
3-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯
2-甲氧基-3-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛的制备
将愈创木酚(2-甲氧基-苯酚，34.6mmol)与TIPSCl(51.9mmol)和咪唑(103.8mmol)在试管中混合。将该混合物在180℃微波炉中加热3分钟。用EtOAc(100mL)稀释油状混合物，用NaHSO4(1M)(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥后，浓缩滤液。通过二氧化硅快速色谱法纯化所得的粗混合物(2％EtOAc/己烷)，得到三异丙基-(2-甲氧基-苯氧基)-硅烷，为无色油状物。产率：69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.8-6.89(m，4H)，3.8(s，3H)，1.22-1.28(m，3H)，1.1(s，9H)，1.08(s，9H).LC/MS(ES+)：(M+1)，281.2。Rf＝0.8(5％EtOAc/己烷)。(注意：或者可以采用常规加热，在这种情况下NMP为所选溶剂)。
将nBuLi(在己烷中2.5M)(36mmol)与TMEDA(36mmol)在0℃于干燥的圆底烧瓶中混合10分钟。向上述混合物中加入三异丙基-(2-甲氧基-苯氧基)-硅烷(24mmol)在25mL无水THF中的溶液。在2小时内通过除去冰浴将该混合物温至室温。然后在室温将该淡黄色溶液转入另一含有7.5mLDMF的干燥容器中。将该混合物搅拌过夜。向该混合物中加入HCl(1M)以使反应猝灭。用EtOAc(100mL)稀释该混合物，用HCl(1M)(2X100mL)和盐水(50mL)洗涤，最终用无水Na2SO4干燥。通过二氧化硅快速色谱法进行纯化(5％EtOAc/己烷)，得到3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛，为无色油状物，其需要在低温贮存：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.4(s，1H)，7.42(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.67(d，J1＝8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.26-1.35(m，3H)，1.13(s，9H)，1.12(s，9H)。LC/MS(ES+)：(M+1)309.2。Rf＝0.4(5％EtOAc/己烷)。
在室温和干燥的圆底烧瓶中，将N′-(4-氟-硫代苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯(1.23mmol)溶于5mL CH2Cl2。在室温向该溶液中加入TFA(2mL)而除去酯基。如LC/MS所测定，30分钟后反应完成。在真空中除去溶剂。在真空管上将所得油状物干燥30分钟，溶于1mL无水CH2Cl2。将该溶液加入到3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛(1.23mmol)和DIEA(4.9mmol)在1mL无水CH2Cl2的混合物中。使混合物在室温和有分子筛存在下放置5分钟。加入2，4，6-三氟苯甲酰氯(1.6mmol)，将该反应混合物在室温保持16小时。向该混合物中加入HCl(1M)(10mL)以使反应猝灭。用EtOAc(50mL)稀释该混合物，用HCl(1M)(2X10mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。通过二氧化硅快速色谱法进行纯化(5％EtOAc/己烷)，得到[5-(4-氟-苯基)2-(2-甲氧基-3-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(dd，J1＝8.8Hz，J2＝5.3Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(t，J＝8.8Hz，2H)，6.77(t，J＝7.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.27-1.36(m，3H)，1.14(dd，J1＝J2＝6.3Hz，18H)；LC/MS(ES+)：(M+1)309.2。Rf＝0.4(5％EtOAc/己烷)。
在室温用四丁基氟化铵(在THF中1M)(0.04mmol)将[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(0.02mmol)处理30分钟。然后加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.04mmol)。30分钟后，如LC/MS所测定，反应完成。用乙腈稀释该混合物，通过制备型LC/MS纯化(20-100％MeCN/H2O)，蒸发溶剂后，得到3-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.01-7.07(m，3H)，6.94(t，J＝8.3Hz，2H)，6.77(t，J＝8.5Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.07(s，3H)，3.94(s，3H)。LC/MS(ES+)：(M+1)610.9。
实施例5
4-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸
在室温用四丁基氟化铵(在THF中1M)(0.04mmol)将[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(0.02mmol)处理30分钟。通过/MS分析证实反应完成。加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.04mmol)。30分钟后，如LC/MS测定，反应完成。用MeOH(0.5mL)稀释后，加入LiOH(1M)(0.5mL)。搅拌1小时后，从反应混合物中除去溶剂。向残余物中加入MeOH/DMSO的混合物，过滤所得溶液。通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化澄清溶液，除去溶剂后，得到4-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(d，J＝8Hz，2H)，7.53-7.58(m，5H)，7.03-7.05(m，3H)，6.94-6.95(m，2H)，6.77(t，J＝8.2Hz，2H)，5.2(s，2H)，4.08(s，3H)；LC/MS(ES+)：(M+1)597.3。
实施例6
2-{2-[5-(4-氯-苯基-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯 氧基]-N-甲基-乙酰胺
Figure G2005800046771D00222
将(2-甲酰基-苯氧基)-乙酸(0.5mmol)溶于1mL CH2Cl2。加入草酰氯(0.066mL)与1滴DMF。1小时后，从该混合物中除去溶剂。将所得残余物溶于1mL CH2Cl2，在环境温度加入到1mL在THF中的NH2Me(2M)中。搅拌16小时后，除去溶剂，通过制备型TLC(10％MeOH/EtOAc)纯化该混合物，得到产物2-(2-甲酰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺，为黄白色固体：LC/MS(ES+)：194.1(M+1)+。
