EA019960B1 - Lxr модуляторы - Google Patents

Lxr модуляторы Download PDF

Info

Publication number
EA019960B1
EA019960B1 EA201171488A EA201171488A EA019960B1 EA 019960 B1 EA019960 B1 EA 019960B1 EA 201171488 A EA201171488 A EA 201171488A EA 201171488 A EA201171488 A EA 201171488A EA 019960 B1 EA019960 B1 EA 019960B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propan
hydroxymethyl
methylsulfonyl
biphenyl
fluoro
Prior art date
Application number
EA201171488A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171488A1 (ru
Inventor
Бретт Б. Буш
Уилльям К. мл. Стивенс
Эллен К. Кик
Хайин Чжан
Венкатаях Боллу
Ричард Мартин
Раджу Мохан
Original Assignee
ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи
Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43223342&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019960(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи, Бристоль-Мейерз Сквибб Компани filed Critical ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи
Publication of EA201171488A1 publication Critical patent/EA201171488A1/ru
Publication of EA019960B1 publication Critical patent/EA019960B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Представлены соединения формулы I, где R-Rи n имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли, которые полезны в качестве модуляторов активности X рецепторов (LXR) печени. Также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие соединения и способы использования соединений.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность X рецепторов печени (ЬХВк). Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения и способы использования данных композиций для модулирования активности X рецептора печени. В частности, предоставляются изомеры и производные имидазола для модулирования активности ЬХВк.
Ядерные рецепторы
Ядерные рецепторы являются суперсемейством регуляторных белков, которые являются структурно и функционально родственными, и являются рецепторами, например, для стероидов, ретиноидов, витамина Ό и тироидных гормонов (см., например, Еуаиз (1988) 8с1еисе 240:889-895). Данные белки связываются с цис-действующими элементами в промоторах их генов мишени и модулируют экспрессию генов в ответ на лиганды для рецепторов.
Ядерные рецепторы можно классифицировать на основе их ДНК связывающих свойств (см., например, Еуаик. кирга апй С1акк (1994) Еийосг. Веу. 15:391-407). Например, один класс ядерных рецепторов включает в себя рецепторы глюкокортикоида, эстрогена, андрогена, прогестина и минералокортикоида, которые связываются как гомодимеры с гормонными ответными элементами (НВЕк), организуемыми в виде инвертированных повторений (см., например, С1акк, кирга). Второй класс рецепторов, включающих в себя рецепторы, активируемые ретиноевой кислотой, тироидным гормоном, витамином Ό3, пролифераторами жирных кислот/пероксисома (т.е. рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисома или РРАВк) и экдисоном, связывается с НВЕк в виде гетеродимеров с общим партнером ретиноидными X рецепторами (т.е. ВХВк, известные также как рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты; см., например, Ьеут е! а1. (1992) Иа!иге 355:359-361 и Неутаи е! а1. (1992) Се11 68:397-406).
ВХВк являются уникальными среди ядерных рецепторов в том отношении, что они связывают ДНК в виде гомодимера и требуются в качестве гетеродимерного партнера для ряда дополнительных ядерных рецепторов для связи ДНК (см., например, МапдеКйогГ е! а1. (1995) Се11. 83:841-850). Последние рецепторы, называемые подсемейством ядерных рецепторов класса II, включают в себя многие, которые установлены или вовлечены в качестве важных регуляторов генной экспрессии.
Имеется три ВХВ гена (см., например, Маиде1кйогГ е! а1. (1992) Сеиек Эеу. 6:329-344), кодирующих ВХВа, β и γ, все из которых способны гетеродимеризоваться с любым из рецепторов класса II, хотя явствует, что они отдают предпочтения отдельным ВХВ подтипам, как соучаствующие рецепторы ίη νίνο (см., например, СЫЬа е! а1. (1997) Мо1. Се11. Βίο1. 17:3013-3020). В печени взрослых ВХВа является наиболее обильным из трех ВХВк (см., например, Маиде1кйогГ е! а1. (1992) Сеиек Эеу. 6:329-344), что предполагает, что возможно он играет выдающуюся роль в функциях печени, которые затрагивают регуляцию ядерными рецепторами класса II. См. также \¥ап е! а1. (2000) Мо1. Се11. Вю1. 20:4436-4444.
ЬХВа и ΕΧΚβ.
ЬХВа находится преимущественно в печени, на более низких уровнях находится в почках, кишечнике, селезенке и адренальной ткани (см., например, \УП1еу е! а1. (1995) Сеие Эеу. 9(9):1033-1045). ЬХВз является повсеместным у млекопитающих и был найден почти во всех исследованных тканях. ЬХВк активируются некоторыми встречающимися в природе окисленными производными холестерина (см., например, ЬеЬтаии е! а1. (1997) 1. Вю1. СЬет. 272(6):3137-3140). ЬХВа активируется оксихолестерином и способствует метаболизму холестерина (Рее! е! а1. (1998) Се11. 93:693-704). Таким образом, ЬХВк, повидимому, играет роль, например, в метаболизме холестерина (см., например, 1аио^кк1 е! а1. (1996) Иа!иге 383:728-731).
Ядерный рецептор ЬХВ играет решающую роль в координации контроля желчной кислоты, холестерина и метаболизма триглицеридов для поддержания гомеостаза липидов. ЬХВк и желчная кислота/оксистерол-регулируемые гены являются потенциальными мишенями для разработки лекарственных методов терапии для понижения холестерина в сыворотке и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний печени. Соединения с активностью при ЬХК. могут оказывать полное влияние на гомеостаз липидов и могут более эффективно лечить болезнь или расстройства, при которых вовлечен ЬХК.. Это достигается через регулирование множественных генов, вовлекаемых в гомеостаз холестерина, включая Сур7а1, член цитохром р450 семейства ферментов, и стадию ограничения скорости в синтезе желчной кислоты, так же как и АВС мембранные транспортеры АВСА1, АВСС1, АВСС5 и АВСС8. АВСА1 является решающим в утечке холестерина и фосфолипидов для липид-обедненных липопротеинов, таких как АроА-Σ, способствуя, таким образом, увеличению уровней НОЬ в плазме. В дополнение АВСС5 и АВСС8, по-видимому, опосредуют пониженную кишечную абсорбцию холестерина и облегчают истечение холестерина из клеток печени в желчь. К сожалению, в дополнение к антиатерогенному действию ЬХК. агонистов исследования на культуре клеток и системах моделей животных продемонстрировали, что ЬХК агонисты увеличивают уровни триглицерида в плазме и липогенез печени и способствуют повышенному продуцированию УЕИЕ липопротеиновых частиц. 8с1ш11х е! а1. Сеиек & Эеуе1ортеи1 14:2831-2838 (2000); Вера е! а1. Сеиек & Эеуе1ортеи1 14:28119-2830 (2000). Стратегии минимизации нежелательных липидных действий включают в себя идентификацию ЬХВв селективных соединений, ко
- 1 019960 торые являются также частичными агонистами. Частичные агонисты могут проявлять тканьспецифическое активирование или репрессию ядерных рецепторов, как было продемонстрировано для антиэстрогенного тамоксифена, который функционирует как антагонист эстрогенной сигнализации в ткани груди и агонист в матке. Характеристика ЬХК. изоформа-специфических нехарактерных мышей указывает, что ЬХКа является преимущественным медиатором активности ЬХК в печени. В макрофагах, однако, ЬХКр один является достаточным для опосредования действий ЬХК лигандов на экспрессию генов мишени. Следовательно, соединения с ограниченной ЬХКа активностью должны обладать антиатерогенной активностью с ограничением при этом нежелательных печеночных эффектов.
Краткое содержание изобретения
Таким образом, было признано, что существует потребность в соединениях, композициях и способах модулирования активности ЬХК ядерных рецепторов таким образом, чтобы отделить нежелательные действия на метаболизм холестерина и атерогенез от увеличенных уровней триглицерида в плазме и увеличения печеночного липогенеза. Хотя изобилующие агонисты ЬХК вызывают и желательные, и нежелательные действия, настоящее изобретение описывает соединения, которые обнаруживают благоприятное разделение между двумя данными действиями, и, таким образом, имеют улучшенный терапевтический индекс между увеличенным обратным транспортом холестерина и вредными действиями на триглицериды в плазме и ЬПЬ-холестерин.
В одном аспекте настоящее изобретение включает соединения или их индивидуальные изомеры или смесь изомеров, изотопы и фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными в качестве модуляторов активности Х рецепторов печени (ЬХК.8).
Предоставляются соединения для использования в композициях и способах для модулирования активности ядерных рецепторов. В частности, предоставляются соединения изобретения, которые полезны для модулирования Х рецепторов печени, ЬХКа и ЬХКр, и особенно ЬХКр.
В одном аспекте предоставляемые изобретением соединения являются агонистами ЬХК. Согласно еще одному аспекту предоставляемые здесь соединения являются антагонистами ЬХК. Агонисты, которые проявляют низкую эффективность, в некоторых аспектах являются антагонистами.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы лечения, ингибирования или смягчения симптомов заболевания или расстройства, которое модулируется или на которое иным образом влияет активность ЬХК, предусматривающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его отдельного изомера или смеси изомеров, или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы модулирования метаболизма холестерина у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение эффективного модулирующего метаболизм холестерина количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы профилактики или лечения атеросклероза у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение эффективного понижающего уровень холестерина количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы модулирования активности ЬХК у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие контактирование ядерного рецептора с соединением настоящего изобретения или его индивидуальным изомером или смесью изомеров или фармацевтически приемлемой солью.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы лечения, ингибирования или смягчения одного или более симптомов гипохолестеринемии у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров, или фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы увеличения истечения холестерина из клеток нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение эффективного увеличивающего истечение холестерина количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров, или фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы увеличения экспрессии АТРсвязывающего Са55с11с А (АВСА1) и АТР-связывающего Са55с11с С1 (АВСС1) в клетках субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение эффективного увеличивающего экспрессию количества АВСА1 и АВСС1 соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на способы лечения, ингибирования или смягчения одного или более симптомов заболевания или расстройства, на которое влияют уровни холестерина или желчной кислоты, предусматривающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на фармацевтические композиции, включающие
- 2 019960 соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель (или эксципиент).
Еще один аспект данного изобретения направлен на регулирование обратного транспорта холестерина и воспалительных сигнальных путей, которые вовлечены в патологию заболевания человека, включая атеросклероз и ассоциированные заболевания, такие как инфаркт миокарда и ишемический удар или тромбоз, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающее введение эффективного регулирующего обратный транспорт холестерина количества и воспалительных сигнальных путей количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на лечение метаболического синдрома, который включает ряд расстройств метаболизма организма, включая ожирение, гипертензию, стойкость к инсулину и диабет, включая лечение заболеваний, являющихся результатом подвергаемого риска метаболизма и невосприимчивости, включая атеросклероз и диабет, а также аутоиммунные расстройства и заболевания, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающее введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения направлен на лечение атеросклероза, стойкости к инсулину, остеоартрита, инсульта, гипергликемии, дислипидемии, псориаза, возрастного и зависимого от УФ подвергания появления кожных морщин, диабета, рака, болезни Альцгеймера, воспаления, иммунологических расстройств, липидных расстройств, ожирения, макулярной дегенерации, состояний, характеризуемых нарушенной функцией эпидермального барьера, состояниями нарушений дифференциации или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой мембраны или сердечно-сосудистых расстройств у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающее введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение предлагает соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, где
В1 представляет собой хлор, фтор, метил или трифторметил;
В2 представляет собой Н или метил;
В3 представляет собой Н или метил;
В4 представляет собой Н, хлор, фтор или метил и η представляет 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором В2 и В3 представляют метил.
В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором В1 представляет собой хлор или фтор. В некоторых таких воплощениях В2 и В3 представляют метил.
В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором В4 представляет собой фтор. В некоторых таких воплощениях В1 представляет собой хлор или фтор и В2 и В3 представляют метил.
В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором В2 и В3 представляют Н. В некоторых таких воплощениях В1 представляет собой хлор или фтор.
В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором В2 представляет метил и В3 представляет Н. В некоторых таких воплощениях η представляет 2, В1 представляет хлор и В4 представляет фтор.
Согласно еще одному аспекту изобретение предлагает соединение формулы I в соответствии с любым из предыдущих воплощений вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания или расстройства, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (а) соединения структурной формулы I в соответствии с любым из предыдущих воплощений или (Ь) фармацевтической композиции, включающей соединение структурной формулы I в соответствии с любым из предыдущих воплощений вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем, в котором заболеванием или расстройством является атеросклероз, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия, гипертриглицеридемия, липодистрофия, гипергликемия, сахарный диабет, дислипидемия, атеросклероз, желчная болезнь, угри обыкновенные,
- 3 019960 состояния угреподобной кожи, диабет, болезнь Паркинсона, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические расстройства, липидные расстройства, ожирение или тучность, состояния, характеризуемые нарушенной функцией эпидермального барьера, состояния нарушенной дифференциации или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой мембраны, или сердечно-сосудистые расстройства.
В некоторых воплощениях заболеванием или расстройством, подвергаемым лечению, является гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия, гипертриглицеридемия, липодистрофия, гипергликемия, атеросклероз, сахарный диабет или дислипидемия.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из
№ Название
1 2-(Ι-(3'-фтор-4'-{гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
2 2-(2-(2-(2-хлор-6-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор- 4'-(гидроксиметил)-З-метил-5'-(метилсульфонил)бифенил- 4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
3 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6дихлсрфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
4 2- (2-(2-(2-хлор-З-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор4'-(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидаэол-4-ил)пропан-2-ол;
5 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
6 2-(2-(2-(2-хлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4 гидроксиметил-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
- 4 019960
7 2-(2-(2-(2-хлор-б-фторфенил)пропан-2-ил)-1- ( 3,3 1 дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил4-ил)-ΙΗ-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
8 2-(1-(3,31-Дифтор-4'-гидроксиметил-5'-метансульфонил- бифенил-4-ил)-2-[2-(2-фторфенил)пропан-2-ил]-ΙΗ- ими дазол- 4 -ил} пропан-2 -ол;
9 2-(2-(2-(2,б-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор- 41 -(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
10 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил}1Н-имидазол-4-ил) [ (1ЭСО3) 2]пропан-2-ол;
11 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(3,31-дифтор-4'- (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
12 2-(1-(3,31-дифтор-41 -(гидроксиметил)-51 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2- (трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
13 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5 1 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторбензил)- 1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
14 2-(2-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(3,31-дифтор-4'- (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил~4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
15 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(31-фтор-41 -(гидроксиметил)- 5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол;
16 2-(1-(3,31-дифтор-4 1-(гидроксиметип)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-фторбензил)-ΙΗимидазол- 4 -ил) пропан-2-ол;
17 2-(1-(31-фтор-4 1 -(гидроксиметил)-51 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-метилбензил)-ΙΗимидазол- 4 -ил) пропан-2-ол;
18 2- (2-(2,6-дихлорбензил)-1-(31-фтор-41 -(гидроксиметил)- 51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол;
19 2-[2-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(31-фтор-4 1 гидроксиметил-51-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил]пропан-2-ол;
20 2-[2-(2-хлорбензил)-1-(3,3-дифтор-4 1 -гидроксиметил- 51-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил]пропан-2-ол; или
21 2-(2-(1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3,31-дифтор-4 1 - (гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол.
В другом воплощении, настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из
- 5 019960
№ Название
1 2-(1-(31-фтор-4 1 -(гидроксиметил)-51 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
2 2 -(2-(2-(2-хлор-б-фторфенил)пропан-2-ил )-1-(31-фтор- 4'-(гидроксиметил)-З-метил-51 -(метилсульфонил)бифенил- 4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
3 2-(1-(3-хлор-31-фтор-41 -(гидроксиметил)-5‘- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6- дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
4 2-(2-(2-(2-хлор-3-фторфенил)пропан-2-ил )-1-(31-фтор41 -(гидроксиметил)- 5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
5 2-(2-(2~(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(31-фтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
6 2-(2-(2-(2-хлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор-4'гидроксиметил-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
7 2-(2-(2-(2-хлор-6-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3’дифтор-41 -(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
3 2-(1-(3,31-дифтор-4 1-гидроксиметил-5 1 - метансульфонилбифенил-4-ил)-2-[2-(2-фторфенил)пропан- 2-ил)-1Н-имидазол-4-ил}пропан-2-ол; или
9 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор- 41 -(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
21 2-{2-[1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3, 3'-дифтор-41 (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-ΙΗимидазол- 4 -ил }пропан-2—ол.
В другом воплощении, настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из
- 6 019960
№ Название
11 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(3,3'-дифтор-4 '- (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
12 2-(1-(3,31-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4~ил)-2-(2- (трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
13 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4’-(гидроксиметил)-5' - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторбензил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
14 2-(2-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(3,3'-дифтор-4'- (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
15 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(3'-фтор-4 1 -(гидроксиметил)- 5’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол~4- ил)пропан-2-ол;
16 2-(1-(3,31-дифтор-41 -(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенип-4-ил)-2-(2-фторбензил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
17 2-(1-(31-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-метилбензил)-ΙΗимидазол- 4 -ил) пропан-2-ол;
18 2-(2-(2,6-дихлорбензил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)- 5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4~ ил)пропан-2-ол;
19 2-[2-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(3'-фтор-4'-гидроксиметил- 5'-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пропан- 2-ол; или
20 2-[2-(2-хлорбензил)-1-(3,3'-дифтор-4'-гидроксиметил-5’метансульфонилбифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пропан-2ол.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из
- 7 019960
№ Название
3 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2ол;
4 2- (2-(2-(2-хлор-3-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол;
5 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор-4'(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол;
9 2-(2-(2-(2,б-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор- 4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; или
21 2-(2-(1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3, 3’-дифтор-4’(гидроксиметил)-5’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-ΙΗими да зол- 4 -ил }пропан-2-ол.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(1-(3-хлор-3'-фтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол4-ил)пропан-2-ол.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2-хлор-3-фторфенил)пропан-2ил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)1 -(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5 '-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-{2-[1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3,3'дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-1Н-имидазол-4-ил}пропан-2-ол.
Разнообразные соединения, описываемые в изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметрический центр и могут, таким образом, давать изомеры, такие как энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. Такие формы могут определяться терминами абсолютной стереохимии как (К)- или (8)- или как (Ό)- или (Ь)-для аминокислот. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие возможные индивидуальные стереоизомеры и их смеси, включая их рацемические и оптически чистые энантиомерные или диастереомерные формы. Соединения обычно получаются в виде рацематов и могут удобно использоваться как таковые, или могут получаться оптически активные (+) и (-), (К) - и (8)- или (Ό)- и (Ь)-изомеры или соответствующие диастереомеры с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или могут выделяться из рацемических смесей с использованием общепринятых приемов, таких как хиральная хроматография или НРЬС с обращенной фазой. Когда описываемые здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, имеется ввиду, что соединения включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
Изобретение охватывает также изотопно-меченые соединения изобретения, в которых один или более атомов замещены атомом, имеющим то же атомное число, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, обычно находимых в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения изобретения, включают в себя изотопы водорода, такие как 2Н или И и 3Н или Т, углерода, такие как С. 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18Е, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 358. Некоторые изотопно-меченые соединения изобретения, например соединения, включающие радиоактивный изотоп, используются в исследованиях распределения в лекарстве и/или ткани субстрата. Особенно полезными для данной цели являются радиоактивные изотопы трития, 3Н, и углерода
- 8 019960
14, 14С, ввиду их легкости включения и быстрых средств детекции. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2Н или Ό, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличения периода полураспада ίη νίνο или требований пониженной дозировки, и поэтому могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими или излучающими изотопами, такими как 11С, 18Е, 15О и 13Ν, может быть полезным в исследованиях топографии позитрон излучения (РЕТ) для проверки занятия рецептора субстрата.
