JP5625050B2 - Lxrの調節因子 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、肝臓X受容体(LXR)の活性を調節する化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物および肝臓X受容体の活性を調節するためにそれらの組成物を利用する方法を提供する。特に、LXRの活性を調節するためのイミダゾール異性体および誘導体を提供する。
核内受容体は、構造的かつ機能的に関連し、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンの受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーである(例えば、非特許文献1参照)。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモータのシス作用エレメントに結合し、受容体のリガンドへの応答における遺伝子発現を調節する。
LXRαは、主に肝臓に見出され、腎臓、腸、脾臓および副腎組織では低いレベルで見出される(例えば、非特許文献10参照)。LXRβは、哺乳動物に遍在しており、調査されたほぼすべての組織において見出された。LXRは、天然に生じる特定のコレステロールの酸化誘導体によって活性化される(例えば、Lehmannら(1997年)J. Biol. Chem. 272巻(6):3137〜3140頁参照)。LXRαは、オキシコレステロールによって活性化され、コレステロールの代謝を促進する(Peetら(1998年)Cell 93巻:693〜704頁)。したがってLXRは、例えばコレステロールの代謝において役割を果たすと思われる(例えば、Janowskiら(1996年)Nature 383巻:728〜731頁参照)。
したがって本発明者らは、コレステロール代謝およびアテローム発生に対する望ましい効果を高い血漿トリグリセリドレベルおよび肝臓の脂肪生成の増大と切り離すような、LXR核内受容体の活性を調節する化合物、組成物および方法が必要であると認識した。LXRの完全アゴニストは、望ましい効果と望ましくない効果の両方を引き起こすが、本発明は、これら2つを有益に分離し、したがってコレステロール逆輸送の増大と、血漿トリグリセリドおよびLDL−コレステロールに対する有害な効果との間の治療指数が向上した化合物を記載する。
(項目1)
から選択される、化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
から選択される、項目1に記載の化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
から選択される、項目1に記載の化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
から選択される、項目1に記載の化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
2−(1−(3−クロロ−3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
2−(2−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目8)
2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
2−{2−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−1−[3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
(項目10)
項目1から9に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアを含む、組成物。
(項目11)
疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の項目1から9に記載の化合物を、処置を必要としている被験体に投与するステップを含み、該疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、変形性関節症、脳卒中、高血糖症、脂質異常症、乾癬、加齢およびUV曝露関連の皮膚のしわ、糖尿病、がん、アルツハイマー病、炎症、免疫学的障害、脂質障害、肥満、黄斑変性症、表皮のバリア機能の乱れを特徴とする状態、表皮もしくは粘膜の分化撹乱もしくは過剰増殖状態、または心血管障害である、方法。
(項目12)
前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病または脂質異常症である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記疾患または障害がアテローム性動脈硬化症である、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記疾患または障害が糖尿病である、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記疾患または障害がアルツハイマー病である、項目11に記載の方法。
一態様では、本発明は、肝臓X受容体(LXR)の活性の調節因子として有用な化合物または、個々の異性体もしくは異性体混合物、その同位体、または薬学的に許容されるその塩を含む。
一態様では、本発明は、式Iの化合物:
R1は、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、Hまたはメチルであり、
R4は、H、クロロ、フルオロまたはメチルであり、
nは、1または2である)。
本明細書で使用される以下の用語および表現は、示した意味を有する。
i.疾患もしくは障害を阻害すること、すなわちその発症発達を抑止すること、または
ii.疾患もしくは障害を軽減すること、すなわち障害の後退を引き起こすこと
を含む。
本発明の化合物は、価値の高い薬理学的特性を示し、LXRアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストとして特に有用であり、またはLXRαもしくはLXRβに選択的である。本発明の化合物は、コレステロール輸送、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排出またはコレステロール代謝の変化に関連するかまたはその合併症から生じる症状を有するものなどの本明細書に記載の疾患または障害の処置に有用である。