将2-(2-甲酰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺(0.0311mmol)加入到含4-氯-硫代苯甲酸酰肼(0.0342mmol)的0.1mL CH2Cl2中。10分钟后，加入DIEA(0.05mL)和2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.0467mmol)。将该混合物保持在室温过夜。除去溶剂后，通过制备型HPLC(20-100％MeCN/H2O梯度)纯化残余物，得到产物2-{2-[5-(4-氯-苯基-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺，为灰白色固体：LC/MS(ES+)：520.1(M+1)+。
实施例7
N-环丙基甲基-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4] 噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
Figure G2005800046771D00231
在室温用四丁基氟化铵(在THF中1M)(4.97mmol)将如实施例4中所述制备的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(3.31mmol)处理40分钟。然后加入溴乙酸甲酯(4.97mmol)。12小时后，如LC/MS测定，反应完成。通过二氧化硅快速色谱法(25％EtOAc/己烷)进行纯化，得到{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(m，3H)，7.04(m，3H)，6.95(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.82(dd，J1＝8Hz，J2＝1.6Hz)，6.76(m，2H)，4.7(s，2H)，4.1(s，3H)；LC/MS(ES+)：505.1(M+1)+。
向{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯(2.47mmol)在30mL THF和MeOH(3∶2)的混合物中的溶液中加入LiOH(1M)(25mL)。在搅拌12小时后，如LC/MS测定，反应完成。用乙酸乙酯和水稀释该反应，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，从该反应混合物中除去溶剂，得到{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸：LC/MS(ES+)：521.1(M+1)+。
向{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.029mmol)在1mL DMF中的溶液中加入DIEA(0.058mmol)、HATU(0.058mmol)和环丙基甲胺(0.058mmol)。将该反应混合物搅拌12小时。通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化该混合物，得到N-环丙基甲基-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3- 二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基-苯氧基}-乙酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.51(m，3H)，7.12-6.99(m，4H)，6.9(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(t，J＝8.4Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.08(s，3H)，3.26-3.2(m，2H)，1.02-0.99(m，1H)，0.57-0.52(m，2H)，0.25(m，2H)；LC/MS(ES+)：574.1(M+1)+。
实施例8
2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]- 苯氧基-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酰胺
在室温将按照与实施例3中对[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述类似的方式制备的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(3.4mmol)用四丁基氟化铵(在THF中1M)(5.1mmol)处理40分钟。然后加入溴乙酸甲酯(5.1mmol)。12小时后，如LC/MS测定，反应完成。通过二氧化硅快速色谱法(25％EtOAc/己烷)进行纯化，得到{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.54(m，2H)，7.04(m，3H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(bs，2H)，4.94(s，2H)，4.01(s，3H).MS：(ES+)535.1(M+1)；LC/MS(ES+)：535.1(M+1)+。
向{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(2.93mmol)在30mL THF和MeOH(3∶2)的混合物中的溶液中加入LiOH(1M)(30mL)。在搅拌12小时后，如LC/MS测定，反应完成。用乙酸乙酯和水稀释该反应，用MgSO4干燥，从该反应混合物中除去溶剂，得到{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.66(m，3H)，7.39(m，1H)，7.3(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，4.94(s，2H)；LC/MS(ES+)：491.0(M+1)+。
向{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸(0.031mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.058mmol)、HATU(0.058mmol)和5-甲基-异噁唑-3-基胺(0.058mmol)。将该反应混合物搅拌12小时。通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化该混合物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯 基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-N-(5-甲 基-异噁唑-3-基)-乙酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.51(m，3H)，7.35-7.26(m，2H)，7.05-6.96(m，3H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.69(t，J＝7.6Hz，2H)，6.56(s，1H)，4.72(s，2H)，2.33(s，3H)；LC/MS(ES+)：571.1(M+1)+。
实施例9
3-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]- 苯氧基甲基}-苯甲酰胺
Figure G2005800046771D00261
