CN114126618A - 用肝脏x受体激动剂治疗睑板腺功能障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用肝脏X受体(LXR)激动剂治疗治疗睑板腺功能障碍的方法。

Description

用肝脏X受体激动剂治疗睑板腺功能障碍的方法
技术领域
本披露涉及使用肝脏X受体(LXR)激动剂治疗睑板腺功能障碍或眼部疾病或障碍的方法。
背景技术
泪液由三层组成。粘液层包覆角膜，从而形成基础，因此泪膜可以粘附到眼睛上。中间水层提供水分，并向角膜供给氧气和其他重要的营养物质。脂质外层是油性膜，其密封眼睛上的泪膜并有助于防止下面各层的蒸发。
睑板腺(位于眼睑缘)主要负责脂质的生成，并且这些腺体中的异常分泌物可导致泪膜中不健康的脂质层。睑板腺分泌的脂质还阻碍眼前部表面的蒸发、降低泪液的表面张力、防止泪液从眼睑缘溢出、防止泪膜被皮脂脂质污染并且防止眼睑缘的皮肤受损。
睑板腺功能障碍可导致脂质不足，从而使泪膜不稳定并引起泪膜破裂时间减少和蒸发过强型干眼病(参见，例如，Sullivan等人,Ann.NY Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]966,211-222,2002)。睑板腺功能障碍的特征还在于脂质的熔点升高，从而引起脂质的固化以及睑板腺分泌的阻塞。这可导致囊肿、感染以及泪液中的脂质含量降低。
治疗睑板腺功能障碍的常用治疗手段包括对眼睑缘进行热敷、对睑板导管进行机械探测、对眼睑缘使用红外装置或化学品以诱导泪液脂质熔融和分泌。对于炎症，可以使用糖皮质激素。如果有细菌组分，可以使用抗生素如青霉素、强力霉素和四环素。然而，这些疗法不适合长期使用。对于可以改善脂质质量和泪膜的针对睑板腺功能障碍的安全、有效的治疗的长期需求未得到满足。
肝脏X受体(LXR)首次描述于Willy,P.J.等人,“LXR,a nuclear receptor thatdefines a distinct retinoid response pathway[LXR，一种定义独特的类视黄醇反应途径的核受体],”Genes&Development[基因与发育]9:1033-1045(冷泉港实验室出版社(ColdSpring Harbor Laboratory Press))。
肝脏X受体(LXRα和LXRβ)在表皮中高度表达。已知LXR的激活可通过数种机制改善通透性屏障内稳态，从而使介导通透性屏障功能的层状膜形成，这些机制包括刺激表皮脂质合成、增加板层小体形成和分泌、以及增加角质层中脂质的细胞外处理所需酶的活性。
文献中已知几种LXR激动剂，并已针对这些激动剂对各种障碍的治疗进行了研究。
诸位发明人发现，肝脏X受体激动剂的使用上调了皮肤细胞中的硬脂酰基-辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)并且出人意料地降低了睑板腺分泌物的熔点，从而可能缓解睑板腺功能障碍。
发明内容
在一些实施例中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的肝脏X受体(LXR)激动剂。在一些实施例中，LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或
其盐、酯、或共晶体。
在特定的实施例中，LXR激动剂是：2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体。
在本文所述方法的一些实施例中，本发明包括向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。在一些实施例中，LXR激动剂经眼施用给受试者。在特定的实施例中，经眼施用是施用于眼睑，例如，受试者的眼睑皮肤或眼睑缘。在另外的实施例中，经眼施用是施用于眼表，例如，受试者的角膜和/或结膜。
在本发明的一些实施例中，LXR激动剂的施用导致由人皮脂腺细胞系(SZ95)细胞产生的非极性脂质的去饱和指数增加，当如本文所述在体外测量时，增加约10％至约200％、约10％至约150％、约10％至约100％。在特定实施例中，去饱和指数增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％或约200％。
在一些实施例中，LXR激动剂的施用导致受试者中睑脂的熔融温度降低。在特定实施例中，睑脂的熔融温度降低约5摄氏度、约4摄氏度、约3摄氏度、约2摄氏度或约1摄氏度。
在本发明的一些实施例中，受试者被诊断患有睑板腺功能障碍或干眼病或眼表疾病。在一些实施例中，施用减轻了睑板腺功能障碍或干眼病或眼表疾病的体征和/或症状。在特定的实施例中，LXR激动剂的施用导致以下(或类似或等效测试)中的一种或多种：
泪膜破裂时间增加至少约2、3、4或5秒；
睑板腺挤压分级提高1或2或3个等级；
泪河增加至少约10％；
角膜荧光素染色减少至少约10％，或
Schirmer测试分数提高至少约2mm。
在特定的实施例中，施用导致以下一种或多种体征和/或症状(或类似或等同的体征和/或症状)的发生率降低至少约10％：眼干、眼部不适或疼痛、眼睛发痒、视力模糊、眼睛沉重或疲倦、含泪眼、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光或光敏感、眼睑或眼睑缘结壳或发红或肿胀、对环境因素如刮风或低湿敏感、或失去使用隐形眼镜的耐受性。
在一些实施例中，本发明的方法进一步包括向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是类视黄醇X受体(RXR)激动剂或眼科用类固醇。在特定的实施例中，RXR激动剂是维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀(bexarotene)、二十二碳六烯酸、或氟贝沙罗汀(flurobexarotene)。在一些实施例中，另外的治疗剂是类视黄醇X受体(RXR)激动剂或眼科用类固醇。在特定的实施例中，RXR激动剂是维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸、氟贝沙罗汀、或其药学上可接受的盐。在特定的实施例中，眼科用类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐。此类另外的治疗剂的另外的非限制性实例包括
Figure BDA0003462636290000051
(利非昔斯特(lifitegrast))、
Figure BDA0003462636290000052
(环孢菌素)、米诺环素、强力霉素或其他四环素抗生素。其他实例包括角质层分离剂，例如二硫化硒、水杨酸、乙醇酸等，或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施例中，本发明是在患有睑板腺功能障碍(MGD)的受试者中上调硬脂酰基-辅酶A去饱和酶1(SCD1)的方法，该方法包括向该受试者施用肝脏X受体(LXR)激动剂。在一些实施例中，LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；
其盐、酯、或共晶体。
在特定的实施例中，LXR激动剂是：2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体。
在本发明的方法的一些实施例中，方法包括向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。在特定的实施例中，LXR激动剂经眼施用给受试者。在又特定实施例中，经眼施用是施用于眼睑，例如，受试者的眼睑皮肤或眼睑缘。在另外的实施例中，经眼施用是施用于眼表，例如，受试者的角膜和/或结膜。