本発明の化合物は、許容される任意の投与経路によってそれを必要としている被験体に投与することができる。許容される投与経路には、それに限定されるものではないが、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、経腸、硬膜外、間質性、腹部内、動脈内、気管支内、嚢内(intrabursal)、脳内、槽内、冠内、皮内、導管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄質内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑膜内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜上、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣内が含まれる。
本発明の化合物は、それに限定されるものではないが、以下に記載の方法を含む当業者に周知のいくつかの方法で、または有機合成の技術者に公知の標準技術を適用することによってこれらの方法を改変して調製することができる。化合物は、ChemDraw Ultra 9.0または10.0(CambridgeSoft)を使用して命名した。試薬および出発材料は市販されており、または当業者により周知の技術によって容易に合成される。以下の説明では、図示した式の置換基および/または変数の組合せは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されると理解されたい。別段指定されない限り、NMRおよび/または質量スペクトルデータを伴うすべての化合物を調製し、そのNMRおよび質量スペクトルを測定した。
(4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メチルチオ)安息香酸の調製)
((4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メチルチオ)フェニル)メタノールの調製)
((4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メタンスルホニル)フェニル)−メタノールの調製)
((2−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノールの調製)
(2−(1−(3−クロロ−3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−(2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オール)
(2−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの調製)
(N−(4−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンイミドアミドの調製)
(1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルの調製)
(2−(1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールの調製)
(2−(1−(3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−(2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールの調製)
以下の化合物のすべてを、適切なアニリンおよび2−(フェニル)−2−メチルプロパンニトリルを使用して、実施例1に記載のものと同様にして生成した。市販されていない場合には、当業者に容易に明らかな標準技術を使用してニトリルを生成した。
(2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オール)
(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの調製)
(N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパンイミドアミドの調製)
(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルの調製)
(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルの調製)
(2−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールの調製)
(2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールの調製)
(2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)[(13CD3)2]プロパン−2−オール)
以下の化合物を、2−(フェニル)−2−メチルプロパンニトリルの代わりに様々なフェニルアセトニトリル試薬を出発材料として代用して、実施例1に記載のものと同様にして生成した。
(化合物21の実施例)
(シンチレーション近接アッセイ(SPA))
SPAアッセイによって、LXRα−RXRαまたはLXRβ−RXRαヘテロ二量体への3H−24,25−エポキシコレステロールの結合によって生じた放射性シグナルを測定する。このアッセイの基礎は、シンチラントを含有するSPAビーズを使用することによって、受容体との結合により標識化リガンドがビーズに近接すると、標識からのエネルギーがシンチラントを刺激して発光するというものである。この光は、標準マイクロプレートシンチレーションリーダーを使用して測定される。リガンドが受容体に結合する能力は、化合物が、その受容体について公知の親和性を有する放射標識化リガンドと競合し得る度合いを評価することによって測定することができる。
(必要な材料)
1.標識:3H−24,25−エポキシ−コレステロール(NEN Life Science Products/Perkin Elemer))
2.LXRα溶解物:粗溶解物として生成された、共に6−HISタグを伴うバキュロウイルスで発現したLXRα/RXRヘテロ二量体
3.LXRβ溶解物:粗溶解物として生成された、共に6−HISタグを伴うバキュロウイルスで発現したLXRβ/RXRヘテロ二量体
4. SPAビーズ:Ysi銅His−タグSPAビーズ(Amersham)
5.プレート:非結合表面384−ウェルプレート(Corning)
6.タンパク質溶解物希釈緩衝液:(20mMのトリス−HCl、pH7.9、500mMのNaCl、5mMのイミダゾール)