在室温，将按照与实施例3中对[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述类似的方式制备的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(41μmol)用四丁基氟化铵(在THF中1M)(48μmol)处理40分钟。在真空中除去溶剂，用MgSO4干燥，得到[5-(4-氟-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，将其不经进一步纯化使用。
向溶于乙腈(1mL)中的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(41μmol)中加入K2CO3(61.5μmol)和3-溴甲基-苯甲酰胺(94.2μmol)，在90℃加热该混合物。12小时后，如LC/MS测定，反应完成。通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)进行纯化，得到3-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.9(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.6-7.5(m，4H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8Hz)，6.79(t，J＝8.4Hz，2H)，6.26(bs，1H)，5.33(d，J＝7.6Hz)；LC/MS(ES+)：566.1(M+1)+。
实施例10
2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]- 苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸
在室温，将按照与实施例3中对[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述类似的方式制备的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(0.67mmol)用四丁基氟化铵(在THF中1M)(1.3mmol)处理。15分钟后，加入2-(溴甲基)-3-糠酸甲酯(0.74mmol)，将该混合物再搅拌12小时。在真空中除去溶剂，用二氧化硅纯化残余物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸甲酯，为黄色固体：LC/MS(ES+)：571.1(M+1)+。
向2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸甲酯(0.49mmol)在THF/MeOH/H2O(3∶2∶1)中的溶液中加入LiOH(3N)(4.9mmol)。在搅拌12小时后，用HCl(1N)酸化该反应，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩。使用制备型LC/MS纯化残余物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(m，3H)，7.20(d，J＝1.9，1H)，7.10-7.05(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.86(d，J＝8.1，1H)，6.78-6.74(m，3H)，6.55(d，J＝1.9，1H)，6.55-6.50(m，2H)，5.38-5.21(m，2H)；LC/MS(ES+)：557.1(M+1)+。
实施例11
[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三 氟-苯基)-甲酮
Figure G2005800046771D00281
在室温，将如实施例3中对N′-(4-氟-苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯所述制备的N′-(6-甲基-吡啶-3-硫羰酰基(carbothioyl))-肼甲酸叔丁酯(0.1mmol)用含TFA(1mmol)的无水CH2Cl2(1mL)处理30分钟。除去溶剂，将残余物溶于无水CH2Cl2(1mL)。向该溶液中加入DIEA(0.287mmol)，用2-二氟甲氧基-苯甲醛(0.12mmol)在
Figure G2005800046771D00282
分子筛存在下处理该混合物。5分钟后加入2，4，6-三氟苯甲酰氯(0.15mmol)。将该混合物保持在环境温度16小时，通过制备型HPLC(20-100％MeCN/H2O)纯化，得到[2-(2-二氟甲氧基-苯 基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.4(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(t，J＝8.3Hz，2H)，6.67(dd，J1＝75.0Hz，J2＝71.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；LC/MS(ES+)：(M+1)480.1。
实施例12
[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-羟基- 苯基)-甲酮
Figure G2005800046771D00291
在室温，将按照如实验11中对[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述类似的方式制备的(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(2-乙酰氧基苯基)甲酮(0.02mmol)溶于THF/MeOH(1mL/0.5mL)，用LiOH水溶液(1M)(0.5mL)处理30分钟。加入HCl水溶液(3M)，将pH调节至5-6。除去溶剂，通过制备型HPLC(20-100％MeCN/H2O)纯化残余物，得到[2-(2- 二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-羟基-苯基)- 甲酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，8.23(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.62(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.45-7.53(m，5H)，6.97-7.01(m，2H)，2.79(s，3H)；LC/MS(ES+)：(M+1)442.1。
实施例13
[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟- 苯基)-甲酮
Figure G2005800046771D00292
在室温，将如实施例3中对N′-(4-氟-苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯所述制备的N′-(6-氟-吡啶-3-硫羰酰基)-肼甲酸叔丁酯(0.044mmol)用含TFA(0.44mmol)和茴香硫醚(0.44mmol)的无水CH2Cl2(1mL)处理30分钟。除去溶剂，将残余物溶于无水CH2Cl2(1mL)。向该溶液中加入DIEA(0.22mmol)，用2-二氟甲氧基-苯甲醛(0.067mmol)在分子筛存在下处理该混合物。5分钟后加入2，4，6-三氟苯甲酰氯(0.089mmol)。将该混合物保持在室温16小时，用制备型硅胶TLC(30％EtOAc/己烷)纯化，得到[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.39(s，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.7Hz，1H)，6.78(t，J＝8.3Hz，2H)，6.67(dd，J1＝75.0Hz，J2＝71.7Hz，1H)；LC/MS(ES+)：(M+1)484.1。