在本文所要求保护的方法的一些实施例中，LXR激动剂配制在药学上可接受的配制品中。
在本发明的一些实施例中，LXR激动剂配制在药学上可接受的配制品中。在特定的实施例中，药学上可接受的配制品是溶液、悬浮液、凝胶、乳膏、软膏、脂质体、或眼部插入物。在一些实施例中，LXR激动剂在药学上可接受的配制品中的浓度是约0.01％w/w至约10％w/w、或约0.01％w/w至约5％w/w、或约0.05％至约3％w/w、或约0.05％w/w至约0.5％w/w、或约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。
在本发明的一些实施例中，LXR激动剂的施用导致由人皮脂腺细胞系(SZ95)细胞产生的非极性脂质的去饱和指数增加，当如本文所述在体外测量时，增加约10％至约200％、约10％至约150％、约10％至约100％。在特定实施例中，去饱和指数增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％或约200％。
在一些实施例中，施用导致受试者中睑脂的熔融温度降低。在特定实施例中，睑脂的熔融温度降低约5摄氏度、约4摄氏度、约3摄氏度、约2摄氏度或约1摄氏度。
在本发明的一些实施例中，受试者被诊断患有睑板腺功能障碍或干眼病或眼表疾病。在一些实施例中，施用减轻了睑板腺功能障碍或干眼病或眼表疾病的体征和/或症状。在特定的实施例中，施用导致以下(或类似或等效测试)中的一种或多种：
泪膜破裂时间增加至少约2、3、4或5秒；
睑板腺挤压分级提高1或2或3个等级；
泪河增加至少约10％；
角膜荧光素染色减少至少约10％，或
Schirmer测试分数提高至少约2mm。
在特定的实施例中，施用导致以下一种或多种体征和/或症状(或类似或等同的体征和/或症状)的发生率降低至少约10％：眼干、眼部不适或疼痛、眼睛发痒、视力模糊、眼睛沉重或疲倦、含泪眼、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光或光敏感、眼睑或眼睑缘结壳或发红或肿胀、对环境因素如刮风或低湿敏感、失去使用隐形眼镜的耐受性。
在一些实施例中，本发明的方法进一步包括向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是类视黄醇X受体(RXR)激动剂或眼科用类固醇。在特定的实施例中，RXR激动剂是维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸、氟贝沙罗汀、或其药学上可接受的盐。在特定的实施例中，眼科用类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐。此类另外的治疗剂的另外的非限制性实例包括
Figure BDA0003462636290000081
(利非昔斯特(lifitegrast))、
Figure BDA0003462636290000082
(环孢菌素)、米诺环素、强力霉素或其他四环素抗生素。其他实例包括角质层分离剂，例如二硫化硒、水杨酸、乙醇酸等，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明包括在有需要的受试者中减轻睑板腺功能障碍(MGD)的症状的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的肝脏X受体(LXR)激动剂。
在一些实施例中，LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；
其盐、酯、或共晶体。
在特定的实施例中，LXR激动剂是：2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体。
在特定的实施例中，方法包括向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。
在一些实施例中，LXR激动剂经眼施用给受试者。在特定的实施例中，经眼施用是施用于眼睑，例如，受试者的眼睑皮肤或眼睑缘。在另外特定的实施例中，经眼施用是施用于眼表，例如，受试者的角膜和/或结膜。
附图说明
图1示出了与媒介物相比较，将示例性化合物(化合物B)以1％的浓度施用于大鼠眼睛之后测得的睑脂熔融温度的降低。
图2示出了与媒介物相比较，将示例性化合物(化合物C)以1％的浓度施用于大鼠眼睛之后测得的睑脂熔融温度的降低。
具体实施方式
本文所述化合物的语言“有效量”是指在哺乳动物中实现其预期功能所必需或足以实现其预期功能的治疗化合物的量。治疗化合物的有效量可根据以下因素而变化，如哺乳动物中已存在的病原体的量，哺乳动物的年龄、性别和体重，以及本披露的治疗化合物在哺乳动物中治疗眼表障碍和/或其症状的能力。
术语“眼科相容的”是指适用于与人类和动物的眼组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的配制品、聚合物和其他材料和/或剂型。
如本文所用，术语“治疗”意指缓解、缓和、延迟、减轻、逆转或改善受试者的病症的至少一种症状。术语“治疗”是指缓解、缓和、延迟、减轻、逆转或改善选自以下的至少一种症状：异常睑板腺分泌、睑板腺功能障碍、干眼病、睑板腺分泌、眼睑缘发红、受试者眼睛灼热和/或瘙痒、眼部不适、角膜上皮糜烂、眼和结膜染色以及减退性视力模糊和/或视力模糊。术语“治疗”还可以意指阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低病症发展或病症恶化的风险。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。在特定的实施例中，受试者或患者是人。在一些实施例中，术语“患者”或“受试者”是指患有本文所述病症(即疾病或障碍)并且将从治疗中受益的人。如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该受试者是对治疗“有需要的”。在特定的实施例中，受试者是至少约18岁的成人。在特定的实施例中，受试者是从约18至约75岁的成年人。在一些实施例中，受试者是至多约18岁的人类儿童。
如本文所用，“眼表”是指眼的外表面，其在解剖学上包含角膜(具有上皮、前弹力层(bowman layer)、基质、后弹力层(descement membrane)、内皮)、结膜、和角膜-巩膜接合处(即角膜缘)。
如本文所用，“肝脏X受体”或“LXR”是指牵涉于胆固醇生物合成的核受体。如本文所用，术语LXR是指在哺乳动物中发现的两种形式的蛋白质LXRα和LXRβ，其片段或同种型。
如本文所用，术语“硬脂酰基-辅酶A去饱和酶-1”或“SCD-1”是指在不饱和脂肪酸的合成中催化限速步骤的酶。
如本文所用，术语“去饱和指数”是指如本文所述，当使用前哨脂质测定在体外测量时(例如，在SZ95细胞中)，SCD酶的去饱和脂肪酸和酯与饱和脂肪酸和酯相比的比率。
如本文所用，眼充血是指眼表发红。眼充血可能是炎症和/或眼刺激的临床标志。基于标准照片，可以使用McMonnies量表以从0到5的值测量眼充血。
如本文所用，“睑板腺挤压分级”是指用于评估睑板腺功能障碍严重程度的量表，例如如Tomlinson,Alan等人(2011),“The International Workshop on meibomian GlandDysfunction:Report of the Diagnosis Subcommittee[睑板腺功能障碍国际研讨会：诊断小组委员会报告],”Investigative Ophthalmology&Visual Science[眼科研究与视觉科学],第52卷，第4期,第2006-2049页中所述。
如本文所用，“安慰剂”是指眼科用配制品，其包括所施用的药物组合物的所有组分而不含药物。