Изотопно-меченые соединения изобретения могут обычно получаться с помощью общепринятых технологических приемов, известных специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных описанным здесь, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо применяемого в иных случаях немеченного реагента.
Определения
Следующие термины и выражения, используемые здесь, имеют указанные значения.
Ядерный рецептор относится к рецептору, который активирует или подавляет транскрипцию одного или более генов в ядре (но может также иметь еще один переносчик, сигнализирующий действия), обычно в сочетании с другими факторами транскрипции. Ядерный рецептор активируется природным узнаваемым лигандом для рецептора. Ядерные рецепторы обычно скорее находятся в цитоплазме или ядре, чем являются связанными с мембраной. Ядерный рецептор является членом суперсемейства регуляторных белков, которые являются рецепторами для различных эндогенных мелких молекул, например стероидов, ретиноидов, витамина Ό и тироидных гормонов. Данные белки связываются с цисдействующими элементами в промоторах их генов мишени и модулируют экспрессию генов в ответ на лиганд. Ядерные рецепторы могут классифицироваться на основе их ДНК связывающих свойств. Например, рецепторы глюкокортикоида, эстрогена, андрогена, прогестина и минералокортикоида связываются в виде гомодимеров с ответными элементами гормонов (НКЕк), организуемых в виде обращенных повторов. Еще одним примером являются рецепторы, включающие в себя рецепторы, активируемые ретиноевой кислотой, тироидным гормоном, витамином Ό3, жирнокислотными/пероксисомными пролифераторами и экдизоном, которые связываются с НКЕк в виде гетеродимеров с обычным партнером, ретиноидным X рецептором (КХК). Среди последних рецепторов находится ЬХК.
Печеночный X рецептор или ЬХК относится к ядерному рецептору, вовлекаемому в биосинтез холестерина. Используемый здесь термин ЬХК относится как к БХИа. так и к ЬХКр, двум формам белка, найденным у млекопитающих. Печеночный X рецептор-α или ЬХКа относится к рецептору, описанному в патентах США №№ 5571696, 5696233 и 5710004 и в работе №Шеу е! а1. (1995) Оепе ϋεν. 9(9):10331045. Печеночный Х рецептор-β или ЬХКр относится к рецептору, описанному в публикациях Рее! е! а1. (1998) Сигг. Ορίη. Оепе!. Эеу. 8(5):571-575; 8опд е! а1. (1995) Апп. Ν.Υ. Асаб. δει. 761:38-49; А1Ьегй е! а1. (2000) Оепе 243(1-2):93-103 и цитируемых в них ссылочных источниках и в патентах США 5571696, 5696233 и 5710004.
Фармацевтически приемлемые относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозировочным формам, которые являются, в пределах здравого медицинского суждения, подходящими для контакта с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции или других проблем или осложнений с соразмерным соотношением выгода/риск или которые в иных отношениях одобрены администрацией Еооб апб Эгид Соединенных Штатов как приемлемые для использования у людей или домашних животных.
Фармацевтически приемлемая соль относится к аддитивным солям как кислот, так и оснований.
Фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или в иных отношениях нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислота и аналогичные, и с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая кислоты и аналогичные.
Аддитивная соль основания относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или в иных отношениях нежелательными. Данные соли получаются в результате добавления неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают в себя, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и аналогичные. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, происходящие из органических оснований, включают в себя, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин,
- 9 019960 прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, полиаминовые смолы и аналогичные. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кафеин.
Терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения, которое при введении субъекту является достаточным для осуществления лечения заболевания или расстройства, описываемого здесь. Количество соединения, которое составляет терапевтически эффективное количество, меняется в зависимости от соединения, расстройства и его тяжести, и от возраста подвергаемого лечению субъекта, но может быть определено обычным образом специалистом в данной области.
Модулирование или модулировать относится к лечению, профилактике, подавлению, усилению или индуцированию функции, состояния или расстройства. Например, считается, что соединения настоящего изобретения могут модулировать атеросклероз путем стимулирования удаления холестерина из участков атеросклеротических повреждений человека.
Лечение, используемое здесь, охватывает лечение описанного здесь заболевания или расстройства у субъекта, предпочтительно человека, и включает в себя:
ί) ингибирование заболевания или расстройства, т.е. остановку его развития; или ίί) смягчение заболевания или расстройства, т.е. вызывание регрессии расстройства.
Субъект относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или ребенок человека, который страдает или потенциально может страдать от одного или более описываемых здесь заболеваний или расстройств.
Атеросклероз относится к процессу, при котором во внутреннем содержимом стенки артерии образуются атеросклеротические бляшки, ведущие к атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям. Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания могут распознаваться и пониматься врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и включают без ограничений рестеноз, коронарную болезнь сердца (известную также как болезнь коронарных артерий или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярную болезнь, включая ишемический тромбоз, полиинфарктную деменцию и болезнь периферических сосудов, включая перемежающуюся хромоту, и эректильную дисфункцию.
Дислипидемия относится к аномальным уровням липопротеинов в плазме крови, включая и пониженные и/или повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни липопротеина низкой плотности (ЬПЬ), липопротеина очень низкой плотности (УЬПЬ) и пониженные уровни липопротеина высокой плотности (НЭЬ).
ЕС50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного испытуемого соединения, которое вызывает зависимую от дозы ответную реакцию с 50% максимальным подавлением конкретной ответной реакции, которая индуцируется, провоцируется или потенцируется конкретным испытуемым соединением.
Холестерин относится к стероидному спирту, который является неотъемлемым компонентом клеточных мембран и миелиновых оболочек и в используемом здесь смысле включает его общее использование. Холестерин служит также как предшественник стероидных гормонов и желчных кислот.
Триглицерид(ы) или ТС§ относятся к трем молекулам жирной кислоты, сложноэтерифицированным в молекулу глицерина, и служат для хранения жирных кислот, которые используются мышечными клетками для продуцирования энергии или принимаются и хранятся в адипозной ткани.
1С50 относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного испытуемого соединения, которая достигает 50% ингибирования максимальной ответной реакции, такой как модулирование ядерного рецептора, включая активность ЬХКа или ЬХВр, в анализе, в котором измеряется такая ответная реакция.
ЬХК. или ЬХК.8 относится как к ЬХВа, так и к ЬХКр.
ЬХКа (ЬХК альфа) относится ко всем формам такого рецептора млекопитающих, включая, например, альтернативные сращиваемые изоформы и встречающиеся в природе изоформы. Характерные представители ЬХКа видов включают, без ограничений, крысиные (СеиЬаик Ассекыоп ΝΜ_031627), мышиные (СеиЬаик Ассе^юи ВС012646) и человеческие (СепВапк Ассеккюп № И22 662) формы рецептора.
ЬХКр (ЬХК бета) относится к формам такого рецептора млекопитающих, включая, например, альтернативные сращиваемые изоформы и встречающиеся в природе изоформы. Характерные представители ЬХКр видов включают, без ограничений, крысиные (СепВапк Ассекыоп ΝΜ_031626), мышиные (СепЬапк Ассекзюп ΝΜ_009473) и человеческие (СепВапк Ассеккюп № И07132) формы рецептора.
Тучный и тучность или ожирение относится к индексу массы тела (ВМ1) выше чем 27,8 кг/м2 для мужчин и 27,3 кг/м2 для женщин (ВМ1 равен весу (кг)/(высота)2(м2).
Полезность
Соединения изобретения проявляют ценные фармакологические свойства и являются особенно полезными в качестве ЬХК. агонистов, антагонистов, обратных агонистов, частичных агонистов и антаго
- 10 019960 нистов или являются селективными к ЬХКа или к ЬХКр. Соединения изобретения полезны для лечения описываемых здесь заболеваний или расстройств, таких как болезни или расстройства, связанные с или имеющие симптомы, возникающие в результате осложнений, измененной транспортировки холестерина, обратной транспортировки холестерина, метаболизма жирных кислот, абсорбции холестерина, реабсорбции холестерина, секреции холестерина, экскреции холестерина или метаболизма холестерина.
Данные заболевания включают, например, атеросклероз, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (см., например, публикации международных патентных заявок №№ νϋ 00/57915 и νϋ 00/37077), дислипидемию, гипергликемию, стойкость к инсулину, диабет, тучность, синдром X (публикация патентной заявки США № 20030073614, публикация международной патентной заявки № νϋ 01/82917), избыток отложения липидов в периферических тканях, таких как кожа (ксантомы) (см., например, патенты США №№ 6184215 и 6187814), кровоизлияние, периферическую окклюзивную болезнь, потерю памяти (Вташ Кекеатсй (1997), νοί. 752, рр. 189-196), патологии зрительного нерва и сетчатки (т.е. макулярную дегенерацию, пигментный ретинит), восстановление травматического повреждения центральной или периферической нервной системы (Тгеийк ίη №игокс1еисек (1994), νοί. 17, рр. 525-530), профилактику дегенеративного процесса вследствие старения (Атепсаи 1оитиа1 о£ Ра11ю1оду (1997), νοί. 151, рр. 1371-1377) или болезнь Альцгеймера (см., например, публикацию международной патентной заявки № νϋ 00/17334; Тгеийк ίη №игокс1еисек (1994), νοί. 17, рр. 525-530), профилактику дегенеративных невропатий, имеющих место при таких заболеваниях, как диабетические невропатии (см., например, публикацию международной патентной заявки № νϋ 01/82917), рассеянный склероз (Аииак ο£ С11шса1 Вюсйет. (1996), νοί. 33, № 2, рр. 148-150), и аутоиммунные заболевания (1. Ыр1й Кек. (1998), νοί. 39, рр. 1740-1743).
Предоставляются также способы увеличения экспрессии АТР-связывающей СаккеИе (АВСА1) (см., например, публикацию международной патентной заявки № νϋ 00/78972) посредством увеличения обратной транспортировки холестерина в клетках млекопитающих с использованием заявленных соединений и композиций.
Соответственно, в еще одном аспекте изобретение также предусматривает способы удаления холестерина из тканевых отложений, таких как атеросклеротические бляшки или ксантомы, у субъектов с атеросклерозом или атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, проявляемым по клиническим признакам такого заболевания, при этом способы предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. В дополнение данное изобретение предоставляет также способ профилактики или снижения риска первого или последующего случая проявления атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт, полиинфарктную деменцию и перемежающуюся хромоту, предусматривающий введение субъекту с риском такого заболевания профилактически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в способах снижения гипергликемии и стойкости к инсулину, т.е. в способах лечения диабета (публикация международной патентной заявки № νϋ 01/82917), и в способах лечения, профилактики или смягчения расстройств, связанных с ними или возникающих в виде осложнений диабета, гипергликемии или стойкости к инсулину, включая группу болезненных состояний или расстройств, которые составляют синдром X (см. патентную заявку США 20030073614), предусматривающих введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. В дополнение данное изобретение предоставляет также способ профилактики или снижения риска развития гипергликемии, стойкости к инсулину, диабета или синдрома X у субъекта, предусматривающий введение субъекту с риском такого заболевания профилактически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения.
Сахарный диабет, называемый обычно диабетом, относится к болезненному процессу, возникающему в результате многих причинных факторов и характеризующемуся повышенными уровнями глюкозы в плазме, называемыми гипергликемией. См., например, ^еКο^ΐй Ό. е1 а!, (ейк), ΌΙΑΒΕΤΕ8 МЕЬЬ1ТИ8 (^^рр^ηсοΐΐ-Каνеη РиЬйкйегк, РШайефЫа, Ра. И.8.А. 1996). Неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной смертностью вследствие повышенного риска макрососудистых заболеваний, включая нефропатию, нейропатию, ретинопатию, гипертензию, цереброваскулярную болезнь и коронарную болезнь сердца. Следовательно, контроль гомеостаза глюкозы является критически важным условием лечения диабета.
Имеются две основных формы диабета: диабет 1 типа (прежде называвшийся инсулинзависимый диабет или ГОЕМ) и диабет 2 типа (прежде называвшийся неинсулинзависимый диабет или ΝΙΌΌΜ). Диабет 2 типа является болезнью, характеризуемой инсулинорезистентностью, сопровождаемой скорее относительным, чем абсолютным дефицитом инсулина. Диабет 2 типа может быть в пределах от преобладающей инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина до преобладающего дефицита инсулина с некоторой инсулинорезистентностью.
Инсулинорезистентность представляет собой пониженную способность инсулина оказывать его биологическое действие на протяжении широкого интервала концентраций. У инсулинорезистентных
- 11 019960 индивидуумов организм выделяет аномально высокие количества инсулина, чтобы компенсировать данный дефект. Когда присутствуют неадекватные количества инсулина, чтобы компенсировать инсулинорезистентность и адекватно регулировать или контролировать глюкозу, развивается состояние ухудшенной переносимости глюкозы. У значительного числа индивидуумов секреция инсулина в дальнейшем уменьшается и уровень глюкозы в плазме растет, приводя в результате к клиническому состоянию диабета. Диабет 2 типа может быть следствием абсолютной инсулинорезистентности, стимулирующей регуляторные действия на глюкозу и метаболизм липидов в основных инсулинчувствительных тканях: мышцах, печени и адипозной ткани. Данная отзывчивость на инсулинорезистентность приводит в результате к недостаточной активации инсулином поглощения глюкозы, окисления и хранения в мышцах и к неадекватному подавлению инсулином липолиза в адипозной ткани и продуцирования секреции глюкозы в печени. При диабете 2 типа уровни свободной жирной кислоты часто повышаются у тучных или полных и некоторых неполных субъектов, и окисление липидов увеличивается.
Преждевременное развитие атеросклероза и увеличенная степень сердечно-сосудистых заболеваний и болезней периферических сосудов являются характерными признаками субъектов с диабетом. Гиперлипидемия является важным ускоряющим фактором данных заболеваний. Г иперлипидемия представляет собой расстройство, характеризуемое обычно аномальным увеличением сывороточных липидов, например холестерина и триглицерида в кровотоке, и является важным фактором риска развития атеросклероза и болезни сердца. Что касается обзора расстройств метаболизма липидов, см., например, ХУИзоп, 1. е! а1. (еб.), Э|5огбсг5 о£ Ыр1б Ме1аЬо115ш, СНарЮг 23, ТеХЬоок о£ Епбосппбоду. 9‘ь ЕбШоп, (ХУ.В. Бапбегк Сотрапу, РЫ1абе1рЫа, Ра. И.8.А. 1998). Гиперлипидемия обычно классифицируется как первичная или вторичная гиперлипидемия. Первичная гиперлипидемия обычно вызывается генетическими дефектами, тогда как вторичная гиперлипидемия обычно вызывается другими факторами, такими как различные болезненные состояния, лекарства и диетические факторы. Альтернативно, гиперлипидемия может быть результатом сочетания как первичных, так и вторичных причин гиперлипидемии. Повышенные уровни холестерина связаны с рядом болезненных состояний, включая болезнь коронарных артерий, грудную жабу, болезнь сонной артерии, кровоизлияния, церебральный артериосклероз и ксантому.
Дислипидемия или аномальные уровни липопротеинов в кровяной плазме часто встречается среди диабетиков, и было показано, что она является одним из основных содействующих факторов частоты заболеваний коронарных осложнений и смертей среди диабетических пациентов (см., например, 1о81ш, Ε. Апп. СЫт. Меб. (1927), уо1. 5, рр. 1061-1079). Эпидемиологические исследования с того времени подтвердили данную связь и показали несколькократное увеличение коронарных смертей среди диабетиков по сравнению с недиабетиками (см., например, Оагаа, М.1. е! а1., Э|аЬе1е5 (1974), уо1. 23, рр. 105-11 (1974); и Ьаакко, М. апб ЬеЫо, 8., Э|аЬе1е5 Ке\те\\'5 (1997), уо1. 5, № 4, рр. 294-315). Среди диабетиков были описаны несколько аномалий в отношении липопротеинов (Но^агб В., е! а1., Аг1епо5с1его515 (1978), уо1. 30, рр. 153-162).
Дополнительно данным изобретением предоставляются способы использования соединений изобретения для лечения ожирения так же, как и связанных с ожирением осложнений. Ожирение связано с множеством медицинских расстройств, включая диабет и гиперлипидемию. Ожирение или тучность является также известным фактором риска развития диабета типа 2 (см., например, ВапЩ-Соппег, Ε., Ер1бето1. Веу. (1989), уо1. 11, рр. 172-181); и КпоМег, е! а1., Ат. 1. С1т. ΝιιΙγ. (1991), уо1. 53, рр. 1543-1551).
Введение и составление рецептурных форм
Соединение изобретения может вводиться нуждающемуся в этом субъекту любым принятым способом введения. Приемлемые способы введения включают, но не ограничиваются ими, щечный, кожный, эндоцервикальный, эндосинусиальный, эндотрахеальный, энтеральный, эпидуральный, интерстициальный, интраабдоминальный или внутрибрюшной, внутриартериальный, внутрибронхиальный, внутрисумчатый, внутрицеребральный, интрацистернальный, интракоронарный, внутридермальный, внутрипроточный, интрадуоденальный, интрадуральный, интраэпидермальный, внутрипищеводный, внутрижелудочный, внутридесневой, внутриподвзодошный, интралимфатический, интрамедуллярный, интраменингеальный, внутримышечный, внутриовариальный, интраперитонеальный, внутрипростатический, внутрилегочный, интрасинальный, интраспинальный, внутрисиновиальный, внутритестикулярный, интратекальный, интратубулярный, внутриопухолевый, внутриматочный, внутрисосудистый, внутривенный, назальный, назожелудочный, оральный, парентеральный, чрескожный, перидуральный, ректальный, респираторный (ингаляция), подкожный, подъязычный, субмукозный (под слой ткани, расположенный под слизистой оболочкой), топический или местный, трансдермальный, трансмукозный, транстрахеальный, мочеточниковый, уретральный и вагинальный.
Соединение изобретения может вводиться в любой твердой, полутвердой, жидкой или газообразной дозировочной форме. Приемлемые дозировочные формы включают, но не ограничиваются ими, аэрозоли, капсулы, кремы, эмульсии, газы, гели, зерна или крупинки, линименты, лосьоны, мази, пасты, порошки, растворы, суспензии, сиропы и таблетки. Приемлемые системы доставки включают, но не ограничиваются ими, биоразлагаемые имплантаты (например, поли(ПЬ-лактид), лактид/гликолидный сополимеры и лактид/капролактоновые сополимеры), капсулы, души, клизмы, ингаляторы, внутриматочные устройства, распылители, бляшки, насосы и суппозитории.
- 12 019960
В дозировочную форму изобретения может быть включено одно соединение изобретения, или соединение изобретения может быть в форме рецептуры с общепринятыми наполнителями, фармацевтическими носителями, адъювантами и/или другими медицинскими или фармацевтическими агентами. Приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются ими, (а) агенты антиприлипания, такие как натриевая кроскармелоза, кроспровидон, крахмальный гликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и тальк; (Ь) связующие, такие как целлюлоза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза, мальтит, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, сорбит, крахмал, сахар, сахароза и ксилит; (с) агенты покрытий, такие как целлюлоза, шеллак, цеин и энтерические агенты; (б) дезинтегрирующие агенты, такие как целлюлоза, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмальный гликолят натрия и крахмал; (е) наполняющие агенты, такие как карбонат кальция, целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, глюкоза, лактоза, манит, сорбит и сахароза; (ί) ароматизирующие агенты; (д) окрашивающие агенты; (й) агенты скольжения, такие как стеарат кальция, коллоидная двуокись кремния, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло, стеарат магния, трисиликат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоли, диоксид кремния, крахмал, стеарат, стеариновая кислота, тальк, стеарилфумарат натрия, бензоат натрия и цинк; (ί) смазочные агенты, такие, как стеарат кальция, гидрированные растительные масла, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеарин, стеариновая кислота и тальк; и (|) консерванты, такие как хлорбутанол, лимонная кислота, цистеин, метионин, метилпарабен, фенол, пропилпарабен, ретинилпальмитат, селен, цитрат натрия, сорбиновая кислота, витамин А, витамин С и витамин Е. Капсулы могут содержать любой из перечисленных выше наполнителей и могут дополнительно содержать полутвердый или жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масла на основе растительных. Фармацевтические носители включают растворимые полимеры, микрочастицы, сделанные из нерастворимых или биоразлагаемых натуральных и синтетических полимеров, микрокапсулы или микросферы, липопротеины, липосомы и мицеллы.
