JP5022040B2 - Ｌｘｒモジュレーターとしての化合物および組成物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
関連出願との相互参照
本発明は、２００４年２月１１日出願の米国仮特許出願６０／５４３,８４８および２００４年１０月２７日出願の６０／６２３,０２１に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および、このような化合物を肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)の活性と関連する疾患または障害の処置または予防に使用する方法を提供する。
背景
肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)、ＬＸＲαおよびＬＸＲβは、コレステロールおよび胆汁酸を含む数種の重要な脂質の代謝を制御する核受容体である。ＬＸＲβは体内のあちこちに発現されるが、ＬＸＲαは肝臓におよびわずかに腎臓、小腸、脂肪組織、脾臓および副腎で発現される。
ＬＸＲは、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター−１(ＡＢＣＡ１)プロモーターに結合し、該遺伝子の発現を増加させてＡＢＣＡ１タンパク質を発現させる。ＡＢＣＡ１は、肝臓外細胞から発生期の高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)粒子上へのコレステロール流出の制御に関与する、膜に結合した輸送タンパク質である。ＡＢＣＡ１遺伝子の変異は低レベルのＨＤＬ、ならびに附随するアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性卒中のような心臓血管疾患の危険性の増大をもたらす。ＬＸＲαおよびβアゴニストは、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増加させ、それによりＨＤＬコレステロールを増加させ、そして結果として、コレステロールの正味の吸収および心臓血管疾患の危険性の両方を減少させる。ＬＸＲアゴニストはまたアポリポタンパク質Ｅ(ａｐｏＥ)およびＡＢＣＧ１のマクロファージ発現を上方制御し、この両方とも細胞コレステロールの流出に関与する。ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１および／またはａｐｏＥ発現の上方制御を介したマクロファージコレステロール流出の刺激、ならびにコレステロールエステル伝導タンパク質およびリポタンパク質リパーゼを含む他の標的遺伝子の発現の増加により、ＬＸＲアゴニストは血漿リポタンパク質に作用する。
本発明の新規化合物は、ＬＸＲの活性を調節し、故に、心臓血管疾患、炎症ならびにインスリン抵抗性および肥満のようなグルコース代謝の障害のような、ＬＸＲ関連疾患の処置に有用であることが予測される。
発明の概要
第一の局面において、本発明は式Ｉ：
Figure 0005022040
〔式中：
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＺはＣおよびＳ(Ｏ)から選択され；
各Ｙは−ＣＲ４＝および−Ｎ＝から独立して選択され；ここで、Ｒ４は水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は上記の通りであり；
Ｒ２はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５および−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子と一体となってＣ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ５またはＲ５とＲ６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＲ７、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＸＲ７ 、−ＯＸＯＲ ７ 、−ＯＸＲ９、−ＸＲ９、−ＯＸＣ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９および−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＣＲ７[Ｃ(Ｏ)Ｒ８]２から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−６アルキレンから選択され；ここで、Ｘの任意のメチレンは、所望により、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ７、Ｓ(Ｏ)２およびＯから選択される２価ラジカルで置換でき；Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換された水素を有してよく；そして、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；ならびに、このような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１個以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
第三の局面において、本発明は、動物におけるＬＸＲ活性の調節により、疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻止または軽減できるものである疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
第四の局面において、本発明は、動物におけるＬＸＲ活性が疾患の病状および／または総体的症状に関連しているものである疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、共役体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
発明の詳細な記載
定義
基ならびに他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体である。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであり得て、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基由来の２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについて定義の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して接続している、上記で定義の通りのアリールである。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルは、フェネチル、ベンジルなどを含む。
“シクロアルキル”は、示す環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、示す環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、ブロモまたはヨードであってもよい。
ＬＸＲ受容体に関連する“調節”は、ＬＸＲ受容体およびＬＸＲ経路と関連するその生物学的活性(例えば、標的遺伝子の転写制御)の制御を意味する。ＬＸＲ受容体の調節は、上方制御(すなわち、アゴナイズ、活性化または刺激)または下方制御(すなわち拮抗、阻止または抑制)であり得る。ＬＸＲモジュレーターの作用形態は、直接的、例えば、リガンドとしてＬＸＲ受容体への結合を介するものであり得る。該調節はまた、間接的、例えば、他の方法でＬＸＲ受容体と結合しそして活性化する他の分子への結合および／またはその修飾を介して、または内因性ＬＸＲリガンドの産生の刺激を介してであってもよい。故に、ＬＸＲの調節は、ＬＸＲアゴニストリガンドの生物活性(すなわち、ＬＸＲ受容体と結合および／または活性化するその能力)の変化、またはリガンドの細胞レベルの変化を含む。
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状の軽減もしくは減退法を意味する。
好ましい態様の記載
本発明は、ＬＸＲ活性の調節により、疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻止または軽減できるものである疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供し、該方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
一つの態様において、本発明の化合物は、式Ｉａ：
Figure 0005022040
〔式中：
ｎは１、２および３から選択され；
Ｙは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＲ７、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＸＲ７ 、−ＯＸＯＲ ７ 、−ＯＸＲ９、−ＸＲ９、−ＯＸＣ(Ｏ)Ｒ９および−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＣＲ７[Ｃ(Ｏ)Ｒ８]２から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−６アルキレンから選択され；Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換された水素を有してよく；そして、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物である。
他の態様において、Ｒ１はフルオロ、クロロ、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３から選択され；そしてＲ２はフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリル、ピラゾリル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、チエニル、フラニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アミノ、ジメチル−アミノ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ３はフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピリジニル、２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルおよびベンゾオキサゾリルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｒ９、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃ２Ｈ３、−ＯＣＨ２Ｃ２Ｈ４、−Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ２Ｒ９)Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣ４Ｈ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ[Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５]２、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２および−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ９はフェニル、シクロプロピル−メチル、イソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フラニル、フラニル−メチル、テトラヒドロ−フラニル、ピリジニル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾル−２−イル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、フェネチル、モルホリノ、モルホリノ−プロピル、イソオキサゾリル−メチル、ピリミジニル、テトラヒドロ−ピラニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ピペラジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリル−プロピル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル−プロピル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルおよび２−オキソ−ピロリジン−１−イル−プロピルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５で置換された水素を有してよく；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよい。
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例および表Ｉに詳述する。
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＬＸＲの活性を調節し、それ自体、ＬＸＲ活性が疾患の病状および／または総体的症状に関連しているものである疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらに、ＬＸＲ活性が疾患の病状および／または総体的症状に関連しているものである疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための、本発明の化合物を提供する。ＬＸＲ介在疾患または状態は、炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症およびインスリン抵抗性、II型糖尿病、および肥満を含むグルコース恒常性の障害を含む心臓血管疾患を含む。
リポタンパク質代謝は、肝臓からの超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)としてのトリグリセリドとコレステロールに富む粒子の産生、これらのリポタンパク質粒子の血漿内での修飾(ＶＬＤＬから中間密度(ＩＤＬ)ないし低密度リポタンパク質(ＬＤＬ))ならびに粒子の血漿からの、また肝臓による排泄から成る。この過程は、トリグリセリドおよび遊離コレステロールの体細胞への輸送を提供する。逆コレステロール輸送は、過剰のコレステロールが肝外組織から肝臓に戻る機構と提案される。