7.2×SPA緩衝液:(40mMのK2HPO4/KH2PO4、pH7.3、100mMのNaCl、0.05%Tween20、20%グリセロール、4mMのEDTA)
8.2×SPA緩衝液w/oEDTA:(40mMのK2HPO4/KH2PO4、pH7.3、100mMのNaCl、0.05%Tween20、20%グリセロール)。
0.5MのK2HPO4/KH2PO4、pH7.3
0.5MのEDTA、pH8.0
5MのNaCl
10%Tween−20
グリセロール。
ヒトRXRα(アクセッション番号NM_002957)、LXRα(アクセッション番号U22662)およびLXRβ(アクセッション番号U07132)についてのバキュロウイルス発現プラスミドを、標準の手順に従って適切な全長cDNAをpBacPakhis2ベクター(Clontech、CA)にクローニングすることによって生成した。pBAcPakhis2ベクターポリリンカー内への該cDNAの挿入によって、pBacPakhis1に存在するN末端ポリHisタグに対するcDNAのインフレーム融合物を作成した。正確なクローニングを、制限酵素マッピングおよび/または配列決定によって確認した。
[3H]24,25−エポキシコレステロール(EC)溶液:単一の384ウェルプレート(または400ウェル)について、[3H]EC(比活性76.5Ci/mmol、濃度3.2mCi/mL)21μLを、2×SPA緩衝液4.4mLに添加して、最終濃度200nMにした。さらなる384ウェルプレートごとに、さらなる[3H]EC19.1μLを、さらなる2×SPA緩衝液4.0mLに添加した。ウェル中の[3H]ECの最終濃度は50nMであった。
各化合物の適切な希釈物を96ウェルプレート内で調製し、384ウェルプレートの適切なウェル中にウェル1個当たり3.5μlをピペットで入れた。
試料の種類:SPA
ParaLuxモード:低バックグラウンド
計数時間:30秒
LXRαおよびLXRβについてのアッセイを同じ様式で実施した。決定したKiは、少なくとも2つの独立な用量応答実験の平均を表す。化合物ごとの結合親和性を、一部位競合(one site competition)式を使用する非線形回帰分析によって決定して、IC50を決定することができる。
Y=下限値(bottom)+(上限値(top)−下限値)/(1+10X−logIC50)
次いでKiを、以下のチェンおよびプルソフ式を使用して算出する。
Ki=IC50/(1+[リガンド濃度]/リガンドのKd)
このアッセイでは、一般に、リガンド濃度=50nMであり、受容体に対するECのKdは、飽和結合により決定すると200nMになる。
(共トランスフェクションアッセイ)
細胞ベースのアッセイにおいて、化合物がLXRの転写活性を活性化または阻害する能力を測定するために、共トランスフェクションアッセイを使用した。LXRは、RXRとのヘテロ二量体として機能することが示されている。共トランスフェクションアッセイのために、LXRαおよびLXRβの発現プラスミドを、LXR−RXRヘテロ二量体により結合される1コピーのDNA配列を含有するルシフェラーゼレポータープラスミド(LXRE;Willy, P.ら、1995年)と共に、一過性トランスフェクションによって哺乳動物細胞中に別個に導入する。LXRは、内因性RXRと共にヘテロ二量体化する。トランスフェクトした細胞をLXRアゴニストで処理すると、LXRの転写活性が増加し、これはルシフェラーゼ活性の増加によって測定される。同様に、LXRアンタゴニストの活性は、化合物がLXRアゴニストの活性を競合的に阻害する能力を決定することによって測定することができる。
CV−1アフリカミドリザル腎臓細胞
全長LXRα(pCMX−hLXRαまたはLXRβ(pCMX−hLXRβ)を含む共トランスフェクション発現プラスミド、レポータープラスミド(LXREx1−Tk−ルシフェラーゼ)、および対照(pCMX−ガラクトシダーゼ発現ベクター)(Willeyら、Genes & Development 9巻:1033〜1045頁(1995年))
FuGENE6(Roche)などのトランスフェクション試薬
1×細胞溶解緩衝液:
22.4mMのトリシン、pH8.0
0.56mMのEGTA、pH8.0
5.6mMのMgSO4
0.6%Triton X−100
5.6%グリセロール。
10mMのHEPES、pH6.5
2.75mMのD−ルシフェリン
0.75mMの補酵素A
3.7mMのATP
96mMのDTT。
CV−1細胞を、トランスフェクション当日に70%〜80%の集密度を達成するために、T−175フラスコまたは500cm2ディッシュ内に入れることによって、実験の24時間前に調製した。トランスフェクトする細胞の数を、スクリーニングするプレートの数によって決定した。384ウェルプレートの各ウェルには、約8,000個の細胞が必要である。DNAトランスフェクション試薬を、該試薬に提供された指示に従って、必要なプラスミドDNAをカチオン性脂質トランスフェクション試薬FuGENE6(Roche)と混合することによって調製した。最適なDNA量を、トランスフェクトする細胞株および容器のサイズによって経験的に決定した。T175cm2のフラスコごとに、合計20μgのDNA、60μlのFugene 6および1mlのOptimemを混合し添加した。次いで、細胞を37℃で少なくとも5時間インキュベートして、スクリーニング細胞を調製した。
10×ルシフェラーゼ基質溶液1部、
1×細胞溶解緩衝液9部
を混合することによって調製した。
アッセイプレートを、384ウェルプレートのウェル1個当たり化合物5μLを分注して、10μMの最終化合物濃度および0.5%以下のDMSOを達成することによって調製した。培地をスクリーニング細胞から除去し、その細胞をトリプシン処理し、遠心分離により収集した細胞を計数し、体積約45μLで、先の通り調製した384ウェルアッセイプレート内のウェル1個当たり細胞約8000個の密度でプレートに入れた。化合物およびスクリーニング細胞の両方(総体積50μL)を含有するアッセイプレートを、37℃で20時間インキュベートした。
Y=下限値+(上限値−下限値)/(1+10((logEC50−X)*傾き))
したがってEC50/IC50は、アゴニストまたはアンタゴニストが、上限値(最大)と下限値(ベースライン)との中間である応答を誘発する濃度と定義される。表されるEC50/IC50値は、少なくとも2つ、普通は3つの独立な実験の平均である。アゴニストについての相対的効率または対照%の決定は、各用量応答実験において個別に測定される(((N−(3−((4−フルオロフェニル)−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ)プロピル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド)によって達成される最大応答との比較によって行われる。
(ヒト全血アッセイ)
ヒト全血を、EDTAを含有する試験管に採取し、一定分量0.5mLを、96ウェルブロック内で、0.5%DMSO中適切な連続希釈の試験化合物とすぐに混合した。化合物を、一定の揺動により37℃において4時間、血液と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞をABI核酸精製溶解溶液(Applied Biosystemsカタログ番号4305895)で溶解し、−80℃で凍結させた。細胞溶解後、すべてのRNAを、ABI6100RNAプレップステーションを使用して、製造者によって提供されたプロトコルに従って精製した。cDNAを合成し、ABI Prism 7900HT Sequence Detection SystemでSYBR−Green Quantitative PCR(Q−PCR)を使用し、Quanta Bioscience Incの試薬(Quanta Bioscienceカタログ番号95047および95055)を使用して、mRNAを定量化した。
(ヒトミクロソームにおけるハイスループット(HT)代謝安定性)
代謝安定性アッセイは、ヒト肝臓ミクロソームを使用して10分間インキュベーションした後、インビトロでのCYP媒介性代謝安定性を評価する。
1)肝臓ミクロソーム懸濁物152μl、100mMのNaPi、pH7.4、5mMのMgCl2緩衝液中タンパク質濃度1.1mg/mlを、37℃で予め温める。
2)50μMの化合物(98.6%ACN、1.4%DMSO)1.7μlを、同じ試験管に添加し、37℃で5分間、予めインキュベートする。
3)100mMのNaPi、pH7.4中、予め温めた10mMのNADPH溶液17μlを添加することによって、反応を開始する。
代謝安定性、構造的完全性の事前分析を使用して、アッセイする化合物の純度を評価する。化合物を、3.5mMのDMSO溶液57μlとして96ウェルプレートに入れる。3.5mMの化合物のDMSOストック溶液を、等体積のアセトニトリル、イソプロパノールおよびMilliQ−H2Oを含有する溶液で18倍希釈する。得られた溶液(200μM)を、Thermo LCQ Deca XP Plusイオントラップ質量分析計のLC−UV/MSによって、Waters Sentry 2.1mmのガードカラムを備えたWaters XBridge C18、5μm、2×50mmカラムおよび以下の表に記載のLC条件を使用して、注入5μlおよび流速1ml/分により構造的完全性について分析する。得られたデータは、220nmのUV吸収による純度を反映している。純度が50%を超える化合物についての結果だけを報告する。
MS/MS条件の最適化を、加熱エレクトロスプレー(H−ESI)源を備えたThermo TSQ Quantum三連四重極質量分析計で自動注入によって実施して、SRM遷移およびそれらの対応する衝突エネルギー値を得る。1:1のメタノール:水中20μMの濃度の化合物溶液を、流速90μL/分で注入し、次いで流速50μL/分で移動相と混合した後、上記供給源に導入する。すべての化合物を、まず移動相AおよびB(50%Aおよび50%B)を使用して最適化し、必要に応じて移動相CおよびD(やはり50:50組成物を用いる)を使用する。極性、SRM遷移および衝突エネルギーを含む最適化したパラメーターを、Microsoft Accessデータベースに保存する。
(カニクイザルにおけるインビボ効力およびABCG1の最大誘導)
本発明の化合物をカニクイザルに経口投与して、血液細胞中のLXR標的遺伝子であるABCG1のmRNAを誘導するそれらの化合物の能力について試験した。
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- 2−(1−(3−クロロ−3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
- 2−(2−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
- 2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
- 2−(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−2−イル)−1−(3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
- 2−{2−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−1−[3,3’−ジフルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}プロパン−2−オールである化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩、および1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
- 疾患または障害を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、その同位体または薬学的に許容されるその塩を含み、該疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、変形性関節症、脳卒中、高血糖症、脂質異常症、乾癬、加齢およびUV曝露関連の皮膚のしわ、糖尿病、がん、アルツハイマー病、炎症、免疫学的障害、脂質障害、肥満、黄斑変性症、表皮のバリア機能の乱れを特徴とする状態、表皮もしくは粘膜の分化撹乱もしくは過剰増殖状態、または心血管障害である、組成物。
- 前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病または脂質異常症である、請求項11に記載の組成物。
- 前記疾患または障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項11に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が糖尿病である、請求項11に記載の組成物。
- 前記疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項11に記載の組成物。
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