Фармацевтические композиции могут быть в виде жидкости, например эликсира, сиропа, раствора, эмульсии, суспензии, или других аналогичных форм, или могут быть представлены в виде сухого продукта для реконституирования с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как (а) жидкие разбавители, такие как вода, физиологический раствор, раствор Рингера, фиксированные масла, такие как синтетические моноили диглицериды, или полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; (Ь) поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгирующие агенты, такие как полиоксиэтилен-сорбитановые эфиры жирной кислоты, насыщенные полигликолизированные глицериды, моноглицериды, эфиры жирных кислот, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, полиоксилстеараты, этоксилированные касторовые масла и этоксилированные гидроксистеариновые кислоты; (с) буферные агенты, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; (б) хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; (е) антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; (ί) антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; (д) изотонические агенты, хлорид натрия или декстроза; а также подсластители и ароматизирующие агенты, красители и консерванты.
Фармацевтическая композиция изобретения обычно содержит терапевтически эффективное количество соединения изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли, а остальное составляет один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Обычно, для орального введения соединение изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли включает от 1 до 99 вес.% фармацевтически приемлемой композиции, а остаток композиции составляет один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. В типичном случае соединение изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли включает от 5 до 75 вес.% фармацевтически приемлемой композиции, а остаток композиции составляет один или более фармацевтически приемлемый наполнитель. Для парентерального введения соединение изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли включает от 0,01 до 1 вес.% фармацевтически приемлемой композиции. Способы приготовления дозировочных форм изобретения известны или очевидны специалистам в данной области; например, см. НетшдЧои'з РйагтасеиЧЧса1 ЗсЧеисез, 18411 Еб., (Маск РиЬйзйшд Сотрапу, ЕазЧои, Ра., 1990).
Терапевтически эффективное количество соединения изобретения обычно варьирует в зависимости от разных факторов, включающих активность, метаболическую способность, скорость экскреции и длительность действия соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диету и виды субъекта, способ и время введения соединения, присутствие адъювантов или дополнительных терапевтически активных ингредиентов в композиции и тяжесть заболевания, для которого предназначается терапевтический эффект.
Соединения изобретения могут вводиться людям при уровнях доз в интервале от около 0,1 до около 10000 мг в день. Обычному взрослому человеку, имеющему вес тела около 70 кг, можно вводить дозу в интервале примерно от 0,15 мкг до около 150 мг на 1 кг веса тела в день. Обычно нормальному взросло- 13 019960 му человеку вводят примерно от 0,1 до около 25 мг или от 0,5 до около 10 мг на 1 кг веса тела в день. Соединения изобретения могут вводиться в виде одной или более единичных дозированных форм. Единичные дозы могут вводиться от одного до четырех раз в день, или два раза в день, или один раз в день. В альтернативном способе предписания эффективной дозы оральная единичная доза составляет дозу, которая необходима для достижения уровня сыворотки крови у субъекта около 0,05-20 мкг/мл или около 1-20 мкг/мл. Оптимальная доза соединения изобретения для конкретного субъекта может быть определена специалистом в данной области.
Соединения изобретения, или его индивидуальный изомер, или смесь изомеров, или его фармацевтически приемлемая соль может также вводиться одновременно с введением, перед или после введения одного или более терапевтических агентов, описанных ниже. Такая комбинированная терапия включает введение одной фармацевтической дозировочной рецептуры, которая содержит соединение изобретения и один или более дополнительных активных агентов, а также введение соединения изобретения и каждого активного агента в виде его собственной отдельной фармацевтической дозировочной рецептуры. Например, соединение изобретения и ингибитор НМО-СоЛ редуктазы можно вводить субъекту вместе в виде одной оральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент вводят в виде отдельных оральных дозированных композиций. Когда используют отдельные дозировочные рецептуры, соединения изобретения и один или более дополнительных активных агентов можно вводить, по существу, в одно и то же время, т.е. параллельно, или в отдельно регулируемые периоды времени, т.е. последовательно; следует понимать, что комбинированная терапия включает все данные режимы.
В одном из воплощений соединения изобретения используют в сочетании с одним или более из следующих терапевтических агентов при лечении атеросклероза: антигиперлипидемических агентов, НОЬ-поднимающих в плазме агентов, антигиперхолестеринемических агентов, ингибиторов биосинтеза холестерина (таких как ингибиторы НМО СоА редуктазы, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), ингибиторов ацил-кофермент А:холестерин ацилтрансферазы (АСАТ), пробукола, ралоксифена, никотиновой кислоты, ниацинамида, ингибиторов абсорбции холестерина, секвесторов желчной кислоты (таких как анионообменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол)), индукторов рецептора липопротеина низкой плотности, клофибрата, фенофибрата, бензофибрата, ципофибрата, гемфибризола, витамина В6, витамина В12, антиоксидантных витаминов, β-блокаторов, антидиабетических агентов, антагонистов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, ингибиторов скопления тромбоцитов, антагонистов рецептора фибриногена, аспирина или производных фибровой кислоты.
Согласно еще одному воплощению при лечении биосинтеза холестерина, соединения изобретения используются в комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов: ингибитор, особенно ингибитор НМО-СоЛ редуктазы. Подразумевается, что термин ингибитор НМО-СоЛ редуктазы включает все фармацевтически приемлемые солевые, сложноэфирные, свободно-кислотные и лактоновые формы соединений, которые обладают активностью ингибирующей НМО-СоА редуктазы, и, следовательно, использование таких форм солей, сложных эфиров, свободных кислот и лактона включено в объем данного изобретения. Композиции, которые обладают ингибирующей активностью в отношении НМО-СоА редуктазы, могут быть свободно определены с использованием анализов, хорошо известных в данной области. Например, подходящие методы анализа описываются или раскрываются в патенте США № 4231938 и \УО 84/02131. Примеры подходящих ингибиторов НМО-СоА редуктазы включают, но не ограничиваются ими, ловастатин (МЕУАСОВ®; см. патент США № 4231938); симвастатин (2ОСОВ®; см. патент США № 4444784); натриевый правастатин (РВАУАСНОЬ®; см. патент США № 4346227); флувастатин-натрий (ЙЕ8СОЙ®; см. патент США № 5354772); аторвастатин-кальций ЩИТОВ®; см. патент США № 5273995) и ривастатин (известный также как церивастатин; см. патент США № 5177080). Структурные формулы данных и дополнительных ингибиторов НМО-СоА редуктазы, которые могут использоваться в сочетании с соединениями изобретения, описаны на стр.87 публикации М. Уа1раш, С.'1то1с51сго1 йо\усппд Эгидк, СНепнкЦу & Мийту, рр.85-89 (5 ЕеЬтиату 1996). В предпочтительных в настоящее время воплощениях ингибитор НМО-СоА редуктазы выбирают из ловастатина и симвастатина.
В дополнительном воплощении соединения изобретения используют в комбинации с одним или более следующих терапевтических агентов при лечении с одним или более дополнительными активными от диабета агентами в зависимости от желаемой цели терапии (см., например, Тигпег, N. е! а1., Ргод. Эгид. Век. (1998), уо1. 51, рр. 33-94; НаЛпег, 8., Э1аЬе1е8 Саге (1998), уо1. 21, рр. 160-178; и Оейгопхо, В. е! а1., (ейк.), Э|аЬе1е8 Кеу1е\\ъ (1997), уо1. 5, № 4). В ряде исследований изучались выгоды комбинированных методов терапии с оральными агентами (см., например, МаЫет, В., 1. Сйп. Епйосппо1. Ме!аЬ. (1999), уо1. 84, рр. 1165-71; Ипйей Ктдйот Ргокресйуе Э|аЬе1е8 81нйу Огоир: υΚΡΌ8 28, Э|аЬе1е8 Саге (1998), уо1. 21, рр. 87-92; Ватйт, С.\У. (ей.), Сиггеп! Тйетару Ш Епйосппо1оду Апй МеЫЬойкт, 61П Еййюп (МокЬу-Уеат Воок, Шс., 8!. Ьошк, Мо. 1997); СЫаккоп, к е! а1., Апп. Шет. Мей. (1994), уо1. 121, рр. 928-935; СоптЛ, В. е! а1., Сйп. Тйег. (1997), уо1. 19, рр. 16-26; СошЛ, В. е! а1., Ат. к Мей. (1995), уо1. 98, рр. 443-451; Шато!о, Υ. е! а1., Э|аЬе1. Мей. (1996), уо1. 13, рр. 365-370; Кетйегоуюй, Р., Ат. к Сагйю1 (1998), уо1. 82 (12А), рр. 3υ-17υ). Данные исследования показывают, что модулирование диабета и гиперлипидемии может
- 14 019960 быть дополнительно улучшено добавлением в режим терапии еще одного агента.
Согласно дальнейшим воплощениям, соединения изобретения используются при лечении диабета в комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов: сульфонилмочевинами (такими как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуанидами (такими как метформин), тиазолидиндионами (такими как циглитазон, пиоглитазон, троглитазон и росиглитазон), и родственными сенсибилизаторами инсулина, такими как селективные и неселективные активаторы ΡΡΆΚα, ΡΡΑΡβ и ΡΡΆΚγ; дегидроэпиандростероном (называемым также ΌΗΕΆ, или его сопряженным сульфатным сложным эфиром, ΌΗΕΛ-8Ο4); антиглюкокортикоидами; ингибиторами ΤΝΕα; ингибиторами α-глюкозидазы (такими как акарбоза, миглит и воглибоза), прамлинтидом (синтетический аналог гормона человека амилина), другими средствами, усиливающими секрецию инсулина (такими как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулином, а также терапевтическими агентами, обсуждаемыми выше в отношении лечения атеросклероза.
Согласно еще одному воплощению соединения изобретения используются при лечении ожирения или связанных с ожирением расстройств в комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов. Такие агенты включают в их число, но не ограничиваются ими, фенилпропаноламин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентирамин, агенты агонисты β3 адреноцептора; сибутрамин, ингибиторы желудочно-кишечной липазы (такие как орлистат) и лептины. Другие агенты, используемые в лечении ожирения или связанных с ожирением расстройств, включают нейропептид Υ, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, рецепторы гистамина Н3, модуляторы рецептора допамина Ό2, меланоцит-стимулирующий гормон, фактор высвобождения кортикотропина, галанин и γ-аминомасляную кислоту (САБ А).
Синтез.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью ряда способов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь способами, описанными ниже, или с помощью модификации данных способов с применением стандартных технологических приемов, известных специалистам в области органического синтеза. Соединения были названы с использованием СйешОтате ИИта 9.0 или 10.0 (СашЬйбдеЗой). Реагенты и исходные материалы являются промышленно доступными или свободно синтезируются с помощью хорошо известных приемов специалистами в данной области. Следует понимать, что следующее описание, сочетания или комбинации заместителей и/или переменных в изображаемых формулах, допустимы только, если такие сочетания дают в результате стабильные соединения. Если не указано иное, были получены все соединения, приведенные с данными ЯМР и/или масс-спектров, и ЯМР и масс-спектры измерены.
Схема 1
(а) Ме3А1, толуол, 0-80°С; (Ь) ί) этилбромпируват, Ν;·ιΗΟΘ3. ТГФ, 70-80°С; и) АсОН, толуол или ТЕА, Ε1ΘΗ, 80°С; (с) К3МдВт, ТГФ или ТГФ/СН2С12, 0°С - комнатная температура; (б) К2СО3, Ρ6Π2(6ρρί), ΌΜΕ/Η2Ο, 80°С.
В общем, соединения формулы (0036) получали сначала реакцией анилина формулы (0032) с 2(фенил)-2-метилпропаннитрилом (0031) в присутствии триметилалюминия, с получением соединений формулы (0033) после стандартных процедур выделения (схема 1). На последующей стадии амидин (0033) подвергали действию сложного галоидного эфира, такого как этил α-бромпируват, в основных условиях при повышенной температуре с последующей дегидратацией в условиях, таких как трифторуксусная кислота в этаноле, получали 1Н-имидазол формулы (0034) после стандартных процедур выделения. Соединения формулы (0034) затем подвергали функциональной трансформации, такой как из сложного эфира в карбинол. В реакции сочетания, опосредованной палладием, например, реакции Сузуки, соединения формулы (0035) затем вступают в реакцию с (2-фтор-6-(сульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанолом (0017) (см. схему 2 ниже), получая соединения формулы (0036) после стандартных процедур выделения.
Схема 2
- 15 019960
а) ί) 1,0М ЬНМО§ в ТГФ; ίί) К4§Ыа, нагревание с обратным холодильником; Ь) ВН3-ТГФ, 0°Снагревание с обратным холодильником; с) тСРВА, СН2С12, ά) РйС12(брр£), бис(пинаколато)диборон, КОАс ДМСО, 80°С.
Схема 2. Стадия 2а. Получение 4-бром-2-фтор-6-(метилтио)бензойной кислоты.
В круглодонную 500 мл колбу с присоединенным конденсатором добавляли 4-бром-2,6дифторбензойную кислоту (16,0 г, 67,5 ммоль) и безводный ТГФ (110 мл). Реакционную колбу охлаждали на ледяной бане перед добавлением по каплям 1,0М бис-(триметилсилил)амида лития (74 мл, 1,1 экв.). Реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин перед добавлением тиометоксида натрия (5,21 г, 74,2 ммоль). Реакционный раствор оставляли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Определяли, что реакция завершается после гашения некоторого количества реакционной смеси в разбавленном водном растворе НС1 и проведения ССМ8: найдено т/х=265267 исходных ионов. Охлажденную реакционную смесь гасили Н2О и разбавляли ЕЮАс (200 мл). Реакционную смесь переносили в разделительную воронку и добавляли 1,0н. водного НС1 с получением раствора с рН 2-3. Этилацетатный слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая 14,6 г (81% выход) промежуточной 6-фтор-4-бром-2метилсульфанилбензойной кислоты в виде воскообразного белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,18 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1=8 Гц, 1Н), 2,49 (с, 3Н); ССМ8 т//=265, 267 [М]+.
Альтернативно, промежуточную 6-фтор-4-бром-2-метилсульфанилбензойную кислоту получали следующим образом.
В 20 л колбу загружали диметилформамид (14,5 л, 10,0 об.) с последующим добавлением гидроксида натрия (293,7 г, 1,2 экв.) и реакционную массу охлаждали до (-15) - (-10)°С. На протяжении периода 10-15 мин при (-15) - (-10)°С добавляли 4-бром-2,6-дифторбензойную кислоту (1450 г, 1,0 экв.) и перемешивали в течение дополнительных 10-15 мин. На протяжении периода 5-10 мин при (-10) - (-5)°С добавляли тиометоксид натрия (514,6 г, 1,2 экв.). По завершении добавления температуру реакции поднимали до 25-28°С на протяжении периода 45-60 мин и реакцию поддерживали при данной температуре 1,5-2 ч. Температуру реакции затем поднимали до 60-65°С на протяжении 30-60 мин и поддерживали при 60-65°С в течение 5 ч до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь затем охлаждали до 20-25°С и гасили охлажденным (5-10°С) раствором 2н. НС1 (5,045 л 12н. НС1 в 30,3 л воды). После гашения добавляли этилацетат (14,5 л, 10 об.) и смесь перемешивали в течение 10-15 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (7,25 л, 5 об.). Две фазы разделяли и объединенный органический слой промывали солевым раствором (725 г ЫаС1 в 3,625 л воды). Фазы разделяли и органический слой промывали водой (5,0 об., 7,25 л). Фазы разделяли и органический слой сушили сульфатом натрия (1450 г). Органический слой фильтровали для удаления сульфата натрия, который затем промывали этилацетатом (2,9 л, 2 об.). Органический слой концентрировали при пониженном давлении при 45-50°С/30-40 мм Нд до ~1-1,2 об. и на протяжении 15-20 мин при 40-45°С добавляли петролейный эфир. Раствор охлаждали до 20-25°С на протяжении 20-25 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали петролейным эфиром (2,9 л, 2,0 об.) и продукт сушили в вакууме при 25-28°С, 0,4-0,7 мбар, получая 1410 г (87%, 99,40% площади) промежуточной 6-фтор-4-бром-2-метилсульфанилбензойной кислоты.
Стадия 2Ь. Получение (4-бром-2-фтор-6-(метилтио)фенил)метанола
В продуваемую Ν2 500 мл круглодонную колбу с подсоединенным конденсатором добавляли 6фтор-4-бром-2-метилсульфанилбензойную кислоту (14,6 г, 55,0 ммоль) и безводный ТГФ (70 мл). Реак
- 16 019960 ционный раствор оставляли охлаждаться до 0°С перед добавлением по каплям 1,0М раствора ВН3-ТГФ (83 мл, 1,5 экв.) в ТГФ. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре, затем при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Перед гашением реакционный раствор охлаждали 1:1 раствором вода/ТГФ. Реакционный раствор переносили в разделительную воронку с этилацетатом (100 мл) и добавляли водный раствор карбоната калия. Этилацетатный слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали через 110 г колонку с диоксидом кремния с использованием градиента растворителя 100% Нх до 55% ЕЮАс. Получали очищенный целевой продукт в виде твердого белого воскообразного вещества (13,7 г, 99% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,13 (с, 1Н), 7,06 (дд, Л1=8 Гц, 12=2 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,20-2,05 (ушир.с, 1Н); ОСМ8 μ/ζ=251, 253 [М]+.
Альтернативно, промежуточный (4-бром-2-фтор-6-(метилтио)фенил)метанол получали следующим образом.
В 20 л сосуд загружали 4-бром-2-фтор-6-(метилтио)бензойную кислоту (1400 г, 1,0 экв.), затем ТГФ (14 л, 10 об.) в атмосфере азота. К данному раствору добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (802,41 г, 1000 мл) при 25-28°С на протяжении периода 30-45 мин. Температуру реакции поднимали до 60-65°С на протяжении 30-45 мин и температуру поддерживали до тех пор, пока НРЬС не показала <1% 4-бром-2-фтор-6-(метилтио)бензойной кислоты (~3-4 ч). По завершении реакции смесь охлаждали до 1015°С на протяжении 30-40 мин. Реакцию затем гасили метанолом (2,1 л, 1,5 об.) на протяжении периода 1-1,5 ч при 10-15°С. Реакционную массу затем концентрировали в вакууме при 40-50°С/0,4-0,7 мбар до 1-1,5 об. Получающуюся смесь растворяли в ЭСМ (8,4 л, 6 об.). Органический слой промывали раствором хлорида аммония (560 г ЫН4С1 в 2,8 л воды, 2 об.). Фазы разделяли и органический слой промывали 10% раствором ЫаНСО3 (2,8 л, 2 об.), насыщенным солевым раствором (2,1 л, 1,5 об.) и водой (4,2 л, 3 об.). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия (700 г). Сульфат натрия удаляли фильтрованием и промывали ЭСМ (2,8 л, 2 об.). Органический слой концентрировали в вакууме при 4045°С/0,4-0,7 мбар до 1-1,2 об., получая продукт, который сушили в вакууме при 45-50°С/0,4-0,7 мбар. Целевой продукт получали с выходом 90% (1200 г) с 90,07% площадью.