如本文所用，术语“约”是指值的范围为指定值的+10％。
如本文所用，药物组合物是适合于药物用途的组合物。适用于药物用途的组合物可以是无菌的、均质的和/或等渗的。在某些实施例中，药物组合物能以水性形式制备，例如在预填充注射器或其他单剂量或多剂量容器中。在本发明的某些实施例中，药物组合物是眼科相容的并且适用于通过例如局部或其他已知的递送方法对人类受试者进行眼科施用。
本文给出的任何化学式还旨在表示未经标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露的化合物中的同位素包括例如氢、碳、氮、和氧的同位素，如3H、11C、13C、14C和15N。因此，应当理解，本发明的方法能够或可以涉及掺入一种或多种任何上述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))的化合物或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，例如使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
本发明涵盖如下实施例，这些实施例包括本文提供的根据本发明有用的化合物的所有药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第17版,Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全文并入本文。例如，优选的药学上可接受的盐包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐。例如，盐可以是盐酸盐。合适的盐的其他实例可以在美国专利号8,349,852中找到，其内容以其全文特此并入。
如本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
诸位发明人发现示例性LXR激动剂的体内施用出人意料地降低了睑板腺分泌物的熔点，从而有潜力治疗或缓解或减轻睑板腺功能障碍或其他眼部疾病或障碍(例如，干眼病)的症状。
在一些实施例中，本发明包括通过施用有效量的LXR激动剂来治疗睑板腺功能障碍的方法。
在一些实施例中，本发明包括通过施用有效量的下表中的以下化合物中的一种或多种来治疗睑板腺功能障碍的方法：
Figure BDA0003462636290000131
Figure BDA0003462636290000141
Figure BDA0003462636290000151
或其盐、酯、或共晶体。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2005/023196中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2006/073363中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2003/082802中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2016/022521中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是美国申请公开US 2006/0178398中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2000/054759中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2013/130892中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2002/024632中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2010/138598中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2006/000323中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2017/083216中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是美国申请公开US 2006/030612中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2017/083219中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，LXR激动剂可以是国际申请公开WO 2013/138568中描述的一种或多种化合物，将该申请通过引用并入本文。
在一些实施例中，可以向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。在特定的实施例中，可以向受试者施用每天总剂量为约0.001至约50mg的LXR激动剂。在一些实施例中，LXR激动剂可以按每天一个、二个、三个、四个、或五个分次剂量施用给受试者。在特定的实施例中，LXR激动剂可以每隔一天、二天、三天、四天、五天、六天、或七天施用给受试者一次。在一些实施例中，LXR激动剂可以施用至少一周、四周或更长时间。在特定的实施例中，LXR激动剂可以施用最多约12周或大于约12周。
在一些实施例中，将LXR激动剂施用于受试者的眼睛。施用于眼睛包括施用于眼的所有部分，包括眼表的所有部分，如角膜、结膜和角膜-巩膜接合处(即角膜缘)。在一些实施例中，将LXR激动剂施用于受试者的眼睑。施用于眼睑包括分别施用于上眼睑或下眼睑、眼睑皮肤或眼睑缘、或两者。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有睑板腺功能障碍。睑板腺是全泌型的外分泌腺，其位于睑板内侧眼睑的边缘，负责睑脂的供应，睑脂是防止眼的泪膜蒸发的油性物质。睑板腺功能障碍(MGD)也称为睑板腺炎、后部睑缘炎或睑板腺炎症，是睑板腺的一种慢性、弥漫性异常，其通常特征为终末导管阻塞和/或腺体分泌物的质/量变化(Nelson JD,等人,Invest Ophthalmol Vis Sci[眼科和视觉科学调查]2011；52:1930-7)。它可能导致泪膜改变、眼刺激症状、临床上明显的炎症、和眼表疾病。MGD经常引起干眼，并可能导致睑缘炎。在一些情况下，还开具局部用类固醇和局部用/口服抗生素的处方以降低炎症。也已示出强脉冲光(IPL)治疗或施加热量和压力以挤压腺体的其他机械治疗(例如LipiFlow)以降低炎症并改善患者的腺体功能。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有睑缘炎。睑缘炎是眼睑缘的炎性病症，其可导致眼睑缘的永久性改变或视力丧失，这是由于浅层角膜病变、角膜新血管形成、和溃疡而导致的。根据解剖学位置，睑缘炎可被分为前部和后部。前部睑缘炎影响眼睑皮肤、睫毛根部、和睫毛滤泡，并包括葡萄球菌和脂溢性睑缘炎的传统分类。后部睑缘炎影响睑板腺和腺孔，其主要原因是睑板腺功能障碍。慢性睑缘炎的症状可能包括发红、灼热感、刺激、流泪、眼睑结块和粘连、以及视觉问题(例如畏光和视力模糊)。症状的长期管理可能包括每天清洗眼睑的常规操作以及使用降低感染和炎症的治疗剂。治疗包括局部用或全身用抗生素例如，杆菌肽或红霉素；口服抗生素，例如，四环素类(四环素、强力霉素、米诺环素)或大环内酯类(红霉素、阿奇霉素)；局部用类固醇，例如，皮质类固醇(例如，依碳氯替泼诺、氟甲龙)；抗生素和皮质类固醇(例如妥布霉素/地塞米松或妥布霉素/氯替泼诺)的局部组合；局部用环孢菌素0.05％。