本工程は、高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)コレステロールにより行われる。肝臓からのリポタンパク質産生(ＶＬＤＬ、ＨＤＬ)、(全て)血漿内での粒子の修飾ならびにその後の肝臓への排泄のための回帰の組み合わせが血漿中の定常状態コレステロール濃度に寄与する。本発明の化合物は、動脈からのコレステロール流出の増加により、コレステロール輸送を増加させる。本発明は、逆コレステロール輸送増加用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を含む。加えて、本発明は、コレステロール吸収阻害用化合物ならびに正味のコレステロール吸収を阻害するための医薬の製造用の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物はまた、炎症および神経変性疾患または神経学的障害の予防または処置に有用であり得る。従って、本発明はまた炎症の予防または処置法ならびに神経変性疾患もしくは神経学的障害、特にニューロン変性、神経傷害もしくは可塑性の障害により特徴付けられる神経変性疾患もしくは障害またはＣＮＳの炎症の予防または処置法を提供する。脳におけるニューロン変性、炎症、コレステロールおよび脂質異常により特徴付けられ、故に、ニューロンの増殖および／または修復により利益を受ける具体的疾患または状態は、卒中、アルツハイマー病、前頭側頭認知症(タウオパチー)、末梢神経障害、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症およびニーマン・ピック病を含む。ニューロン変性および／または可塑性の障害により特徴付けられる疾患または状態は、統合失調症および鬱病のような精神医学的疾患を含む。神経傷害により特徴付けられる疾患または状態は、外傷を含む脳および／または脊髄傷害と関連する状態を含む。加えて、本発明の化合物は、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬、喘息などのような炎症性要素を伴う様々な疾患の処置に使用できる。
ＬＸＲアゴニストは糖耐性を改善し、そしてｇｌｕｔ４発現を増加させる(２００２年１２月２３日出願の米国仮特許出願６０／４３６,１１２；２００３年１２月２２日出願の米国特許出願１０／７４５,３３４)。肝臓および脂肪組織においてグルコース代謝に係わる遺伝子の協調した制御が存在する。肝臓において、ＬＸＲアゴニストは、肝臓糖新生に重要な数個の遺伝子の発現、例えば、ＰＧＣ−１α、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)、およびグルコース−６−ホスファターゼ発現を阻害する。これらの糖新生遺伝子の阻止は、肝臓グルコース利用を促進させるグルコキナーゼの誘導を伴う。脂肪組織においてｇｌｕｔ４ ｍＲＮＡレベルがＬＸＲアゴニストにより上方制御されること、および３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース取り込みがインビトロで増加することも発見された。
これらの発見に一致して、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することにより、対象の細胞内のｇｌｕｔ４発現を促進させる方法を提供する。本発明はまた、糖尿病および肥満または高血糖のような関連障害を、これらの疾患の症状を軽減するための有効量の本発明の化合物を対象に投与することにより、処置する方法を提供する。例えば、II型糖尿病は本発明の方法により処置され得る。細胞によるインスリンおよびグルコース取り込みを増加することにより、本発明の化合物の投与はまた、インスリン障害(例えば、抵抗性、不活性または欠乏)および／または細胞への不十分なグルコース輸送により特徴付けられる他の疾患を処置できる。
本発明の化合物はまた、肝臓糖新生に重要な役割を有する多くの遺伝子の発現レベルを制御する。従って、本発明はさらに、このような遺伝子(例えば、ＰＧＣ−１およびＰＥＰＣＫ)の発現を調節することによる、対象の糖新生を減少させる方法を提供する。
膵臓において、ＬＸＲ活性化は、膵臓β細胞におけるグルコースおよび脂質代謝の調節を介してインスリン分泌を刺激し、ＬＸＲの抗糖尿病作用の他の機構を示唆する。ＬＸＲモジュレーターは、故に、糖耐性を、膵臓からのインスリン分泌の増加により制御する。
前記によって、本発明は、さらに、このような処置を必要とする対象における、前記のいずれかの疾患または障害を予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記使用の全てに関して、必要な投与量は投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、単独で、または１種以上の治療剤との組み合わせで、当分野で既知の通常の許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および総体的健康、使用する化合物の効力および他の因子に従って広範囲で変化し得る。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの１日投与量で漸進的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトでの指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgであり、簡便には、例えば１日４回までの分割用量でまたは徐放性形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物として任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内にまたは坐薬形態でまたは吸入形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法のような慣用法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。経皮投与用の適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への、局所投与用の製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このようなものは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含むことができる。
本発明の化合物を、治療的有効量で１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(薬学的組み合わせ剤)。例えば、心臓血管、炎症性および／または神経変性疾患の処置において、相乗効果が使用する他の物質と起こり得る。このような化合物の例は、フィブラート、ＴＺＤ、メトホルミンなどを含む。本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤、用いる具体的薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。
本発明はまた、ａ)本明細書に記載の本発明の化合物である第一剤を遊離形または薬学的に許容される塩形で、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬的組み合わせ剤、例えばキットを提供する。本キットはその投与のための指示書を含み得る。
本明細書で用いる“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤の単独の患者への投与を含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ剤”は、２個以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、そして活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に同時に、１個の物または投与の形態として投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２個の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば３個以上の活性成分の投与にも適用される。
本発明の化合物の製造法
本発明はまた、本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるときに、反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を、標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩの通りに進行して製造できる：
Figure 0005022040
 〔式中、ｎ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、発明の概要で定義した通りである。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を反応させて式４の化合物を形成し、それをさらに式５または６の化合物を反応させることにより製造する。全ての反応は適当な溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)および適当な塩基(例えば、ＤＩＥＡなど)の存在下で行う。反応は、約５から約３０℃の温度で行い、完了まで２０時間かかる。
本発明の化合物の製造のための付加的工程
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、各々対応する塩基付加塩または酸付加塩から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより、対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離酸から、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で処理することにより、製造できる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカーボンクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適応できる技術の詳述は、T. W. Greene, “Protegting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
本発明の化合物は簡便には溶媒和物(例えば、水和物)として製造し、または本発明の工程中のそれが形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、再結晶することにより製造できる。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性分解剤と反応させ、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の電子対を共有するジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、または好ましくは、溶解性の差異に基づく分離／分割技術により、分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを次いで、分解剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。ラセミ混合物の分割は、キラルＨＰＬＣを使用して行い得る。化合物の立体異性体の、そのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のさらなる詳述は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
要約すると、式Ｉの化合物は下記を含む工程により製造できる：
(ａ)反応スキームＩのもの；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物の塩ではない形への変換；
(ｄ)所望により酸化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の酸化されていない形への変換；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；そして
(ｈ)所望によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物の誘導体化されていない形への変換。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、当分野で既知のもしくは下記実施例に記載の通りの方法に準じて製造できる。
当業者は、上記の変換が本発明の化合物を製造するための方法の単なる代表であって、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
実施例
本発明を、さらに、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する下記実施例により例示するが、それにより限定しない。
実施例１
５−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２−フルオロ−フェニル)−メタノン
Figure 0005022040
 ４−クロロ−チオ安息香酸ヒドラジドの製造
Figure 0005022040
 ＫＯＨ(１.０６mol)の４００mLのＥｔＯＨ溶液の半量を、Ｈ２Ｓで飽和させる。この溶液を、ＫＯＨ溶液の残りの半量と再び合わせ、得られる溶液をＮ２下、４５−５０℃で撹拌し、その後４−クロロベンゾトリクロライド(０.２５mol)を、温度を５０−６０℃に維持する速度で添加する(〜１.５時間)。深赤色混合物を３０分還流し、次いでクロロ酢酸(０.３５mol)およびＮａＨＣＯ３(０.３５mol)のＨ２Ｏ(２００mL)溶液で処理する。反応混合物を還流下にさらに５分再加熱する。得られる褐色がかった赤色溶液を粘性樹脂からデカントし、濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化する。赤色溶液は、結晶化させると、(４−クロロ−チオベンゾイルスルファニル)−酢酸となる：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.04(s, 2H)。
(４−クロロ−チオベンゾイルスルファニル)−酢酸(８.３１mmol)の９mLのＮａＯＨ(１Ｎ)中の混合物に、ヒドラジン水和物(３６.７mL)を添加する。氷酢酸(２.７mL)を次いで溶液に添加し、混合物を激しく撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、４−クロロ−チオ安息香酸ヒドラジドを得る：LC/MS(ES+)186.9(M+1)+。