Стадия 2с. Получение (4-бром-2-фтор-6-(метансульфонил)фенил)метанола
В 500 мл колбу добавляли (4-бром-2-фтор-6-(метилтио)фенил)метанол (13,7 г, 54,6 ммоль) и безводный дихлорметан (125 мл). Раствор охлаждали до 0-3°С на ледяной бане перед добавлением порциями 3-хлорпербензойной кислоты (77% макс, А16пс11) (18,8 г, 2 экв.). Реакционному раствору затем давали нагреться до комнатной температуры, при которой его оставляли на 18 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, удаляя дихлорметан, и остаток промывали в разделительной воронке этилацетатом и 1М водным раствором ΝαΟΗ. Этилацетатный слой отделяли, промывали 1М водным ΝαΟΗ, сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Βίο1адс. 65x200 мм §Ю2 колонка, элюирование с градиентом от 100% гексанов до 90% этилацетата). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в виде бесцветного полукристаллического твердого вещества, выход: 8,1 г (52%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,98 (дд, 1=8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 5,45 (т, 1=8 Гц, 1Н), 4,88 (дд, 11=8 Гц, 12=2 Гц, 2Н), 3,42 (с, 3Н); 19Е ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ -111,8 м.д.; ОСМ8 μ/ζ=283, 285 [М]+.
Стадия 26. Получение (2-фтор-6-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метанола
В 100 мл круглодонную колбу, продуваемую сухим азотом, отвешивали (4-бром-2-фтор-6(метансульфонил)фенил)метанол (1,98 г, 6,99 ммоль), бис(пинаколато)диборон (2,13 г 1,2 экв.), дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (560 мг, 10 мол.%), карбонат калия (2,06 г, 3 экв.) и ДМСО (25 мл). Получающуюся суспензию оставляли перемешиваться при 90°С в течение 3 ч. Было найдено, что аликвота реакционного раствора больше не содержит исходный бромид по данным определения с помощью анализа ЬСМ8. Охлажденную реакционную суспензию разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и фильтровали через воронку Бюхнера, заполненную целитом. Получающийся фильтрат переносили в разделительную воронку и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные этилацетатные фазы промывали солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на
- 17 019960 силикагеле (Вю1аде 8Р-1, 40 г 8Ю2 колонка, элюирование градиентом от 100% гексанов до 60% этилацетата), получая прозрачное вязкое масло. Продукт выделяли в виде аморфного белого порошка с помощью растворения в дихлорметане и переосаждения, происходящего при добавлении гексанов. Целевое соединение выделяли в виде белого порошка твердого вещества, выход 1,9 г (82% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,28 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=8 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н) 3,05 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,35 (с, 6Н); 19Г ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ -116,3 м.д.
Альтернативно, промежуточный (2-фтор-6-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол получали следующим образом.
В 500 мл реактор с кожухом, оборудованный мешалкой, температурным зондом, обратным холодильником и вводом азота, загружали метилтетрагидрофуран (МеТНГ) (75 мл, 5 об.), затем ацетат калия (5,2 г, 52,98 ммоль, 1 экв.) и (оксиди-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфин) (322 мг; 597,3 мкмоль, 0,01125 экв.) и бис(пинаколато)диборон (17,51 г, 68,95 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную колбу откачивали до менее чем 150 Торр (мм рт.ст.), а затем снова заполняли азотом. Процедуру дегазирования повторяли 3 раза. В реактор загружали Рй(ОАс)2 (94,2 мг; 419,6 мкмоль, 0,0075 экв.) и реакционный сосуд откачивали до менее 150 Торр, а затем снова заполняли азотом и последовательность операций повторяли 3 раза. Получающийся в результате шлам оставляли храниться при 20-25°С в течение 15 мин. После завершения 15 мин хранения шлам нагревали до внутренней температуры 80°С. Пока смесь в реакторе нагревали, в отдельный сосуд загружали (4-бром-2-фтор-6-(метансульфонил)фенил)метанол (15,03 г, 53,09 ммоль, 1 экв.), затем МеТНГ (75 мл, 5 об.). Получающийся в результате раствор дегазировали пропусканием под поверхность азота в течение по крайней мере 15 мин перед использованием. Как только смесь катализатора достигала кипения с обратным холодильником, к реакционной смеси одной порцией добавляли дегазированный раствор (4-бром-2-фтор-6-(метансульфонил)фенил)метанол в МеТНГ и оставляли реагировать. Реакция обычно занимает ~20 ч, завершаясь после добавления субстрата. По завершении (обычно <0,75 КАР исходного материала) реакционную смесь охлаждали до 20-25°С. Реакционную смесь разбавляли при комнатной температуре МеТНГ (75 мл, 5 об.) и промывали 5 вес.% раствором ΝοΓΊ (7,5 об., 110 мл) в течение по крайней мере 15 мин. Фазы разделяли и верхний поток продукта, обогащенный МеТНГ, фильтровали через целит для удаления нерастворимых палладиевых остатков. Осадок на целите промывали МеТНГ (75 мл, 5 об.). Реакционную смесь обрабатывали функционализированной двуокисью кремния (30 экв.) для удаления палладия и окраски. Шлам встряхивали в течение по крайней мере 60 мин, а затем фильтровали для удаления двуокиси кремния. Использованную двуокись кремния промывали МеТНГ (5 об., 75 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (5 об., 75 мл). Органическую фазу перегоняли до 5 об. (75 мл) в вакууме (60-70 Торр, температура бани 30°С). Когда достигали отметки 75 мл, перегонку прекращали и к реакционному раствору по каплям добавляли гептан (75 мл, 5 об.). После того как добавляли ~35 мл гептанов, продукт начинал кристаллизоваться из раствора. По завершении добавления продукт выделяли с помощью фильтрования и сырую лепешку промывали раствором МеТНГ-гептаны (1:9) (2x75 мл) и сушили при 50°С. Целевой продукт получали в виде белого твердого вещества, 13,64 г, (78% выход) с 99,58% поверхности.
Пример 1. 2-(1-(3-Хлор-3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол
Пример 1а. Получение 2-(2-фторфенил)-2-метилпропаннитрила
В 500 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, которую продували сухим Ν2, добавляли 2-фторфенилацетонитрил (11,0 г, 81,4 ммоль) и безводный ТГФ (70 мл). Реакционный раствор охлаждали до -10°С перед тем, как по каплям добавить 1,0М раствор трет-бутоксида калия (195 мл, 2,4 мол.экв.) в ТГФ. Реакционный раствор перемешивали при -10°С в течение 20 мин перед тем, как добавить йодметан (15,2 мл, 244 ммоль). Реакционный раствор перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры, в течение 4 ч. Реакционный раствор гасили путем добавления водного раствора ΝΉ4α и разбавляли ЕЮАс (200 мл). Органическую фазу распределяли, промывали водным раствором ΝΉ4α, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии через 240 г 8Ю2 колонку на устройстве Вю1аде 8Р-1 с использованием растворителя градиента 100% Нх до 50% ЕЮАс, получая 10,1 г (76% выход) указанного в заголовке (целевого) продукта. ОСМ8 ш/х=163
- 18 019960 [М]+.
Пример 1Ь. Получение Ы-(4-бромфенил)-2-(2-фторфенил)-2-метилпропанимидамида
Вг
В высушенную в печи, продутую Ν2 250 мл круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, добавляли 4-броманилин (7,31 г, 42,5 ммоль) и безводный толуол (40 мл). К реакционному раствору при 0°С добавляли 2,0М раствор Ме3А1 (32 мл, 1,5 мол.экв.). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем в реакционную колбу добавляли раствор 2-(2-фторфенил)-2-метилпропаннитрила (7,62 г, 4 6,7 ммоль) в толуоле (25 мл). Реакционный раствор оставляли для перемешивания при 90°С в течение 5 ч. Охлажденный раствор гасили водным раствором тартрата натрий калия. После отстаивания в течение 20 мин органическую фазу распределяли и промывали раствором тартрата натрий калия. Органический раствор экстрагировали 1н. водным раствором НС1 (100 мл х 3). Объединенный водный раствор НС1 нейтрализовали путем добавления 1н. водного раствора ΝαΟΗ и экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 2). Раствор дихлорметанового продукта сушили над Να28Ο4. фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (5,5 г, 39% выход). ОСМ8 т/х=334, 336 [М]+.
Пример 1с. Получение этил 1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилата
Вг
В 250 мл круглодонную колбу, снабженную конденсатором, добавляли №(4-бромфенил)-2-(2фторфенил)-2-метилпропанимидамид (5,0 г, 15 ммоль), безводный ТГФ (80 мл) ΝαΗί.Ό3 (2,52 г, 30 ммоль) и 90% этилбромпируват (1,90 мл, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч перед тем, как подвергнуть анализу с помощью ЬСМ8. Охлажденную реакционную смесь декантировали и концентрировали в вакууме. Остаток брали в толуол (65 мл) и уксусную кислоту (1,8 мл).
Раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Охлажденный раствор промывали
графии через 8Ю2 колонку с использованием градиента 100% Нх до 70% ЕЮАс, получая очищенное целевое соединение (4,3 г, 67% выход). БСМ8 (Е8): т//=431,3, 433,3 [М+Н]+.
Пример 16. Получение 2-(1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пропан-2-ола
НО2С
.Вг
В 250 мл круглодонную колбу, продутую Ν2 и снабженную капельной воронкой, добавляли 3,0М раствор МеМдБг (12 мл, 3,7 экв.) в Εΐ2Ο. Колбу охлаждали до 0°С перед тем, как по каплям добавить этил 1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (4,22 г, 9,78 ммоль) в раствор безводного дихлорметана (80 мл). Реакционный раствор оставляли при перемешивании, давая нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционный раствор гасили путем добавления водного раствора ΝΠ·|Ο1. Смесь вливали в разделительную воронку и дихлорметановый слой распределяли, сушили над №28Ο4, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии через 40 г 8ίΟ2 колонку с использованием градиента 100% Нх до 70% ЕЮАс, получая целевое соединение (3,19 г, 78% выход). БСМ8 (Е8): т//=417,3, 419,3 [М+Н]+.
Пример 1. Получение 2-(1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ола
- 19 019960
В 50 мл круглодонную колбу добавляли 2-(1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил) пропан-2-ол (380 мг, 911 мкмоль), ΌΜΕ (25 мл) и Н2О (6 мл). Раствор продували Ν2 в течение 10 мин перед тем, как добавить (2-фтор-6-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (360 мг, 1,09 ммоль), карбонат калия (380 мг, 2,73 ммоль) и дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) (74 мг, 91 мкмоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 80°С в течение 2 ч. Охлажденный реакционный раствор разбавляли ЕЮАс (30 мл) и фильтровали через воронку Висйиег с целитной прокладкой. Фильтрат промывали водным раствором ΝΗ4Ο1 (150 мл х 2). Органическую фазу сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (В1о1аде 8Р-1, 25 г 8Ю2 колонка, градиент элюирования от 5% ЕЮАс до 100% ЕЮАс), получая целевое соединение (100 мг, 20% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8,02 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, ί1=2 Гц, Э2=10 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 3Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,09 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,35 (с, 1Н), 3,30 (2, 3Н), 3,02 (т, 1=6 Гц, 1Н), 1,72 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н); 19Г ЯМР (400 МГц, СПС13) δ -112,1, -113,5 м.д.; ЬСМ8 (Е8) μ/ζ=541,3 [Μ+Η]+, 563,2 |Μ·Νι| +
Примеры 2-8.
Все из следующих соединений были получены способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, с использованием соответствующих анилинов и 2-(фенил)-2-метилпропаннитрилов. При отсутствии промышленно доступных, нитрилы получали с применением стандартных технологий, общеизвестных специалистам в данной области.
№ Название Структура Данные
2 2-(2-(2-(2-хлор-6~ р он мс
фторфенил)пропан-2-ил)- о (ЕЗ) :
1-(3'-фтор-4'- 589, 3
(гидроксиметил)-3-метил5'- (метилсульфонил)бифенил- 4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол С1 N I Т У о [м+нр
3 2 - 11“(З-хлср^З'-фтор-4'- Г ОН МС
(гидроксиметил)-5'- Л-/' , (ЕЗ) :
(метилсульфонил)бифенил- 4-ил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол от У “с. /ут С1 ноу о 627.2 [М+Н]+
4 2- (2-(2-(2-хлор-З- г \ С1 МС
фторфенил)лропан-2-ил)- / (ЕЗ) :
1-(3'-фтор-4'- νΧ /^\ он Р 575, 3
(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил}бифенил- 4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)лропан-2-ол •У/Чу- НО \ [М+Н]
5 2-(2-(2-(2,6- МС
дихлорфенил)пропан-2- с| У °У / ·Ό (ЕЗ) :
ил)-1- (3 т-фтор-41 - (гидроксиметил)-5 т(метилсульфонил)бифенил4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол уЧО нс/х \>н Е 591,5 [М+Н]+
- 20 019960
6 2- (2- (2-(2-Хлор- фенил)пропан-2-ил}-1(3,3’-дифтор-4'гидроксиметил-5'{метилсульфонил)бифенил4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пролан-2-ол ¢1 Саф г он Г Ν—? Ч--/ \' НО^\^ Е ,.3<0 о \ мс (ЕЗ) г 575,3 [М+Н/
7 2- (2- (2- (2-хлор-6фторфенил)пропан-2-ил)- 1-(3,3’-дифтор-4'{гидроксиметил}-5' (метилсульфонил)бифенил4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пролан-2-ол Р он мс (ЕЗ) : 593,3, 595,3 [М+Н]+
8 2-{1-(3,3'-Дифтор-4'гидроксиметил-5’метансульфонилбифенил-4ил)-2-[2- (2- фторфенил)пропан-2-ил] 1Н-имидазол-4-ил}пропан2-ол ноХ^ О \ МС (ЕЗ) : 559,2 [М+Н]‘
Соединение 2 имеет следующие характеристики ЯМР: 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 8,02 (с, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,12-6,96 (м, 3Н), 6,68 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,66-6,60 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,08 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,36 (с, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,92 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,97 (д, 1=2,4 Гц, 3Н), 1,72 (д, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,59 (с, 6Н).
Соединение 3 имеет следующие характеристики ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,00 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,3 Гц, 2,1, 1Н), 7,01-6,95 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,09 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,26 (м, 1Н), 2,89 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н).
Соединение 4 имеет следующие характеристики ЯМР:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,97 (с, 1Н), 7,47 (дд, 1=10,0 Гц, 1,8, 1Н), 7,31-7,20 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,92-6,71 (м, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 5,08 (дд, 1=7,0 Гц, 1,6 Гц, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,27 (с, 1Н), 2,90 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,82 (с, 6Н), 1.60 (с, 6Н).
Соединение 5 имеет следующие характеристики ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,89-7,90 (м, 1Н), 7,82-7,85 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,6 Гц 2Н), 7,07-7,09 (м, 2Н), 6,94-6,98 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,55 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,93-4,95 (м, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н).
Соединение 6 имеет следующие характеристики ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,97 (с, 1Н), 7,46 (дд, 1=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,12 (дд, 1=10,3 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 6,97 (ддд, 1=23,4 Гц, 9,0 Гц, 4,0 Гц, 2Н), 6,88-6,79 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,08 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 2,92 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,61 (с, 12Н).
Соединение 7 имеет следующие характеристики ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1Н, 1=11 Гц, 1,5 Гц), 7,33 (дд, 1Н, 1=9,5 Гц, 1,5 Гц), 7,13-7,08 (м, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 6,80-6,70 (м, 1Н), 5,57 (т, 1Н, 1=5,3 Гц), 4,95 (д, 2Н, 1=4,3 Гц), 4,71 (с, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 1,85 (с, 6Н), 1,46 (с, 6Н).
Соединение 8 имеет следующие характеристики ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,49 (дд, 1Н, 1=11 Гц, 1,5 Гц), 7,34 (дд, 1Н, 1=9,5 Гц, 1,5 Гц), 7,20-7,10 (м, 1Н), 7,05-6,94 (м, 2Н), 6,906,75 (м, 3Н), 5,57 (т, 1Н, 1=5,3 Гц), 4,94 (д, 2Н, 1=4,3 Гц), 4,70 (с, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 1,68 (с, 6Н), 1,47 (с, 6Н).
Пример 9. 2-(2-(2-(2,6-Дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол
ρ
- 21 019960
Пример 9а. Получение 2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропаннитрила
К 1М раствору трет-бутоксида калия (403 мл, 403 ммоль) при -66°С (ацетон/сухой лед) медленно добавляли 2-(2,6-дихлорфенил)ацетонитрил (25,0 г, 134 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл). Смесь перемешивали при -66°С в течение 20 мин. Затем по каплям, на протяжении 25 мин при -66°С добавляли йодметан (33,6 мл, 538 ммоль). На данной стадии реакция была экзотермичной, и наблюдалось большое количество светло-желтого осадка. Суспензию перемешивали при -60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили 200 мл ледяной воды и экстрагировали простым эфиром (3x150 мл). Органические вещества объединяли, промывали 150 мл солевого раствора, сушили над №28О4 и концентрировали в роторном испарителе. Сырой продукт (30 г, желтого масла) очищали с помощью колоночной хроматографии (18СО, 330 г кремнезема, 20% ЕЮАс в гексанах), получая 2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропаннитрил (28,2 г, 132 ммоль, 98% выход) в виде светлого желтоватого масла.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,35 (д, 2Н, 1=8,03 Гц), 7,16 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 2,09 (с, 6Н); 13С-ЯМР (СПС13, 126 МГц) δ 134,6, 133,8, 131,4, 129,0, 124,1, 38,6, 29,2; МС т/е 214,10 (М+Н4); НЬРС (ХВтйде 5μ С18 4,6x50 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 3,16 мин.
Пример 9Ь. Получение №(4-бром-2-фторфенил)-2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропанимидамида
2-(2,6-Дихлорфенил)-2-метилпропаннитрил (20 г, 93 ммоль) и 4-бром-2-фторанилин (28,4 г, 149 ммоль) растворяли в безводном о-ксилоле (200 мл) и нагревали до 100°С в атмосфере Ν2. На протяжении
2,5 ч по каплям (~0,9 мл в минуту) добавляли триметилалюминий (2М) в толуоле (140 мл, 280 ммоль), в то время как реакционную смесь перемешивали при 100°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин и затем охлаждали до -5°С. Реакционную смесь очень тщательно гасили тартратом калий натрия (20 г в 100 мл воды) (предостережение: выделение газа и тепла). Реакционную смесь фильтровали через целит 545. Фильтрат промывали 1н. НС1 (4x70 мл). Водную фазу нейтрализовали 2н. №ЮН и экстрагировали ЕЮАс (4x100 мл). Органические вещества собирали, промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в роторном испарителе, получая 24 г сырого неочищенного продукта. Сырой продукт перекристаллизовывали с 72 мл МТВЕ и 240 мл гексана, получая №(4-бром-2-фторфенил)-2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропанимидамид (17,5 г, 43,3 ммоль, 46,4% выход) в виде белого твердого вещества (чистота: 99%).
Ή ЯМР (МеОЭ. 400 МГц) δ 7,42 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,30 (м, 2Н), 7,16 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,93 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 2,11 (с, 6Н); 13С-ЯМР (ДМСО-ά... 100 МГц) δ 166,5, 156,1, 153,7, 140,6, 138,5, 135,9, 131,4, 128,6, 128,0, 125,7, 119,5, 112,9, 50,0, 29,2; МС т/е 403,09 (М+Н+); НЬРС (ХВтйде 5μ С18 4,6x50 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 2,32 мин.