实施例14
3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-苯并噁唑-2-基}-苯甲酸
Figure G2005800046771D00302
在60℃，将2-氨基-3-甲基-苯酚(6.09mmol)与3-甲酰基-苯甲酸甲酯(6.09mmol)在MeOH(6mL)中加热30分钟。从该混合物中除去溶剂而得到深红色油状物，将其在室温溶于无水CH2Cl2(6mL)，用DDQ(6.4mmol)处理16小时。用EtOAc稀释该混合物并且倾倒在饱和NaHCO3水溶液上。用EtOAc进一步萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机相。过滤，除去溶剂，得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(5-10％EtOAc/己烷)，得到3-(4-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.2(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.69(s，3H)；LC/MS(ES+)：(M+1)268.1。
将3-(4-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(1.2mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.5mmol)和AIBN(0.3mmol)在CCl4中的溶液在100℃微波中加热30分钟(1mL)。过滤该混合物，浓缩，得到3-(4-溴甲基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯粗品。LC/MS(ES+)：(M+)346.1，348.1，(M-Br)266.1，268.1。
在130℃微波炉中，用含HMTA(1.8mmol)的乙酸/H2O(3mL/1.5mL)将3-(4-溴甲基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯处理20分钟。除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化该混合物(10-20％EtOAc/己烷)，得到3-(4-甲酰基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯，为白色固体。产率：32％。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.8(s，1H)，8.97(s，1H)，8.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，4.0(s，3H)。
LC/MS(ES+)：(M+1)282.1，(M+Na)304.1。
在室温，将如实施例3中对N′-(4-氟-苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯所述制备的N′-(3，4-二氟-硫代苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯(0.1mmol)用含TFA(1mmol)的无水CH2Cl2(1mL)处理30分钟。除去溶剂，将残余物溶于无水CH2Cl2(1mL)。向该溶液中加入DIEA(0.57mmol)，用3-(4-甲酰基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.064mmol)在分子筛存在下处理该混合物。5分钟后加入2，4，6-三氟苯甲酰氯(0.15mmol)。将该混合物保持在室温16小时，通过制备型HPLC(20-100％MeCN/H2O)纯化，得到3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯并噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯。LC/MS(ES+)：(M+1)610.0，(M+Na)632.0。
将3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯并噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯(0.02mmol)溶于THF/MeOH(1mL/0.5mL)，在室温用LiOH水溶液(1M)(0.5mL)处理30分钟。加入HCl水溶液(3M)，将pH调节至5-6。除去溶剂，通过制备型HPLC(20-100％MeCN/H2O)纯化残余物，得到3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯并噁唑-2-基}-苯甲酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.95(s，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.6(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.19(q，J＝8.2Hz，1H)，6.76-6.81(m，2H)；LC/MS(ES+)：(M+1)596.0，(M+Na)618.0。
实施例15
4-{3-[5-4-氟-苯基]-3-(2-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲 氧基-苯氧基甲基}-苯磺酰胺
Figure G2005800046771D00321
4-(3-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-N，N-双-(4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺
Figure G2005800046771D00322
用Et3N(8.4mmol)、随后用双-(4-甲氧基-苄基)-胺(5.8mmol)处理25℃的4-(溴甲基)苯磺酰氯(5.6mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液。将该反应搅拌12小时，用H2O稀释，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化所得粗物质(20％EtOAc/己烷)，得到4-溴甲基-N，N-双-(4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(明显t，J＝8.4Hz，2H)，7.44(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，2H)，6.91-6.86(m，4H)，6.69(d，J＝8.8Hz，4H)，4.5(s，2H)，4.19(s，4H)，3.71(s，3H)；LC/MS：(ES+)490.1(M+1)+。