在一些实施例中，通过向患者询问一系列问题来评估患者的症状。问卷可以评估与眼部不适相关的一系列症状。在一些实施例中，问卷是SPEED问卷。SPEED问卷评估患者干眼症状的频率和严重程度。该问卷调查当天、过去72小时和过去三个月症状的发生。基于患者对问题的回答得出SPEED分数，以给出患者症状的严重程度范围。SPEED问卷包括如下问题：1)您正在经历什么干眼症状，何时出现？2)您多久经历一次眼睛干燥、砂砾感或瘙痒感？3)您多久经历一次眼睛酸痛或刺激感？4)您多久经历一次眼睛灼热或流眼水？5)您多久经历一次眼睛疲劳？以及6)症状有多严重？在一些实施例中，问卷是IDEEL问卷，其类似于本文描述的SPEED问卷。
任选地确定睑板腺挤压性以评估睑板腺的功能。在正常患者中，睑脂是透明至浅黄色的油。当在腺体上施加数字压力时，睑脂从腺体中排出。睑板腺挤压性的变化是MGD的一种潜在指标。在一些实施例中，在挤压期间，除了评估脂质体积和脂质量以外，还监测量化在挤压期间施加的物理力的量。
泪液稳定性破裂时间(TBUT)是泪液稳定性的替代标志。泪膜不稳定性是干眼症和MGD的核心机制。低TBUT意味着脂质层受损和MGD的可能性。任选地通过检查荧光素破裂时间来测量TBUT，该破裂时间定义为眨眼后至泪膜初始破裂的时间。任选地通过用盐水润湿市售的荧光素浸渍条来施加荧光素，并将其施加至下穹或球结膜。然后要求患者眨眼几次并移动眼睛。然后使用裂隙灯、钴蓝滤光片和4mm的光束宽度分析破裂情况。指示患者眨眼，并记录从最后一次眨眼上行到第一次泪膜破裂或形成干斑的时间作为测量值。
评估MGD体征和/或症状的其他方法包括但不限于：Schirmer试验、眼表染色、眼睑形态分析、睑板腺成像(meibography)、睑板腺测定(meibometry)、干涉法、蒸发测定法、泪液脂质组成分析、荧光光度测定法、睑板腺粘度测定法(meiscometry)、脂质层厚度、睑脂去饱和指数、睑板腺损失渗透压分析、泪膜动力学指数、读取速度、蒸发和泪液周转。MGD体征和/或症状的分析通过本领域技术人员已知的通常理解的方法进行。
在某些实施例中，睑板腺功能障碍与以下一种或多种眼部疾病或障碍相关，如干眼病、眼表疾病、干燥综合征(Sjogren’s Syndrome)、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、过敏性结膜炎)、棘阿米巴原虫、纤维肌痛、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK引起的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、地图-点状-指纹营养不良、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、睑缘炎(前部睑缘炎、后部睑缘炎、蠕形螨睑缘炎)、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、睑腺炎(内睑腺炎或外睑腺炎)、麦粒肿、神经痛、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
在本文所述方法的一些实施例中，施用LXR激动剂减轻了睑板腺功能障碍的体征和/或症状。因此，在一些实施例中，本发明导致干眼病症状减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％、或至少约30％，这些症状包括以下一种或多种体征和/或症状(或类似或等同的体征和/或症状)：眼干、眼部不适或疼痛、眼睛发痒、视力模糊、眼睛沉重或疲倦、含泪眼、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光或光敏感、眼睑或眼睑缘结壳或发红或肿胀、对环境因素如刮风或低湿敏感、失去使用隐形眼镜的耐受性。
在本文所述方法的一些实施例中，与安慰剂相比，施用LXR激动剂不会导致最佳矫正视力、裂隙灯生物显微镜检查、散瞳检查、眼内压中的一种或多种的变化(例如，差异小于5％、差异小于4％、或差异小于3％)。
药物组合物
本文所述的LXR激动剂可以单独施用或作为配制品的活性成分施用。因此，本发明还包括施用本文所述的化合物的药物组合物或药物产品，其含有例如一种或多种药学上可接受的载体。制备各种配制品的方法是本领域技术人员已知的，并且可以在例如美国医药协会(American Pharmaceutical Association)的Handbook of PharmaceuticalExcipients[药用赋形剂手册](现行版)；马塞尔·德克公司(Marcel Dekker,Inc.)出版的Pharmaceutical Dosage Forms Tablets[药物剂型片剂](Lieberman、Lachman和Schwartz，编辑)现行版，以及Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Arthur Osol，编辑)，1553-1593(现行版)中进行描述。
施用模式和剂型与对于给定的治疗应用而言所期望的且有效的化合物或组合物的治疗量密切相关。剂型包括但不限于口服、直肠、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌肉内、局部、静脉内、经皮、脊柱、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴、和子宫内施用，以及用于全身递送活性成分的其他剂型。在特定的实施例中，剂型适用于经眼施用。为了制备药物剂型，可以根据常规的药物复合技术将活性成分与药物载体混合。载体可以呈多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。
在一些实施例中，将药物组合物配制成溶液、悬浮液、凝胶、乳膏、软膏、脂质体、或眼部插入物或其他适合(在某些实施例中)局部施用于眼表、角膜、眼睑、眼缘、睫毛和/或眼睑缘以将配制品递送至睑板腺的剂型。在某些实施例中，可以使用液体(水性或非水性)溶液。配制品的施加可以用涂抹器诸如患者的手指、
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棉签，或其他能够将配制品递送至眼睑、睫毛和/或眼睑缘以便将配制品递送至睑板腺的装置来进行。配制品可以是粘稠的或半粘稠的；液体、固体或半固体；水性的或非水性的，这取决于施加部位、剂量、药物的溶解度以及本领域技术人员考虑的多种其他因素。
可以在本发明使用的配制品中使用任何多种载体。在一个实施例中，载体是粘度在约50cps至约1000cps、约50cps至约500cps、约50cps至约200cps或约60cps至约120cps的范围内的非水性载体(例如，油或油混合物)。在某些实施例中，非水载体包括油，例如植物油、硅油、矿物油或其任何组合。在一些实施例中，载体可以是液体石蜡、白凡士林、纯化的羊毛脂、胶凝碳氢化合物、聚乙二醇、亲水性软膏基质、白色软膏基质、吸收性软膏基质、聚乙二醇软膏基质、简单软膏基质等。在某些实施例中，配制品可包含单体多元醇，如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，如聚乙二醇；纤维素酯，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；右旋糖酐，如右旋糖酐70；水溶性蛋白质，如明胶；聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚维酮；卡波姆，如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P；和口树胶，如HP-瓜尔胶。
在本发明的配制品中可任选地包括其他赋形剂。其他赋形剂的实例包括，例如，张力增强剂、防腐剂、增溶剂、无毒赋形剂、缓和剂、螯合剂、pH调节剂、助溶剂、造粘剂及其组合。