Пример 9с. Получение этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-4гидрокси-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилата
К смеси №(4-бром-2-фторфенил)-2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропанимидамида (48,0 г, 119 ммоль), К2СО3 (41,0 г, 297 ммоль) в толуоле (180 мл) и ТГФ (180 мл) при 55°С медленно добавляли раствор этил 3-бром-2-оксопропаноата (23,3 мл, 166 ммоль) в 2 4 мл ТГФ на протяжении 50 мин. Реакционную смесь выдерживали при 55°С в течение 1,5 ч. Наблюдалось образование белой суспензии. Реакционную смесь охлаждали до 5°С. По каплям добавляли НС1 (0,5н., 450 мл) (конечное значение рН 9~10). После добавления суспензию охлаждали до 0°С. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой (2x50 мл) и затем сушили в вакуумной печи при 60°С в течение ночи. Этил 1-(4-бром2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-4-гидрокси-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (59 г, 114 ммоль, 96% выход) получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,11 (м, 3Н), 6,96 (м, 2Н), 6,72 (т, 1Н, 1=8,28 Гц), 4,35 (м, 2Н), 4,25 (д, 1Н, 1=10,5 Гц), 3,80 (д, 1Н, 1=10,8 Гц), 1,98 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,38 (т, 3Н, 1=7,03 Гц); 13С-ЯМР (СПС13,
- 22 019960
126 МГц) δ 173,0, 171,5, 159,8, 157,8, 137,3, 135,7, 132,1, 131,1, 128,1, 127,4, 125,6, 122,2, 120,1, 93,5, 62,5, 45,5, 30,2, 14,0; МС т/е 517,05 (М+Н+); НЬРС (ХВтйде 5μ С18 4,6x50 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 2,74 мин.
Пример 9ά. Получение этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-карбоксилата
К смеси этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-4-гидрокси-4,5-дигидро1Н-имидазол-4-карбоксилата (38 г, 73 ммоль) в ЕЮН (200 мл) добавляли ТЕА (25,0 г, 220 ммоль). Смесь затем нагревали до 95°С. Анализ НРЬС через 2,5 ч показывал <1% остающегося промежуточного спиртового соединения. Смесь разбавляли 300 мл СН2С12 и охлаждали примерно до 5°С с помощью ледяной бани. Смесь нейтрализовали 1н. №ЮН (120 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали в роторном испарителе, получая сырой неочищенный материал.
Перекристаллизация из ЕЮН (5 мл/1 г) давала 32 г этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (86% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,92 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,22 (м, 3Н), 7,11 (м, 1Н), 7,04 (т, 1Н, 1=12,0 Гц), 4,25 (кв, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,94 (с, 6Н), 1,27 (т, 3Н, 1=8,0 Гц); МС т/е 502,68 (М+Н+); НЬРС (ХВгйде 5μ С18 4,6x50 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 3,87 мин.
Пример 9е. Получение 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ола
К смеси бромида метилмагния (60,0 мл, 180 ммоль, 3М в простом эфире) в 120 мл ТГФ, охлажденной в ледно/солевой бане (от -15 до -17°С) медленно, на протяжении 45 мин, добавляли раствор этил 1(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (30 г, 60 ммоль) в 65 мл СН2С12 и 87 мл ТГФ. Внутреннюю температуру поддерживали строго ниже 0°С. Далее для промывки остаточного материала использовали СН2С12 2x20 мл. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С при перемешивании в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл СН2С12, и медленно добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο. Полученную смесь экстрагировали СН2С12 (2x80 мл). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, сушили №128О4 и концентрировали на роторном испарителе, получая 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол (28,5 г, 58,6 ммоль, 98% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,13 (дд, 1Н, 1=9,03 Гц, 2,01 Гц), 7,09 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,75 (т, 1Н, 1=8,16 Гц), 6,55 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,00 (с, 6Н), 1,58 (с, 6Н); 13С-ЯМР (СПС13, 126 МГц) δ 158,1, 156,1, 154,5, 147,8, 139,3, 135,7, 131,3, 130,3, 127,8, 126,9, 122,7, 119,8, 115,1, 68,7, 44,8, 31,1, 29,9; МС т/е 485,05 (М+Н+); НЬРС (ХВпйде 5μ С18 4,6x50 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 2,78 мин.
Пример 9. Получение 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ола
- 23 019960
В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу в среде азота добавляли 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол (12,0 г, 24,7 ммоль), [2-фтор-6метансульфонил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанол (9,78 г, 29,6 ммоль), К2СО3 (10,2 г, 74 ммоль), ΌΜΕ (120 мл) и воду (12 мл). Смесь нагревали до 60°С, а затем в среде азота добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) хлорида (4,06 г, 4,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. Полученную темно-окрашенную смесь охлаждали с помощью ледяной бани и распределяли в 200 мл СН2С12 и 200 мл воды. Органические слои объединяли и сушили с помощью Ыа2ЗО4. После концентрирования сырой неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (13СО, 330 г кремнезема, 0-100% ЕЧОАс в гексанах), получая 12,79 г сырого продукта (85% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Перекристаллизацию проводили путем растворения 9,5 г сырого неочищенного продукта в ацетоне (80 мл) при 65°С. Полученный раствор медленно охлаждали до 25°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до 0°С в течение дополнительных 30 мин. При 45°С начинали образовываться кристаллы. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования и орошали холодным ацетоном. После высушивания в печи при 45°С в вакууме в течение 14 ч, получали 4,9 г чистого продукта. Для извлечения дополнительного кристаллического продукта, маточную жидкость концентрировали примерно до 10 мл и пропускали через слой кремнезема. Для элюирования соединения использовали ЕЧОАс (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая сырое неочищенное твердое вещество. Сырое вещество перекристаллизовывали в ацетоне, следуя предыдущей процедуре и получая дополнительные 2,5 г продукта. Объединенный выход за два раза после перекристаллизации составил 78% выход.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,94 (м, 2Н), 7,63 (дд, 1Н, 1=11,29 Гц, 1,51 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=9,54 Гц), 7,14 (м, 3Н), 7,05 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,58 (т, 2Н, 1=5,27 Гц), 4,96 (д, 2Н, 1=4,27 Гц), 4,70 (с, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н); МС т/е 609,16 (М+Н4); НРЬС (ХВпбде 5μ С18 4,6x50 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н3РО4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 2,56 мин.
Альтернативно, соединение примера 9 получали следующим образом.
В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу в среде азота добавляли метилтетрагидрофуран (МеТНГ, 6,9 кг), 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пропан-2-ол (1,994 кг, 4,1 моль) и (2-фтор-6-(метансульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (1,38 кг, 4,19 моль). Смесь встряхивали при 23°С в течение 15 мин, пока все твердые вещества не растворялись. По завершении данного периода добавляли (оксиди-2,1фенилен)бис(дифенилфосфин) (0,22 кг, 0,041 моль) и Рб(ОАс)2 (0,01 кг, 0,045 моль) в виде суспензии через линию поверхности. После завершения добавления смесь орошали дополнительно МеТНГ (1,65 кг). Из полученной смеси откачивали воздух до менее чем 80 Торр и заполняли азотом. Данный процесс повторяли еще два раза. После завершения дегазирующих последовательностей реакционную смесь встряхивали в течение по крайней мере 15 мин, и наблюдался прозрачный золотистый цвет. В отдельной реакционной емкости приготавливали раствор гидроксида калия (0,352 кг) в воде (10,00 кг) и дегазировали путем продувки раствора газообразным азотом в течение по крайней мере 15 мин перед использованием. Раствор КОН (10,35 кг) переносили в реактор в условиях вакуума. Температура реакции проявляла известную экзотермию от 20 до 29°С. По завершении добавления полученную двухфазную смесь дегазировали путем серии изменений давления. Смесь подогревали до температуры между 45-50°С, при которой ее перемешивали по крайней мере 2 ч. После этого реакционную смесь подвергали анализу с помощью НРЬС, который показывал, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 23°С и перемешивание прекращали. Смесь оставляли для разделения в течение 30 мин и нижний поток отработанного КОН удаляли. Органическую фазу, богатую продуктом, пропускали через колонку из силикагеля, функционализируемого тиомочевиной (0,782 кг) (ЗШсус1е) при ~0,1 кг/мин для удаления палладия. Органическую фазу, богатую продуктом, промывали 5% раствором ЫаНСО3 (5 об.), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (5 об.) и органическую и водную фазы разделяли.
Органическую фазу, богатую продуктом, окончательно фильтровали в чистую реакционную емкость и затем концентрировали до ~8 об. (~16 л) в вакууме (80 Торр, Т)аскеЧ=60°С). При достижении назначенного объема реакционной смеси давали охладиться до 25°С. При достижении назначенной температуры реакционную смесь затравливали 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-олом (0,5%, 0,008 кг).
- 24 019960
Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение примерно 18 ч. По завершении данного периода реакционную смесь концентрировали до ~8 л в вакууме (80 мм рт.ст., Т)аске!=60°С). При достижении назначенного объема реакционную смесь нагревали до 50°С и в реактор на протяжении периода 90 мин добавляли изопропилацетат (1РАс, 13,90 кг). После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до 25°С на протяжении периода 3 ч. При достижении назначенной температуры реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. По завершении данного периода реакционную смесь фильтровали, удаляли жидкую фракцию и промывали дополнительно 1РАс (10,4 кг). Фильтратную лепешку сушили с помощью откачки на фильтре в струе сухого азота, получая белое твердое вещество. Белое твердое вещество переносили в сушильное устройство и сушили при 50°С в абсолютном вакууме, получая 2,03 кг продукта (81% выход, 99,40 АР, 98 вес.%).
Пример 10. 2-(2-(2-(2,6-Дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил) [(13СО3)2] пропан-2-ол
Он
Получение 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил [(13ί.Ό3)2| пропан-2-ола
Высушенный в печи магний (86 мг, 3,52 ммоль) и безводный диэтиловый эфир (3,20 мл) переносили в высушенную в печи 25 мл 14/20 круглодонную колбу в среде аргона. При комнатной температуре добавляли [(13СО3)2]-йодметан (467 мг, 3,20 ммоль) и перемешивали при 33°С в течение 1 ч. Визуальные сигналы указывают, что образовывался реагент Гриньяра (прозрачная суспензия изменялась на мутную смесь с образованием пены и экзотермией). Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили с помощью пипетки в охлажденный раствор (водно/ледяная баня) этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (400 мг, 0,800 ммоль) в безводном дихлорметане (2,60 мл) в среде аргона. Колбу, в которой приготавливали реагент Гриньяра, орошали безводным простым эфиром (2x400 мкл) и переносили с помощью пипетки в колбу, содержащую этиловый эфир. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1
ч. НРЬС анализ показывал, что присутствовало <0,3% исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли безводным дихлорметаном (800 мкл) и гасили путем медленного, осторожного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (8 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая 443,5 мг сырого продукта в виде белого твердого вещества. Сырой продукт, описанный выше, объединяли с 244,3 мг (белого твердого вещества), полученного из аналогичной реакции. Объединенный продукт очищали с помощью силикагельной флэш-хроматографии (Есо Яеб18ер картридж, 12 г) и элюировали 10-20% Е!ОАс в гексане. Собирали 30 мл фракций. Фракции проверяли с помощью ТЬС (кремнезем, 50% Е!ОАс, 50% гексан, К(=0,41) и НРЬС. Чистые продуктосодержащие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 531,2 мг продукта в виде белого твердого вещества (90% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, С‘1);О1)) δ м.д. 6,47-7,58 (м, 7Н), 2,01 (ушир.с, 6Н). НРЬС: (ΥΜС ОО8-АЦ, 3 мкм, 150x4,6 мм, подвижная фаза А=0,05% ТЕА в Н2О, подвижная фаза В=0,05% ТЕА в ΑΟΝ, 0 мин 50% В, 9 мин 95% В, 15 мин 95% В, 15,5 мин 50% В. Скорость потока = 1 мл/мин) Тг=9,23 мин (при 220 нм, химическая чистота = 98,8%) ЬСМ8 (+ ион) т/ζ 487 (0%), 493 (59%), 495 (100%), 497 (47%), 498 (8%).
Получение 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 -(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5 '-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил) [(13СО3)2]пропан-2-ола
- 25 019960
В 25 мл 14/20 круглодонную колбу в среде аргона добавляли 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-(2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил[(13СП3)2] пропан-2-ол (0,283 г, 0,572 ммоль), (2-фтор-6(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (0,227 г, 0,686 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорида (0,094 г, 0,114 ммоль), карбонат калия (0,237 г, 1,716 ммоль), ΌΜΕ (4,30 мл) и воду (0,215 мл), которую предварительно продували аргоном. Смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Анализы ΗΡ60 и ЬСМ8 показывали, что исходный материал был израсходован. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани лед-вода, распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая 643,6 мг темного полутвердого вещества.
Предварительно завершалась аналогичная реакция для приготовления 2-(2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 -(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5 '-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил) [(13СО3)2]пропан-2-ола, которая давала 462,3 мг темного твердого вещества. Сырые неочищенные продукты от обеих экспериментальных процедур объединяли и очищали с помощью силикагельной флэш-хроматографии (1§со Кеб18ер картридж, 80 г) после растворения в дихлорметане и предварительного абсорбирования на силикагель. Флэш-колонку элюировали 25-50% ΕΐΟАс в гексане. Собирали 30 мл фракций. Фракции проверяли с помощью ТЬС (кремнезем, 50% ΕΐΟАс, 50% гексан, К(=0,09) и ЭТЬС перед объединением чистых продуктосодержащих фракций и концентрированием в вакууме с получением 468,3 мг 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил) [(13СО3)2] пропан-2-ола в виде желтого твердого вещества.
Данный материал затем очищали с помощью перекристаллизации в ацетоне (4 мл) при 65°С, медленно охлаждали до 25°С на протяжении 5 ч (кристаллы начинали образовываться при 40°С), затем охлаждали до 0°С в течение дополнительных 30 мин. Твердые вещества собирали с помощью фильтрования, орошали холодным ацетоном и сушили в вакууме, получая 66,2 мг целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Маточный раствор от этой первой перекристаллизации концентрировали и остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетона (1 мл) с использованием той же процедуры, изложенной выше, получая вторую порцию 276,4 мг кристаллического продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Маточный раствор от второй перекристаллизации концентрировали и очищали с помощью препаративной ЭТЬС, Тг=15,0 мин (условия препаративной ΗΡ6·0: колонка 8уиег§у ΗνάΐΌ-ΡΡ, 4μ, 80А, 21,2x250 мм, подвижная фаза А=Н2О, подвижная фаза В=АСН 0 мин 30% В, 25 мин 100% В. Скорость потока 16,0 мл/мин, УФ при 220 нм).
Три чистых изолята объединяли, получая 401,1 мг 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил) [(13СО3)2]пропан-2ола в виде бледно-желтого твердого вещества (64% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,86-7,96 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=11,33 Гц, 2,01 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,31 Гц, 1,76 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (м, 3Н), 6,99-7,09 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 4,89-4,99 (м, 2Н), 4,67 (т, 1=3,15 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 2,08 (остаточный ацетон, 8 мол.%), 1,95 (с, 6Н). 13С-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) 29,61 (т, 1=109,88 Гц). ЭТЬС: (ΥΜС ΟΌδ-Ар, 3 мкм, 150x4,6 мм, подвижная фаза А=0,05% ТЕА в Н2О, подвижная фаза В=0,05% ТЕА в АСН, 0 мин 50% В, 9 мин 95% В, 15 мин 95% В,
15,5 мин 50% В. Скорость потока=1 мл/мин) Тг=9,66 мин (при 220 нм, химическая чистота=99,8%) ЬСМ8 (+ ион) т/ζ 609 (0%), 617 (100%), 618 (31%), 619 (74%), 620 (22%), 621 (16%), 622 (4,3%), 623 (1,3%).
Примеры 11-20.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, с использованием различных фенилацетонитрильных реагентов вместо 2-(фенил)-2метилпропаннитрилов в качестве исходных материалов:
- 26 019960
№ Название Структура Данные
11 2- (2- (2,4-дихлорбензил)-1- 1 0-5-0 МС
(3,3’-дифтор-4'- (гидроксиметил) -5 ’ - (метилсульфонил)бифенил-4- ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан- 2-ол Λ1 “Ях у-он (ЕЗ) : 581,3, 583, 3 [М+Н]+
12 2-(1-(3,3'-дифтор-4 1 - Р мс
(гидроксиметил)-5'- \ Р о, 8,4ι (ЕЗ) :
(метилсульфонил)бифенил-4- ил)-2-(2- (трифторметил)бензил)-1Н- имидазол-4-ил)пропан-2-ол ” О ( .3 'он г 581,3 [М+Н]+
13 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4’- 1 0=8=0 мс
(гидроксиметил)-5' - (метилсульфонил)бифенил-4- ил)-2-(2-хлор-4-фторбензил)- 1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол Чх 4 (ЕЗ) : 581,3, 583,3 [М+Н]1
14 2-(2-(2-хлор-4-фторбензил)-1- 1 о=&=о мс
(3,3*-дифтор-4’- (ЕЗ) :
(гидроксиметил)-51 (метилсульфонил}бифенил-4ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан2-ол X 565,3 [М+Н]*
15 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1- СГ ГХ1 ГХ мс
(3т-фтор-4’-(гидроксиметил)- (ЕЗ) :
51 -(метилсульфонил)бифенил-4- ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан- 2-ол Β,Ν'Ό’ “X р 563,2, 565,2 [М+Н]+
16 2-(1-(3,31-дифтор-4'- Ох / МС
(гидроксиметил)-5 г- «о __/ %о (ЕЗ) :
(метилсульфонил}бифенил-4- ил)-2-(2-фторбензил)-1Н- Имидазол-4-ил)пропан-2-од но ддА он Р 531,2 [М+Н]*
17 2-(1-(31-фтор-4’- (гидроксиметил)-5’- (метилсульфонил)бифенил-4- ил)-2-(2-метилбензил)-ΙΗ- имидазол- 4-ил) пропан-2-ол X О X он МС (ЕЗ) : 509,5 [М+Н]+; 531,2 [М+Иа]+
нХХ/1, 0- у^ X- Р
18 2-(2-(2,6-дихлорбензил)-1- о 1 мс
Χι
(3'-фтор-4'-(гидрсксиметил)- П (ЕЗ) :
НО М—/
51 -(метилсульфонил)бифенил-4- -Кк о 586,5
ил)-1Н-имидазол~4-ил)пропан- у^ ЗХ цХ [М+Н]*
2-ол
Р он
19 2-[2-(2-хлор-5-фторб$нзил)-1- Р'О мс
^-С1
(31-фтор-4’-гидроксиметил-5'- (ЕЗ) :
НО Ν-Γ
метансульфонилбифенил-4-ил)- уАу 547,3
1Н-имидазол-4-ил]пропан-2-ол ,Д у^ .х [М+Н]+
Хх
г он
20 2-[2-(2-хлорбензид)-1-(3,3'- гз мс
X/ Χι
дифтор-4'-гидроксиметил-5’- ) (ЕЗ) :
но
метансульфонилбифенил-4-ил)- хХ 0 547,3,
1Н-имидазол-4-ил]пропан-2-ол -у-к у^ V [М+Н]*
Х^·
Р он
- 27 019960
В 1-л колбу отвешивали 25,0 г (134 ммоль) 2,6-дихлорфенилацетонитрила и 250 мл безводного ТГФ. Полученный раствор охлаждали до -70°С и добавляли 134 мл 1,0Μ трет-бутоксида калия (1,0М) в ТГФ с последующим добавлением 8,4 мл йодметана (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТГФ, затем промывали в разделительной воронке этилацетатом и 1М НС1. Этилацетат отделяли, промывали бисульфитом, солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагельной флэш-хроматографии (Вю1аде. 300 г 81О2, градиент элюирования от 100% гексаны до 10% этилацетат на протяжении 1 ч). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла, ~99% чистоты по СС, выход: 12,2 г (45%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,36 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=8 Гц, 1Н), 4,84 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=7 Гц, 3Н).