４−クロロ−チオ安息香酸ヒドラジド(０.１０７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中の不均質混合物に、２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(０.１２８mmol)およびＤＩＥＡ(０.１２８mmol)を添加する。１０分後、混合物は均質となり、反応がＴＬＣおよびＬＣＭＳにより完了しており、５−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾールを得て、それを次段階に溶媒蒸発なしに使用する。
５−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾールの溶液に、ＤＩＥＡ(０.１６mmol)および２−フルオロベンゾイルクロライド(０.１６mmol)を添加し、反応混合物を１２時間、室温で撹拌する。溶媒蒸発後、残渣を自動クロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、５−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２−フルオロ−フェニル)−メタノンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.35(m, 1H), 7.34-7.29(m, 4H), 7.25(dd, J1 = 7.8 Hz, J2 =1.2 Hz, 1H), 7.19-7.13(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.50(dd, J1 = 71.6 Hz, J2 = 71.2Hz, 1H)。LC/MS: (ES+)462.8(M+1)+。
実施例２
２−｛２−[５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−アセトアミド
Figure 0005022040
 ４−クロロ−チオ安息香酸ヒドラジド(１.３mmol)の１２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質混合物に、２−(２−ホルミルフェノキシ)アセトアミド(１.５３mmol)およびＤＩＥＡ(１.５３mmol)を添加する。１０分後、混合物は均質となり、反応がＴＬＣおよびＬＣＭＳにより完了しており、２−(２−(５−(４−クロロフェニル)−２,３−ジヒドロ−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)フェノキシ)−アセトアミドを得て、それを次段階に溶媒蒸発なしにそのまま使用する。
２−(２−(５−(４−クロロフェニル)−２,３−ジヒドロ−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)フェノキシ)アセトアミド溶液に、ＤＩＥＡ(２.０mmol)および２,４,６−トリ−フルオロベンゾイルクロライド(２.０mmol)を添加し、反応混合物を１２時間、室温で撹拌する。溶媒蒸発後、残渣を自動クロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、２−｛２−[５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−アセトアミドを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43(s, 1H), 7.27(d, J = 8.8, 2H), 7.15(m, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H)6.99(bs, 1H), 6.84(t, J = 6.4 Hz, 3H), 6.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53(t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29(bs, 1H), 4.47(d, J = 1.6 Hz, 2H); LC/MS: (ES+)506.2(M+1)+。
実施例３
２−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−６−メトキシ−フェノキシ｝−アセトアミド
Figure 0005022040
 ４−フルオロベンゾチオヒドラジドトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の製造
Figure 0005022040
 ４−フルオロ安息香酸(３５.７mmol)の７２mLのＤＭＦおよびＴＨＦ(１：１)混合物の溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３７.５mmol)、ＥＤＣ(３９.３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.５４mmol)を添加する。１０分後、混合物は均質となり、撹拌を３時間、反応がＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳで完了するまで続ける。反応混合物を氷に注ぐ。ジエチルエーテルを添加して、有機層を分離する。有機層を重亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ’−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭＳを得る：(ＥＳ＋)２５５(Ｍ＋１)＋。
Ｎ’−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.１mmol)の１０mLの乾燥ＴＨＦ中の混合物に、Lawesson試薬(１１.６mmol)を添加し、混合物を電子レンジ中、８０℃で２０分加熱する。反応混合物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する自動カラムクロマトグラフィーにより精製する：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.8(bs, 1H), 9.05(bs, 1H); 8.0-7.97(m, 2H), 7.31(t, J = 8.4Hz, 2H), 1.73(s, 9H)。LC/MS: (ES+)271(M+1)+。
トリフルオロ酢酸塩。Ｎ’−(４−フルオロ−チオベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.９７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸(３mL)およびチオアニソール(２.７mmol)を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒蒸発後、混合物を自動カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製し、４−フルオロ−チオ安息香酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩を得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.5(bs, 3H), 7.8-7.76(m, 2H), 7.05(t, J = 8.4 Hz, 2H); LC/MS: (ES+)171(M+1)+。
塩酸塩。Ｎ’−(４−フルオロ−チオベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８.５mmol)に、１,４−ジオキサン(１８５mmol)中のＨＣｌ(４Ｎ)を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。ヘキサンを添加し、さらに生成物を沈殿させる。生成物を濾取して、４−フルオロ−チオ安息香酸ヒドラジド塩酸塩を得る：1H NMR(400 MHz, CH3OD)δ 7.8-7.75(m, 2H), 7.09(t, J = 11.6 Hz, 2H)。LC/MS: (ES+)171(M+1)+。
３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドの製造
Figure 0005022040
 Ｏ−バニリン(２６.３mmol)をＴＩＰＳＣｌ(３９.６mmol)およびイミダゾール(７８.７mmol)と、マイクロ波容器中で混合する。混合物をマイクロ波中、１００℃で３分加熱する。油状混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、ＮａＨＳＯ４(１Ｍ)(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾液を濃縮する。得られる粗混合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドを油状物として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.6(s, 1H), 7.38(dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.04(dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 6.93(td, J1 = 8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 1.34-1,25(m, 3H), 1.1(s, 18H); LC/MS(ES+): 309(M+1)+。
４−フルオロ−チオ安息香酸ヒドラジド塩(２.０６mmol)の８mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質混合物に、３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド(２.２７mmol)およびＤＩＥＡ(４.１３mmol)を添加する。１５分後、混合物は均質となり、反応はＴＬＣおよびＬＣＭＳにより完了しており、５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾールを得て、それを溶媒蒸発なしに次段階に使用する。
５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾール溶液に、ＤＩＥＡ(３.０９mmol)および２,４,６−トリ−フルオロベンゾイルクロライド(３.０９mmol)を添加し、反応混合物を１２時間、室温で撹拌する。濃縮後、残渣を自動カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製し、[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンを得る。
[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(３２.３μmol)に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(１Ｍ)(４８.５μmol)を添加する。混合物を１時間撹拌し、２−ブロモ−アセトアミド(４８.５μmol)を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒蒸発後残渣を、分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、２−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−６−メトキシ−フェノキシ｝−アセトアミドを得る: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.62(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.22-7.12(m, 3H), 7.02(dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 2Hz, 2H), 6.9(bs, 1H), 6.85(t, J = 8.4Hz, 2H), 6.10(s, 1H), 4.83(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H)。
実施例４
３−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005022040
 ２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドの製造
Figure 0005022040
 油状(２−メトキシ−フェノール、３４.６mmol)をＴＩＰＳＣｌ(５１.９mmol)およびイミダゾール(１０３.８mmol)と、試験管中で混合する。混合物を、電子レンジ中、１８０℃で３分加熱する。油状混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、ＮａＨＳＯ４(１Ｍ)(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄する。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾液を濃縮する。得られる粗混合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、トリイソプロピル−(２−メトキシ−フェノキシ)−シランを無色油状物として得る。収率：６９％。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.8-6.89(m, 4H), 3.8(s, 3H), 1.22-1.28(m, 3H), 1.1(s, 9H), 1.08(s, 9H)。LC/MS(ES+): (M+1), 281.2。Rf = 0.8(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。(注：別法として、慣用の加熱を採用でき、その場合、ＮＭＰが最適な溶媒である)。
ｎＢｕＬｉ(ヘキサン注２.５Ｍ)(３６mmol)を、ＴＭＥＤＡ(３６mmol)と、０℃で乾燥丸底フラスコ注、１０分混合する。トリイソプロピル−(２−メトキシ−フェノキシ)−シラン(２４mmol)の２５mLの乾燥ＴＨＦ溶液を、上記混合物に添加する。混合物を、氷浴の除去により、室温まで２時間で温める。わずかに黄色の溶液を次いで、７.５mLのＤＭＦを含む別の乾燥フラスコに室温で移す。混合物を一晩撹拌する。ＨＣｌ(１Ｍ)を混合物に添加して、反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ)(２×１００mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。精製を、シリカフラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により行い、３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドを無色油状物として得て、それは低温で貯蔵する必要がある：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.4(s, 1H), 7.42(dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7.67(d, J1 = 8 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7.04(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 1.26-1.35(m, 3H), 1.13(s, 9H), 1.12(s, 9H)。LC/MS(ES+): (M+1)309.2。Ｒｆ＝０.４(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。
Ｎ’−(４−フルオロ−チオベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２３mmol)を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に、室温で乾燥丸底フラスコ注、溶解する。エステル基の除去を、ＴＦＡ(２mL)を溶液に室温で添加することにより達成する。反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、３０分後に完了する。溶媒を真空で除去する。得られる油状物を、真空ライン上で３０分乾燥させ、１mLの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液を、３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド(１.２３mmol)およびＤＩＥＡ(４.９mmol)の混合物の１mLの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加する。混合物を室温に、モレキュラー・シーブの存在下５分放置する。２,４,６−トリフルオロベンゾイルクロライド(１.６mmol)を添加し、反応混合物を室温に１６時間静置する。ＨＣｌ(１Ｍ)(１０mL)を混合物に添加して、反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ)(２×１０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。精製をシリカフラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により達成し、[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンを無色油状物として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.54(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.04(t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 1.27-1.36(m, 3H), 1.14(dd, J1 = J2 = 6.3 Hz, 18H); LC/MS(ES+): (M+1)309.2。Ｒｆ＝０.４(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。
[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(０.０２mmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.０４mmol)で、室温で３０分処理する。３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(０.０４mmol)を次いで添加する。３０分後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。混合物をアセトニトリルで精製し、分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、溶媒蒸発後、３−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.14(s, 1H), 8.02(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 4H), 7.01-7.07(m, 3H), 6.94(t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77(t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.94(s, 3H)。LC/MS(ES+): (M+1)610.9。
実施例５
４−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 0005022040
 [５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(０.０２mmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(０.０４mmol)で、室温で３０分処理する。反応は、ＬＣ／ＭＳ分析で完了している。４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(０.０４mmol)を添加する。３０分後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。ＭｅＯＨ(０.５mL)で希釈後、ＬｉＯＨ(１Ｍ)(０.５mL)を添加する。１時間撹拌後、溶媒を反応混合物から除去する。ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物を残渣に添加し、得られる溶液を濾過する。透明溶液を、分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、溶媒除去後、４−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸を白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.14(d, J = 8 Hz, 2H), 7.53-7.58(m, 5H), 7.03-7.05(m, 3H), 6.94-6.95(m, 2H), 6.77(t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.2(s, 2H), 4.08(s, 3H); LC/MS(ES+): (M+1)597.3。
実施例６
２−｛２−[５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 0005022040
 (２−ホルミル−フェノキシ)−酢酸(０.５mmol)を１mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。塩化オキサリル(０.０６６mL)を、１滴のＤＭＦと共に添加する。１時間後、溶媒を混合物から除去する。得られる残渣を１mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１mLのＮＨ２ＭｅのＴＨＦ(２Ｍ)溶液に、環境温度で添加する。１６時間の撹拌後、溶媒を除去し、混合物を分取ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、生成物２−(２−ホルミル−フェノキシ)−Ｎ−メチル−アセトアミドをオフホワイト色固体として得る：ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：１９４.１(Ｍ＋１)＋。
２−(２−ホルミル−フェノキシ)−Ｎ−メチル−アセトアミド(０.０３１１mmol)を、４−クロロ−チオ安息香酸ヒドラジド(０.０３４２mmol)の０.１mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加する。１０分後、ＤＩＥＡ(０.０５mL)および２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイルクロライド(０.０４６７mmol)を添加する。混合物を室温に一晩静置する。溶媒除去後、残渣を分取ＨＰＬＣ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配)で精製して、生成物２−｛２−[５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミドをオフホワイト色固体として得る：ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：５２０.１(Ｍ＋１)＋。
実施例７
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−アセトアミド
Figure 0005022040
 実施例４に記載の通り製造した[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(３.３１mmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１Ｍ)(４.９７mmol)で、室温で４０分処理する。メチルブロモアセテート(４.９７mmol)を次いで添加する。１２時間後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。精製をシリカフラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により達成し、｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52(m, 3H), 7.04(m, 3H), 6.95(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 =1.6 Hz, 1H), 6.82(dd, J1 = 8 Hz, J2 =1.6 Hz), 6.76(m, 2H), 4.7(s, 2H), 4.1(s, 3H); LC/MS(ES+): 505.1(M+1)+。
｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(２.４７mmol)の３０mLのＴＨＦおよびＭｅＯＨ(３：２)混合物溶液に、ＬｉＯＨ(１Ｍ)(２５mL)を添加する。１２時間撹拌後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を反応混合物から除去して、｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸を得る：LC/MS(ES+): 521.1(M+1)+。
｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸(０.０２９mmol)の１mLのＤＭＦ溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mmol)、ＨＡＴＵ(０.０５８mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(０.０５８mmol)を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)により精製し、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−アセトアミドを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55-7.51(m, 3H), 7.12-6.99(m, 4H), 6.9(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 4.08(s, 3H), 3.26-3.2(m, 2H), 1.02-0.99(m, 1H), 0.57-0.52(m, 2H), 0.25(m, 2H); LC/MS(ES+): 574.1(M+1)+。
実施例８
２−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−Ｎ−(５−メチル−イソキサゾル−３−イル)−アセトアミド
Figure 0005022040
 実施例３で[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンについて記載のと類似の方法で製造した[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(３.４mmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(５.１mmol)で、室温で４０分処理する。メチルブロモアセテート(５.１mmol)を次いで添加する。１２時間後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。精製をシリカフラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により達成し、｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.61(s, 1H), 7.54(m, 2H), 7.04(m, 3H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H)6.95(bs, 2H), 4.94(s, 2H), 4.01(s, 3H)。MS: (ES+)535.1(M+1); LC/MS(ES+): 535.1(M+1)+。
｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(２.９３mmol)の３０mLのＴＨＦおよびＭｅＯＨ(３：２)混合物溶液に、ＬｉＯＨ(１Ｍ)(３０mL)を添加する。１２時間の撹拌後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を反応混合物から除去して、｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸を得る：1H NMR(400 MHz, アセトン-d6)δ 7.66(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.3(dd, J1 = 7.6Hz, J2 = 1.6Hz, 1H), 7.22(m, 4H), 7.13(m, 1H), 7.07(t, J = 7.6Hz, 1H), 4.94(s, 2H); LC/MS(ES+): 491.0(M+1)+。
｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸(０.０３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mmol)、ＨＡＴＵ(０.０５８mmol)および５−メチル−イソキサゾル−３−イルアミン(０.０５８mmol)を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、２−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシ｝−Ｎ−(５−メチル−イソキサゾル−３−イル)−アセトアミドを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55-7.51(m, 3H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.05-6.96(m, 3H), 6.85(d, J = 8 Hz, 1H), 6.69(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 4.72(s, 2H), 2.33(s, 3H); LC/MS(ES+): 571.1(M+1)+。
実施例９
３−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−ベンズアミド
Figure 0005022040
 実施例３で[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンについて記載のと類似の方法で製造した、[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(４１μmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(４８μmol)で、室温で４０分処理する。溶媒を真空で除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、さらに精製せずに使用する、[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンを得る。
アセトニトリル(１mL)に溶解した[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(４１μmol)に、Ｋ２ＣＯ３(６１.５μmol)および３−ブロモメチル−ベンズアミド(９４.２μmol)を添加し、混合物を９０℃で加熱する。１２時間後、反応は、ＬＣ／ＭＳで決定して、完了している。精製を分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)により達成し、３−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−ベンズアミドを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.09(s, 1H), 7.9(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.7(s, 1H), 7.6-7.5(m, 4H)7.35(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.06(t, J = 8.4Hz, 1H), 6.99(t, J = 7.6Hz, 2H), 6.88(d, J = 8Hz), 6.79(t, J = 8.4Hz, 2H), 6.26(bs, 1H), 5.33(d, J = 7.6Hz); LC/MS(ES+): 566.1(M+1)+。
実施例１０
２−｛２−[５(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−フラン−３−カルボン酸
Figure 0005022040
 実施例３で[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンについて記載のと類似の方法で製造した、[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン(０.６７mmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(１.３mmol)で室温で処理する。１５分後、２−(ブロモメチル)−３−フロ酸メチル(０.７４mmol)を添加し、混合物をさらに１２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカで精製して、２−｛２−[５(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−フラン−３−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得る：ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：５７１.１(Ｍ＋１)＋。
２−｛２−[５(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−フラン−３−カルボン酸メチルエステル(０.４９mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(３：２：１)溶液に、ＬｉＯＨ(３Ｎ)(４.９mmol)を添加する。１２時間の撹拌後、反応物をＨＣｌ(１Ｎ)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳを使用して、精製し、２−｛２−[５(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−フラン−３−カルボン酸を白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.26-7.23(m, 3H), 7.20(d, J=1.9, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.86(d, J=8.1, 1H), 6.78-6.74(m, 3H), 6.55(d, J=1.9, 1H), 6.55-6.50(m, 2H), 5.38-5.21(m, 2H); LC/MS(ES+): 557.1(M+1)+。
実施例１１
[２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン
Figure 0005022040
 Ｎ’−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて実施例３で記載の通りに製造したＮ’−(６−メチル−ピリジン−３−カルボチオイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１mmol)を、ＴＦＡ(１mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液で、室温で３０分処理する。溶媒を除去し、残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解する。ＤＩＥＡ(０.２８７mmol)を溶液に添加し、混合物を２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(０.１２mmol)で、４Åモレキュラー・シーブ存在下処理する。２,４,６−トリフルオロベンゾイルクロライド(０.１５mmol)を５分後に添加する。混合物を環境温度に１６時間静置し、分取ＨＰＬＣ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、[２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)8.71(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81(dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.36-7.4(m, 2H), 7.26(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67(dd, J1 = 75.0 Hz, J2 = 71.7 Hz, 1H), 2.64(s, 3H); LC/MS(ES+): (M+1)480.1。
実施例１２
[２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
Figure 0005022040
 [２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンについて実施例１１で記載したのと同様の方法で製造した(２−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,３,４−チアジアゾル−３(２Ｈ)−イル)(２−アセトキシフェニル)メタノン(０.０２mmol)を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１mL／０.５mL)に溶解し、水性ＬｉＯＨ(１Ｍ)(０.５mL)で、室温で３０分処理する。水性ＨＣｌ(３Ｍ)を添加して、ｐＨを５−６に調整する。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、[２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２−ヒドロキシ−フェニル)−メタノンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)9.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23(dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.62(dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 5H), 6.97-7.01(m, 2H), 2.79(s, 3H); LC/MS(ES+): (M+1)442.1。
実施例１３
[２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノン
Figure 0005022040
 実施例３でＮ’−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載のと類似の方法で製造した、Ｎ’−(６−フルオロ−ピリジン−３−カルボチオイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４４mmol)をＴＦＡ(０.４４mmol)およびチオアニソール(０.４４mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液で、室温で３０分処理する。溶媒を除去し、残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解する。ＤＩＥＡ(０.２２mmol)を溶液に添加し、混合物を２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(０.０６７mmol)で、４Åモレキュラー・シーブ存在下処理する。２,４,６−トリフルオロベンゾイルクロライド(０.０８９mmol)を５分後に添加する。混合物を室温に１６時間保ち、分取シリカゲルＴＬＣ(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、[２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−５−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンを得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)8.39(s, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.19(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.78(t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67(dd, J1 = 75.0 Hz, J2 = 71.7 Hz, 1H); LC/MS(ES+): (M+1)484.1。
実施例１４
３−｛４−[５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−ベンゾオキサゾル−２−イル｝−安息香酸
Figure 0005022040
 ２−アミノ−３−メチル−フェノール(６.０９mmol)を３−ホルミル−安息香酸メチルエステル(６.０９mmol)のＭｅＯＨ(６mL)溶液と、６０℃で３０分加熱する。溶媒を混合物から除去して、暗赤色油状物を得て、それを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６mL)に、室温で溶解し、ＤＤＱ(６.４mmol)で１６時間処理する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぐ。水性相を、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過および溶媒の除去により、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、３−(４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル)−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)8.92(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47(dt, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 8.2(dt, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.61(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.69(s, 3H); LC/MS(ES+): (M+1)268.1。
３−(４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル)−安息香酸メチルエステル(１.２mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.５mmol)およびＡＩＢＮ(０.３mmol)のＣＣｌ４(１mL)溶液を、マイクロ波中、１００℃で３０分加熱する。混合物を濾過し、濃縮して、粗３−(４−ブロモメチル−ベンゾオキサゾル−２−イル)−安息香酸メチルエステルを得る。LC/MS(ES+): (M+)346.1, 348.1, (M-Br)266.1, 268.1。
粗３−(４−ブロモメチル−ベンゾオキサゾル−２−イル)−安息香酸メチルエステルを、ＨＭＴＡ(１.８mmol)の酢酸／Ｈ２Ｏ(３mL／１.５mL)溶液で、電子レンジ中、１３０℃で２０分処理する。溶媒を除去し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、３−(４−ホルミル−ベンゾオキサゾル−２−イル)−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る。収率：３２％. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)10.8(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.53(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94(dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.0(s, 3H)。LC/MS(ES+): (M+1)282.1, (M+Na)304.1。
実施例３でＮ’−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載のと類似の方法で製造した、Ｎ’−(３,４−ジフルオロ−チオベンゾイル)−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１mmol)を、ＴＦＡ(１mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液で、室温で３０分処理する。溶媒を除去し、残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解する。ＤＩＥＡ(０.５７mmol)を溶液に添加し、混合物を３−(４−ホルミル−ベンゾオキサゾル−２−イル)−安息香酸メチルエステル(０.０６４mmol)で、４Åモレキュラー・シーブ存在下処理する。２,４,６−トリフルオロベンゾイルクロライド(０.１５mmol)を５分後に添加する。混合物を室温に１６時間静置し、分取ＨＰＬＣ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、３−｛４−[５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−ベンゾオキサゾル−２−イル｝−安息香酸メチルエステルを得る。LC/MS(ES+): (M+1)610.0, (M+Na)632.0。
３−｛４−[５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−ベンゾオキサゾル−２−イル｝−安息香酸メチルエステル(０.０２mmol)を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１mL／０.５mL)に溶解し、水性ＬｉＯＨ(１Ｍ)(０.５mL)で、室温で３０分処理する。水性ＨＣｌ(３Ｍ)を添加して、ｐＨを５−６に調整する。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、３−｛４−[５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−ベンゾオキサゾル−２−イル｝−安息香酸を得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)8.95(s, 1H), 8.48(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.66(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6(dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.29-7.42(m, 3H), 7.19(q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76-6.81(m, 2H); LC/MS(ES+): (M+1)596.0, (M+Na)618.0。
実施例１５
４−｛３−[５−４−フルオロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005022040
 ４−(３−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ビス−(４−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005022040
 ４−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロライド(５.６mmol)の５mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２５℃で、Ｅｔ３Ｎ(８.４mmol)で、続いてビス−(４−メトキシ−ベンジル)−アミン(５.８mmol)で処理する。反応物を１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。得られる粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、４−ブロモメチル−Ｎ,Ｎ−ビス−(４−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミドを得る：1 H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.72(明白なt, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.86(m, 4H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.5(s, 2H), 4.19(s, 4H), 3.71(s, 3H); LC/MS: (ES+)490.1(M+1)+。
実施例４に記載の通り製造した２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド(２.９mmol)、および４−ブロモメチル−Ｎ,Ｎ−ビス−(４−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド(３.０mmol)の無水ＴＨＦ(４mL)溶液を、４.４mLのＴＨＦ中のＴＢＡＦの１.０Ｍ溶液で処理する。反応物を１２時間、環境温度で撹拌し、濃縮する。得られる物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、４−(３−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミドを得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.45(s, 1H), 7.85(d, J = 8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8 Hz, 2H), 7.48(dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.23(s, 2H), 4.26(s, 4H), 4.05(s, 3H), 3.77(s, 6H); LC/MS: (ES+)562.6(M+1)+。
実施例３の通りに製造した４−フルオロベンゾチオヒドラジド塩酸塩(０.０４５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解する。ＤＩＥＡ(０.１３３mmol)を溶液に添加し、混合物を４−(３−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ビス(４−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド(０.０４７mmol)で、４Åモレキュラー・シーブ存在下処理する。酢酸２−クロロカルボニル−フェニルエステル(０.０４７mmol)を５分後に添加する。混合物を環境温度に１６時間静置し、濃縮した。得られる物質をトリフルオロ酢酸に溶解する。３時間後、反応混合物を濃縮する。粗物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、溶媒蒸発後に、４−｛３−[５−４−フルオロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得る：1 H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 11.27(s, 1H), 8.55(dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8 Hz, 2H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.59-7.64(m, 3H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.12-7.8(m, 2H), 6.95-7.03(m, 3H), 6.86-6.92(m, 2H), 5.2(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.07(s, 3H); LC/MS: (ES+)594.0(M+1)+。
実施例１６
３−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
Figure 0005022040
 ３−｛２−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−ベンズアミド(０.１mmol)に、１mLのＳＯＣｌ２を添加する。混合物を１００℃で、電子レンジ中、２５分加熱する。溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＨ(１mL)に溶解する。ＮＨ２ＯＨ(５０％水性溶液、０.０６mL)を添加する。混合物を１００℃で、マイクロ波中、２５分で加熱する。分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)による精製により、３−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.7(d, J = 7Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.52-7.61(m, 4H), 7.5(s, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.0(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.9Hz, 1H), 6.9(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.76(t, J = 8Hz, 2H), 6.41(bs, 2NH), 5.21(dd, J = 14.5, 12.8Hz, 2H), 4.04(s, 3H); LC/MS(ES+): 611.1(M+1)+。
実施例１７
２−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−アセトアミド
Figure 0005022040
 ｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸(０.２７mmol)の乾燥ＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(１.３５mmol)、ＤＩＥＡ(０.４５mL、２.７mmol)および２−アミノ−プロパン−１−オールを添加する。混合物を環境温度に１６時間静置する。残渣をＥｔＯＨ(１mL)で希釈する。混合物の分取ＬＣ／ＭＳ(３０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)による精製により、２−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシ−フェノキシ｝−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−アセトアミドを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.2(s, 1H), 8.53(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.6(s, 1H), 7.44(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.15(t, J = 8Hz, 2H), 6.9-7.1(m, 5H), 4.58(s, 2H), 4.14(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.69(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.1(bs, 2H), 1.23(m, 3H); LC/MS(ES+): 540.1(M+1)+。
実施例１８
６−｛２−シアノメトキシ−３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005022040
 ２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド(１mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(２.５mL)溶液に、ＮａＨ(油中６０％懸濁液、２.５mmol)を添加する。１０分後、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(１mmol)を添加する。１時間後、ブロモアセトニトリル(０.０７mL、１mmol)を環境温度で注入し、環境温度で１６時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を使用して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去する。混合物の分取ＨＰＬＣ(２０−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)による精製により、６−(２−シアノメトキシ−３−ホルミル−フェノキシメチル)−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.4(s, 1H), 8.1(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.9(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.7(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.5(dd, J = 8.2, 2.4Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 5.42(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.5(q, J = 7.2Hz, 2H), 1.45(t, J = 7Hz, 3H); LC/MS(ES+): 341.2(M+1)+。
６−｛２−シアノメトキシ−３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例３で[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−[１,３,４]チアジアゾル−３−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メタノンについて記載のと類似の方法で、６−(２−シアノメトキシ−３−ホルミル−フェノキシメチル)−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して製造する。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.1(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.94(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54-7.58(m, 3H), 7.05-7.14(m, 3H), 7.01(d, J = 7.3Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.9Hz, 1H), 6.76(t, J = 8.5Hz, 2H), 5.4(s, 2H), 5.12(d, J = 4.4Hz, 2H), 4.5(q, J = 7.2Hz, 2H), 1.45(t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS(ES+): 651.2(M+1)+。
実施例１９
６−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシカルボニルメトキシ−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005022040
 ６−｛２−シアノメトキシ−３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルをＴＨＦ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(１.０mL)に溶解し、ＬｉＯＨ(１Ｍ)(０.５mL)を添加する。１時間撹拌後、溶媒を反応混合物から除去する。ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ混合物を残渣に添加し、得られる溶液を濾過する。透明溶液を分取ＬＣ／ＭＳ(２０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)により精製して、溶媒除去後、６−｛３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２,４,６−トリフルオロ−ベンゾイル)−２,３−ジヒドロ−[１,３,４]チアジアゾル−２−イル]−２−メトキシカルボニルメトキシ−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸を白色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.21(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.81(d, 10.1Hz, 1H), 7.8(s, 1H), 7.55(dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 7.0-7.1(m, 4H), 6.92(d, J = 8Hz,1H), 6.76(t, J = 7.5Hz, 2H), 5.31(s, 2H), 4.94(d, J = 7.8Hz, 2H), 4.8(bs, 1H), 3.8(s, 3H); LC/MS(ES+): (M+1)656.3。
上記実施例の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１および表２に同定する通りの、式Ｉの化合物を得る。
Figure 0005022040
Figure 0005022040
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アッセイ１−転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを使用して、本発明の化合物のＬＸＲの調節転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＬＸＲαまたはＬＸＲβいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含むキメラタンパク質のための発現ベクターを、一過性トランスフェクションを介して、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下であるレポータープラスミドと共に挿入する。ＬＸＲモジュレーターへの暴露により、ＬＸＲ転写活性が変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトされた細胞がＬＸＲアゴニストに暴露されたとき、ＬＸＲ依存性転写活性が増加し、ルシフェラーゼレベルが上昇する。
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞(８×１０６)を、実験開始２日前に、１７５cm２フラスコに、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Fungizome、ＤＭＥＭ培地中に播種する。キメラタンパク質のトランスフェクション混合物を、ＧＡＬ４−ＬＸＲＬＢＤ発現プラスミド(４μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(５μg)、Fugene(３：１比；２７μL)および無血清培地(２１０μL)を使用して調製する。トランスフェクション混合物を、２０分、室温でインキュベートする。細胞をＰＢＳ(３０mL)で洗浄して回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３mL)を使用して解離させる。トリプシンをアッセイ培地(ＤＭＥＭ、リポタンパク質欠損胎児ウシ血清(５％)、スタチン(例えばロバスタチン７.５μM)、およびメバロン酸(１００μM))(１０mL)の添加により不活性化する。細胞を、１：１０希釈を使用して計数し、細胞濃度を１６０,０００細胞／mLに調整する。細胞をトランスフェクション混合物(２５０μlのトランスフェクション混合物あたり１０mLの細胞)と混合し、さらに３０分、室温で、定期的な倒置による混合をしながらインキュベートする。細胞(５０μl／ウェル)を次いで３８４白色、立方体底(solid-bottom)、ＴＣ処理プレートで培養する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。１２点連続希釈物(対数の半分の連続希釈)を、１μMの化合物濃度で開始して、各試験化合物についてＤＭＳＯ中で調製する。試験化合物(５００nl)を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
生の蛍光値を、それを、各プレートに存在するＤＭＳＯコントロールで割ることにより標準化する。標準化データを、ＸＬｆｉｔ３を使用して可視化し、用量応答曲線を、４パラメーターロジスティックモデルまたはシグモイド一部位用量応答方程式(ＸＬｆｉｔ３.０５の方程式２０５)を使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が最大値と最低値の間の応答を誘発する濃度と定義する。相対的効果(または効果％)を、既知のＬＸＲモジュレーターについて得た最大値の化合物、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸により誘発される応答と比較することにより計算する。
アッセイ２−ＬＸＲモジュレーターにより誘発される内因性遺伝子の評価法
ＡＢＣＡ１遺伝子発現
ヒトＴＨＰ１細胞を、繁殖培地(ＲＰＭＩ １６４０中、１０％定義済みＦＢＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１０mM ＨＥＰＥＳ、１.０mM ピルビン酸ナトリウム、４.５ｇ／Ｌ グルコース、１.５ｇ／Ｌ ビカーボネート、０.０５mM ２−メルカプトエタノール)で増殖させる。１日目に、０.５mLの細胞を、プレートあたり繁殖培地＋４０ng／mL ＰＭＡ中２５０,０００細胞／mLの濃度で、４８ウェル皿に蒔く。プレートを２４時間、３７℃でインキュベートする。２日目に、培地を０.５mL 新鮮アッセイ培地(血清添加物として２％リポタンパク質欠損ＦＢＳを含む以外、上記繁殖培地と同じ)で置換し、化合物を６時間後添加する(ＤＭＳＯ中１または１０μM)。プレートを、次いで３７°で２４時間インキュベートする。３日目に、細胞を回収し、ＲＮＡをＲＮｅａｓｙキット(Qiagen)とＤＮａｓｅＩオプションを使用して、単離する。ＲＮＡを１００μlの水に溶出し、定量し(２６０nmでのＵＶ吸光度)、使用するまで−８０°で貯蔵する。
ＡＢＣＡ１遺伝子発現を、下記プライマー／プローブセットを使用したTaqMan定量的ＰＣＲを使用して測定する、ヒトＡＢＣＡ１について、フォワード５’ＴＧＴＣＣＡＧＴＣＣＡＧＴＡＡＴＧＧＴＴＣＴＧＴ３’、リバース５’ＡＡＧＣＧＡＧＡＴＡＴＧＧＴＣＣＧＧＡＴＴ３’、プローブ５’ＦＡＭ ＡＣＡＣＣＴＧＧＡＧＡＧＡＡＧＣＴＴＴＣＡＡＣＧＡＧＡＣＴＡＡＣＣＴＡＭＲＡ３’、およびヒト３６Ｂ４について、フォワード５’ＣＣＡＣＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＴＧＣ３’、リバース５’ＴＣＧＡＡＣＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＴＧＡＣ３’、プローブ５’ＶＩＣ ＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＴＴＧＧＧＣＴ ＴＡＭＲＡ３’。逆転写およびＰＣＲ反応を、Superscript Platinum III Q-PCR試薬(Invitrogen)を使用して同じサンプル混合物中の配列で行う。反応混合物(Superscript RT/Platinum Taq−０.４μl、２×反応混合物−１０μl、３６Ｂ４プライマー−０.４μlの１０μM貯蔵溶液、ＡＢＣＡ１プライマー−１.８μlの１０μM貯蔵溶液、ＡＢＣＡ１プローブ−ＦＡＭ−０.０４μlの１００μM貯蔵溶液、３６Ｂ４プローブ−ＶＩＣ−０.０４μlの５０μM貯蔵溶液、ＲＮＡ(５０ｎｇ／μl)−２μl、５０×ＲＯＸ色素−０.４μl、ＭｇＳＯ４−０.４μlの５０mM貯蔵溶液、水−４.５２μl)を３８４ウェルプレートに入れ、ＡＢＩ ＨＴ７９００機械上で、標準条件を使用して動かす。ＡＢＣＡ１遺伝子発現を、希釈ＲＮＡの曲線を参照して評価し、サンプルに存在する３６Ｂ４ ＲＮＡのレベルに対して標準化する。化合物により誘発される誘導倍率を、ＤＭＳＯを参照して計算する。相対的効果(または効果％)を、既知のＬＸＲモジュレーターについて得た最大値の化合物、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸により誘発される比較することにより計算する。
Ｆａｓ遺伝子発現
ヒトＨｅｐＧ２細胞を繁殖培地(ＤＭＥＭ中１０％ＦＢＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１.５ｇ／Ｌ ビカーボネート、０.１mM 非必須アミノ酸、１.０mM ピルビン酸ナトリウム)で増殖させる。１日目に、ウェルあたり１５０,０００細胞／mL濃度の繁殖培地中の０.５mLの細胞を、４８ウェルプレートに蒔く。プレートを、次いで３７°で２４時間インキュベートする。２日目に、培地を０.５mLの新鮮アッセイ培地(血清添加物として２％リポタンパク質欠損ＦＢＳを含む以外、繁殖培地と同じ)で置換し、化合物６時間後添加する(ＤＭＳＯ中１または１０μM)。プレートを、次いで３７°で３６−４８時間インキュベートする。細胞を回収し、ＲＮＡをＲＮｅａｓｙキット(Qiagen)とＤＮａｓｅＩオプションを使用して、単離する。１００μlの水に溶出し、定量し(２６０nmでのＵＶ吸光度)、使用するまで−８０°で貯蔵する。Ｆａｓ遺伝子発現を、ヒトFasのための下記プライマー／プローブセットを使用したTaqMan定量的ＰＣＲを使用して測定する、フォワード５’ＧＣＡＡＡＴＴＣＧＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＡＡＣ３’、リバース５’ＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＴＧＴＣＡ３’、プローブ５’ＦＡＭ ＡＣＣＣＧＣＴＣＧＧＣＡＴＧＧＣＴＡＴＣＴＴＣ ＴＡＭＲＡ３’およびヒト３６Ｂ４、フォワード５’ＣＣＡＣＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＴＧＣ３’、リバース５’ＴＣＧＡＡＣＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＴＧＡＣ３’、プローブ５’ＶＩＣ ＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＴＴＧＧＧＣＴＴＡＭＲＡ３’。逆転写およびＰＣＲ反応Superscript Platinum III Q-PCR試薬(Invitrogen)を使用して同じサンプル混合物中の配列で行う。反応混合物(Superscript RT/Platinum Taq−０.４μl、２×反応混合物−１０μl、３６Ｂ４プライマー−１.２μlの１０μM貯蔵溶液、Ｆａｓプライマー−１.２μlの１０μM貯蔵溶液、Ｆａｓプローブ−ＦＡＭ−０.０４５μlの１００μM貯蔵溶液、３６Ｂ４プローブ−ＶＩＣ−０.０８μlの５０μM貯蔵溶液、ＲＮＡ(５０ng／μl)−２μl、５０×ＲＯＸ色素−０.４μl、ＭｇＳＯ４−１μlの５０mM貯蔵溶液、水−３.６８μl)を３８４ウェルプレートに入れ、ＡＢＩ ＨＴ７９００機械上で、標準条件を使用して動かす。Ｆａｓ遺伝子発現を希釈ＲＮＡの曲線を参照して評価し、サンプルに存在する３６Ｂ４ ＲＮＡのレベルに対して標準化する。化合物により誘発される誘導倍率を、ＤＭＳＯを参照して計算する。
アッセイ３−ＦＲＥＴコアクティベーター動員アッセイ
ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物がＬＸＲリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に直接結合し、そしてＬＸＲの転写活性を増強するタンパク質(例えばコアクティベーター)の動員を促進する能力を評価する。この無細胞アッセイは、ＬＸＲ ＬＢＤと、その精製を簡単にするための標識(例えばＧＳＴ、Ｈｉｓ、ＦＬＡＧ)から成る組み換え融合タンパク質、および、ステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ−１)のような、転写コアクティベータータンパク質のドメインと相互作用する核受容体由来の合成ビオチニル化ペプチドを使用する。一つの形式で、標識したＬＢＤ融合タンパク質を、ユーロピウムと結合したＬＢＤ標識に対する抗体(例えばＥＵ標識抗ＧＳＴ抗体)を使用して標識でき、そしてコアクティベーターペプチドをストレプトアビジンに結合したアロフィコシアニン(ＡＰＣ)で標識できる。ＬＸＲに対するアゴニスト存在下、コアクティベーターペプチドがＬＸＲ ＬＢＤにより動員され、ＥＵとＡＰＣ部分を近接させる。３４０nMでの光での複合体の励起により、ＥＵはエネルギーを吸収し、ＡＰＣ部分に伝達し、６６５nmでの発光をもたらす。エネルギー伝達がないとき(ＥＵ−ＡＰＣ近接なしを示す)、ＥＵは６１５nmで発光する。故に、発光される６６５対６１５nm光の比率が、コアクティベーターペプチド動員の、故に、ＬＸＲ ＬＢＤに結合するアゴニストの強度の指標である。
融合タンパク質、ＬＸＲα(ＮＲ１Ｈ３)についてアミノ酸２０５−４４７(Genbank NM_005693)およびＬＸＲβ(ＮＲ１Ｈ３)についてアミノ酸２０３−４６１(βについてNM_007121)が、pGEX4T-3(27-4583-03 Amersham Pharmacia Biotech)のＳａｌ１およびＮｏｔ１部位でフレーム内でクローン化された。ビオチニル化ペプチド配列は、ＳＲＣ−１(アミノ酸６７６から７００)：ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＣ−ＯＨ由来であった。
ＦＲＥＴ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、５０mM ＫＣｌ、１mM ＤＴＴ、０.１％ＢＳＡ)中に、親混合物(５nM ＧＳＴ−ＬＸＲ−ＬＢＤ、５nM ビオチニル化ＳＲＣ−１ペプチド、１０nM ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Prozyme Phycolink ストレプトアビジンAPC, PJ25S)、および５nM ＥＵ抗ＧＳＴ抗体)を調製する。３８４ウェルプレートの各ウェルに、２０μLのこの親混合物を添加する。最終ＦＲＥＴ反応物：５nM 融合タンパク質、５nM ＳＲＣ−１ペプチド、１０nM ＡＰＣ−ストレプトアビジン、５nm ＥＵ抗ＧＳＴ抗体(PerkinElmer AD0064)。試験化合物を、対数の半分で希釈し、ＤＭＳＯ中１２点連続希釈物を、１mMの濃度で開始し、１００nLの化合物を、アッセイウェル中５μM−２８ｐＭの最終濃度となるよう、親混合物に移す。プレートを、室温で３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読む。結果を１０００倍したＡＰＣ蛍光対ＥＵ蛍光比として示す。
６６５nm対６１５nmの比を、データ分析を容易にするために１０００倍する。ＤＭＳＯ値を、背景を担うために、比率から引く。データをＸＬｆｉｔ３を使用して可視化し、用量応答曲線を、４パラメーターロジスティックモデルまたはシグモイド一部位用量応答方程式(ＸＬｆｉｔ３.０５の方程式２０５)を使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が最大値と最低値の間の応答を誘発する濃度と定義する。相対的効果(または効果％)を、参照ＬＸＲモジュレーターについて得た最大値の化合物により誘発される応答と比較することにより計算する。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書に記載のインビトロ試験により示される通り、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、内因性ＡＢＣＡ１の発現について、１０％から１３０％の範囲の効果％を示す。本明細書に詳述した実施例および態様は説明のためだけであり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者には示唆され、本発明の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることは、理解される。ここで引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、引用により、その全体として、本明細書に包含される。

Claims (6)

  1. 遊離形態、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の形態の式Ｉ：
    Figure 0005022040
    〔式中、
    ｎは１、２および３から選択され；
    ＺはＣであり；
    各Ｙは独立して−ＣＲ４＝および−Ｎ＝から選択され；
    Ｒ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４から選択され；
    Ｒ２はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５および−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から５個の基で置換されていてよく；
    Ｒ３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＲ７、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＸＯＲ７、−ＯＸＲ９、−ＸＲ９、−ＯＸＣ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９ 、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＣＲ７[Ｃ(Ｏ)Ｒ８]２ および−ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ ２ Ｒ ９ )Ｃ(Ｏ)ＯＣ ２ Ｈ ５ から独立して選択される１個から５個の基で置換されており；
    Ｒ４は水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され；
    Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子と一体となってＣ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ５またはＲ５とＲ６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から４個の基で置換されていてよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換された水素を有してよく；そして、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１０Ｒ１０ 、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０ および−Ｃ(ＮＲ １０ Ｒ １０ )＝ＮＯＲ １０ から独立して選択される１個から４個の基で置換されていてよく；
    Ｒ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
    Ｘは結合およびＣ１−６アルキレンから選択され、ここで、Ｘの任意のメチレンは、所望により、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ７、Ｓ(Ｏ)２およびＯから選択される２価基で置換できる。〕
    の化合物。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 0005022040
    〔式中、
    ｎは１、２および３から選択され；
    Ｙは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
    Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４から選択され；
    Ｒ２はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５ 、ジメチル−アミノ、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個から４個の基で置換されていてよく；
    Ｒ３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＲ７、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＸＯＲ７、−ＯＸＲ９、−ＸＲ９、−ＯＸＣ(Ｏ)Ｒ９ 、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＣＲ７[Ｃ(Ｏ)Ｒ８]２ および−ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ ２ Ｒ ９ )Ｃ(Ｏ)ＯＣ ２ Ｈ ５ から独立して選択される１個から５個の基で置換されており；
    Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換された水素を有してよく；そして、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(ＮＲ１０Ｒ１０)＝ＮＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１個から４個の基で置換されていてよく；
    Ｒ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
    Ｘは結合およびＣ１−６アルキレンから選択される。〕
    である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１がフルオロ、クロロ、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３から選択され；そして
    Ｒ２がフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリル、ピラゾリル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、チエニル、フラニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アミノ、ジメチル−アミノ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３から独立して選択される１個から４個の基で置換されていてよい、
    請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ３がフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピリジニル、２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルおよびベンゾオキサゾリルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｒ９、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ ２ 、−Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ２Ｒ９)Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３ 、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣ４Ｈ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５ 、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２および−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される１個から５個の基で置換されており；
    ここで、Ｒ９はフェニル、シクロプロピル−メチル、イソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フラニル、フラニル−メチル、テトラヒドロ−フラニル、ピリジニル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾル−２−イル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、フェネチル、モルホリノ、モルホリノ−プロピル、イソオキサゾリル−メチル、ピリミジニル、テトラヒドロ−ピラニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ピペラジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリル−プロピル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル−プロピル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルおよび２−オキソ−ピロリジン−１−イル−プロピルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５で置換された水素を有してよく；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から独立して選択される１個から４個の基で置換されていてよい、請求項３記載の化合物。
  5. 次のものから成る群から選択される、化合物：
    Figure 0005022040
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  6. 医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
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