用4.4mL 1.0M TBAF在THF中的溶液处理在无水THF(4mL)中的如实施例4中所述制备的2-甲氧基-3-三异丙基硅烷氧基-苯甲醛(2.9mmol)和4-溴甲基-N，N-双-(4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺(3.0mmol)。将该反应在环境温度搅拌12小时，浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化所得物质(30％EtOAc/己烷)，得到4-(3-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-N，N-双(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.45(s，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.48(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，4H)，6.74(d，J＝8.4Hz，4H)，5.23(s，2H)，4.26(s，4H)，4.05(s，3H)，3.77(s，6H)；LC/MS：(ES+)562.6(M+1)+。
将如实施例3中所述制备的4-氟苯硫酰肼盐酸盐(0.045mmol)溶于CH2Cl2(1mL)。向该溶液中加入DIEA(0.133mmol)，用4-(3-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-N，N-双(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺(0.047mmol)在分子筛存在下处理该混合物。5分钟后加入乙酸2-氯羰基-苯酯(0.047mmol)。将该混合物保持在环境温度16小时，浓缩。将所得物质溶于三氟乙酸。3小时后，浓缩该反应混合物。将粗物质溶于DMSO，通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化，蒸发溶剂后得到4-{3-[5-4-氟-苯基]-3-(2-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯磺酰胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.27(s，1H)，8.55(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.59-7.64(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)，7.12-7.8(m，2H)，6.95-7.03(m，3H)，6.86-6.92(m，2H)，5.2(s，2H)，4.77(s，2H)，4.07(s，3H)；LC/MS：(ES+)594.0(M+1)+。
实施例16
3-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-N-羟基-苄脒
向3-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯甲酰胺(0.1mmol)中加入1mL SOCl2。将该混合物在100℃的微波炉中加热25分钟。除去溶剂。将残余物溶于EtOH(1mL)。加入NH2OH(50％水溶液，0.06mL)。将该混合物在100℃的微波炉中加热25分钟。通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化，得到3-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-N-羟基-苄脒。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7(d，J＝7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.52-7.61(m，4H)，7.5(s，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.0(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.9(d，J＝6.8Hz，1H)，6.76(t，J＝8Hz，2H)，6.41(bs，2NH)，5.21(dd，J＝14.5，12.8Hz，2H)，4.04(s，3H)；LC/MS(ES+)：611.1(M+1)+。
实施例17
2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲 氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-乙酰胺
向无水DMF(0.5mL)中的{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.27mmol)中加入HATU(1.35mmol)、DIEA(0.45mL，2.7mmol)和2-氨基-丙-1-醇。将该混合物保持在环境温度16小时。用EtOH(1mL)稀释残余物。通过制备型LC/MS(30-100％MeCN/H2O)纯化该混合物，得到2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.2(s，1H)，8.53(m，1H)，7.73(m，2H)，7.6(s，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，2H)，6.9-7.1(m，5H)，4.58(s，2H)，4.14(m，1H)，4.06(s，3H)，3.69(m，1H)，3.59(m，1H)，2.1(bs，2H)，1.23(m，3H)；LC/MS(ES+)：540.1(M+1)+。
实施例18
6-{2-氰基甲氧基-3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4] 噻二唑-2-基]-苯氧基甲基-吡啶-2-甲酸乙酯
向无水DMSO(2.5mL)中的2，3-二羟基苯甲醛(1mmol)中加入NaH(60％油混悬液，2.5mmol)。10分钟后，加入6-溴甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(1mmol)。1小时后，在环境温度引入溴乙腈(0.07mL，1mmol)，将该混合物搅拌16小时。使用饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭，用EtOAc萃取该混合物。用硫酸钠干燥后，除去溶剂。通过制备型HPLC(20-70％MeCN/H2O)纯化该混合物，得到6-(2-氰基甲氧基-3-甲酰基-苯氧基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.4(s，1H)，8.1(d，J＝7.7Hz，1H)，7.9(t，J＝7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.5(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.24(m，2H)，5.42(s，2H)，5.14(s，2H)，4.5(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ES+)：341.2(M+1)+。
使用6-(2-氰基甲氧基-3-甲酰基-苯氧基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯，按照实施例3中对[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三异丙基硅烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述类似的方式制备6-{2-氰基甲氧基-3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.1(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.58(m，3H)，7.05-7.14(m，3H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，6.76(t，J＝8.5Hz，2H)，5.4(s，2H)，5.12(d，J＝4.4Hz，2H)，4.5(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)：651.2(M+1)+。