为了将pH调节至例如生理pH，可以使用缓冲液。在某些实施例中，配制品的pH保持在约4.0至约8.0，如约4.0至约6.0，例如约6.5至约7.8的范围内。可以添加合适的缓冲液，例如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS、和各种混合磷酸盐缓冲液(包括NaHPO、NaH2PO和KHPO的组合)及其混合物。通常，缓冲液可以按重量计约0.05％至约2.5％，如按重量计约0.1％至约1.5％的量使用。
如果需要，可以通过使用张力增强剂来调节张力。此类试剂可以是例如离子型和/或非离子型的。离子型张力增强剂的实例包括，例如，碱金属或碱土金属卤化物。例如像，CaCl、KBr。KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、Na2SO4或硼酸。非离子型张力增强剂包括，例如，尿素、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇或右旋糖。在一个实施例中，配制品可以具有约225至约400mOsm/kg的渗透摩尔量。在一个实施例中，获得约280至约320mOsm的渗透摩尔量。
在另外的实施例中，局部配制品可以另外地包含防腐剂。防腐剂典型地可以选自季铵化合物，如苯扎氯铵、苯佐氯铵(例如，N-苄基-N-(C8-C18二甲基氯化铵)等。
与季铵盐不同的防腐剂的实例包括，例如，硫代水杨酸的烷基汞盐(例如像硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞)、过硼酸钠、亚氯酸钠、对羟基苯甲酸酯(例如像对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、醇(例如像氯丁醇、苄醇或苯乙醇)、胍衍生物(例如像氯己定或聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠或山梨酸。
在适当的情况下，可以向眼科用组合物中添加足量的防腐剂，以确保对使用过程中由细菌和真菌引起的二次污染的防护。
在另一个实施例中，配制品不包括防腐剂。
本文所述的配制品可以另外地包括增溶剂。合适的增溶剂包括但不限于泰洛沙泊(tyloxapol)、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或环糊精。
配制品可进一步包含无毒赋形剂，例如像，乳化剂、湿润剂或填充剂，例如像，以200、300、400和600表示的聚乙二醇，或以1000、1500、4000、6000和10000表示的Carbowax。添加的赋形剂的量和类型根据特定要求，并且通常按重量计在约0.0001％至约90％的范围内。还可以将其他化合物添加到本发明的配制品中以调节(例如，增加)载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于多糖，如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、右旋糖苷、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
在一些实施例中，配制品包括LXR激动剂。在本发明的一些实施例中，LXR激动剂是以下的至少一种：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(化合物A)；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物B)；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸(化合物C)；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(化合物D)；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸(化合物E)；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(化合物F)；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物G)；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸(化合物H)；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(化合物I)；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(化合物J)；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物K)；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑(化合物L)；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物M)；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(化合物N)；
或其盐、酯、或共晶体。
在一些实施例中，LXR激动剂以约0.01％w/w至约10％w/w、或约0.01％w/w至约5％w/w、或约0.05％至约3％w/w、或约0.05％w/w至约0.5％w/w、或约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w或约2.0％w/w的浓度存在于配制品中。
在特定的实施例中，配制品包括2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体，浓度是约0.05％w/w、约0.15％w/w、或1.0％w/w。
在特定的实施例中，包括LXR激动剂的配制品是凝胶、软膏、或热凝胶(thermogelling)配制品。
LXR激动剂通常以约0.1％至约10.0％w/w的量包含在这些配制品中。在一些实施例中，LXR激动剂用于施用的浓度范围是约0.5％至约1.5％w/w、约0.5％至约2.5％w/w、约0.5％至约3.5％w/w、约0.5％至约3.0％w/w、约1.0％至约2.5％w/w、约1.5％至约6.0％w/w、约0.5％至约5.0％w/w。在一些实施例中，用于局部使用的配制品中LXR激动剂的浓度是至少约0.5％w/w、至少约1.0％w/w、至少约1.5％w/w、至少约2.0％w/w、至少约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。在一些实施例中，用于局部使用的配制品中LXR激动剂的浓度是不超过约6.0％w/w、不超过约4.5％w/w、不超过约4.0％w/w、不超过约3.5％w/w、或不超过约3.0％w/w。在特定的实施例中，用于局部使用的配制品中LXR激动剂的浓度是约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。
在一些实施例中，配制品每天一至六次(这取决于熟练的临床医生的常规判断)递送至眼表。在一些实施例中，配制品每天施用一次、两次、三次或四次。
除非另有说明，否则LXR激动剂的本文所指的重量或剂量是化合物本身(而不是其盐或其前药)的重量或剂量，该重量或剂量对于实现预期的治疗效果可以是不同的。例如，适合于本文披露的方法、组合物或组合的化合物的相应盐的重量或剂量可以基于盐和化合物本身的分子量的比率来计算。