Соединение 21 получали способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, с использованием соответствующего анилина и 2-(фенил)пропаннитрила в качестве исходного материала:
№ Название Структура Данные
21 2-(2-(1-(2,6- дихлорфенил)этил]-1-[3,3'— дифтор-4'-(гидроксиметил)5'-(метилсульфонил)бифенил4-ил]-1Н-имидазол-4- ил}пропан-2-ол у { он НО ·, Г 0' \
Соединение 11 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1=5,3 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=8,3 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,10 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,25 (д, 1=17,4, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 1,63 (с, 6Н).
Соединение 12 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,99-7,86 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,40 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 5,57 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 1,46 (с, 6Н).
Соединение 13 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,2 Гц, 2,1, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,6 Гц, 6,1 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,5 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,89-6,78 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,00 (с, 1Н), 2,77 (с, 1Н), 1,63 (2, 1=5,5 Гц, 6Н).
Соединение 14 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,85 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,70 (дд, 1=11,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,3 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8 Гц, 2,6, 1Н), 7,03-6,80 (м, 3Н), 5,35 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=4,1 Гц, 2Н), 4,56 (с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,38 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 1,21 (с, 6Н).
Соединение 15 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,11 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,72-7,53 (м, 3Н), 7,28 (дд, 1=18,0 Гц, 4,9 Гц, 5Н), 7,15 (дд, 1=8,3 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,30(с, 3Н), 3,28 (с, 1Н), 2,93 (с, 1Н), 1,64 (с, 6Н).
Соединение 16 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,09 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,89-6,81 (м, 2Н), 5,10 (дд, 1=7,0 Гц, 1,6 Гц, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,92 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,70 (с, 1Н), 1,64 (с, 6Н).
Соединение 17 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10 (с, 1Н), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н), 7,16-7,00 (м, 3Н), 6,92 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 1=7,1 Гц, 1,7 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 2,90 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,76 (с, 1Н), 2,16 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 1,64 (с, 6Н).
Соединение 18 имеет следующие характеристики ЯМР:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,12 (с, 1Н), 7,70-7,59 (м, 3Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,16-7,07 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,10 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,07 (с, 1Н), 2,94 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,55 (с, 6Н).
- 28 019960
Соединение 19 имеет следующие характеристики ЯМР:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,11 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, 1=12,0 Гц, 8,4 Гц, 1,8 Гц, 3Н), 7,28-7,26 (м, 3Н), 6,97 (с, 1Н), 6,93-6,76 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,29 (ушир.с, 4Н), 2,91 (с, 1Н), 1,65 (с, 6Н).
Соединение 20 имеет следующие характеристики ЯМР:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,08 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (ддд, 1=10,3 Гц, 9,2 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,18-7,01 (м, 3Н), 6,89 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,92 (с, 1Н), 1,64 (с, 6Н).
Соединение 21 имеет следующие характеристики ЯМР:
Ή ЯМР (400 МГц, СОСК) δ 7,97 (с, 1Н), 7,47 (дд, 1=9,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 7,127,04 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,90-6,81 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,94 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 3,39 (д, 1=24,5 Гц, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 1,81 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,63 (с, 6Н).
Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры доступны для испытания соединений для определения тех, которые проявляют биологические воздействия, которые модулируют активность ЬХКк (ЬХКа и ЬХКр). Такие анализы включают, например, биохимические анализы, такие как анализы связывания, флуоресцентной поляризации, анализы пополнения соактиватора на основе ГНЕТ (см., в общем, СБсктаи е! а1., I. Β^οтο1еси1а^ 8сгеешид (2002), νοί. 7, № 1, рр. 3-10), а также анализы на основе клеток, включающие анализ сотрансфекции, использование ЬВО-Са1 4 химер и анализы взаимодействия белок-белок (см., ЬеЬтаии, е! а1., I. Βίοί. С1ет. (1997), νοί. 272, № 6, рр. 3137-3140).
Соединения настоящего изобретения показывают неожиданные преимущества над описанными ранее соединениями уровня техники, такими как соединения, описанные в РСТ публикации № νϋ 2007/002563. В анализах, таких как описаны ниже, было показано, что настоящие соединения имеют желаемый характер частичных агонистов ЬХК с повышенной силой действия в цельной крови человека и низкой ЬХКо, эффективностью. В дополнение, соединения настоящего изобретения проявляют также метаболическую стабильность в микросомном анализе печени человека. Такие соединения должны быть более полезными в лечении, ингибировании или смягчении одного или более заболеваний или расстройств, которые описаны здесь.
Пример А. Анализ сцинтилляционной близости (8РА).
В 8РА анализе проводятся измерения радиоактивного сигнала, генерируемого связыванием 3Н24,25-эпоксихолестерина с ЬХКо-КХКа или ЬХКр-КХКа гетеродимерами. Основой анализа является использование 8РА шариков, содержащих сцинтиллятор такой, который при связывании с рецептором несет меченый лиганд в близость с шариками, энергия от метки стимулирует сцинтиллятор излучать свет. Свет измеряют с использованием стандартного микропластинчатого сцинтилляционного счетчика. Способность лиганда связывать рецептор может быть измерена с помощью оценки степени, с которой соединение может конкурировать с радиомеченым лигандом с известным сродством с рецептором.
Требуемые материалы.
1. Меченый лиганд: 3Н-24,25-эпоксихолестерин (ΝΕΝ ЫГе 8с1еисе Ргойис1к/Регкт Е1тег).
2. ЬХКо лизат: экспрессируемый бакуловирусом ЬХКо/КХК гетеродимер вместе с 6-Н18-1ад. продуцируемой в виде сырого лизата.
3. ЬХКЗ лизат: экспрессируемый бакуловирусом ЬХКЗ/КХК гетеродимер вместе с 6-Н18-1ад, продуцируемой в виде сырого лизата.
4. 8РА шарики: Υκί медь Н18-1ад 8РА шарики (АтегкЬат).
5. Планшета: 384-луночная планшета с несвязывающей поверхностью (ί'.'οΓηίη§).
6. Буфер для разведения белкового лизата: (20 мМ Трис-НС1 рН 7,9, 500 мМ №С1, 5 мМ имидазол).
7. 2х 8РА буфер: (40 мМ К2НРО4/КН2РО4 рН 7,3, 100 мМ №С1, 0,05% Тпееп 20, 20% глицерин, 4 мМ ЕЭТА).
8. 2х 8РА буфер без ЕЭТА: (40 мМ К2НРО4/КН2РО4 рН 7,3, 100 мМ №С1, 0,05% Тпееп 20, 20% глицерин).
Исходные растворы.
0,5М К2НРО4/КН2РО4 рН 7,3
0,5М ЕЭТА рН 8,0
5М №1С1
10% Т\\ееп-20
Глицерин
Получение белковых лизатов.
Бакуловирусные экспрессионные плазмиды для человеческого КХКо (ассеккюи № ΝΜ_002957), ЬХКо (ассеккюи № И22662) и ЬХКр (ассеккюи № И07132) получали клонированием соответствующих кДНК полной длины в рВасРакШк2 вектор (С^Шеск, СА), следуя стандартным процедурам. Инсерция кДНК в рВАсРакЫк2 векторный полилинкер, создаваемый при слиянии в рамке считывания кДНК с Νконцевой поли-Н1к-1ад, присутствующей в рВасРакЫк1. Правильное клонирование подтверждали рестрикционным картированием и/или секвенированием.
- 29 019960
Клеточные лизаты приготавливали инфицированием здоровых клеток 8Г9 насекомых при плотности приблизительно 1,25х106/мл при 27°С, в полном объеме 500 мл на 1 л центрифужные стаканы при культивировании в стандартных условиях. Для приготовления ЬХКа лизата, клетки насекомых соинфицировали ЬХКа экспрессионной кассетой при М.О.1. 2.0 и КХК экспрессионной кассетой при М.О.1. приблизительно 1,0. Для приготовления ЬХКр лизата клетки насекомых соинфицировали ЬХКр экспрессионной кассетой при М.О.1, приблизительно 2,0 и КХК экспрессионной кассетой при М.О.1, приблизительно 1,0. В обоих случаях клетки инкубировали в течение 48 ч при 27°С при постоянном встряхивании перед сбором.
После инкубирования клетки собирали центрифугированием и гранулировали. Гранулы клеток повторно суспендировали в двух объемах охлажденного льдом свежеприготовленного экстракционного буфера (20 мМ Трис рН 8,0, 10 мМ имидазола, 400 мМ №С1, содержащего одну таблетку ΕΌΤΑ ингибитора свободной протеазы (Коске Са1а1од № 1836170) на 10 мл экстракционного буфера).
Клетки медленно гомогенизировали на льду с использованием гомогенизатора Эонпсе с достижением 80-90% лизиса клеток. Гомогенат центрифугировали в предварительно охлажденном роторе (Τ150, или Τ170, или эквивалент) при 45000 об/мин в течение 30 мин при 4°С. Аликвоты супернатанта замораживали на сухом льду и хранили замороженными при -80°С до количественного определения и контроля качества. Аликвоты лизатов испытывали в 8РА анализе для гарантии от партии к партии, и с помощью 8Э8-РАСЕ анализа после очистки с использованием Νΐ-ΝΤΑ смолы (01адеп) и перед использованием в анализах скрининга выверяли уровни концентрации белка и экспрессии.
Получение скрининговых реагентов.
Раствор [3Н]24,25-эпоксихолестерина (ЕС): на одну 384-луночную планшету (или 400 лунок) 21 мкл [3Н] ЕС (удельная активность 76,5 С1/ммол., концентрация 3,2 МС1/мл) добавляли к 4,4 мл 2х 8РА буфера с обеспечением конечной концентрации 200 нМ. На каждую дополнительную 38 4-луночную планшету дополнительные 19,1 мкл [3Н] ЕС добавляли к 4,0 мл дополнительного 2х 8РА буфера. Конечная концентрация [3Н] ЕС в лунке составляла 50 нМ.
ЬХКа лизат (приготовленный, как описано выше) разбавляли буфером для разведения белкового лизата. На 384-луночную планшету (или 200 лунок) приготавливали 1400 мкл разбавленного ЬХКа лизата и 1120 мкл разбавленного ЬХКа лизата приготавливали на каждую дополнительную 384-луночную планшету.
ЬХКр лизат (приготовленный, как описано выше) разводили буфером для разбавления белкового лизата. На 384-луночную планшету (или 200 лунок) приготавливали 1400 мкл разбавленного ЬХКр лизата и 1120 мкл разбавленного ЬХКр лизата приготавливали на каждую дополнительную 384-луночную планшету.
Раствор 8РА шариков: для 384-луночной планшеты (или 400 лунок) смешивали вместе 3,75 мл 2х 8РА буфера без ΕΌΤΛ, 2,25 мл воды и 1,5 мл Υδί Н|5-1ад 8РА шариков (перед взятием хорошо встряхивали) смешивали вместе. На каждую дополнительную 384-луночную планшету смешивали вместе дополнительно 3,5 мл 2х 8РА буфера без ЕЭ^, 2,1 мл воды и 1,4 мл Υδί Н|5-1ад 8РА шариков.
Процедура.
Соответствующие разбавления каждого соединения подготавливали на 96-луночной планшете и пипеткой добавляли в соответствующие лунки 384-луночной планшеты в количестве 3,5 мкл на лунку.
9,1 мкл [3Н] ЕС добавляли в каждую лунку колонки 2-23 многолуночной планшеты.
мкл разбавленного ЬХК^ лизата добавляли в каждую лунку колонки 2-23 в нечетные ряды многолуночной планшеты.
мкл разбавленного ЬХКр лизата добавляли в каждую лунку колонки 2-23 в четные ряды многолуночной планшеты.
17,5 мкл раствора 8РА шариков добавляли в каждую лунку колонки 2-23 многолуночной планшеты.
Планшеты накрывали прозрачным уплотнителем и помещали в инкубатор при температуре окружающей среды приблизительно на 30 мин.
После инкубации планшеты анализировали с использованием люминесцентного пластинчатого считывателя (М1сгоВе!а, \Уа11ас) с использованием программы η АВА8Е 3Н_384 ОРМ. Настройка для η АВА8Е 3Н_38 41)Р\1 была способ подсчета: ОРМ;
тип пробы (образца): 8РА;
РагаЬих способ: низкий фон;
время подсчета: 30 с.
Анализы на ЬХКа и ЬХКр осуществляли идентичным образом. Определяемый показатель Κι представляет среднее по крайней мере двух независимых экспериментов ответной реакции на дозу. Сродство связывания для каждого соединения можно определить с помощью анализа нелинейной регрессии с использованием формулы конкуренции одного сайта для определения 1С50, где
Υ=Нижнее+(Верхнее-Нижнее)/( 1+10х-1од1С50).
Κι вычисляют затем с использованием уравнения Скепд и РгикоГГ, где
- 30 019960
К1=1С50/(1+[концентрация лиганда]/Кб лиганда).
Для данного анализа обычно концентрация лиганда = 50 нМ и Кб ЕС для рецептора составляет 200 нМ по данным определения с помощью связывания насыщения.
Соединения изобретения продемонстрировали в данном анализе способность связываться с ЬХВо и/или ЬХВр.
Пример В. Анализ сотрансфекции.
Для измерения способности соединений активировать или ингибировать транскрипционную активность ЬХВ в анализе на основе клеток использовали анализ сотрансфекции. Было показано, что ЬХВ функционирует как гетеродимер с ВХВ. Для анализа сотрансфекции экспрессионные плазмиды для ЬХВо, и ЬХВр вводят отдельно с помощью временной трансфекции в клетки млекопитающих наряду с плазмидой репортера люциферазы, которая содержит одну копию ДНК последовательности, которая связывается ЬХВ-ВХВ гетеродимерами (ЬХВЕ; ^Шу, Р. е! а1. 1995). ЬХВк гетеродимеризуются с эндогенным ВХВ. Обработка трансфицированных клеток ЬХВ агонистом увеличивает транскрипционную активность ЬХВ, которая измеряется по увеличению активности люциферазы. Аналогично, ЬХВ антагонистическую активность можно измерить с помощью определения способности соединения конкурентно ингибировать активность ЬХВ агониста.
Требуемые материалы.
Клетки почек СУ-1 африканской зеленой обезьяны.
Сотрансфекционные экспрессионные плазмиды, включающие полноразмерный БХКо (рСМХ-Н ЬХВо или ЬХВр (рСМХ-НЕХВр), репортерную плазмиду (ЬХВЕх1-Тк-люцифераза) и контрольный (вектор экспрессии рСМХ-галактозидазы) (^111еу е! а1. Сепек & Оеуе1ортеп1 9 1033-1045 (1995)).
Трансфекционный реагент, такой как ЕиСЕХЕ6 (ВосНе).
1х буфер лизиса клеток:
22,4 мМ Трицин рН 8,0
0,56 мМ ЕСТА рН 8,0
6.6 мМ Мд§О4
0,6% Тгйоп Х-100
5,6% глицерин;
10х раствор субстрата люциферазы:
мМ НЕРЕ8 рН 6,5
2,75 мМ Ό-люциферин
0,75 мМ кофермент-А
3.7 мМ АТР мМ ΌΓΓ.
Получение реагентов скрининга.
Клетки СУ-1 подготавливали за 24 ч до эксперимента путем помещения их в Т-175 сосуды или 500 см2 чашки для того, чтобы на день трансфекции достичь 70-80% слияния. Число клеток, подвергаемых трансфицированию, определяли по числу планшет, подвергаемых скринингу. Каждая лунка 384луночной планшеты требует ~8000 клеток. Реагент трансфекции ДНК получали смешением требуемых плазмидных ДНК с катионным липидным реагентом трансфекции ЕиСЕХЕ6 (ВосНе), следуя инструкциям, предоставляемым с реагентом. Оптимальные количества ДНК определяли эмпирически на клеточную линию и размер сосуда, подвергаемого трансфекции. На каждый Т175 см2 сосуд смешивали и добавляли всего 20 мкг ДНК, 60 мкл Еидепе 6 и 1 мл ОрЕтет. Клетки затем инкубировали в течение по крайней мере 5 ч при 37°С для подготовки клеток для скрининга.
Реагент анализа люциферазы приготавливали перед использованием путем объединения:
ч. 10х раствора субстрата люциферазы,
ч. 1х буфера лизиса клеток.
Процедура.
Планшеты для анализа подготавливали распределением по 5 мкл соединения на лунку 384луночной планшеты, достигая конечную концентрацию соединения 10 мкМ и не более 0,5% ДМСО. Среду отделяли от скрининговых клеток, клетки обрабатывали трипсином, собирали центрифугированием, подсчитывали и помещали на планшету при плотности приблизительно 8000 клеток на лунку на 384луночной планшете, подготовленной выше, в объеме около 45 мкл. Планшеты для анализа, содержащие и соединения, и клетки для скрининга (50 мкл в общем объеме), инкубировали в течение 20 ч при 37°С.
После инкубации с соединениями среду удаляли от клеток и добавляли реагент анализа люциферазы (30 мкл/лунку). После нахождения в течение ~2 мин при температуре окружающей среды аналитические планшеты считывали на люминометре (РЕ Вюку81ет8 Ыог1Й81аг считыватель с инжекторами или эквивалент).
Анализ ЬХВ/ЬХВЕ сотрансфекции можно использовать для установления величин ЕС50/1С50 в отношении силы и эффективности в процентах активности или ингибирования. Эффективность определяет активность соединения относительно высшего контроля ((Ы-(3-((4-фторфенил)-(нафталин-2
- 31 019960 сульфонил)амино)пропил)-2,2-диметилпропионамида)) или низшего контроля (ДМСО/наполнитель). Кривые ответной реакции на дозу производят по 10-точечной кривой с концентрациями, различающимися на 1/2 ΕΟΟ единиц. Каждая точка представляет среднее от данных 4 лунок 384-луночной планшеты.
Данные результата данного анализа подгоняются к следующему уравнению, по которому можно найти величину ЕС50: Υ = Нижнее + (Верхнее-Нижнее)/(1 + 10((1одЕС50-х)-Возвышение Склон)).
ЕС50/1С50, следовательно, определяется как концентрация, при которой агонист или антагонист вызывает ответную реакцию, которая составляет половину между верхней (максимум) и нижней (базовой) величинами. Представленные ЕС50/1С50 величины являются средними от по крайней мере 2 и обычно 3 независимых экспериментов. Определение относительной эффективности или % контроля для агониста производится сравнением с максимальной ответной реакцией, достигаемой ((№(3-((4-фторфенил)(нафталин-2-сульфонил)амино)пропил)-2,2-диметилпропионамидом), которая измеряется индивидуально в каждом эксперименте ответной реакции на дозу.
Для анализа антагониста, чтобы вызвать ответную реакцию, в каждую лунку 384-лучной планшеты можно добавлять ЙХР агонист. Следовательно, определение % ингибирования для каждого антагониста представляет собой измерение ингибирования активности агониста. 100% ингибирование указывает на то, что активность конкретной концентрации ЙХР агониста снижена до базовых уровней, определяемых как активность в анализе в присутствии только ДМСО.
Соединения настоящего изобретения испытывали в ЕХКа анализе, описанном только что выше, и было показано, что они обладают эффективностью, меньшей или равной 25% контрольного соединения.
Соединения настоящего изобретения испытывали в ЙХЕр анализе, описанном только что выше, и было показано, что они обладают эффективностью, большей или равной 30% контрольного соединения.
Пример С. Анализ цельной крови человека.
Цельную человеческую кровь собирали в содержащих ЕЭТА пробирках и 0,5 мл аликвоты сразу же смешивали в 96-луночной форме с соответствующей серией разбавленного испытуемого соединения в 0,5% ДМСО. Соединения инкубировали с кровью при 37°С при постоянном качании в течение 4 ч. После инкубации клетки лизировали в очищенном растворе для лизиса ΑΒΙ нуклеиновой кислоты (Аррйеб Βίο5у51еп15 са!а1од # 4305895) и замораживали при -80°С. После лизиса клеток всю РНК очищали с использованием АВ1 6100 РНК преп. станции в соответствии с протоколом, предоставляемым производителем. Синтезировали кДНК и количественно определяли мРНК с использованием количественной ПЦР (ЦРСЯ) ΞΥΒΡ-Сгееп в АВ1 РгЕт 7900НТ системе определения последовательностей и реагентов от Циап1а Вю8С1епсе 1пс (Циайа Вюкйепсе са!а1од # 95047 и 95055).