实施例19
6-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2- 基]-2-甲氧基羰基甲氧基-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸
将6-{2-氰基甲氧基-3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯溶于THF(1.5mL)和MeOH(1.0mL)，加入LiOH(1M)(0.5mL)。在搅拌1小时后，从该反应混合物中除去溶剂。向残余物中加入MeOH/DMSO的混合物，过滤所得溶液。通过制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化澄清的溶液，除去溶剂后得到6-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基羰基甲氧基-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸，为白色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.81(d，10.1Hz，1H)，7.8(s，1H)，7.55(dd，J＝8.9，5.3Hz，2H)，7.0-7.1(m，4H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.94(d，J＝7.8Hz，2H)，4.8(bs，1H)，3.8(s，3H)；LC/MS(ES+)：(M+1)656.3。
通过重复上述实施例中所述的操作步骤，使用合适的原料获得下列表1和2中鉴定的式I化合物。
表1
Figure G2005800046771D00371
Figure G2005800046771D00381
Figure G2005800046771D00411
Figure G2005800046771D00421
Figure G2005800046771D00441
Figure G2005800046771D00451
Figure G2005800046771D00461
Figure G2005800046771D00481
表2
Figure G2005800046771D00541
Figure G2005800046771D00551
Figure G2005800046771D00571
Figure G2005800046771D00581
Figure G2005800046771D00591
Figure G2005800046771D00641
Figure G2005800046771D00661
Figure G2005800046771D00691
Figure G2005800046771D00701
Figure G2005800046771D00721
试验1-转录试验
转染试验用于评价本发明化合物调节LXR转录活性的能力。简言之，通过瞬时转染将嵌合蛋白的表达载体与荧光素酶基因处于GAL4结合位点控制下的报道质粒一起导入哺乳动物细胞，所述嵌合蛋白含有与LXRα或LXRβ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。在暴露于LXR调节剂后，LXR转录活性改变，这可以通过荧光素酶水平的改变进行监测。如果转染的细胞暴露于LXR激动剂，那么LXR-依赖性转录活性增加并且荧光素酶水平升高。
在开始本实验前2天，将293T人胚肾细胞(8×106)接种于175cm2烧瓶中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/Fungizome的DMEM培养基中。使用GAL4-LXR LBD表达质粒(4μg)、UAS-荧光素酶报道质粒(5μg)、Fugene(3∶1比例；27μL)和无血清的培养基(210μL)制备用于嵌合蛋白的转染混合物。将该转染混合物在室温温育20分钟。通过用PBS(30mL)洗涤收集细胞，然后使用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分解。通过添加试验培养基(DMEM，缺乏脂蛋白的胎牛血清(5％)、他汀类(例如洛伐他汀7.5μl)和甲羟戊酸(100μM))(10mL)使胰蛋白酶失活。使用1∶10稀释液对细胞进行计数并且将细胞浓度调节至160,000个细胞/mL。将细胞与转染混合物混合(10mL细胞/250μl转染混合物)并且在室温下再温育30分钟，定期反转混合。然后将细胞(50μl/孔)平板固定入384白色实心底的TC-处理的平板。将细胞在37℃和5.0％CO2下进一步温育24小时。对每种测试化合物而言，制备在DMSO中的12-点系列稀释液(半对数系列稀释液)，其中化合物的起始浓度为1μM。将测试化合物(500nl)加入到试验平板中的各细胞孔中，将细胞在37℃和5.0％CO2下温育24小时。将细胞裂解/荧光素酶试验缓冲液Bright-GloTM(25％；25μl；Promega)加入到各孔中。在室温下进一步温育5分钟后，测定荧光素酶活性。
通过除以每个平板上的DMSO对照值，对原始发光值进行标化。使用XLfit3显示标化的数据，使用4-参数Logistic模型或S形单点剂量响应方程式(在XLfit3.05中的方程式205)拟合剂量响应曲线。将EC50定义为化合物引起最大值与最小值之间一半响应的浓度。通过将化合物引起的响应与已知LXR调节剂(3-{3-[(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸所获得的最大值相比，计算相对功效(或功效百分比)。
试验2-用于评价LXR调节剂诱导的内源性基因表达的方法
ABCA1基因表达
使人THP1细胞在繁殖培养基(在RPMI 1640中：10％确定的FBS、2mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸钠、4.5g/L葡萄糖、1.5g/L碳酸氢盐、0.05mM 2-巯基乙醇)中生长。在第1天，在48-孔平皿上的每个孔中平板固定0.5mL细胞，浓度为250,000个细胞/mL增殖培养基，再加40ng/mL PMA。将平板在37摄氏度温育24小时。在第2天，用0.5mL新鲜的试验培养基(与繁殖培养基相同，但含有2％脂蛋白缺乏的FBS作为血清补充物)替换培养基，在6小时后加入化合物(在DMSO中1或10μM)。然后将平板在37摄氏度温育24小时。在第3天，收集细胞，使用具有可选DnaseI的Rneasy试剂盒(Qiagen)分离RNA。用100μl水洗脱RNA，定量(在260nm处的UV吸收度)，贮存在-80℃待用。