可以将LXR激动剂和/或其药学上可接受的盐掺入眼科相容的配制品中用于递送至眼。化合物可以与眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透增强剂、缓冲剂、氯化钠和水组合以形成水性、无菌眼科用悬浮液或溶液。
除LXR激动剂外，药物配制品可包括另外的治疗剂。另外的治疗剂可包括，例如，可用于治疗眼部障碍的其他化合物和抗体。此类药剂的非限制性列表包括类视黄醇X受体激动剂，如维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸或氟贝沙罗汀。在一些实施例中，另外的治疗剂是类视黄醇X受体(RXR)激动剂或眼科用类固醇。在特定的实施例中，RXR激动剂是维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸、氟贝沙罗汀、或其药学上可接受的盐。在特定的实施例中，眼科用类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐。可以包括在药物组合物中的此类另外的治疗剂的另外的非限制性实例包括
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(利非昔斯特)、
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(环孢菌素)、米诺环素、强力霉素或其他四环素抗生素。其他实例包括角质层分离剂，例如二硫化硒、水杨酸、乙醇酸等，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供了将约0.5％w/w至约6.0％w/w浓度的在眼科相容的配制品中的LXR激动剂施用给有需要的受试者。在一些实施例中，用于施用的浓度范围是约0.5％至约3.5％w/w、约0.5％至约2.5％w/w、约0.5％至约1.5％w/w、约0.5％至约3.0％w/w、约1.0％至约2.5％w/w、约1.5％至约3.0％w/w、约0.5％至约2.5％w/w。在特定的实施例中，用于局部使用的配制品中LXR激动剂的浓度是约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。在一些实施例中，LXR激动剂每天向受试者施用一次至六次，例如每天一次、两次、三次或四次。
实例
包括以下实例以证明本发明的非限制性实施例。
实例1.SZ95-SCD1-HiBit细胞中SCD1表达的测量
将SZ95-SCD1-HiBit细胞以3000个细胞/30μl的密度接种在384孔细胞培养白板中。将水添加到边缘孔中以免蒸发。将细胞在37℃下于具有5％CO2的加湿培养箱中孵育过夜。使用安捷伦BRAVO自动化液体处理平台将测试的化合物以1:3的比率稀释，并以18μM开始的最终浓度添加到细胞中。在每个板中使用化合物H作为参比化合物。将测定板中的细胞在37℃下于具有5％CO2的加湿培养箱中孵育48h。
将测定板从培养箱中取出并使其平衡至室温。将
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HiBiT检测试剂(普洛麦格公司(Promega)；Nano-Glo HiBiT检测缓冲液、Nano-Glo HiBiT检测底物和LgBiT蛋白质的混合物)添加到测定板中，其体积与每个孔中的细胞培养基相等。在室温下将板置于速度为300-600rpm的定轨振荡器上10min，并且在EnVision酶标仪上使用发光检测进行读数，读数时间为1秒。
该测定法测量体外SCD1蛋白产量的增加。结果示出在下表1中。Amax是指测试的化合物与参比化合物相比的百分比EC50。
表1.HiBiT测定法的结果
Figure BDA0003462636290000262
Figure BDA0003462636290000271
实例2.前哨脂质测定法
按照104个细胞/135μl的密度将SZ95细胞(永生化的人皮脂腺细胞)接种在Greiner bio-one96孔聚丙烯板中，该板用50μg/ml人血浆纤连蛋白(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))预处理。将细胞在37℃下于具有5％CO2的加湿培养箱中孵育过夜。将测试化合物以1:3的比率稀释，并以10μM开始的最终浓度添加到细胞中。在每个板中使用化合物H作为阳性对照参比化合物。将测定板中的细胞在37℃下于具有5％CO2的加湿培养箱中孵育72h。
从细胞中去除培养基，并用冰冷的磷酸盐缓冲盐水将培养板中的细胞洗涤三次。将板加热密封，并在前哨脂质测定之前储存在-80℃的冷冻机中。
前哨脂质测定法：在施用LXR激动剂化合物后，使用前哨脂质测定法对SZ95皮脂腺细胞中总体去饱和指数的变化进行定量。该测定法测量睑脂中较小的脂质分析物子集(称为“前哨脂质”)，该子集将对细胞中饱和脂质和去饱和脂质群体的总体变化进行建模。为了定义这种较小的脂质子集，在化合物A-N的剂量反应曲线(从4nM到10uM的八个水平)上记录了完整的脂质谱。将弹性网回归模型分别应用于饱和脂质和不饱和脂质，以确定可用于对脂质总群体进行充分建模的系数和分析物的最小组合。弹性网模型能够将425种脂质的行为减少到11种脂质，并且使用含11种前哨脂质的完整脂质集合观察到的去饱和指数之间的相关性是0.96。
使用该减小的前哨脂质集合创建中等通量测定。将单个批次定义为三张独有板的一式三份实例(即，单个批次的细胞用于创建九张板用于LC-MSMS分析)。使用含有10nM氘化甘油三酯标准品的亚甲基氯/甲醇的1:1混合物从细胞中提取脂质，氘化甘油三酯标准品用作定量脂质丰度的内标。在质谱分析之前使用五分钟的HPLC梯度分离脂质。在三重四极杆质谱仪上使用多重反应监测模式(MRM)测量前哨脂质和内标的丰度。将数据从总离子流转换为nmol/106个细胞，将其与弹性网模型的系数相乘，以确定有效的去饱和和饱和含量，并确定其中定量细胞的去饱和指数。为了将多个批次的化合物相互比较，将测量的原始去饱和指数除以DMSO定量细胞的去饱和指数而进行归一化，然后将所有数据评估为化合物将去饱和指数提高到1以上的分数。前哨脂质测定法的结果示于表2。Amax值是指测试的化合物与参比化合物相比的百分比EC50。
表2.前哨脂质测定法的结果
Figure BDA0003462636290000281
Figure BDA0003462636290000291
实例3.示例性化合物的眼睑药代动力学
如下将作为在合适的媒介物中的悬浮液的1％化合物G的配制品施用给兔。将动物镇静并将双眼上下眼睑的睫毛和毛发修剪得尽可能短。将三十微升的1％化合物G吸入移液管，并小心地移液到动物的整个眼睑周围离眼睑边缘几毫米处，以防止材料泄漏到眼睛本身。施加后，使用棉签或眼棉(eye spear)试着轻轻地将材料按摩进皮肤。在适当的时间点，将动物安乐死并将睑板腺去除并测量睑板腺中化合物的浓度。一式三份进行实验，并且以下结果以nM展示了平均浓度。
表3.兔睑板腺中化合物G浓度的平均值和标准偏差
时间(h) 平均值(nM) SD
0.5 2632.4 1952.6
3 3778.7 2530.1
6 1054.5 761.3
如在上表中所见，化合物G表明了吸收至睑板腺持续了至少六小时。
实例4.降低的睑脂熔融温度的体内测量
对于特定化合物(化合物B和化合物C)，在原初Sprague Dawley大鼠中测量到大鼠睑脂熔融温度的降低。对测试动物施用媒介物或化合物B或化合物C，通过差示扫描量热法分析施用化合物后收集的睑脂以测量熔点。将施用了化合物B或化合物C的大鼠中睑脂熔点的降低与媒介物进行比较。
使用差示扫描量热法温度记录图获得睑脂的熔融特性，该温度记录图在TADiscovery Q5000(赛默分析公司(ThermoAnalytical))上记录。将样品密封在标准40μl铝盘中，并进行热-冷-热循环，在第二加热斜坡时记录熔融温度。首先将样品以30K/min加热到150℃，然后以30K/min冷却到-30℃。接下来，以2K/min的基本加热速率，60秒的调制时间和1℃的调制温度幅度将样品加热到75℃。在测量期间，使用流速为50mL/min的干燥N2气体吹扫DSC设备。记录熔融的开始和峰值温度，峰值温度称为熔点。
测定结果示于表3和图1和图2中。使用非配对t检验和Welch校正来分析结果。
表4.体内施用示例性化合物的结果
Figure BDA0003462636290000301
如在本文所呈现的结果中所见，示例性LXR激动剂能够降低体内睑脂熔融温度并增加体外睑脂去饱和指数。
列举的实施例
在第一方面，本发明提供了在有需要的受试者中治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的肝脏X受体(LXR)激动剂。
在第一方面的一个实施例中，LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；
其盐、酯、或共晶体。
在第一方面的一个实施例中，其中LXR激动剂是2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体。
在第一方面的一个实施例中，方法包括向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。
在第一方面的一个实施例中，LXR激动剂经眼施用给受试者。
在一个实施例中，经眼施用是施用于受试者的眼睑。
在一个实施例中，经眼施用是施用于受试者的眼表。
在第一方面的一个实施例中，LXR激动剂配制在药学上可接受的配制品中。在一个实施例中，药学上可接受的配制品是溶液、悬浮液、凝胶、乳膏、软膏、脂质体、或眼部插入物。
在一个实施例中，LXR激动剂在药学上可接受的配制品中的浓度是约0.01％w/w至约10％w/w、或约0.01％w/w至约5％w/w、或约0.05％至约3％w/w、或约0.05％w/w至约0.5％w/w、或约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。
在第一方面的一个实施例中，施用导致受试者中睑脂的去饱和指数增加。
在一个实施例中，当在体外测量时，由人皮脂腺细胞系(SZ95)细胞产生的非极性脂质的去饱和指数增加约10％至约200％、约10％至约150％、或约10％至约100％。
在第一方面的一个实施例中，施用导致受试者中睑脂的熔融温度降低。在一个实施例中，睑脂的熔融温度降低约5摄氏度、约4摄氏度、约3摄氏度、约2摄氏度或约1摄氏度。
在一个实施例中，受试者被诊断患有干眼病。在一个实施例中，施用减轻干眼病的体征和/或症状。
在一个实施例中，LXR激动剂的施用导致以下中的一种或多种：
泪膜破裂时间增加至少约2、3、4或5秒；
睑板腺挤压分级提高1或2或3个等级；
泪河增加至少约10％；
泪膜破裂时间增加至少约2、3、4或5秒；
角膜荧光素染色减少至少约10％，或
Schirmer测试分数提高至少约2mm。
在一个实施例中，施用导致眼干、眼部不适或疼痛、眼睛发痒、视力模糊、眼睛沉重或疲倦、含泪眼、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光或光敏感、眼睑或眼睑缘结壳或发红或肿胀、对环境因素如刮风或低湿敏感、失去使用隐形眼镜的耐受性中的一种或多种的发生率减少至少约10％。
在第一方面的一个实施例中，方法进一步包括向受试者施用另外的治疗剂。在一个实施例中，另外的治疗剂是类视黄醇X受体(RXR)激动剂、眼科用类固醇、角质层分离剂、干眼剂、或四环素抗生素。在特定的实施例中，RXR激动剂是维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸、氟贝沙罗汀、或其药学上可接受的盐；
眼科用类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐；
干眼剂是利非昔斯特或环孢菌素；或
角质层分离剂是二硫化硒、水杨酸、乙醇酸、或其药学上可接受的盐。
在第二方面，本发明提供了在患有睑板腺功能障碍(MGD)的受试者中上调硬脂酰基-辅酶A去饱和酶1(SCD1)的方法，该方法包括向该受试者施用肝脏X受体(LXR)激动剂。
在第二方面的一个实施例中，LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；
其盐、酯、或共晶体。
在第二方面的一个实施例中，LXR激动剂是2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体。
在第二方面的一个实施例中，方法包括向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。
在第二方面的一个实施例中，LXR激动剂经眼施用给受试者。在一个实施例中，经眼施用是施用于受试者的眼睑。在一个实施例中，经眼施用是施用于受试者的眼表。
在第二方面的一个实施例中，LXR激动剂配制在药学上可接受的配制品中。
在第二方面的一个实施例中，药学上可接受的配制品是溶液、悬浮液、凝胶、乳膏、软膏、脂质体、或眼部插入物。在一个实施例中，LXR激动剂在药学上可接受的配制品中的浓度是约0.01％w/w至约10％w/w、或约0.01％w/w至约5％w/w、或约0.05％至约3％w/w、或约0.05％w/w至约0.5％w/w、或约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。
在第二方面的一个实施例中，施用导致受试者中睑脂的去饱和指数增加。在一个实施例中，当在体外测量时，由人皮脂腺细胞系(SZ95)细胞产生的非极性脂质的去饱和指数增加约10％至约200％、约10％至约150％、或约10％至约100％。
在第二方面的一个实施例中，施用导致受试者中睑脂的熔融温度降低。
在第二方面的一个实施例中，睑脂的熔融温度降低约5摄氏度、约4摄氏度、约3摄氏度、约2摄氏度或约1摄氏度。
在第二方面的一个实施例中，受试者被诊断患有干眼病。在一个实施例中，施用减轻干眼病的体征和/或症状。
在第二方面的一个实施例中，施用导致以下中的一种或多种：
泪膜破裂时间增加至少约2、3、4或5秒；
睑板腺挤压分级提高1或2或3个等级；
泪河增加至少约10％；
泪膜破裂时间增加至少约2、3、4或5秒；
角膜荧光素染色减少至少约10％，或
Schirmer测试分数提高至少约2mm。
在第二方面的一个实施例中，施用导致眼干、眼部不适或疼痛、眼睛发痒、视力模糊、眼睛沉重或疲倦、含泪眼、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光或光敏感、眼睑或眼睑缘结壳或发红或肿胀、对环境因素如刮风或低湿敏感、失去使用隐形眼镜的耐受性中的一种或多种的发生率减少至少约10％。
在第二方面的一个实施例中，方法包括向受试者施用另外的治疗剂。在一个实施例中，另外的治疗剂是类视黄醇X受体(RXR)激动剂、眼科用类固醇、角质层分离剂、干眼剂、或四环素抗生素。在一个实施例中，RXR激动剂是维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸、氟贝沙罗汀、或其药学上可接受的盐；
眼科用类固醇是地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐；
干眼剂是利非昔斯特或环孢菌素；或
角质层分离剂是二硫化硒、水杨酸、乙醇酸、或其药学上可接受的盐。
在第三方面，本发明提供了在有需要的受试者中减轻睑板腺功能障碍(MGD)的症状的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的肝脏X受体(LXR)激动剂。
在第三的方面的一个实施例中，LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；
其盐、酯、或共晶体。
在第三方面的一个实施例中，LXR激动剂是2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；或其盐、酯、或共晶体。
在第三方面的一个实施例中，方法包括向受试者施用约0.001mg至约50mg的LXR激动剂。
在第三方面的一个实施例中，LXR激动剂经眼施用给受试者。在一个实施例中，经眼施用是施用于受试者的眼睑。
在一个实施例中，经眼施用是施用于受试者的眼表。
本文引用的所有出版物和专利文件都通过引用并入本文，就好像每个此类出版物或文件均被明确地和单独地指出通过引用并入本文。已经详细地描述了本发明及其实施例。然而，本发明的范围不意图限于本说明书中描述的任何工艺、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的特定的实施例。可在不脱离本发明的精神和/或本质特征的情况下对所披露的材料做出各种修改、替换和变化。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本发明了解，可根据本发明的此类相关实施例，利用与本文所述的实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的随后的修改、替换和/或变化。因此，以下权利要求意图在其范围内涵盖对本文披露的方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、替换和变化。除非对其另有说明，否则不应将权利要求理解为限于所描述的顺序或要素。应当理解的是，在不脱离所附权利要求的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (20)

1.一种在有需要的受试者中治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的肝脏X受体(LXR)激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述LXR激动剂是：
2-(4-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；
2-(叔丁基)-5-苯基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；
(R)-2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丁氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-(2-(4-(4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯基)-2-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇；
2-(5-(甲基(3-((7-丙基-3-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)丙基)氨基)吡嗪-2-基)乙酸；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(3-(3-((2-氯-3-(三氟甲基)苄基)(2,2-二苯基乙基)氨基)丙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(苄基(乙基)氨基)-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-氯-4-(5-氰基-6-(4-(2-甲基-2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苄基)-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑；
2-氯-4-(1'-((2-氯苯基)磺酰基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(2-(8-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-2-醇；
其盐、酯、或共晶体。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括向所述受试者施用约0.001mg至约50mg的所述LXR激动剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LXR激动剂经眼施用给所述受试者。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LXR激动剂配制在药学上可接受的配制品中。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述LXR激动剂在所述药学上可接受的配制品中的浓度是约0.01％w/w至约10％w/w、或约0.01％w/w至约5％w/w、或约0.05％至约3％w/w、或约0.05％w/w至约0.5％w/w、或约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、约5.5％w/w、或约6.0％w/w。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者中睑脂的去饱和指数增加。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者中睑脂的熔融温度降低。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有干眼病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述施用减轻干眼病的体征和/或症状。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
12.一种在患有睑板腺功能障碍(MGD)的受试者中上调硬脂酰基-辅酶A去饱和酶1(SCD1)的方法，所述方法包括向所述受试者施用肝脏X受体(LXR)激动剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其包括向所述受试者施用约0.001mg至约50mg的所述LXR激动剂。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，其中所述LXR激动剂经眼施用给所述受试者。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者中睑脂的去饱和指数增加。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者中睑脂的熔融温度降低。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有干眼病。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
19.一种在有需要的受试者中减轻睑板腺功能障碍(MGD)的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的肝脏X受体(LXR)激动剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述LXR激动剂经眼施用给所述受试者。
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