Таблица 2.1 Праймеры, используемые для количественного определения мРНК с помощью РТ-РСР
Ген Передний праймер Обратный праймер
АВСА1 ОСТСАТСТТТСТСАССААТОТСА ТСТССТСАТАССАСТТОАЙАОАС
АВСО1 С АСТСОЗТСТС СТССААААТС ОАТССССССАТСАТСАСААТС
Ь-30 ССгаСАСТ СОАТСААСТСТАСС ССААТТТСССГТТСССТТСТС
В2М ОССТЛТССАСССТАСТССААЛ СОЙСАОССАТАСТ СЛТСТТ ттт
Количество каждой мРНК определяли с помощью метода ДДСТ (Мюйае1 РГаГП. А пе\г та!йетайса1 тобе1 Гог ге1а!йе диапййсайоп ίη геа1-йте КТ-РСК Шс1ею Ас16§ Кекеагсй, 2001, νο1. 29, № 9 е45) и нормализовали до количества двух контрольных мРНК, т.е. рибосомного белка й-30 (й-30) и β2микроглобулина (В2М). Индуцирование АВСА1 и АВСАС1 испытуемым соединением наносили на график в виде процента ссылочного соединения, 2-(4-(5-(5-циано-1-(2,4-дифторбензил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-2-ил)тиофен-2-ил)-3-метилфенил)уксусной кислоты, силу (ЕС50) и активность (% МАХ) вычисляли с помощью сигмоидной кривой ответной реакции, как функцию 1од концентрации трансформированного соединения с использованием программного обеспечения ХЬЕй в соответствии с уравнением у=А+((В-А)/(1+((С/х)ЛИ))). В качестве ссылочного соединения использовали полную ванночку ЙХКа и ЙХИр агониста 2-(4-(5-(5-циано-1-(2,4-дифторбензил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-2-ил)тиофен-2-ил)-3-метилфенил)уксусной кислоты, (ЕС50 1-2 мкМ) и его максимальную активность определяли в 100%.
Соединения настоящего изобретения испытывались в анализе, описанном только что выше, и было показано, что они обладают силой или мощностью обычно менее 1000 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 20 нМ.
Пример Ό. Метаболическая стабильность при высоком количестве (НТ) на микросомах человека.
В анализе метаболической стабильности оценивают СΥР-опосредуемую метаболическую стабильность 1п νίΙΐΌ с использованием микросом человеческой печени после десятиминутной инкубации.
Испытуемое соединение получают в виде 3,5 мМ исходного раствора в 100% ДМСО. Соединение разбавляют для получения 50 мкМ раствора ацетонитрила (АСЦ), содержащего 1,4% ДМСО, который затем используют как 100х исходный для инкубации с микросомами печени человека. Каждое соедине
- 32 019960 ние испытывают с двухкратным повторением. Растворы соединения, ΝΆΟΓΜ и микросом печени объединяют для инкубирования в три стадии:
1) 152 мкл суспензии микросом печени, концентрация белка 1,1 мг/мл в 100 мМ №1Рк рН 7,4, 5 мМ МдС12 буфер, предварительно подогревают при 37°С;
2) 1,7 мкл 50 мкМ соединения (98,6% АСН 1,4% ДМСО) добавляют в ту же пробирку и предварительно инкубируют при 37°С в течение 5 мин;
3) реакцию инициируют добавлением 17 мкл предварительно подогретого 10 мМ раствора NА^РН в 100 мМ №1Рк рН 7,4.
Реакционные компоненты хорошо смешивают и 75 мкл сразу же переносят в 150 мкл гасящего/прекращающего раствора (временная точка ноль, Т0). Реакционные смеси инкубируют при 37°С в течение 10 мин, а затем дополнительную 75 мкл аликвоту переносят в 150 мкл раствора для гашения. В качестве гасящего раствора для прекращения метаболических реакций используют ацетонитрил, содержащий 100 мкМ ^МN (УФ-стандарт для контроля качества инъекции).
Погашенные смеси центрифугируют при 1500 об/мин (~500хд) в А11едга Х-12 центрифуге, ЗХ4750 ротор (Весктап СоиИег 1пс., ГиНейои, СА) в течение 15 мин, гранулируя денатурированные микросомы. Экстракт супернатанта в объеме 90 мкл, содержащий смесь исходного соединения и его метаболитов, затем переносят на отдельную 96-луночную планшету для УФ-ЬСМ8-М8 анализа для определения процента исходного соединения, которое остается в смеси.
иУ-ЬС/М8-М§ анализ образца (пробы) - предварительный анализ структурной целостности.
Предварительный анализ структурной целостности метаболической стабильности используют для оценки чистоты анализируемых соединений. Соединения получают на 96-луночных планшетах в виде 57 мкл 3,5 мМ ДМСО раствора. 3,5 мМ исходных растворов соединения в ДМСО разбавляют 18-кратно раствором, содержащим равные объемы ацетонитрила, изопропанола и М1Шр-Н2О. Получающиеся в результате растворы (200 мкМ) анализируют на структурную целостность с помощью ЬС-ИУ/МЗ на ТНегто ЬСЦ Эеса ХР Р1и§ масс-спектрометре с ионной ловушкой с использованием колонки \Уа1ег5 ХВпйде С18,5 мкм, 2x50 мм с \Уа1ег5 8ейгу 2,1 мм охранной колонкой и ЬС условий, описанных в таблице ниже, с 5 мкл инжекцией и скоростью потока 1 мл/мин. Полученные данные отражают чистоту по данным УФ-поглощения при 220 нм. Приводятся только результаты с соединениями с чистотой выше 50%.
Метаболическая стабильность - структурная целостность НРЬС градиента*
*Подвижная фаза для предварительного анализа структурной целостности:
(A) 98% вода, 2% ацетонитрил с 10 мМ ацетатом аммония;
(B) 10% вода, 90% ацетонитрил с 10 мМ ацетатом аммония.
Анализ образца - инкубированные образцы.
Оптимизацию М8/М8 условий проводят на ТНегто Т8Ц ЦиаШит 1пр1е-с.|иайгоро1е массспектрометре, снабженном нагреваемым-электрораспылительным (Н-ЕЗ1) источником, с автоматизированным вливанием с получением ЗКМ транзиций и их соответствующих величин энергии столкновения. Растворы соединения в концентрации 20 мкМ в 1:1 смеси метанол:вода вливают при скорости потока 90 мкл/мин, затем объединяют с подвижной фазой со скоростью потока 50 мкл/мин перед введением в источник. Все соединения оптимизировали сначала с использованием подвижной фазы А и В (50% А и 50% В), и, если необходимо, с использованием подвижной фазы С и Ό (также с составом 50:50). Оптимизированные параметры, включая полярность, ЗКМ транзицию и энергию столкновения, хранят в Мюго§ой Лссе55 базе данных.
Масс-спектрометрические условия, получаемые после автоматизированного вливания, используют для анализа инкубационных образцов от анализа метаболической стабильности. Инжекционный объем составляет 5 мкл, а скорость потока -0,8 мл/мин. Используемый градиент показан ниже в таблице. Все образцы инжектируют сначала с использованием градиента подвижной фазы А и В. Если необходимо (например, по хроматографическим причинам), образцы повторно инжектируют с тем же градиентом, но с использованием подвижной фазы С и Ό. Все параметры ЬС-М8/М8 анализа захватываются электронно в файлах необработанных данных.
- 33 019960
Метаболическая стабильность - градиент анализа образцов*
*Подвижная фаза для анализа реакционных образцов:
(A) 98% вода, 2% ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, (B) 2% вода, 98% ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, (C) 0,1% гидроксид аммония в воде, (Ό) 0,1% гидроксид аммония в ацетонитриле
Пик интеграцию выполняют с ХеаНЬиг™ программным обеспечением. Вычисление остающегося процента выполняют при сравнении ЬС-М8/М8 площадей пика от Тюмин образцов с данными от Тщмин образцов для каждого соединения.
Соединения настоящего изобретения испытывали в анализе, описанном только что выше, и было показано, что они имеют больше чем 80% исходного соединения, остающегося через 10 мин.
В следующей табл. 1 представлены результаты анализа ЬХК/ЬХКЕ сотрансфекции, в котором измеряют ЬХКх ЕС50 и эффективность, анализа цельной крови человека фШВА)_ в котором измеряют способность соединений связываться с ВХК и индуцировать АВСА1 экспрессию генов относительно ссылочного соединения, и анализа метаболической стабильности микросом. ЕС50 величины даны в интервалах, где А составляет <100 нМ, В составляет от 101 до <1000 нМ и С составляет >1000 нМ.
Таблица 1
Структура # Ι,ΧΚα ЕС50 (нМ) ЬХКв ΕίΤ (%) Ь\¥ВА ЙАВСА1 ЬЗО ЕС50 (нМ) Ь\УВА ЬАВСА1 ио Мах Р (%) Микросомы человека, % остающихся
С1 Л?сн> ηο>νΥ4 о. Я г 3 А 6 А 16 >80%
ά. ν 11 С ... А 16 >80%
н,с сн3 21 А 18 А 17 >80%
Л- Асе „ 2 А 10 А 18 >80%
су но о ,о ₽ 17 В 13 А 20 >80%
но' Р 8 А 10 А 23 >80%
А 14 А 15 А 24 >80%
- 34 019960
Структура ЬХКа ЕС50 (нМ) ЬХКа Ей(%) Ь\¥ВА КАВСА1 ЬЗО ЕС50 (нМ) Ь\¥ВА ЙАВСА1 ЬЗО Мах Р (%) Микросомы человека, % остающихся
Υ > В 13 А 28 >80%
0- ст Х-сн, но | η о. .9 р^^Х^С2'СНэ Р 9 А 20 А 28 >80%
12 А 13 А 32 >80%
0 О5-СН, ррт ЩС-^ОН СН, 7 А 15 А 33 >80%
л* ~°γίϊ 4 А 12 А 34 >80%
ОС < р-О0Лн ноУ ρ р н>с Ьн, 20 В 15 А 35 >80%
Структура # ЬХКа ЕС50 (нМ) ЬХКа ЕН (%) Ь\¥ВА 11АВСА1 ЬЗО ЕС50 (нМ) Ъ\¥ВА НАВСА1 ЬЗО Мах Р (%) Микросомы человека % остающихся
ч—» 'он Н,С СН, 19 С _.. А 35 >80%
φ .сДЧ ЦА^.он г 16 А 19 А 41 >80%
£λ* сг Щен, Р он 5 А 25 А 43 >80%
но-/ ρ Р И5С СН3 6 А 25 А 35 >80%
г М €Χ^-νΎ%| „ о н.с ед I Ί °Х СА^он 15 А 8 А 47 >80%
ά. Мх- ,с ОН 'О Ог° С|,^^Т1*Г снз Р 13 А 18 А 50 >80%
- 35 019960
Структура # ЬХВа ЕС5Ф (нМ) ЬХКа ЕК (%) Ь\¥ВА ИАВСА1 ьзо ЕС50 (нМ) ЬУгВА КАВСА1 ЪЗО Мах Р (%) Микросомы человека, % остающихся
Я- но 11 ^тг’^т'3'сн’ Р 18 А 17 А 51 >80%
Соединение №19 таблица 1, ЙО 2007/002563 в 38 с 55 >80%
Представленные выше данные иллюстрируют неожиданно желательный характер частичного ЬХК агониста, увеличенную силу или мощность в цельной крови человека, низкую ЬХКа эффективность и метаболическую стабильность соединений настоящего изобретения в микросомном анализе печени человека в сравнении с соединениями, описанными ранее в технике, такими, как описаны в РСТ публикации № №О 2007/002563.
Пример Е. Мощность ш νίνο и максимум АВСО1 индукции на обезьянах Супото1ди5.
Соединения настоящего изобретения испытывали на их способность индуцировать мРНК в отношении ЬХК гена мишени АВСО1 на клетках крови, когда их вводили орально обезьянам супото1ди5.
Из испытуемых соединений составляли рецептуру в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (СМС, 81дта) и 2% Т\\ееп 80 (81дта) при растирании. Каждая группа обработки содержала по три самца обезьян, каждая весом 3,0-6,0 кг в начале исследования. Каждое утро из испытуемых соединений составляли свежие ре цептуры в носителе, и животным, которых держали в предшествующую ночь в голоде, давали дозу лекарства между 7 и 7:30 до полудня с помощью желудочного зонда. Для базовых определений мРНК клеток крови 1 мл венозной крови собирали в сухую пробирку с ЕЭТА и добавляли 1 об. солевого раствора Дульбекко с фосфатным буфером и 2 об. очистительного лизисного раствора нуклеиновой кислоты (Аррйеб Вю8у8!ет8, 1пс.). Образцы замораживали при -80°С перед отделением РНК и анализом. Испытуемые соединения дозировали после сбора базового образца. Через 5 ч после введения дозы, венозную кровь собирали и обрабатывали, как описано выше для РНК определения. Собирали также дополнительно 0,5 мл крови и анализировали на концентрации соединения в плазме.
Отделение РНК. Замороженным образцам давали возможность оттаять при комнатной температуре, а затем помещали на лед. Всю РНК отделяли на АВ1 6100 с использованием предварительно заполненного протокола согласно инструкциям производителя (АВ1 Мапиа1 #4332809 Кех. В).
Синтез кДНК и реакции О-РСК с.|8спр1 комплект синтеза кДНК от Ццап!а Вю8с1епсе8, 1пс. использовали для генерирования первой цепи кДНК от каждого общего РНК образца. Осуществляли 20 мкл реакции на 96-луночных ЕррепбогГ АО 1\У1п-1ес РСК планшетах на М1 Кезеагсй, 1пс. модели РТС-200 ДНК инструмента. Для каждой реакции использовали приблизительно 500 нг всей РНК. Реакционные смеси составляли следующим образом: 4 мкл 5Х с.|-8спр1 реакционной смеси плюс 3-5 мкл свободной от нуклеазы воды плюс 1 мкл с.|-8спр1 обратной транскриптазы плюс 10-12 мкл РНК. После смешения реакционные смеси центрифугировали при 3750 об/мин в течение 2 мин при комнатной температуре, и реакции проводили по с.|-8спрГ протоколу (25°С в течение 5 мин, затем при 42°С в течение 30 мин, а затем при 85°С в течение 5 мин) в М1 Кезеагсй термоциклере. Каждую реакционную смесь разбавляли 30 мкл свободной от нуклеазы воды и сразу же использовали для 8ΥВК-д^ееη О-РСК или хранили при -20°С. 8ΥВК-д^ееη О-РСК реакции проводили следующим образом. Приготавливали реакционные смеси для ЬХК гена мишени, АВСО1 и внутреннего стандарта нормализированного гена рибосомного белка Ь30 с использованием утвержденных направлений праймера вперед/назад [АВСО1 (Х-Мти1-АВСО1-Е1 и ХМти1-АВСО1-К1); рибосомного белка Ь30 (§ΥβΚ-1ιΚ30-Ε1 и 8ΥВК-11^30-К1)|. Информацию о направлениях последовательностей данного праймера получали из Рптег Вапк №еЬ 8йе (й11р://рда.тдй.йаг^'агб.еби/рг1тегЬапк/1пбех.й1т1) для Ь30 (Рптег Вапк # 4506631а1), и от Е.хеН.хБ, 1пс. (8ои!й 8ап Егапс18со, СаИГогша, И8А) для АВСО1 (Мти1_АВСС1.ТацМап Е1/К1).
Последовательности праймера
Мти1_АВСС 1 .ΤαςΜαιι.ΡΙ 5’-АСССЛОАСАОСЛСТСОТСАА-3’
Мши1_АВСО1 .ТадМапК! 5’-СТТСССТССАССТСОААССТ-3’
11Б30-Р1 5’-ОСТООАСТССАТС ААСТСТАОС-3 ’
ЙЕ30-К2
5’-ССААТТТС6СТТТСССТТСТС-3’
8ΥВК-С^ееη реакции выполняли следующим образом. Для реакции 10 мкл 2Х Рο\νе^8ΥВК Огееп 8ирегт1х (Аррйеб Вю8уб!ет8 Са1а1од # 437659) плюс 2 мкл 10 мкМ Оепе 8ресШс Еопхагб/Кехегее Рптег М1х (конечная концентрация праймеров 500 нм каждый)+4 мкл воды смешивали вместе с 4 мкл разбавленной КТ реакционной смеси. Реакционные смеси центрифугировали при 3750 об/мин в течение 2 мин
- 36 019960 при комнатной температуре и реакции выполняли на АррНеб В|О5У51ет5 модель 7900НТ 8И8-Тадтап системе.
Вычисление относительных мРНК количеств, и мощности соединений ίη νίνο и максимальные активности. Относительное количество АВСС1 мРНК вычисляли с использованием второго производного сравнительного С! метода (2-''''С|). Количественное определение проводили после нормализации к мРНК рибосомному белку Ь30. Каждый образец испытывали двукратно, и для вычисления использовали среднее С!.
Вычисление мощности соединений ίη νίνο на обезьянах супото1ди§. Концентрацию испытуемого соединения в плазме от каждого индивидуального животного через 5 ч после введения дозы наносили на график против кратной индукции против базового значения АВСС1 мРНК в кровяных клетках для каждого животного через 5 ч после введения дозы для всех групп доз. Данные от всех дозовых групп наносили на тот же график для каждого соединения. Мощность ίη νίνο (ЕС50) и максимальную индукцию АВСС1 мРНК для каждого соединения определяли с помощью нелинейной кривой с использованием сигмоидного уравнения ответной реакции на дозу (СтарНраб Ргцш 4.03 программное обеспечение).
Количественное определение концентраций соединения в плазме с помощью ЬС/М8/М8. Ниже даны подробности жидкостной хроматографии с биоаналитическими методами на основе тандемной масс спектрометрии (ЬС/М8/М8), используемыми для количественного определения испытуемых соединений в плазме обезьян супото1ди§.
Анализ ЬС/М8/М8 испытуемого соединения проводили против стандартной кривой в интервале от 1 до 5000 нМ. Стандартные кривые наносили с линейной регрессией, индексированной в противоположность возведенную в квадрат (1/х2). Стандарты анализировали однократно. Образцы контроля качества приготавливали в чистом биологическом носителе при 3 концентрациях в интервале стандартной кривой и анализировали в виде копий в каждом аналитическом наборе. Определенные концентрации в более чем 75% ОСА были в пределах 20% их номинальных значений.
Получение образцов или проб проводили в 1апи8 8-конечных и 1апи8 М1ш 96-конечных автоматических жидких манипуляторах. Аликвоты (50 мкл) биологического носителя (плазма) из исследований ίη νίνο и стандарт/ОС образцы обрабатывали 1М нерегулируемым (50 мкл) карбонатом аммония в воде с рН 9,2, содержащем 200 нМ двух внутренних стандартов (18). затем 300 мкл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и распределяли с помощью жидкость-жидкостной экстракции (ЬЬЕ) с использованием сорока повторений наполнение-вытеснение в течение приблизительно 3 мин. Водный и органический слои затем центрифугировали в течение 2 мин при 3900 об/мин. Растворитель экстракции верхнего органического слоя МТВЕ (250 мкл) удаляли в еще одну чистую 96-луночную планшету и помещали в азотный испаритель на 15 мин при 40°С досуха. Для пересоставления сухих экстрактов использовали аликвоты (100 мкл) с подвижной фазой, состоящей из 1:1 смеси ацетонитрил/вода. 10 мкл аликвоту инжектировали сначала на экстракционную колонку высокоэффективной турбопроточной жидкостной хроматографии (НТЬС), затем элюировали на вторую колонку высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) для анализа на основе ЬС/М8/М8.