使用TaqMan定量PCR，应用下列用于人ABCA1的引物/探针组测定ABCA1基因表达：正向引物5′TGTCCAGTCCAGTAATGGTTCTGT3′、反向引物5′AAGCGAGATATGGTCCGGATT3′、探针5′FAMACACCTGGAGAGAAGCTTTCAACGAGACTAACCTAMRA3′；和人36B4，正向引物5′CCACGCTGCTGAACATGC3′、反向引物5′TCGAACACCTGCTGGATGAC3′、探针5′VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCT TAMRA3′。使用Superscript Platinum III Q-PCR试剂(Invitrogen)在相同样品混合物中依次进行逆转录和PCR反应。将反应混合物(Superscript RT/platinum Taq-0.4μl，2x反应混合物-10μl，36B4引物-0.4μl 10μM储备溶液，ABCA1引物-1.8μl 10μM储备溶液，ABCA1探针-FAM-0.04μl 100μM储备溶液，36B4探针-VIC-0.04μl 50μM储备溶液，RNA(50ng/μl)-2μl，50xROX染料-0.4μl，MgSO4-0.4μl 50mM储备溶液，水-4.52μl)置于384-孔平板中，使用标准条件在ABI HT7900仪器上进行试验。参照稀释RNA的曲线评价ABCA1基因表达，并标化为存在于样品中的36B4 RNA水平。参照DMSO计算化合物诱导的折叠诱导。通过将化合物引起的反应与已知LXR调节剂(3-{3-[(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸获得的最大值相比，计算相对功效(或功效百分比)。
Fas基因表达
使人HepG2细胞在繁殖培养基(在DMEM中：10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢盐、0.1mM非必需氨基酸、1.0mM丙酮酸钠)中生长。在第1天，在48-孔平皿上的每个孔中平板固定0.5mL细胞，浓度为150,000个细胞/mL繁殖培养基。然后将平板在37度温育24小时。在第2天，将培养基替换为0.5mL试验培养基(与增殖培养基相同，但含有2％脂蛋白缺乏的FBS作为血清补充物)，在6小时后加入化合物(在DMSO中1或10μM)。然后将平板在37度温育36-48小时。收集细胞，使用具有可选DnaseI的Rneasy试剂盒(Qiagen)分离RNA。用100μl水洗脱RNA，定量(在260nm处的UV吸收度)并且贮存在-80℃待用。使用TaqMan定量PCR，应用下列用于人Fas的引物/探针组测定Fas基因表达：正向引物5′GCAAATTCGACCTTTCTCAGAAC3′、反向引物5′GGACCCCGTGGAATGTCA3′、探针5′FAM ACCCGCTCGGCATGGCTATCTTCTAMRA3′；和人36B4，正向引物5′CCACGCTGCTGAACATGC3′、反向引物5′TCGAACACCTGCTGGATGAC3′，探针5′VICAACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCTTAMRA3′。使用SuperscriptPlatinum III Q-PCR试剂(Invitrogen)在相同样品混合物中依次进行逆转录和PCR反应。将反应混合物(Superscript RT/platinum Taq-0.4μl，2x反应混合物-10μl，36B4引物-1.2μl 10μM储备溶液，Fas引物-1.2μl 10μM储备溶液，Fas探针-FAM-0.045μl 100μM储备溶液，36B4探针-VIC-0.08μl50μM储备溶液，RNA(50ng/μl)-2μl，50x ROX染料-0.4μl，MgSO4-1μl50mM储备溶液，水-3.68μl)置于384-孔平板，使用标准条件在ABI HT7900仪器上进行试验。参照稀释RNA的曲线评价Fas基因表达，并标化为存在于样品中的36B4 RNA水平。参照DMSO计算化合物诱导的折叠诱导。
试验3-FRET共-激活物补充试验
FRET试验用于评价本发明化合物直接结合LXR配体结合结构域(LBD)并且促进强化LXR转录活性的蛋白质募集的能力(例如共-激活物)。这种不含细胞的试验使用由LXR LBD和简化其纯化的标记(例如GST、His、FLAG)组成的重组融合蛋白，以及合成生物素化的肽，该肽来源于转录共激活物蛋白如类固醇受体共激活物1(SRC-1)的核受体相互作用结构域。在一种方式中，标记LBD融合蛋白可以使用与铕偶联的抗LBD标记抗体(例如EU-标记的抗-GS抗体)进行标记，共激活物肽可以使用与链霉抗生物素蛋白偶联的别藻蓝蛋白(APC)标记。在LXR激动剂存在下，共激活物肽被募集至LXR LBD，从而使EU和APC部分密切接近。用340nM的光激发该复合物时，EU吸收能量并且将其转移至APC部分，导致在665nm处发射。如果没有能量转移(表示缺乏EU-APC亲近)，那么EU在615nm处发射。因此，665与615nm处发射的光之比给出了共激活物肽募集的强度和由此结合LXR LBD的激动剂的强度的指征。
将融合蛋白，即LXRα的氨基酸205-447(Genbank NM_005693)和LXRβ的氨基酸203-461(β的NM_007121)在pGEX4T-3(27-4583-03Amersham Pharmacia Biotech)的Sal1和Not1位点上进行框内克隆。生物素化肽序列来源于SRC-1(氨基酸676-700)：生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPSC-OH。
在FRET缓冲液(50mM Tris pH 7.5，50mM KCl、1mM DTT、0.1％BSA)中制备主要混合物(5nM GST-LXR-LBD、5nM生物素化SRC-1肽、10nM APC-链霉抗生物素蛋白(Prozyme Phycolink链霉抗生物素蛋白APC，PJ25S)和5n MEU-抗-GST抗体)。向384孔平板的各孔中加入20μl这种主要混合物。最终FRET反应：5nM融合蛋白、5nM SRC-1肽、10nM APC-链霉抗生物素蛋白、5nm EU-抗-GST抗体(PerkinElmer AD0064)。用DMSO将测试化合物稀释为半对数的12-点系列稀释液，起始浓度为1mM，将100nL化合物转入主要混合物中，使得试验孔中的终浓度为5μM-28pM。将平板在室温温育3小时，读取荧光共振能量转移。将结果表示为APC荧光与EU荧光之比×1000。
665nm与615nm之比乘以因数1000以简化数据分析。从比值中扣除DMSO值作为背景值。使用XLfit3显示数据，使用4-参数Logistic模型或S形单点剂量响应方程式(在XLfit3.05中的方程式205)拟合剂量响应曲线。将EC50定义为引起最大值与最小值之间一半响应的化合物浓度。通过将化合物引起的响应与参比LXR调节剂获得的最大值相比，计算相对功效(或功效百分比)。
游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学特性，如本申请中所述体外试验所证实。本发明的化合物表达内源性ABCA1的功效％为10％-130％。应理解：本文所述的实施例和实施方案仅用于解释目的，本领域技术人员将可以想到依据其进行各种修改或改变，这些修改或改变也包括在本申请的实质和范围和所附权利要求的范围内。本文引述的所有公开文献、专利和专利申请为所有目的引入本文作为参考。

Claims (7)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
n选自0、1、2和3；
Z是C；
每个Y独立地选自-CR4＝；其中R4选自氢、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R1选自卤素和C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12环烷基；其中R2的任意芳基、杂芳基或环烷基可选地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OC(O)R5、-NR5R6；其中R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；
R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基或杂环烷基被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9和-OXS(O)0-2R9；其中X选自键或C1-6亚烷基，其中X的任意亚甲基可选地被C(O)替代；R7和R8独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C2-6链烯基和C3-12环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可选带有被-C(O)OR10替代的氢；且其中R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10独立地选自氢和C1-6烷基。
2.权利要求1的式I化合物，具有式Ia：
其中：
n选自1、2和3；
Y选自-CH＝；
R1是卤素或C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12环烷基；其中R2的任意芳基、杂芳基或环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和-OC(O)R5；其中R5选自氢和C1-6烷基；且
R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基或杂环烷基被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9和-OXC(O)R9；其中X选自键或C1-6亚烷基；R7和R8独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C2-6链烯基和C3-12环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可选带有被-C(O)OR10替代的氢；且R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10独立地选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求2的式Ia化合物，其中：
R1选自氟、氯和甲基；且
R2选自苯基、环己基、环戊基、吡咯基、吡唑基、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、噻吩基、呋喃基和吡啶基；其中R2的任意芳基、杂芳基或环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氟甲基和-OC(O)CH3。
4.权利要求3的式Ia化合物，其中R3选自苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、吡啶基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和苯并噁唑基；其中R3的任意芳基或杂芳基被1-5个基团取代，所述基团独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、二氟甲氧基、-OCH2C(O)NH2、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-R9、-OR9、-OCH2R9、-OCH2C(O)R9、-OCH2C(O)NHR9、-OCH2C(O)N(CH3)R9、-OCH2C(O)NHCH2R9、-OCH2CN、-OCH2C2H3、-OCH2C2H4、-O(CH2)2OH、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2CH2F、-OCH2C(O)NHCH2CH2F、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OH、-OCH2C(O)NHCH(CH2R9)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHC(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)2NHC(O)CH3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)C2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC4H9、-OCH2C(O)NHCH2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH[C(O)OC2H5]2、-S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2CF3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)3OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)3OCH(CH3)2、-OCH2C(O)NH(CH2)2SCH3、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2、-OCH2C(O)NHCH(CH3)CH2OH、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)C2H5、-OCH2C(O)NHCH(CH3)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2和-OCH2C(O)(CH2)3OCH(CH3)2；
其中R9为苯基、环丙基-甲基、异噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、呋喃基-甲基、四氢-呋喃基、吡啶基、4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基、吡唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、苯乙基、吗啉代、吗啉代-丙基、异噁唑基-甲基、嘧啶基、四氢-吡喃基、2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-丙基、2-氧代-吡咯烷-1-基和2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基；其中R9的任意烷基可选带有被-C(O)OC2H5替代的氢；其中R9的任意芳基、杂芳基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自甲基、乙基、甲氧基、-COOH、-S(O)2NH2、-C(O)OC2H5、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OC2H5、-CH2C(O)OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)NH2和-C(O)NHCH3。
5.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的式I化合物与药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗动物疾病或病症的药物中的用途，其中肝X受体活性对所述疾病的病理学和/或症状学有作用，所述疾病选自心血管疾病、糖尿病、神经变性疾病和炎症。
7.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗动物疾病或病症的药物中的用途，其中调节肝X受体活性预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学。
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