Системой ЬС, используемой для всех анализов, была Апа ТХ-2 (ТНегто 8с1ей1йс, ^аИЬат, МА, И8А) НРЬС система, состоящая из 8 8Ηίιη;·ιάζι.ι ЬС10АЭ насосов с 2 8СЬ-10АУР 8у§!ет Соп1го11ег5 (Со1итЬ1а, МО, И8А) и двухзахватным СТС Апа1у!1с§ НТ8 РАЬ автопробоотборником (Швейцария), снабженным градирней с естественной тягой, которая поддерживала температуру образцов во время анализа при 10°С. Наполнителем для используемой для НРЬС оп-11пе экстракционной колонки был Сус1опе-Р смешанный полимер (0,5x50 мм, 50 мкМ частицы, ТНегто 8с1епййс, ^аИНат, МА, И8А), хранящийся при комнатной температуре. Используемой НРЬС С18 аналитической колонкой была ХВпйде С18 (2,1 мм ж 50 мм, 5 мкМ частицы, \Уа1ег5 Сотротайоп, МПГогТ МА, И8А), хранящаяся при комнатной температуре. Подвижную фазу, которая состояла из 0,1% муравьиной кислоты в воде (А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (В) доставляли со скоростью потока 1,5 мл/мин к НТЬС экстракционной колонке и при 0,5 мл/мин к НРЬС С18 аналитической колонке. Данные скорости потока меняются во время стадии переноса между 0,5-1,0 мин. Регистрировали время удерживания для испытуемых соединений и внутренних стандартов. Общее время анализа составляло 5,0 мин. Градиенты суммированы в следующих таблицах.
Градиент подвижной фазы для НРЬС С18 ХВпйде аналитической колонки
Время (мин) %А %В Скорость потока (мл/мин) Кривая
0 (начальное) 95 5 0, 5 изократная
0, 50 95 5 0,2 изократная
1, 00 95 5 0, 3 изократная
- 37 019960
Градиент подвижной фазы для ΗΈ^ ои-1ше экстракционной Сус1оие-₽ колонки
Время (мин) %А %в Скорость потока (мл/мин) Кривая
0 (начальное) 100 0 1,5 изократная
0,50 100 0 0, 2 изократная
1,00 100 0 0,2 изократная
Градиент подвижной фазы для №ЬС С18 ХВпбде аналитической колонки
Время (мин) %А %В Скорость потока (мл/мин) Кривая
1, 10 0 100 1,5 ступенчатая
2, 00 0 100 1,5 изократная
2,10 50 50 1,5 ступенчатая
2,50 50 50 1,5 изократная
2,60 100 0 1,5 ступенчатая
Масс-спектрометром, используемым для всех анализов был масс-спектрометр Е1птдаи ОнапЦцп И11га (аибет (Тйегто 8с1еиййс, \Уа1111ат, МА, И8А), снабженный нагреваемой электрораспылением поверхностью раздела, работающий способами как положительной, так и отрицательной ионизации. В качестве оболочки использовали азот ультравысокой чистоты (ϋΗΡ) и вспомогательные газы при скоростях потока 55 фунт/кв.дюйм для оболочного и 25 единиц для вспомогательного газа. Температура десольватации составляла 350°С и температурный источник имел 350°С. Определение каждого аналита выполняли с помощью выбранного реакционного мониторинга (8КМ). Для количественного определения испытуемого соединения и внутреннего стандарта использовали способ положительной ионизации. ϋΗΡ аргон под давлением 1,5х10-3 Торр в ячейке столкновения квадруполя 2. Регистрировали подвергаемые мониторингу транзиции для соединения настоящего изобретения и его внутреннего стандарта.
Мощность ίη у1уо испытуемых соединений на обезьянах суиото1ди8 и максимум АВСС1 индукции, получаемые из графиков концентрации соединения в плазме через 5 ч после введения дозы против кратной мРНК индукции через 5 ч после введения дозы показаны в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Соединение ЕС50±З.Е. (нМ) Максимальная АВСС1 индукция (кратная против базового значения ± 8.Е.)
Соединение № 19, таблица 1, ИО 2007/002563 630±168 12,4±1,8
Пример 4 настоящего изобретения 141+53 5,9±0,8
Пример 9 настоящего изобретения 11±6 8,9+0,9
Соединения примеров 4 и 9 настоящего изобретения являются примерно в четыре и шестьдесят раз более сильными, чем соединение, известное из уровня техники, после введения дозы обезьянам супото1§1.15. Аналогичным образом, соединения примеров 4 и 9 индуцируют АВСС1 мРНК в крови до максимума, кратного примерно шести и девяти, по сравнению с примерно двенадцатикратным для известного соединения, демонстрируя тем самым частичную ЬХЙ активность в крови обезьян суиото1ди5.
Очевидно понятно, что примеры и воплощения, описанные здесь, даны только для иллюстративных целей и что в свете изложенного понятные специалистам в данной области различные модификации и изменения должны быть включены в существо и сферу действия данной заявки и в объем прилагаемых
- 38 019960 пунктов формулы изобретения. Все указанные публикации, патенты и патентные заявки включены в заявку для всех целей путем ссылки на них.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
    № Название 1 2-(1-¢31-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 2 2-(2- (2- (2-хлор-б-фторфенил)пропан-2-ил)-1- (3 '-фтор- 4'-(гидроксиметил)-З-метил-5’-(метилсульфонил)бифенил- 4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 3 2-(1-(З-хлор-З1-фтор-4’-(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 4 2-(2-(2-(2-хлор-З-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор41 -(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; ε 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор-4·(гидроксиметил)-5’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-ΙΗимидазол -4 -ил) пропан-2-ол; 6 2- (2-(2-(2-хлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор-41 гидроксиметил-5’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 7 2-(2-(2-(2-хлор-6-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31 дифтор-4 1 -(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 8 2-[1- (3,3‘-дифтор-4 1-гидроксиметил-5'метансульфонилбифенил-4-ил)-2-[2-(2-фторфенил)пропан2-ил]-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 9 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор- 41 -(гидроксиметил)-5’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-4-ил}пропан-2-ол; 10 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор- 41 -(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил) [ (13ΟΏ3) 2]пропан-2-ол;
    - 39 019960
    11 2 -(2 -(2,4-дихлорбензил)-1-(3,31-дифтор-4’- (гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 12 2-(1-(3,31-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5 1 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2- (трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 13 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4'-(гидроксиметил)-51 (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторбензил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 14 2 -(2-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(3,31-дифтор-4 1 - (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 15 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(З1-фтор-41-(гидроксиметил)- 5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол; 16 2-(1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-фторбензил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 17 2-(1-(3'-фтор-4 1 -(гидроксиметил)-5 ' - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-метилбензил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 18 2 -(2-(2,6-дихлорбензил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)- 51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол; 19 2-[2-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(3'-фтор-4 1 гидроксиметил-5 1-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил]пропан-2-ол; 20 2 -[2 -(2-хлорбензид )-1-(3,31-дифтор-4'-гидроксиметил- 51-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил]пропан-2-ол; и 21 2-{2-[1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3,3'-дифтор-41 (гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-ΙΗими да зол-4 -ил }пропан-2-ол.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранные из
    - 40 019960
    № Название 1 2-(1-(3'-фтор-4’-(гидроксиметил)-5 ' (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2фторфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 2 2-(2-(2-(2-хлор-б-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор- 4’-(гидроксиметил)-З-метил-51 -(метилсульфонил)бифенил- 4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 3 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5 ' (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 4 2-(2-(2-(2-хлор-З-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор- 41 -(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 5 2 -(2-(2 -(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор-4'(гидроксиметил)-5‘-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 6 2-(2-(2-(2-хлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,31-дифтор-4 1 гидроксиметил-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-ΙΗимидазол-4-ил) пропан-2-ол; 7 2-(2-(2-(2-хлор-6-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'дифтор-41 -(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 8 2- {1-(3,3'-дифтор-4'-гидроксиметил-5'метансульфонилбифенил-4-ил)-2-[2-(2-фторфенил)пропан- 2-ил]-ΙΗ-имидазол-4-ил}пропан-2 -ол; 9 2-(2 -(2 -(2,б-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор- 41 -(гидроксиметил)-51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 10 2 -(2-(2 -(2,б-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3’-дифтор- 4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-4-ил) [ (13СЩ) 2] пропан-2-ол; и 21 2-{2-[1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3,3'-дифтор-4 1 (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-ΙΗимидазол- 4 -ил } пропан-2-ол.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранные из
    - 41 019960
    № Название 11 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(3,31-дифтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-ΙΗимидазол -4 -ил) пропан-2-ол; 12 2-(1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 13 2-(1-(З-хлор-З’-фтор-4’-(гидроксиметил)-51 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторбензил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 14 2-(2-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(3,31-дифтор-4- (гидроксиметил)-5’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 15 2-(2-(2,4-дихлорбензил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)- 51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол; 16 2-(1-(3,31-дифтор-4 1 -(гидроксиметил)-51 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-фторбензил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 17 2-(1-(31-фтор-4 1 -(гидроксиметил)-51 - (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-метилбензил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол; 18 2-(2-(2,б-дихлорбензил)-1-(31-фтор-4’-(гидроксиметил)- 51 -(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил)пропан-2-ол; 19 2-[2-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(31-фтор-4 1 гидроксиметил-51-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил]пропан-2-ол; и 20 2-[2-(2-хлорбензид)-1-(3,3'-дифтор-4 1-гидроксиметил5'-метансульфонилбифенил-4-ил)-1Н-имидазол-4- ил]пропан-2-ол.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранные из
    - 42 019960
    № Название 3 2-(1-(З-хлор-З'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'- (метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 4 2-(2-(2-(2-хлор-З-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор41 -(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 5 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(31-фтор-4 1 (гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-ΙΗимидазол -4 -ил) пропан-2-ол; 9 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор- 41 -(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол; 10 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)1Н-имидаэол-4-ил) [ (13СП3) 2] пропан-2-ол; и 21 2-{2-[1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3,3'-дифтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-1Нимидазол-4-ил}пропан-2-ол.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 2-(1-(3-хлор3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2хлор-3-фторфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2,6дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 -(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5 '-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-4-ил)пропан-2-ол.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 2-{2-[1-(2,6дихлорфенил)этил]-1-[3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-1Н-имидазол4-ил}пропан-2-ол.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения, ингибирования или смягчения симптомов заболевания или расстройства, которое модулируется или на которое иным образом влияет активность ЬХК, или при которых вовлечена активность Х рецепторов печени (ЬХК), включающая соединение по любому из пп.1-9 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  11. 11. Способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, в котором заболеванием или расстройством является атеросклероз, инсулинорезистентность, остеоартрит, инсульт, гипергликемия, дислипидемия, псориаз, возрастное и связанное с УФ-действием появление морщин на коже, диабет, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические расстройства, липидные расстройства, ожирение, макулярная дегенерация, состояния, характеризуемые нарушенной функцией эпидермального барьера, состояния нарушенной дифференциации или избыточной пролиферации эпидермиса или мукозной мембраны или сердечно-сосудистые расстройства.
  12. 12. Способ по п.11, в котором заболеванием или расстройством является атеросклероз, диабет, болезнь Альцгеймера или дислипидемия.
  13. 13. Способ по п.11, в котором заболеванием или расстройством является атеросклероз.
  14. 14. Способ по п.11, в котором заболеванием или расстройством является диабет.
  15. 15. Способ по п.11, в котором заболеванием или расстройством является болезнь Альцгеймера.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201171488A 2009-05-28 2010-05-26 Lxr модуляторы EA019960B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18173609P 2009-05-28 2009-05-28
PCT/US2010/036211 WO2010138598A2 (en) 2009-05-28 2010-05-26 Lxr modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171488A1 EA201171488A1 (ru) 2012-07-30
EA019960B1 true EA019960B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=43223342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171488A EA019960B1 (ru) 2009-05-28 2010-05-26 Lxr модуляторы

Country Status (30)

Country Link
US (4) US8618154B2 (ru)
EP (1) EP2435410B1 (ru)
JP (1) JP5625050B2 (ru)
KR (1) KR101676704B1 (ru)
CN (1) CN102648184B (ru)
AR (1) AR078049A1 (ru)
AU (1) AU2010254082B2 (ru)
BR (1) BRPI1013259B8 (ru)
CA (1) CA2761934C (ru)
CL (1) CL2011002972A1 (ru)
CO (1) CO6470826A2 (ru)
CY (1) CY1119407T1 (ru)
DK (1) DK2435410T3 (ru)
EA (1) EA019960B1 (ru)
ES (1) ES2620451T3 (ru)
HR (1) HRP20170194T1 (ru)
IL (1) IL216176A (ru)
LT (1) LT2435410T (ru)
MX (1) MX2011012559A (ru)
MY (1) MY153958A (ru)
NZ (1) NZ596330A (ru)
PE (1) PE20120797A1 (ru)
PL (1) PL2435410T3 (ru)
PT (1) PT2435410T (ru)
SG (1) SG176247A1 (ru)
SI (1) SI2435410T1 (ru)
TN (1) TN2011000585A1 (ru)
TW (1) TWI488844B (ru)
WO (1) WO2010138598A2 (ru)
ZA (1) ZA201108181B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2620451T3 (es) * 2009-05-28 2017-06-28 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de los LXR
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
HUE040231T2 (hu) 2012-03-02 2019-02-28 Ralexar Therapeutics Inc Máj X receptor (LXR) modulátorok bõrbetegségek, rendellenességek és állapotok kezelésére
JP6320382B2 (ja) * 2012-08-13 2018-05-09 ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ メラノーマの処置および診断
JP6456909B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｘｒ調節因子
US9834542B2 (en) 2013-03-15 2017-12-05 Bristo-Myers Squibb Company LXR modulators
ES2804304T3 (es) 2013-09-04 2021-02-05 Ellora Therapeutics Inc Moduladores del receptor X hepático (LXR)
CA2923178A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Alexar Therapeutics, Inc. Liver x receptor (lxr) modulators for the treatment of dermal diseases, disorders and conditions
AU2015204572B2 (en) 2014-01-10 2020-07-30 Inspirna, Inc. LXR agonists and uses thereof
KR101815734B1 (ko) 2015-05-29 2018-01-05 가톨릭대학교 산학협력단 ｍｉＲ－７, ｍｉＲ－１８ａ 또는 ｍｉＲ－１８ｂ를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3402477A4 (en) 2016-01-11 2019-08-21 The Rockefeller University METHODS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH SUPPRESSIVE CELLS DERIVED FROM MYELOID CELLS
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
EP3999055A1 (en) 2019-07-15 2022-05-25 Novartis AG Methods for treating meibomian gland dysfunction with liver x receptor agonists
CN110305141B (zh) * 2019-07-18 2022-01-11 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
US11174220B2 (en) 2019-12-13 2021-11-16 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002563A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
WO2008073825A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. Lxr and fxr modulators

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
AU570021B2 (en) 1982-11-22 1988-03-03 Novartis Ag Analogs of mevalolactone
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE69232537T2 (de) 1991-09-17 2002-10-24 Salk Inst For Biolog Studies L Rezeptoren der steroid/thyroid superfamilie von rezeptoren
JP2001509165A (ja) 1997-01-24 2001-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア バリヤ機能の回復、表皮の分化の促進及び増殖の抑制のためのＦＸＲ、ＰＰＡＲα及びＬＸＲαの活性剤の使用
EP1115853A2 (en) 1998-09-23 2001-07-18 Ludmila Solomin Analysis of ligand activated nuclear receptors in vivo
DE69940958D1 (de) 1998-12-23 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
CA2368234A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 City Of Hope Method of affecting cholesterol catabolism using nuclear bile acid receptor
JP2003506097A (ja) 1999-06-18 2003-02-18 スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体蛋白質ａｂｃ１を用いるコレステロール流出を増加させｈｄｌを上昇させるための組成物および方法
US20020048572A1 (en) 2000-05-03 2002-04-25 Bei Shan Treatment of hypertriglyceridemia and other conditions using LXR modulators
US6924311B2 (en) 2001-10-17 2005-08-02 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Methods for affecting various diseases utilizing LXR compounds
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
WO2004011446A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane, dihydrobenzofuran, and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics
TWI324596B (en) * 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
PT1638943E (pt) * 2003-05-27 2008-11-14 Conseils De Rech S Et D Aplica Novos derivados de imidazoles, sua preparação e sua utilização como medicamento
US8969372B2 (en) * 2003-11-14 2015-03-03 Aptose Boisciences Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
AU2005211809B2 (en) * 2004-02-11 2009-02-12 Irm Llc Compounds and compositions as LXR modulators
CN101248049B (zh) * 2005-06-27 2013-08-28 埃克塞利希斯专利有限责任公司 咪唑类lxr调节剂
ES2620451T3 (es) * 2009-05-28 2017-06-28 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de los LXR

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002563A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
WO2008073825A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. Lxr and fxr modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010138598A2 (en) 2010-12-02
EP2435410B1 (en) 2017-01-18
JP2012528180A (ja) 2012-11-12
MX2011012559A (es) 2012-06-08
US20140163081A1 (en) 2014-06-12
IL216176A0 (en) 2012-01-31
TN2011000585A1 (en) 2013-05-24
TW201109308A (en) 2011-03-16
CL2011002972A1 (es) 2012-08-17
BRPI1013259B1 (pt) 2021-04-13
SG176247A1 (en) 2012-01-30
CA2761934A1 (en) 2010-12-02
HRP20170194T1 (hr) 2017-05-19
CY1119407T1 (el) 2018-03-07
AR078049A1 (es) 2011-10-12
SI2435410T1 (sl) 2017-06-30
LT2435410T (lt) 2017-04-10
PE20120797A1 (es) 2012-07-08
JP5625050B2 (ja) 2014-11-12
US20160280661A1 (en) 2016-09-29
EA201171488A1 (ru) 2012-07-30
US8618154B2 (en) 2013-12-31
PL2435410T3 (pl) 2017-07-31
TWI488844B (zh) 2015-06-21
KR20120047868A (ko) 2012-05-14
ES2620451T3 (es) 2017-06-28
CO6470826A2 (es) 2012-06-29
AU2010254082A1 (en) 2011-12-08
CN102648184A (zh) 2012-08-22
PT2435410T (pt) 2017-05-03
MY153958A (en) 2015-04-30
BRPI1013259B8 (pt) 2021-05-25
ZA201108181B (en) 2013-01-30
EP2435410A2 (en) 2012-04-04
AU2010254082B2 (en) 2015-01-29
NZ596330A (en) 2013-07-26
IL216176A (en) 2015-10-29
BRPI1013259A2 (pt) 2016-04-05
CA2761934C (en) 2018-01-09
CN102648184B (zh) 2015-09-30
WO2010138598A3 (en) 2011-07-28
KR101676704B1 (ko) 2016-11-16
US20120071534A1 (en) 2012-03-22
US20150299136A1 (en) 2015-10-22
DK2435410T3 (da) 2017-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019960B1 (ru) Lxr модуляторы
JP5934670B2 (ja) ジアリールチオヒダントイン化合物
US8901106B2 (en) Imidazole prodrug LXR modulators
EA021240B1 (ru) Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
WO2019144835A1 (zh) 取代的哒嗪酮化合物
ES2707596T3 (es) Uso de un agente modificador de hormonas suprarrenales
CA2923269C (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
JP2018519249A (ja) イソオキサゾリル置換ベンズイミダゾール類
JP2019530742A (ja) 疾患の治療のための二置換ピラゾール化合物
KR102149303B1 (ko) 신규한 피루브산 탈수소효소 키나아제 4 저해제
CN116568291A (zh) 取代的芳香族化合物及其药物组合物
EA031505B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ 4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-4-ОНА

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment