JP2010280732A - Lxrのモジュレーター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、肝臓Xレセプター(LXRαおよびLXRβ)、FXR、PPARおよび/またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。ある実施形態では、これらの化合物は、N−置換ピリドン化合物である。1実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、LXRのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、LXRのアンタゴニストである。有効性が低いアゴニストは、ある実施形態では、アンタゴニストである。
【選択図】なし
Description
本願は、Bayneらの米国仮特許出願第60/342,707号(これは、「MODULATORS OF LXR」の表題で、2001年12月21日に出願された)から優先権を主張している。米国国内段階の目的のために、適切な場合、上記出願の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
肝臓Xレセプター(LXR)の活性を調節する化合物、組成物および方法が提供されている。特に、LXRの活性を調節するピリドン誘導体が提供されている。
(核レセプター)
核レセプターは、構造的および機能的に関連した調節タンパク質のスーパーファミリーであり、そして例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンについてのレセプターである(例えば、Evans(1988)Science 240:889−895)を参照のこと)。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス活性化エレメントに結合し、そしてこのレセプターについてのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
リガンドが公知である核レセプターおよび公知のリガンドを欠損する核レセプターは、調節タンパク質の核レセプタースーパーファミリーに含まれる。後者のカテゴリーに含まれる核レセプターは、オーファン核レセプターと呼ばれる。オーファンレセプターについてのアクチベーターの検索は、以前に未知であったシグナル伝達経路の発見を導いた(Levinら、(1992),前出およびHeymanら(1992),前出を参照のこと)。例えば、胆汁酸(これは、コレステロール異化作用のような生理学的プロセスに関与する)が、ファルネソイド(farnesoid)Xレセプター(FXR)についてのリガンドであることを報告した。
LXRαは肝臓中で主に見出され、低レベルで、腎臓、腸、脾臓および副腎組織中に見出される(例えば、Willyら(1995)GeneDev 9(9):1033−1045を参照のこと)。LXRβは、哺乳動物中に広範に存在し、そして試験されたほとんど全ての組織で見出された。LXRは、特定の天然に存在する酸化されたコレステロールの誘導体によって活性化される(例えば、Lehmannら(1997)J.Biol.Chem.272(6):3137−3140を参照のこと)。LXRαは、オキシコレステロールによって活性化され、そしてコレステロール代謝を促進する(Peetら(1998)Cell 93:693−704)。従って、LXRは、例えば、コレステロール代謝において役割を果たすようである(例えば、Janowskiら(1996)Nature 383:728−731を参照のこと)。
核レセプター活性は、種々の疾患および障害に関連し、疾患および障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:高コレステロール血症(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/57915)、骨粗しょう症およびビタミン欠乏症(例えば、米国特許第6,316,5103号を参照のこと)、高リポ蛋白血症(例えば、国際特許出願公開番号WO 01/60818を参照のこと)、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、高血糖症および真性糖尿病(例えば、国際特許出願公開番号WO 01/82917を参照のこと)、関節硬化症ならびに胆石(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/37077を参照のこと)、皮膚および,粘膜の障害(例えば、米国特許第6,184,215号および同第6,187,814号ならびに国際特許出願公開番号WO 98/32444を参照のこと)、挫瘡(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/49992を参照のこと)、ならびに癌、パーキンソン病およびアルツハイマー病(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/17334を参照のこと)。核レセプター(LXR、FXRおよびPPARを含む)ならびにオーファン核レセプターの活性は、生理学的プロセスに関連し、生理学的プロセスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:胆汁酸の生合成、コレステロール代謝またはコレステロール異化作用、およびコレステロール7α−ヒドロキシラーゼ遺伝子(CYP7A1)転写の調節(例えば、Chiangら(2000)J.Biol.Chem.275:10918−10924を参照のこと)、HDL代謝(例えば、Urizarら(2000)J.Biol.Chem.275:39313−39317および国際特許出願公開番号WO 01/03705を参照のこと)ならびに増加したコレステロールの流出およびATP結合カセットトランスポータータンパク質(ABC1)の増加した発現(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/78972を参照のこと)。
(項目1)
式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体:
ここで、
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニルである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)または(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環は、1個より多いオキソ置換基を有さない;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
化合物。
(項目2)
R 1 が、置換または非置換アリールである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、置換または非置換ヘテロアリールである、項目1〜2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、置換または非置換ヘテロシクリルである、項目1〜3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、置換または非置換メチル、置換または非置換シクロヘキシル、置換または非置換シクロペンテニル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換フリル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換インダニル、置換または非置換ベンゾフリル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、または置換または非置換インドリルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、置換または非置換フェニルである、項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、置換または非置換フリル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ベンゾフリル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、または置換または非置換インドリルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜6のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、置換または非置換チエニルである、項目1〜7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、チエニルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、1実施形態では、1個〜5個、他の実施形態では、1個〜3個、他の実施形態では、1個または2個のQ 1 で置換され、ここで、Q 1 が、ハロ、擬ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアラルキル、アルキルアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニルアミノまたはアリールチオであり、そして各Q 1 が、非置換であるか、またはQ 2 でさらに置換され、Q 2 が、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、擬ハロゲン化物、ハロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシである、項目1〜9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、Q 1 で置換され、Q 1 が、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、ジアルキルアミノアリールオキシ、アルコキシアリールオキシ、シアノアリールオキシ、アリールオキシアリールオキシ、ジアルキルアリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、アルキルチオアリールオキシ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシアリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノおよびアリールチオから選択される、項目1〜10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、Q 1 で置換され、Q 1 が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、n−ブチルオキシ、3−(2−ピペリジニル)エトキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、クロロ、ブロモ、ベンジルアミノ、メチルフェノキシメチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、フェノキシ、シアノ、n−ブトキシ、ベンゾキシ、1−ピペリジニル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ヒドロキシメチル、1−ピペリジニルカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシフェノキシ、メチルフェノキシ、ピペリジニルメチル、ビフェノキシ、ベンゾキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ベンジル、フェニルチオ、クロロフェノキシ、メチルベンジル、ヒドロキシメチルフェノキシ、エトキシカルボニルフェノキシ、第三級ブチルメチルフェノキシ、第三級ブチルビフェノキシ、エチルフェノキシ、イソプロピルフェノキシ、第三級ブチルフェノキシ、N,N−ジメチルフェノキシ、N,N−フェニルメチルアミノ、3−メチルフェニル−1−アミノ、トリフルオロメチルフェノキシ、エチルフェノキシ、メチルカルボニルフェノキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロナフトキシ、ヒドロキシカルボニルフェノキシ、1,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ、ベンゾキシフェノキシ、シクロヘキシルオキシ、インダニルオキシ、メトキシカルボニルフェノキシ、イソプロピルフェノキシ、第三級ブチルフェノキシ、N,N−ジメチルアミノフェノキシ、メトキシフェノキシ、メトキシカルボニルフェノキシ、シアノフェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンゾキシフェノキシ、トリフルオロメチルフェノキシ、ブロモフェノキシ、3,5−ジトリフルオロメチルフェノキシ、メチルチオフェノキシ、インドリル、第三級ブトキシカルボニル−ピペリジニルオキシ、ヒドロキシフェノキシ、ピリミジノキシおよびピラジノキシから選択される、項目1〜11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、式IIを有する、項目1〜12のいずれかに記載の化合物:
ここで、qおよびrは、それぞれ別個に、0〜5、または0〜3、または0〜1の整数である;nは、0〜4、1実施形態では、0〜2、他の実施形態では、0または1の整数である;Xは、O、SまたはNR’であり、ここで、R’は、アルキル、アリールまたは水素である;Yは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換シクロアルキルであり、ここで、該置換基は、存在しているとき、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、
化合物。
(項目14)
qおよびrが、それぞれ別個に、0〜3の整数である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
qおよびrが、それぞれ別個に、0または1である、項目13〜14のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
nが、1〜3である、項目13〜15のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
nが、1である、項目13〜16のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
Xが、Oである、項目13〜17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
Xが、Sである、項目13〜18のいずれかに記載の化合物。
(項目20)
Xが、NR’である、項目13〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
R’が、アルキルまたは水素である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R’が、低級アルキルまたは水素である、項目20〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
R’が、水素である、項目20〜22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
Yが、置換または非置換ヘテロアリールであり、該置換基が、存在しているとき、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目13に記載の化合物。
(項目25)
Yが、置換または非置換ヘテロシクリルであり、該置換基が、存在しているとき、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目13および24のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
Yが、置換または非置換アリールであり、該置換基が、存在しているとき、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目13および24〜25のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
Yが、置換または非置換フェニルであり、該置換基が、存在しているとき、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目13および24〜26のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
Yが、Q 1 で置換され、Q 1 が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシハロアルキル、アリール、アラルコキシ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールから選択される、項目13および24〜27のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
R 1 が、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換フリル、置換または非置換チエニル、または置換または非置換ピロリルであり、ここで、該置換基が、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜28のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
R 1 が、メチル、シクロヘキシル、1−シクロペンテニル、インダニル、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、3−メチルフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−エチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−ニトロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−n−ブトキシフェニル、3−ベンジルオキシフェニル、3−(2−ピペリジニル)エトキシフェニル、3−メチルカルボニル−アミノフェニル、3−エチルアミノカルボニルアミノフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ベンジルアミノフェニル、3−(3−メチル)フェノキシメチルフェニル、ベンジル、3−トリフルオロメチルカルボニルアミノフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−3−メチルフェニル、フェニルエチル、4−ブトキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−フェノキシフェニル、4−シアノフェニル、4−ベンゾキシフェニル、4−(1−ピペリジニル)フェニル、4−ヒドロキシカルボニルフェニル、4−(4−第三級ブトキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニル)フェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−ニトロフェニル、6−(1,2,3,4−テトラヒドロ)ナフチル、4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル、4−(2−メチルフェノキシ)フェニル、4−(3−メチルフェノキシ)フェニル、4−(4−メチルフェノキシ)フェニル、4−(3−メトキシフェノキシ)フェニル、4−(1−ピペリジニルメチル)フェニル、4−(4−ビフェノキシ)フェニル、3−(1−ベンゾキシカルボニル)−ピペリジニル、4−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル、5−(2−メチル−2,3−ジヒドロ)ベンゾフラニル、4−ベンジルフェニル、4−フェニルチオフェニル、4−(4−クロロフェノキシ)−2−クロロフェニル、4−(3−ビフェノキシ)フェニル、4−(1−ベンゾキシカルボニル)−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−(1−(3−メチルベンジル))−ピペリジニル、4−(3−メチル−4−ヒドロキシフェン−1−オキシ)フェニル、4−(2−メチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル、4−(4−エトキシカルボニルフェノキシ)フェニル、4−(2−メチル−4−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(2−フェニル−4−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(3−エチルフェノキシ)フェニル、4−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル、4−(3−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル、4−フェノキシ−2−メチルフェニル、4−(2−メチルフェノキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−N−メチル−N−フェニルアミノフェニル、4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−エチルフェノキシ)フェニル、4−(4−イソプロピルフェノキシ)フェニル、4−(4−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(3−メチルカルボニルフェノキシ)フェニル、4−(3,4−ジメチルフェノキシ)フェニル、4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル、4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−3−メチルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、4−(4−メチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2−エチルフェノキシ)フェニル、4−(2−イソプロピルフェノキシ)フェニル、4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフチルオキシ)フェニル、4−(3−ヒドロキシカルボニルフェノキシ)フェニル、2−メチル−4−ヒドロキシフェニル、4−フェノキシ−2−ヒドロキシフェニル、3−フェノキシフェニル、4−(4−(1,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)フェニル、4−(2,3,4−トリメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)フェニル、4−(3−(メチル−3−インダニルオキシ)フェニル、4−(2−メチル−5−ベンゾチアゾールオキシ)フェニル、4−シクロヘキシルオキシフェニル、4−(3−メトキシカルボニルフェノキシ)フェニル、4−(3−イソプロピルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−第三級ブチル−フェノキシ−3−メチルフェニル、4−N,N−ジメチルアミノフェノキシ−3−メチルフェニル、4−メトキシ−フェノキシ−3−メチルフェニル、3−メトキシ−フェノキシメチルフェニル、4−(3−メトキシカルボニル−フェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−シアノフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(4−ベンゾキシフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−ベンゾキシ−フェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2,5−ジメチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2−クロロフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−クロロフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ブロモフェノキシ)−フェニル、4−(4−ブロモフェノキシ)−フェニル、4−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フェニル、4−(3−シアノフェノキシ)−フェニル、4−(4−シアノフェノキシ)フェニル、4−(2,4−ジメチルフェノキシ)−フェニル、4−(3,5−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−メチルチオ−フェノキシ)−フェニル、4−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェノキシ)−フェニル、5−インドリルオキシフェニル、4−(1−第三級ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−オキシ)−フェニル、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)−フェニル、4−(2−ピリミジノキシ)−フェニル、4−(2−ピラジノキシ)−フェニル、2−チエニル、2−(5−クロロ)チエニル、2−(5−ブロモ)チエニル、2−(5−フェニル)チエニル、3−ベンゾチオフェニル、3−メチル−2−ベンゾチオフェニル、2−(5−(3−メチルフェニル))−チエニル、3−ピリジニル、2−ピラジニル、4−(1−フェニル−5−メチル)ピラゾリル、2−(1−メチル)ピロリル、3−(1−メチル)インドリル、3−(1−ベンジルオキシカルボニル)−ピペリジニル、4−(1−ベンジルオキシカルボニル)−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−(1−(3−メチルベンジル)ピペリジニル、2−フリル、2−(5−メチル)−フリル、3−(2,5−ジメチル)−フリル、ベンゾフリル、3−(2,4−ジメチル)−フリル、2−(1,3−チアゾリル)または5−(2,4−ジメチル)−1,3−チアゾリルである、項目1〜29のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
R 1 が、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−エチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−ニトロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−n−ブトキシフェニル、3−ベンジルオキシフェニル、3−(2−ピペリジニル)エトキシフェニル、3−メチルカルボニルアミノフェニル、3−エチルアミノカルボニルアミノフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−クロロフェニルまたは4−クロロフェニルである、項目1〜31のいずれかに記載の化合物。
(項目33)
R 1 が、3−(3−メチル)フェノキシメチルフェニル、4−フェノキシフェニル、4−ベンゾキシフェニル、4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル、4−(2−メチルフェノキシ)フェニル、4−(3−メチルフェノキシ)フェニル、4−(4−メチルフェノキシ)フェニル、4−(3−メトキシフェノキシ)フェニル、4−(4−ビフェノキシ)フェニル、4−(4−クロロフェノキシ)−2−クロロフェニル、4−(3−ビフェノキシ)フェニル、4−(3−メチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル、4−(2−メチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル、4−(4−エトキシカルボニルフェノキシ)フェニル、4−(2−メチル−4−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(2−フェニル−4−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(3−エチルフェノキシ)フェニル、4−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル、4−(3−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル、4−フェノキシ−2−メチルフェニル、4−(2−メチルフェノキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−エチルフェノキシ)フェニル、4−(4−イソプロピルフェノキシ)フェニル、4−(4−第三級ブチルフェノキシ)フェニル、4−(3−メチルカルボニルフェノキシ)フェニル、4−(3,4−ジメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−メチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2−エチルフェノキシ)フェニル、4−(2−イソプロピルフェノキシ)フェニル、4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフチルオキシ)フェニル、4−(3−ヒドロキシカルボニルフェノキシ)フェニル、2−メチル−4−ヒドロキシフェニル、4−フェノキシ−2−ヒドロキシフェニル、3−フェノキシフェニル、4−(2,3,4−トリメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)フェニル、4−(3−メトキシカルボニルフェノキシ)フェニル、4−(3−イソプロピルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−第三級ブチル−フェノキシ−3−メチルフェニル、4−N,N−ジメチルアミノフェノキシ−3−メチルフェニル、4−メトキシフェノキシ−3−メチルフェニル、3−メトキシ−フェノキシ−3−メチルフェニル、4−(3−メトキシカルボニル−フェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−シアノフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(4−ベンゾキシフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−ベンゾキシ−フェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2,5−ジメチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2−クロロフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−クロロフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルフェニル、4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ブロモフェノキシ)−フェニル、4−(4−ブロモフェノキシ)−フェニル、4−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フェニル、4−(3−シアノフェノキシ)−フェニル、4−(4−シアノフェノキシ)フェニル、4−(2、4−ジメチルフェノキシ)−フェニル、4−(3,5−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル、4−(4−メチルチオ−フェノキシ)−フェニルまたは4−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェノキシ)−フェニルである、項目1〜32のいずれかに記載の化合物。
(項目34)
R 1 が、4−N−メチル−N−フェニルアミノフェニル、4−(4−(1,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル−1−アミノ)フェニルまたは4−フェニルチオフェニルである、項目1〜33のいずれかに記載の化合物。
(項目35)
R 1 が、2−チエニル、2−(5−クロロ)チエニル、2−(5−ブロモ)チエニル、2−(5−フェニル)チエニル、3−ベンゾチオフェニル、3−メチル−2−ベンゾチオフェニルまたは2−(5−(3−メチルフェニル))チエニルである、項目1〜34のいずれかに記載の化合物。
(項目36)
R 1 が、2−チエニルである、項目1〜35のいずれかに記載の化合物。
(項目37)
R 1 が、3−ピリジニル、2−ピラジニル、4−(1−フェニル−5−メチル)ピラゾリル、2−(1−メチル)ピロリル、3−(1−メチル)インドリル、3−(1−ベンジルオキシカルボニル)−ピペリジニル、4−(1−ベンジルオキシカルボニル)−ピペリジニル、4−ピペリジニルまたは4−(1−(3−メチルベンジル)−ピペリジニルである、項目1〜36のいずれかに記載の化合物。
(項目38)
R 1 が、2−フリル、2−(5−メチル)−フリル、3−(2,5−ジメチル)−フリル、ベンゾフリルまたは3−(2,4−ジメチル)フリルである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
R 1 が、2−チアゾリルまたは5−(2,4−ジメチル)チアゾリルである、項目1〜39のいずれかに記載の化合物。
(項目41)
R 1 が、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換フリル、置換または非置換チエニル、または置換または非置換ピロリルであり、ここで、該置換基が、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜41のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
R 1 が、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、または置換または非置換チエニルであり、ここで、該置換基が、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜41のいずれかに記載の化合物。
(項目43)
R 1 が、Q 1 で置換され、Q 1 が、アルキル、アルコキシ、ハロ、擬ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルアミノから選択される、項目1〜42のいずれかに記載の化合物。
(項目44)
R 1 が、Q 1 で置換され、Q 1 が、メチル、メトキシ、クロロ、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、n−ブトキシ、3−(2−ピペリジニル)エトキシ、メチルカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノから選択される、項目1〜43のいずれかに記載の化合物。
(項目45)
R 2 が、アルキルまたは水素である、項目1〜44のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
R 2 が、低級アルキルまたは水素である、項目1〜45のいずれかに記載の化合物。
(項目47)
R 2 が、水素である、項目1〜46のいずれかに記載の化合物。
(項目48)
R 3 が、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アルコキシカルボニル、または置換または非置換アルキルアミノカルボニルであり、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜47のいずれかに記載の化合物。
(項目49)
R 3 が、置換または非置換アリール、または置換または非置換アルコキシカルボニルであり、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜48のいずれかに記載の化合物。
(項目50)
R 3 が、ハロアルキルである、項目1〜49のいずれかに記載の化合物。
(項目51)
R 3 が、Q 1 で置換され、Q 1 が、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから選択される、項目1〜50のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
R 3 が、1個以上のQ 1 で置換され、Q 1 が、ハロから選択される、項目1〜51のいずれかに記載の化合物。
(項目53)
R 3 が、1個以上のQ 1 で置換され、Q 1 が、フルオロ、クロロ、フェニル、メチル、メトキシおよびメチルアミノから選択される、項目1〜52のいずれかに記載の化合物。
(項目54)
R 3 が、パーフルオロアルキルである、項目1〜53のいずれかに記載の化合物。
(項目55)
R 3 が、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロプロピル、クロロジフルオロメチル、1−(1−メトキシ−1−フルオロ)エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメトキシメチル、メトキシカルボニルメチルまたはフェニルである、項目1〜54のいずれかに記載の化合物。
(項目56)
R 3 が、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである、項目1〜55のいずれかに記載の化合物。
(項目57)
R 3 が、トリフルオロメチルである、項目1〜56のいずれかに記載の化合物。
(項目58)
R 4 が、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキニル、擬ハロゲン化物、C(J)OR 30 、CH 2 NR 31 R 32 またはNO 2 であり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜57のいずれかに記載の化合物。
(項目59)
R 4 が、置換または非置換メチル、置換または非置換アセチルまたはシアノであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜58のいずれかに記載の化合物。
(項目60)
R 4 が、置換または非置換メチルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜59のいずれかに記載の化合物。
(項目61)
R 4 が、置換または非置換アセチルであり、ここで、該置換基が、トリアルキルシリルである、項目1〜60のいずれかに記載の化合物。
(項目62)
R 4 が、Q 1 で置換され、Q 1 が、トリアルキルシリル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノおよびアミノから選択される、項目1〜61のいずれかに記載の化合物。
(項目63)
R 4 が、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アラルコキシカルボニルアミノアルキルまたはアリールオキシカルボニルアミノアルキルである、項目1〜62のいずれかに記載の化合物。
(項目64)
R 4 が、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、トリメチルシリルアセチル、アセチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、n−プロピルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、n−オクチルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノメチル、ベンジルカルボニルアミノメチル、フェニルエチルカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはアミノメチルである、項目1〜63のいずれかに記載の化合物。
(項目65)
R 4 が、シアノである、項目1〜64のいずれかに記載の化合物。
(項目66)
R 3 およびR 4 が、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環が、1個より多いオキソ置換基を有さない、項目1〜65のいずれかに記載の化合物。
(項目67)
R 3 およびR 4 が、それらが結合する原子と一緒になって、オキソ基で置換した複素環式環を形成する、項目1〜66のいずれかに記載の化合物。
(項目68)
R 3 およびR 4 が、それらが結合する原子と一緒になって、2−オキソテトラヒドロピリジンまたは2−オキソ−ピロールを形成する、項目1〜67のいずれかに記載の化合物。
(項目69)
R 5 が、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 であり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜68のいずれかに記載の化合物。
(項目70)
R 5 が、置換または非置換アラルキルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜69のいずれかに記載の化合物。
(項目71)
R 5 が、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜70のいずれかに記載の化合物。
(項目72)
R 5 が、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜71のいずれかに記載の化合物。
(項目73)
R 5 が、置換または非置換ヘテロシクリルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜72のいずれかに記載の化合物。
(項目74)
R 5 が、置換または非置換N−ヘテロシクリルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜73のいずれかに記載の化合物。
(項目75)
R 5 が、−N=CR 6 R 7 である、項目1〜74のいずれかに記載の化合物。
(項目76)
R 5 が、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換2−フェネチル、置換または非置換1−フェネチル、置換または非置換3−フェニルプロピル、置換または非置換1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル、置換または非置換3−ピリジルメチル、置換または非置換4−ピリジルメチル、置換または非置換2−ピラジニル、置換または非置換チアゾリルメチル、置換または非置換オキサゾリルメチルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜75のいずれかに記載の化合物。
(項目77)
R 5 が、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換3−ピリジルメチル、置換または非置換4−ピリジルメチル、置換または非置換2−ピラジニル、置換または非置換チアゾリルメチル、または置換または非置換オキサゾリルメチルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜76のいずれかに記載の化合物。
(項目78)
R 5 が、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換2−フェネチル、置換または非置換1−フェネチル、置換または非置換3−フェニルプロピル、または−N=CR 6 R 7 である、項目1〜77のいずれかに記載の化合物。
(項目79)
R 5 が、置換または非置換ベンジル、または−N=CR 6 R 7 であり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、1個以上のQ 1 から選択される、項目1〜78のいずれかに記載の化合物。
(項目80)
R 5 が、Q 1 で置換され、ここで、Q 1 が、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアルキレンジオキシおよびジアルキルアルキレンジオキシから選択される、項目1〜79のいずれかに記載の化合物。
(項目81)
R 5 が、Q 1 で置換され、ここで、Q 1 が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである、項目1〜80のいずれかに記載の化合物。
(項目82)
R 5 が、Q 1 で置換され、ここで、Q 1 が、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、ブロモ、メトキシカルボニル、クロロ、メチルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリジル、エチル、n−プロピル、シクロヘキシル、n−プロピルオキシメチル、n−ペンチルオキシメチル、n−オクチルオキシメチル、エトキシメチル、n−ブトキシメチル、n−ヘキシルオキシメチル、n−オクチルオキシメチル、第三級ブチル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、n−ブチル、エトキシ、フェニルカルボニル、2−(2−メチル)−メチレンジオキシ、1−ピペリジニル、5−(2,2−ジメチル)−メチレンジオキシ、メトキシメトキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、1−ピペリジニルメチルおよび1,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピルから選択される、項目1〜81のいずれかに記載の化合物。
(項目83)
R 5 が、Q 1 で置換され、ここで、Q 1 が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、ブロモ、メトキシカルボニル、クロロ、メチルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリジル、エチル、第三級ブチル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、n−ブチル、エトキシおよびフェニルカルボニルから選択される、項目1〜82のいずれかに記載の化合物。
(項目84)
R 5 が、2,4−ジメチルベンジル、4−イソプロピルベンジル、4−第三級ブチルベンジル、2,4,5−トリフルオロベンジル、1−ナフチルメチル、4−(2−(2−メチル)−1,3−ジオキシメチレン)ベンジル、4−メチルベンジル、4−エチルベンジル、1−ピペリジニル、4−メチルカルボニルベンジル、5−(2,2−ジメチル)−1,3−ジオキシメチレンメチル、1,2−ジヒドロキシプロパニル、ベンジル、4−(2−メチル)−チアゾリルメチル、4−(2−フェニル)チアゾリルメチル、3−メトキシメトキシメチルベンジル、3−ヒドロキシメチルベンジル、4−ヒドロキシメチルベンジル、4−ヒドロキシエチルベンジル、4−メトキシメチルベンジル、4−(1−ピペリジニルメチル)ベンジル、3−ビフェニル、4−ビフェニル、4−(1,3−トリフルオロ−ヒドロキシプロピル)フェニル、4−(2−エチル)チアゾリルメチル、4−(2−イソプロピル)チアゾリルメチル、4−(2−プロピル)チアゾリルメチル、4−(2−ベンジル)チアゾリルメチル、4−(2メチル)オキサゾリルメチル、4−(2−エチル)オキサゾリルメチル、4−(2−プロピル)オキサゾリルメチル、4−(2−フェニル)オキサゾリルメチル、4−(2−ベンジル)オキサゾリルメチル、4−(2−シクロヘキシル)オキサゾリルメチル、4−n−プロピルオキシメチルベンジル、2−(5−メチル)ピラジニルメチル、4−n−ペンチルオキシメチルベンジル、4−n−オクチルオキシメチルベンジル、3−エトキシメチルベンジル、3−n−ブトキシメチルベンジル、3−n−ヘキシルオキシメチルベンジル、3−n−オクチルオキシメチルベンジル、2−メチルベンジル、4−メチルベンジル、3−メチルベンジル、フェニルエチル、4−(2,5−ジメチル)チアゾリルメチル、4−(2−イソプロピル−5−メチル)チアゾリルメチル、4−(2−エチル−5−メチル)チアゾリルメチル、4−(2−メチル−5−エチル)チアゾリルメチル、4−(2,5−ジエチル)チアゾリルメチル、フェニル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、ベンジル、3−メチルベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、2−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−フェニルベンジル、1−フェニルエチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル、2−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、4−ブロモベンジル、4−メトキシカルボニルベンジル、2−クロロベンジル、4−クロロベンジル、4−メチルチオベンジル、4−フェノキシベンジル、4−トリフルオロメトキシベンジル、3−ピリジルメチルまたは4−ピリジルメチルである、項目1〜83のいずれかに記載の化合物。
(項目85)
R 5 が、4−(2−(2−メチル)−1,3−ジオキシメチレン)ベンジル、1−ピペリジニル、5−(2,2−ジメチル)−1,3−ジオキシメチレンメチル、4−(2−メチル)−チアゾリルメチル、4−(2−フェニル)チアゾリルメチル、4−(1−ピペリジニルメチル)ベンジル、4−(2−エチル)チアゾリルメチル、4−(2−イソプロピル)チアゾリルメチル、4−(2−プロピル)チアゾリルメチル、4−(2−ベンジル)チアゾリルメチル、4−(2−メチル)オキサゾリルメチル、4−(2−エチル)オキサゾリルメチル、4−(2−プロピル)オキサゾリルメチル、4−(2−フェニル)オキサゾリルメチル、4−(2−ベンジル)オキサゾリルメチル、4−(2−シクロヘキシル)オキサゾリルメチル、2−(5−メチル)ピラジニルメチル、4−(2,5−ジメチル)チアゾリルメチル、4−(2−イソプロピル−5−メチル)チアゾリルメチル、4−(2−エチル−5−メチル)チアゾリルメチル、4−(2−メチル−5−エチル)チアゾリルメチル、4−(2,5−ジエチル)チアゾリルメチル、3−ピリジルメチルまたは4−ピリジルメチルである、項目1〜84のいずれかに記載の化合物。
(項目86)
R 5 が、フェニル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、ベンジル、2−メチルベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4トリフルオロメチルベンジル、2−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−フェニルベンジル、1−フェニルエチル、2,4−ジメチルベンジル、2−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、4−ブロモベンジル、4−メトキシカルボニルベンジル、2−クロロベンジル、4−クロロベンジル、4−メチルチオベンジル、4−フェノキシベンジルまたは4−トリフルオロメトキシベンジルである、項目1〜85のいずれかに記載の化合物。
(項目87)
R 5 が、−N=CR 6 R 7 であり、ここで、R 6 およびR 7 が、それぞれ別個に、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換n−プロピル、置換または非置換i−プロピル、置換または非置換i−ブチル、置換または非置換第三級ブチル、置換または非置換s−ブチル、または置換または非置換3−ペンチルであり、ここで、該置換基が、1個以上のQ 1 から選択されるが、但し、R 6 およびR 7 が、共にメチルになることはない、項目1〜86のいずれかに記載の化合物。
(項目88)
R 6 およびR 7 が、非置換であるか、または1個以上のQ 1 基で置換され、ここで、Q 1 が、ヒドロキシ、ハロ、アルキルまたはアルコキシである、項目87に記載の化合物。
(項目89)
R 6 およびR 7 が、非置換であるか、または1個以上のQ 1 基で置換され、ここで、Q 1 が、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシである、項目87〜88のいずれかに記載の化合物。
(項目90)
R 6 およびR 7 が、それぞれ別個に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、s−ブチル、3−ペンチル、イソブチルまたはt−ブチルであるが、但し、R 6 およびR 7 が、共にメチルになることはない、項目87〜89のいずれかに記載の化合物。
(項目91)
式IIIを有する、項目1〜90のいずれかに記載の化合物:
ここで:
各Arは、別個に、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクリルであり、ここで、0個〜5個の置換基が存在し、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;そして各nは、別個に、0〜6の整数である、
化合物。
(項目92)
式IVを有する、項目1〜91のいずれかに記載の化合物:
ここで、qおよびrは、それぞれ別個に、0〜5の整数である、
化合物。
(項目93)
式V:
を有する、項目1〜92のいずれかに記載の化合物。
(項目94)
式VI:
を有する、項目1〜93のいずれかに記載の化合物。
(項目95)
式VII:
を有する、項目1〜94のいずれかに記載の化合物。
(項目96)
式VIIIを有する、項目1〜95のいずれかに記載の化合物:
ここで、Xは、シアノ、ニトロまたはNR 31 R 32 である、
化合物。
(項目97)
式IXを有する、項目1〜96のいずれかに記載の化合物:
ここで、Xは、ブロモ、CHO、COOR 30 またはCONR 31 R 32 である、
化合物。
(項目98)
式X:
を有する、項目1〜97のいずれかに記載の化合物。
(項目99)
式XIを有する、項目1〜98のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、NまたはCHである、
化合物。
(項目100)
式XIIを有する、項目1〜99のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、NまたはCHである;R x およびR y は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
化合物。
(項目101)
式XIIIを有する、項目1〜100のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、NまたはCHである、
化合物。
(項目102)
式XIVを有する、項目1〜101のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、Nである、
化合物。
(項目103)
式XVを有する、項目1〜102のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、Nである;R x およびR y は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
化合物。
(項目104)
式XVIを有する、項目1〜103のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、Nである、
化合物。
(項目105)
式XVI1を有する、項目1〜104のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、−CH=CH−、−C(Q 1 )=CH−、−C(Q 1 )=C(Q 1 )−、−CH=N−、−C(Q 1 )=N−、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてXは、Nである;R x およびR y は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
化合物。
(項目106)
式XVIIを有する、項目1〜105のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールである、
化合物。
(項目107)
式XVIIIを有する、項目1〜106のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールである;R x およびR y は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
化合物。
(項目108)
式XIXを有する、項目1〜107のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールである、
化合物。
(項目109)
式XXを有する、項目1〜108のいずれかに記載の化合物:
ここで、nは、0〜5の整数である;n 1 は、0〜2の整数である;Yは、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールである、
化合物。
(項目110)
図1から選択される、項目1〜109のいずれかに記載の化合物。
(項目111)
薬学的に受容可能なキャリア中にて、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含有する、薬学的組成物。
(項目112)
単回投薬量を投与するように処方した、項目111に記載の薬学的組成物。
(項目113)
包装材料と、該包装材料内の項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、ラベルとを含む製品であって、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプターの活性を調節するのに有効であるか、核レセプターが媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効であり、そして該ラベルは、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプターの活性を調節するのに使用されるか、核レセプターが媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する、
製品。
(項目114)
核レセプターの活性により調節されるかまたは影響される疾患または障害または核レセプターが関与している疾患または障害の症状を治療、予防または改善する方法であって、それを必要としている被験体に、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目115)
上記疾患または障害が、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害である、項目114に記載の方法。
(項目116)
コレステロール値を低下させる必要がある被験体のコレステロール値を低下させる方法であって、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目117)
コレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値により影響される疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、それを必要としている被験体に、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目118)
核レセプターの活性を調節する方法であって、該核レセプターを、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させる工程を包含する、方法。
(項目119)
上記核レセプターが、オーファン核レセプターである、項目118に記載の方法。
(項目120)
上記核レセプターが、肝臓Xレセプター(LXRαまたはLXRβ)である、項目118に記載の方法。
(項目121)
コレステロールの代謝を調節する方法であって、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目122)
低コレステロール血症の1つ以上の症状を治療、予防または改善する必要がある被験体において、低コレステロール血症の1つ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目123)
被験体の細胞からのコレステロール流出を高める方法であって、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目124)
被験体の細胞でのATP−Binding Cassette(ABC1)の発現を高める方法であって、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目125)
核レセプターの活性を変えるインビトロ方法であって、該核レセプターを、項目1〜110のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させる工程を包含する、方法。
(項目126)
包装材料と、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、ラベルとを含む製品であって、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプターの活性を調節するのに有効であるか、核レセプターが媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効であり、そして該ラベルは、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプターの活性を調節するのに使用されるか、核レセプターが媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)または(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
製品。
(項目127)
核レセプターの活性により調節されるかまたは影響される疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害の症状を治療、予防または改善する方法であって、該方法は、それを必要としている被験体に、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)または(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目128)
上記疾患または障害が、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖の病気、および循環器障害である、項目127に記載の方法。
(項目129)
コレステロール値を低下させる必要がある被験体のコレステロール値を低下させる方法であって、該方法は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)または(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目130)
コレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値により影響される疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、該方法は、それを必要としている被験体に、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)および(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目131)
核レセプターの活性を調節する方法であって、該方法は、該核レセプターを、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させる工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)および(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目132)
上記核レセプターが、オーファン核レセプターである、項目131に記載の方法。
(項目133)
上記核レセプターが、肝臓Xレセプター(LXRαまたはLXRβ)である、項目131に記載の方法。
(項目134)
コレステロールの代謝を調節する方法であって、該方法は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)および(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目135)
被験体の低コレステロール血症の1つ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、該方法は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)および(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目136)
被験体の細胞からのコレステロール流出を高める方法であって、該方法は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)または(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目137)
被験体の細胞でのATP−Binding Cassette(ABC1)の発現を高める方法であって、該方法は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)、(ii)、(iii)および(iv)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目138)
核レセプターの活性を変えるインビトロ方法であって、該方法は、該核レセプターを、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させる工程を包含する:
ここで:
R 1 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R 3 およびR 4 は、以下の(i)および(ii)から選択される:
(i)R 3 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキルアミノカルボニル、またはC(J)OR 30 である;そしてR 4 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、C(J)R 30 、C(J)NR 31 R 32 、CH 2 NR 31 R 32 、CH 2 OR 31 、CR 30 =CR 31 R 32 、NO 2 またはNR 31 R 32 である;そして
(ii)R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
R 5 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR 6 R 7 または−NR 9 R 10 である;
R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH 2 ) x X(CH 2 ) y −を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR 8 である;
R 8 は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、または置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R 9 およびR 10 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 30 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R 31 およびR 32 は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、またはC(J)R 35 である;またはR 31 およびR 32 は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR 40 である;
R 35 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、または置換または非置換ジアリールアミノである;
R 40 は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択され、ここで、Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH 2 ) z −O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −O−)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、−S−(CH 2 ) z −S−)を形成し、ここで、zは、1または2である;そして
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択され、ここで、Q 2 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
方法。
(項目139)
式II:
を有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体。
(項目140)
各Arが、別個に、置換または非置換ヘテロアリールである、項目91に記載の化合物。
(発明の要旨)
核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、肝臓Xレセプター(LXRαおよびLXRβ)、FXR、PPARおよび/またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。ある実施形態では、これらの化合物は、N−置換ピリドン化合物である。1実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、LXRのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、LXRのアンタゴニストである。有効性が低いアゴニストは、ある実施形態では、アンタゴニストである。
ここで:
R1は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される;
R2は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである;
R3およびR4は、以下の(i)、(ii)、(iii)または(iv)から選択される:
(i)R3は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、C(J)OR30またはC(J)NR31R32である;そしてR4は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、C(J)R30、C(J)OR30、C(J)NR31R32、CH2NR31R32、CH2OR31、CR30=CR31R32、NO2あるいはNR31R32である;
(ii)R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する;
(iii)R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環中の窒素原子は、フェニル環で置換されていない;または
(iv)R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環は、1個より多いオキソ置換基を有しない;
R5は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR6R7あるいは−NR9R10である;
R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、あるいは−(CH2)xX(CH2)y−を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR8である;
R8は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R9およびR10は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R30は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R31およびR32は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、あるいはC(J)R35である;またはR31およびR32は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、あるいは置換または非置換ヘテロアリール環を形成する;
Jは、O、SまたはNR40である;
R35は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、あるいは置換または非置換ジアリールアミノである;
R40は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q1から選択され、ここで、Q1は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または2個のQ1基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH2)z−O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH2)z−O−)またはアルキレンジチオキシ(すなちわ、−S−(CH2)z−S−)であり、ここで、zは、1または2である;そして
各Q1は、別個に、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q2から選択され、ここで、Q2は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである。
ここで、R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである;R2は、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換アリールである;R3は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;R4は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、C(J)R30、C(J)OR30、C(J)NR31R32、CH2NR31R32、CH2OR31、CR30=CR31R32、NO2またはNR31R32である;そしてR5は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−N=CR6R7あるいは−NR9R10である;
ここで、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである;または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−(CH2)xX(CH2)y−を形成し、ここで、xおよびyは、それぞれ別個に、1、2または3であり、そしてXは、O、SまたはNR8である;
R8は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである;
R9およびR10は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R30は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである;
R31およびR32は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、あるいはC(J)R35である;
Jは、O、SまたはNR40である;
R35は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、あるいは置換または非置換ジアリールアミノである;
R40は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;
ここで、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q1から選択され、ここで、Q1は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニルヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;あるいは2個のQ1基は、1,2配置または1,3配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ(すなわち、−O−(CH2)z−O−)、チオアルキレンオキシ(すなわち、−S−(CH2)z−O−)またはアルキレンジチオキシ(すなちわ、−S−(CH2)z−S−)であり、ここで、zは、1または2である;そして
Q1のアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q2から選択され、ここで、Q2は、アルキル、ハロ、擬ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキレンジオキシである。
A.定義
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願および他の出版物の内容は、その全体が参考として援用されている。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本節の定義に従う。
(2)家族性の高コレステロール血症(比較的よく起こる遺伝的障害であり、ここで基礎を成す欠損は、LDLレセプター遺伝子内の一連の変異である。このLDLレセプター遺伝子内の一連の変異は、LDLレセプターの機能不全および/またはLDLレセプターの非存在を生じる。これは、LDLレセプターによるLDLの無効のクリアランスを引き起こし、血漿中の上昇したLDLレベルおよび上昇した総コレステロールレベルを生じる);
(3)家族性結合高脂血症(多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる;遺伝性の障害であり、患者およびその罹患した一親等の親族は、幾度も高いコレステロールまたは高いトリグリセリドを発現し得る。HDLコレステロールのレベルは、しばしば中程度に低減する);
(4)家族性アポリポタンパクB−100欠損(比較的ありふれた常染色体優性の遺伝的異常性である。この欠損は、1ヌクレオチド変異によって生じる。この変異は、グルタミンのアルギニンへの置換を産生し、この置換はLDL粒子のLDLレセプターに対する親和性の低減を生じ得る。その結果、これは、高い血漿LDLレベルおよび高い総コレステロールレベルを生じ得る);
(5)家族性異リポタンパク血症(III型高脂血症とも呼ばれる、稀な遺伝性障害である。中程度から重篤な血漿TGおよびコレステロールの上昇を、異常なアポリポタンパク質E機能と共に生じる。HDLレベルは、通常は普通である);
(6)家族性高トリグリセリド血症(血漿VLDLの濃度が上昇する、ありふれた遺伝性障害である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベルを引き起こし得(そして通常、コレステロールレベルは上げない)、そしてしばしば、低血漿HDLレベルを伴い得る)。
核レセプターの活性を調節させる組成物および方法で使用される化合物が提供されている。特に、肝臓Xレセプター(LXRαおよびLXRβ)(選択的にまたは組み合わせて)および/またはオーファン核レセプターを調節させる組成物および方法で使用される化合物が提供されている。
ここで、R2は、置換または非置換アルキルまたは水素であり、ここで、上記置換基は、1個またはそれ以上のQ1から選択される;そしてR1、R3、R4およびR5は、上記のように選択される。他の実施形態では、R2は、低級アルキルまたは水素である。他の実施形態では、R2は、水素である。
ここで、nは、0〜4、1実施形態では、0〜2、他の実施形態では、0または1の整数である;qおよびrは、それぞれ別個に、0〜5、1実施形態では0〜3、または他の実施形態では0〜1から選択される;Xは、O、SまたはNR’であり、ここで、R’は、アルキル、アリールまたは水素である;Yは、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換シクロアルキルであり、ここで、上記置換基は、存在しているとき、1個またはそれ以上の上記Q1から選択される。他の実施形態では、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシハロアルキル、アリール、アラルコキシおよびヘテロアリールから選択される。他の実施形態では、Xは、Oである。他の実施形態では、Xは、Sである。他の実施形態では、Xは、NR’である。他の実施形態では、R’は、低級アルキルまたは水素である。他の実施形態では、R’は、水素である。他の実施形態では、Yは、置換アリールまたは非置換アリールである。他の実施形態では、Yは、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Yは、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
ここで、R1、R2、R3、R5、R6およびR7のアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル部分は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換基、1実施形態では、1個〜3個または4個の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ独立して、上で定義したQ1から選択される。
ここで、R2、R3およびR4は、上記のように選択される;各Arは、独立して、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル;置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクリルであり、ここで、0個〜5個の置換基、1実施形態では、0個、1個、2個または3個の置換基が存在し、該置換基は、それぞれ独立して、Q1から選択される;そして各nは、独立して、0〜6、1実施形態では、0〜3、他の実施形態では、0または1の整数である。
ここで、各Arは、別個に、上記のように選択される;nは、上記のように選択される;そしてXは、ブロモ、CHO、COOR30またはCONR31R32であり、ここで、R30、R31およびR32は、上記のように選択される。
ここで、nは、0〜5の整数である;n1は、0〜2の整数である;Yは、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールである;Xは、Nである;Q1、R2、R3およびR4は、上記のように選択される。
ここで、nは、0〜5の整数である;n1は、0〜2の整数である;Yは、O、SおよびNR’から選択され、ここで、R’は、水素、アルキルまたはアリールである;Xは、Nである;RxおよびRyは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される;Q1、R2、R3およびR4は、上記のように選択される。
ロメチル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル;1−(1,2−ジメチル−プロピリデンアミノ)−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシリデンアミノ−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−クロロ−フェニル)−1−(1,2−ジメチル−プロピリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシリデンアミノ−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(3−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(3−クロロ−フェニル)−1−(1,2−ジメチル−プロピリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシリデンアミノ−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(4−クロロ−フェニル)−1−(1,2−ジメチル−プロピリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(3−メトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−シクロヘキシリデンアミノ−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(1,2−ジメチル−プロピリデンアミノ)−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2H,2’H−[1,1’]ビピリジニル−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−ピロリジン−1−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−シアノ−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−尿素;2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2H,2’H−[1,1’]ビピリジニル−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−ピロリジン−1−イル−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−アミノ−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−シクロヘキシリデンアミノ−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−シクロペンチリデンアミノ−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−(1−フェニル−エチリデンアミノ)−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(1−ベンゾイル−ピペリジン−4−イリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(ベンジリデン−アミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−エチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−第三級ブチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メチル−シクロペンチリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−メチル−シクロペンチリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メチル−シクロヘキシリデンアミノ)−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−フェネチル−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−フェネチル−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メチル−ベンジル)−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−メチル−ベンジル)−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−ベンジル)−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;4−メチル−2−オキソ−1−フェネチル−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−(3−フェニル−プロピル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−エチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1,6−ジフェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;(1R)−2−オキソ−6−フェニル−1−(1−フェニル−エチル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;(1S)−2−オキソ−6−フェニル−1−(1−フェニル−エチル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−ブトキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3
−ベンジルオキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−2−オキソ−6−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;N−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド;1−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−3−エチル−尿素;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−ブロモ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;4−(3−シアノ−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル;1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチルチオ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−(4−フェノキシ−ベンジル)−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−ブロモ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;4−(3−シアノ−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル;1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチルチオ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−(4−フェノキシ−ベンジル)−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;(1−ベンジル−3−シアノ−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−酢酸メチルエステル;2−オキソ−6−フェニル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−ピリジン−3−イルメチル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−ピリジン−4−イルメチル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−m−トリル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−尿素;1−ベンジル−2−オキソ−6−(3−フェネチルオキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−2−オキソ−6−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−[3−(3−メチル−ブトキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル;4−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸メチルエステル;1−ベンジル−6−[3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−5−メチル−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−2−オキソ−4,6−ジフェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;4−(3−シアノ−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イルメチル)−安息香酸;エチル−カルバミン酸3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニルエステル;ブチル−カルバミン酸3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニルエステル;1−ベンジル−6−[3−(2−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−[3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−[3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;4−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル;3−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル;[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸;4−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸;N−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ブチルアミド;シクロヘキサンカルボン酸[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド;N−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド;[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル;[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸フェニルエステル;6−(3−アミノ−フェニル)−1−ベンジル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−チオフェン−2−イルメチル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−クロロ−2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−ベンジル)−6−m−トリル−1H−ピリジン−2−オン;1−(4−メチル−ベンジル)−6−フェニル−1H−ピリジン−2−オン;1−ベンジル−6−m−トリル−1H−ピリジン−2−オン;1−ベンジル−6−フェニル−1H−ピリジン−2−オン;2−オキソ−6−フェニル−1−(2,3,4−トリフルオロ−ベンジル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−1−チオフェン−2−イルメチル−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−m−トリル−1−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−クロロ−2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−フルオロ−ベンジル)−2−
オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,5−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−ブロモ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−ブロモ−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,5−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2−ブロモ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(3−ブロモ−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;N−[3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;6−(3−エチル−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−6−p−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(3−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;6−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;3−[5−シアノ−1−ベンジル−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−安息香酸;3−[5−シアノ−1−ベンジル−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−安息香酸tert−ブチルエステル;1−ベンジル−6−(3−ブロモメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;2−オキソ−6−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−3−ブロモ−6−フェニル−1H−ピリジン−2−オン;1−ビフェニル−4−イルメチル−6−フェニル−1H−ピリジン−2−オン;1−ベンジル−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;3−(1−ベンジル−5−シアノ−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチル−ベンズアミド;1−ベンジル−2−オキソ−6−(3−フェニルメチル−フェニル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−6−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−ベンジル−2−オキソ−4−ペンタフルオロエチル−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(4−メチル−ベンジル)−2−オキソ−4−ペンタフルオロエチル−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−ペンタフルオロエチル−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(3−エチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−p−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル;および1−ベンジル−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル。
本明細書中で提供した化合物は、容易に入手できる出発物質または公知の中間体を使用して、調製できる。図式1、2および3(下記)は、本明細書中で提供した化合物を生成する際に使用される合成経路の要約を提供する。
以下の図式2は、N−ベンジル−2−ピリドンix化合物を構築する際に使用される合成戦略を詳述する。これらの化合物は、N−アミノピリドンを形成するのに使用されるものと類似のシクロ縮合から、形成される。種々の塩基を使用してシアノアセトアミドviiiと1,2−ジケトンiとを反応させると、N−ベンジル−2−ピリドンが生成する。必要なシアノアセトアミドviiiは、シアノ酢酸viまたはシアノ酢酸メチルviiのいずれかから形成される。シアノ酢酸は、まず、試薬α,α−ジクロロメチルメチルエーテルを使用して、その酸塩化物に活性化される。得られた酸塩化物は、その場で、種々のアミンと反応されて、アシル化を引き起こす。対応するシアノアセトアミドviiiへのシアノ酢酸メチルviiの直接的な変換は、アシル化触媒である4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)の存在下にて、アミンと共に実行される。
下記の図式3は、そのピリドン環のC4−位置でメトキシカルボニルメチル部分を含むN−ベンジル−2−ピリドンを構築するのに使用される合成戦略を詳述する。化合物xiiiは、ベンジルアミンとの反応により、ジエステル化合物xiiから直接的に得られる(ピロンのN−ベンジル2−ピリドンへの変換については、Katrizkyら(1980)J.Chem.Soc.,Perkin Trans./:2851−2855を参照)。(ジカルボキシル化を介した)ピリドン形成およびエステル開裂の両方は、この1段階で起こる。マロン酸エステル置換ピロンxiiは、マロン酸ジメチルでの塩基誘発置換を介して、4−メチルスルフィド変種xiから誘導される(例えば、Tominagaら(1984)Chem.Pharm.Bull.32:3384−3395を参照)。化合物xiは、市販のジチアンxとメチルケトンとの間のシクロ縮合を介して、容易に得ることができる。
本明細書中で提供された合成実施例の出発物質は、市販されているか、文献手順により、いずれかにより、容易に入手できる。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。全ての実験では、指定したように、CDCl3(99.8%D、Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz NMR分光計により、記録した。主要なピークを表にしたが、これらには、典型的には、以下が挙げられる:プロトン数、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)およびカップリング定数(ヘルツ)。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppm(δ)として報告する。質量スペクトルは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)およびエレクトロスプレー(ES)イオン化を使用して、Perkin−Elmer SCIEX HPLC/MS機器で記録した。以下の実施例で使用した略語は、化学文献で一般に認められた意味を有する。例えば、CH2Cl2(ジクロロメタン)、C6H6(ベンゼン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)およびTHF(テトラヒドロフラン)。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Silica Gel 60(230〜400メッシュ)で実行した。
本明細書中で提供された医薬組成物は、本明細書中で提供された核レセプター活性モジュレーターの治療有効量を含有し、これらは、核レセプター活性(LXRおよび/またはオーファン核レセプター活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するのに有用である。これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉剤である。経口錠剤の種類には、圧縮し咀嚼可能な薬用ドロップ、および腸溶性被覆、糖被覆または薄膜被覆され得る錠剤が挙げられる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るのに対して、顆粒および粉剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて、非発泡形態または発泡形態で提供され得る。
非経口投与(これは、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射により、特徴付けられる)もまた、本明細書中にて、考慮される。注射可能物は、液状溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液に適切な固体形態、または乳濁液として、通常の形態で調製できる。適切な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールがある。それに加えて、もし望ましいなら、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、および他のこのような試薬(例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエーート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリン))を含有し得る。一定レベルの投薬量を維持するように徐放または持続放出系の移植(例えば、米国特許第3,710,795号を参照)もまた、本明細書中にて、考慮される。要約すると、本明細書中で提供される化合物は、固体内部マトリックスに分散され、これは、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性重合体(例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(これは、外部高分子膜で取り囲まれている)であり、この高分子膜には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(これは、体液に不溶である)がある。この化合物は、放出速度制御工程にて、この外部高分子膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、それらの特定の性質だけでなく、その化合物の活性および被験体の要求に大きく依存している。
本明細書ではまた、凍結乾燥した粉剤も重要であり、これは、溶液、乳濁液および他の混合物として、投与のために再構成できる。それらはまた、固形物またはゲルとして、再構成され処方され得る。
局所混合物は、局所投与および全身投与について記述したようにして、調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、そしてクリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注、噴霧、座薬、絆創膏、皮膚パッチまたは局所投与に適切な他の任意の処方物として、処方される。
他の投与経路(例えば、局所投与、経皮パッチおよび直腸投与)もまた、本明細書中で考慮される。
これらの化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、以下を含有する製品として、包装され得る:
i)包装材料、
ii)該包装材料内の本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプター(LXRおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに有効であるか、あるいは核レセプター(LXRおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(LXRおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効である、および
iii)ラベルであって、該ラベルは、該化合物または組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプター(LXRおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに使用されるか、あるいは核レセプター(LXRおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(LXRおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する。
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、活性または核レセプター(LXR(LXRαおよびLXRβ)を含む)を調節する生物学的活性を保有する化合物を同定するために、これらの化合物を試験するために利用可能である。このようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光分極アッセイ、FRETベースのコアクチベーター補充(recruitment)アッセイ(一般にGlickmanら,J.Biomolecular Screening,7 No.1 3−10(2002)を参照)、ならびに細胞ベースのアッセイ(共トランスフェクションアッセイ、LBD−Gal 4キメラの使用、およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイ(Lehmann.ら,J.Biol Chem.,272(6)3137−3140(1997)を参照)を含む)などの生化学的アッセイが挙げられる。
LXRαまたはLXRβを選択的に調節する方法および化合物もまた、提供される。1つの実施形態において、このような化合物は、LXRβと比較した場合、LXRαについて、IC50またはEC50において少なくとも10倍の相違を示す。
本明細書中で提供される化合物および組成物の使用の方法もまた、提供される。この方法は、核レセプター活性(LXR核レセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)を改変するための化合物および組成物、ならびに核レセプター活性(LXR核レセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)により調節されるか、あるいは核レセプター活性(LXR核レセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)において関与する1つ以上の疾患または障害の症状の処置、予防、または回復のための、化合物および組成物の、インビトロの使用およびインビボの使用の両方を包含する。
本明細書中で提供される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を、以下の1つ以上と組み合わせて用いた組み合わせ治療もまた、本明細書中で企図される:抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成インヒビター(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、およびリバスタチン(rivastatin)などのHMG CoAレダクターゼインヒビター)、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸抑制剤(bile acid sequestrant)(アニオン交換樹脂または4級アミン(例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール))低濃度リポタンパク質レセプター誘導因子、クロフィブレート、フェノフィブレート(fenofibrate)、ベンゾフィブレート(benzofibrate)、シポフィブレート(cipofibrate)、ゲムフィブロジル、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化性ビタミン、βブロッカー、抗糖尿病剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供される化合物、またはその薬学的受容可能誘導体は、1つ以上の上記の薬剤の投与と同時に、その前に、または後に投与される。本明細書中で提供される化合物を含む薬学組成物および1つ以上の上記の薬剤もまた、提供される。
本実施例は、化合物1の調製を説明する。
3−メチルアセトフェノン(3.2mL、23.5mmole)の無水THF溶液に、0℃で、窒素下にて、カリウム第三級ブトキシド(3.3g、28mmole、95%粉末)をゆっくりと加えた。その激しく攪拌した混合物を室温まで温め、この温度で、15分間攪拌した。この期間後、その混合物を0℃まで冷却し、それに、トリフルオロ酢酸エチル(3.4mL、28.6mmole)を加えた。次に、この攪拌混合物を室温まで温め、そして12時間攪拌した。この期間後、その反応物を減圧中(−THF)で蒸発させ、得られた残留物を水30mLと混ぜ合わせた。この攪拌混合物に、10%硫酸を慎重に加えて、pH6〜7に(これは、EM Science colorpHast指示薬ストリップ、pH0〜14を用いて指示されるように)調節した。次いで、この混合物を、Et2O(3×15mL)で抽出した。次に、合わせたエーテル層を水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。このエーテル層を無水Na2SO4で乾燥した後、その溶液を減圧中で蒸発させて、黄色液体として、粗生成物を得た。この生成物を減圧分別蒸留で精製して、透明液体として、3.7g(収率70%)の生成物を得た。0.05mmHgでB.P.64℃。
ネジキャップ付きバイアル内で、N−アミノピリドン2(70mg、0.25mmole)をベンゼン3.0mL*に溶解した。この溶液に、シクロヘキサノン(0.4mL、3.9mmole)およびトリフルオロ酢酸2 Lを加えた。次いで、密封した反応物を、85℃で、2時間振盪した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、得られた残留物をDCMと混ぜ合わせた。このDCM溶液を飽和NaHCO3(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させて、その粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、黄色残留物として、82mg(収率90%)の生成物を得た。
シアノ酢酸(8.0g、94.1mmole)および . −ジクロロメチルメチルエーテルを、30mL丸底フラスコ(これには、磁気攪拌機を備え付けた)中に量り分けた。このフラスコを隔壁で密封し、その容器を乾燥N2ガスで連続的にフラッシュした。その温度を慎重に40℃まで上げ、その温度で、この混合物は液化し始め、泡立った。この期間の初めから終わりまで、大気に十分に通風して反応中に形成された気体を放出させつつ、窒素フラッシングを維持した。慎重にモニタリングして十分な攪拌を維持しつつ、この温度を、40℃で、45分間維持した。この期間の後、窒素ラインを攪拌反応混合物に浸して、その溶液からの気体(HCl)のパージングを促進した。この窒素パージを実行し、無水DCM(100mL)に溶解した。攪拌している酸塩化物溶液に、0℃で、ベンジルアミン(21mL、192.2mmole)をゆっくりと加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を1N HCl(2×20mL)、飽和NaHCO3(2×20mL)およびブラインで洗浄した。このDCM溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、黄色固形物として、粗生成物を得た。粗製物質をDCM/ヘキサン中での再結晶で精製して、黄色針状結晶として、8.5g(収率52%)の生成物を得た。(あるいは、この生成物は、60%EtOAc/ヘキサン中のフラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して、精製できる)。
丸底フラスコ内にて、シアノ酢酸メチル(0.8mL、9.1mmole)および塩化4−ブロモベンジルアンモニウム(0.97g、4.4mmole)を無水エタノール10mLと混合した。その攪拌混合物に、室温で、炭酸水素ナトリウム(0.55g、6.5mmole)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.25g、2.0mmole)を加えた。次いで、この混合物を、80℃で、5時間攪拌した。この期間の後、その反応物を減圧中で蒸発させ、DCMと混ぜ合わせ、そして1N HCl(2×15mL)、飽和NaHCO3(2×15mL)およびブラインで洗浄した。このDCM溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、粗生成物残留物を得た。その粗残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色固形物として、0.49g(収率45%)の生成物を得た。
ベンジルシアノアセトアミド(0.2g、1.2mmole)を、ベンゼン2.5mL中にて、4,4,4−トリフルオロ−1−フェニル−1,3−ブタンジオン(0.24g、1.2mmole)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(90μL、0.6mmole)と混ぜ合わせた。その混合物を、90℃で、12時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、その残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、白色固形物として、289mg(収率68%)の生成物6を得た。
丸底フラスコ内にて、DMF(100mL)中で、3,3−ビス(メチルチオ)−2−シアノアクリル酸エチルエステル(2.0g、9.2mmole−TCI America)をアセトフェノン(1.1mL、9.4mmole)と混ぜ合わせた。次いで、この攪拌混合物に、室温で、水酸化カリウム(1.0g、17.8mmole)を加え、その反応混合物を、この温度で、12時間攪拌した。この期間の後、この反応物を氷水150mLと混ぜ合わせ、その混合物を2時間攪拌した。得られた不均一混合物を真空濾過し、その黄色濾過ケークを水で洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物として、1.04g(収率46%)を得た。
4−メチルスルファニル−2−オキソ−6−フェニル−2H−ピラン−3−カルボニトリル7(0.11g,0.46mmole)を、無水THF(2.3mL)中にて、マロン酸ジメチル(0.11mL、0.96mmole)および炭酸カリウム(0.16g、1.2mmole)と混ぜ合わせた。その反応物を、室温で、12時間攪拌した。この期間の後、その混合物を水および1N HClと混ぜ合わせて(pH<6に調節し)、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。次いで、得られた有機層を飽和NaClで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。そのEtOAc層を減圧中で蒸発させて、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色固形物として、生成物0.103g(収率68%)を得た。
ネジキャップ付きバイアル内で、2−(3−シアノ−2−オキソ−6−フェニル−2H−ピラン−4−イル)−マロン酸ジメチルエステル8(26mg,0.079mmole)を、ベンジルアミン(10μL,0.092mmole)およびエタノール1.0mLと混ぜ合わせた。その混合物を80℃まで加熱し、この温度で、2時間攪拌した。この期間の後、この混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で直接的に精製して、ベージュ色固形物として、27mg(収率95%)を得た。
三臭化ホウ素(4.5mL、47.9mmol)の無水THF(10mL)溶液を、−78℃で、窒素下にて、1−ベンジル−3−シアノ−6−(3−メトキシフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−ピリジン−2−オン(6.6)(8.37g、21.8mmol)の無水THF(62mL)溶液に加えた。その混合物を激しく攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。次いで、この混合物を氷/水で0℃まで冷却し、それを、少しずつ、MeOH(100mL)に加えた。この混合物を、室温で、1時間攪拌し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解し、そして1N NaOHを加えることにより、pH7に中和した。その有機層を水で洗浄し、分離し、そして無水MgSO4で乾燥した。このジクロロメタンを減圧中で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、山吹色固形物(10)(4.8g、収率60%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ10.01(s,1H),7.37(m,4H),7.11(m,2H),7.03(m,1H),6.91(m,2H),6.82(s,1H),5.28(s,2H)。
1−ベンジル−3−シアノ−6−(3−ニトロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−ピリジン−2−オン(6.7)(200mg、0.50mmol)のMeOH(5mL)溶液に、塩化第一スズ(II)二水和物(565mg、2.5mmol)を加えた。その混合物を攪拌し、そして3時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮した。その残留物を、酢酸エチルおよび5%NaHCO3水溶液の混合物に取り込んだ。この混合物を1時間攪拌し、その有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物(11)は、その1H NMRスペクトルを分析することにより、比較的に純粋であり、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
本実施例は、化合物12の調製を説明する。
6−(3−アミノフェニル)−1−ベンジル−3−シアノ−4−トリフルオロメチル−1H−ピリジン−2−オン(11)(94mg、0.26mmol)の無水THF(2mL)溶液に、イソシアン酸エチル(90mg、1.3mmol)およびDMAP(6mg、0.05mmol)を加えた。その混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、黄色固形物(77mg、収率77%)として、12を得た。
100mLのフラスコ内に、Raney(登録商標)型Alloy(アルミニウム−ニッケル触媒、Aldrich,2.0g)、磁気攪拌棒および2N NaOH溶液(20mL)を入れた。このフラスコを、室温で、水浴に浸し、その混合物を、45分間にわたって、激しく攪拌した(発泡した)。別の西洋ナシ形フラスコに、1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル6.43(100mg、0.26mmole)を入れ、これを、ギ酸(5mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(DME、1.0mL)に溶解した。Ra−Ni活性化が完結した後、この水酸化物混合物(不均一)を慎重にデカントし、水で洗浄し、引き続いて、デカントして、残留水酸化ナトリウムを除去した。ピペットを使用して、活性化Ra−Niから過剰の水を除去した。このニトリル溶液を、室温で、攪拌しているRa−Niに慎重に加え、そして混合物を、3時間にわたって、55℃まで加熱した。この期間の後、その反応混合物をセリット(MeOH洗浄物と共に)で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残留物を酢酸エチルに吸収し、そして50%(v/v)NH4OH(3×20mL)水溶液およびブラインで洗浄した。得られたEtOAc溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、黄色残留物として、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)を使用して精製して、黄色残留物として、その遊離塩基を得た。この遊離塩基を2N HCl/MeOHと混ぜ合わせ、そして蒸発させて、その塩酸塩を得た。この塩を脱イオン水に溶解し、そして凍結乾燥して、黄色がかった粉末として、79mg(収率71%)の生成物13を得た。
丸底フラスコ内にて、無水DCM(5mL)中で、3−アミノメチル−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピリジン−2−オン塩酸塩13.1(15mg、0.039mmole)を塩化アセチル(5μL、0.070mmole)およびトリエチルアミン(12μL、0.086mmole)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、10時間攪拌し、そして減圧中で蒸発させて、黄色残留物として、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、白色固形物として、15mg(収率87%)の14を得た。
無水ホルムアルデヒド3.0mL(37重量%水溶液)中にて、3−アミノメチル−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピリジン−2−オン塩酸塩13(39mg、0.092mmole)をギ酸(96%、1.0mL)と混ぜ合わせ、その混合物を、100℃で、16時間攪拌した。この期間の後、この混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)に注ぎ、これを、大量のEt2Oで抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、黄色がかった残留物として、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM w/0.1%ジエチルアミン)を使用して精製して、黄色がかった残留物として、35mg(収率92%)の15を得た。
100mLのフラスコ内に、Raney(登録商標)型Alloy(アルミニウム−ニッケル触媒、Aldrich,4.0g)、磁気攪拌棒および2N NaOH溶液(50mL)を入れた。このフラスコを、室温で、水浴に浸し、その混合物を、45分間にわたって、激しく攪拌した(発泡した)。別の西洋ナシ形フラスコに、[3−シアノ−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル]−酢酸メチルエステル9(183mg、0.46mmole)を入れ、これを、ギ酸(8mL)に溶解した。Ra−Ni活性化が完結した後、この水酸化物混合物(不均一)を慎重にデカントし、水で洗浄し、引き続いて、デカントして、残留水酸化ナトリウムを除去した。ピペットを使用して、活性化Ra−Niから過剰の水を除去した。このニトリル溶液を、室温で、攪拌しているRa−Niに慎重に加え、そして混合物を、90分間にわたって、55℃まで加熱した。この期間の後、その反応混合物をセリット(MeOH洗浄物と共に)で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をEAに吸収し、そして50%(v/v)NH4OH(3×20mL)水溶液およびブラインで洗浄した。得られたEA溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、黄色残留物として、0.151g(収率89%)の16を得た。
丸底フラスコ内で、シアノ酢酸メチル(6.7mL、75.9mmole)を、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタンアミン(4.6g,50.5mmole)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(20mg,0.16mmole)およびエタノール20mLと混ぜ合わせた。次いで、その混合物を、80℃で、16時間攪拌した。この期間の後、反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で直接的に精製して、黄色がかった液体として、7.33g(収率96%)の17を得た。
丸底フラスコ内で、2−シアノ−N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−アセトアミド17(2.05g、10.3mmole)、4,4,4−トリフルオロ−1−フェニル−ブタン−1,3−ジオン(2.2g、10.3mmole)およびDBU(0.77mL、5.1mmole)を、ベンゼン20mLと混ぜ合わせた。次いで、その混合物を、90℃で、16時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色がかった残留物として、2.14g(収率55%)の18を得た。
還流冷却器を備え付けた丸底フラスコ内で、1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−6−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロ−メチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル18.2(0.72g、1.78 mole)を、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.34g、1.78mmole)、水(2mL)およびアセトン30mLと混ぜ合わせた。その混合物を、55℃で、3時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧下で蒸発させて、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、白色固形物として、0.45g(収率69%)の19を得た。
7mL反応バイアル内で、1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル19.1(0.33g、0.98mmole)を、塩化p−トルエンスルホニル(0.2g、1.05mmole)、ピリジン(0.1mL、1.24mmole)および無水DCM(3mL)と混ぜ合わせた。次いで、その混合物を、室温で、24時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、186mg(収率39%)の20を得た。
トルエン−4−スルホン酸3−(3−シアノ−2−オキソ−6−フェニル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル20(46mg、0.093mmole)をアセトンに溶解した。この溶液に、室温で、2.67MのJones Reagent(0.15mL、0.40mmole)を加え、得られた混合物を、この温度で、3時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を濾紙で重力濾過し、減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、31mg(収率68%)の21を得た。
7mL反応バイアル内で、トルエン−4−スルホン酸3−(3−シアノ−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−プロピルエステル21.2(11mg、0.022mmole)を、チオベンズアミド(6mg、0.044mmole)およびEtOH(1.0mL)と混ぜ合わせた。その混合物を、80℃で、16時間攪拌した。この期間の後、2−ブロモアセトフェノン(7mg、0.035mg)を加え、この混合物を80℃でさらに3時間撹拌した。この期間後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色がかった残留物として、8mg(収率81%)の22を得た。
7mL反応バイアル内で、1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−6−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル19(33mg、0.09mmole)を、無水酢酸(9μL、0.095mmole)、トリエチルアミン( L、0.11mmole)およびDCM(2.0mL)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)で直接的に精製して、白色固形物として、29mg(収率79%)の23を得た。
7ml反応バイアル内で、酢酸3−[3−シアノ−6−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロピルエステル23(29mg、0.071mmole)をアセトン3mLに溶解した。この溶液に、室温で、2.67MのJones Reagent(53mL、0.142mmole)を加え、その混合物を、室温で、2時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を濾紙で重力濾過し、得られた濾液を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、白色固形物として、21mg(収率73%)の24を得た。
7mL反応バイアル内で、酢酸3−[3−シアノ−6−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソ−プロピルエステル24(21mg、0.052mmole)を、酢酸アンモニウム(50mg、0.64mmole)および氷酢酸(1ml)と混ぜ合わせ、その混合物を、110℃で、16時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、白色固形物として、5mg(収率25%)の25を得た。
密封チューブ内で、ペント−1−エン−3−オール(5.0mL、48.7mmole)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.2mL、58.6mmole)およびMOMCI(4.4mL、57.9mmole)を、無水DCM(10mL)に溶解し、この混合物を、50℃で、20時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をEt2Oと混ぜ合わせ、得られた沈殿物を重力濾過で除去した。その濾液を慎重に蒸発させ(−Et2OおよびDCM)、得られた琥珀色液体を分別蒸留して、透明液体として、5.4g(収率85%)の26を得た。760mmHgでB.P.126℃。
3−メトキシメトキシ−ブト−1−エン26.1(1.73g、14.9mmole)をDCM(100mL)に溶解し、この攪拌混合物に、0℃で、3−クロロ過安息香酸(最大77%、7.4g、約30mmole)を加えた。この混合物を、室温で20時間、攪拌し得た。この期間の後、その反応混合物をDCMと混ぜ合わせ、そして飽和Na2S2O3(2×20mL)および飽和NaHCO3(15mL)で洗浄した。得られたDCM溶液を無水Na2SO4で乾燥した後、この混合物を減圧中で慎重に蒸発させて、粗生成物を得た。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色がかった液体として、1.34g(収率68%)の27を得た。1H−NMRおよびTLC分析の両方により、27は、ジアステレオマーの1:1混合物であることが明らかである。
密封チューブ内で、2−(1−メトキシメトキシ−エチル)−オキシラン27(1.89g、14.3mmole)をNH4OH(水中で28%NH3、5mL)およびMeOH(1mL)と混ぜ合わせ、この混合物を、室温で、48時間激しく攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中(−NH3およびH2O)で蒸発させて、琥珀色液体として、粗生成物を得た。この生成物をシアノ酢酸メチル(3.0mL、34.0mmole)、DMAP(10mg)および無水EtOH(50mL)と混ぜ合わせた。この混合物を、60℃で、48時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、琥珀色残留物として、2.02g(収率65%)の28を得た。1H−NMRおよびTLC分析の両方により、28は、ジアステレオマーの1:1混合物であることが明らかである。
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシメトキシ−ブチル)−アセトアミド28(0.78g、3.6mmole)および4,4,4−トリフルオロ−1−m−トリル−ブタン−1,3−ジオン1a(0.83g、3.6mmole)をC6H6(10mL)に溶解し、この混合物を、90℃で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色がかった液体として、1.06g(収率71%)の29を得た。1H−NMR分析により、29は、ジアステレオマーの1:1混合物であることが明らかである。
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシメトキシ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル29(0.36g、0.87mmole)を、ピリジン(2mL)中にて、塩化p−トルエンスルホニル(0.33g、1.73mmole)と混ぜ合わせ、この混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、その混合物を蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、0.33g(収率67%)の30を得た。1H−NMR分析により、30は、ジアステレオマーの1:1混合物であることが明らかである。
トルエン−4−スルホン酸1−(3−シアノ−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメトキシ−プロピルエステル30(0.28g、0.50mmole)を無水MeOH(7mL)に溶解し、この溶液に、HCl(2.0Mジエチルエーテル溶液、1.0mL)を加え、この混合物を、室温で、2時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、0.24g(収率93%)の31を得た。1H−NMR分析により、31は、ジアステレオマーの1:1混合物であることが明らかである。
7mL反応バイアル内で、無水DCM(5mL)中にて、1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシメトキシ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル29(0.21g、0.52mmole)をN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO、92mg、0.79mmole)および4Åモレキュラーシーブ(粉末、170mg)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、10分間攪拌した。この期間の後、テトラプロピルアンモニウムパールテネート(TPAP、10mg、0.028mmole)を加え、その混合物を、室温で、さらに3時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、0.191g(収率90%)の1−(3−メトキシメトキシ−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルを得た。
1−(3−メトキシメトキシ−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.191g、0.47mmole)を無水MeOH(25mL)に溶解し、この溶液をHCl(2.0Mジエチルエーテル溶液、5.0mL)に加えた。次いで、その混合物を、室温で、2時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、0.16g(収率93%)の1−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルを得た。
ピリジン(2.0mL)中にて、1−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル(98mg、0.27mmole)を塩化p−トルエンスルホニル(0.1g、0.52mmole)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、62mg(収率60%)の32を得た。
7mL反応バイアル内で、無水EtOH(1.0mL)中で、1−(3−クロロ−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル32(41mg、0.11mmole)をチオイソブチルアミド(22mg、0.22mmole)と混ぜ合わせた。この混合物を、80℃で、16時間攪拌した。この期間の後、2−ブロモアセトフェノン(33mg、0.17mmole)を加え、その反応物を、80℃で、さらに3時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)および順相HPLC(YMC−Pack SIL,250×50mm I.D.,S−5 M:4−20%EaOAc/ヘキサンで30分間)で精製して、黄色残留物として、22mg(収率48%)の33を得た。
無水THF(100mL)中にて、4−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(3.1g、23.3mmole)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9mL、28mmole)と混ぜ合わせた。この溶液に、MOMCI(3.5mL、46.1mmole)を加え、その混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、NH4OH/H2O(1:1、20mL)の溶液を加え(−MOMCl)、その溶液を15分間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中(−THF)で蒸発させ、得られた混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせたDCM層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧中で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、無色液体として、1.6g(収率39%)の4−メトキシメトキシメチルベンゾニトリルを得た。4−メトキシメトキシメチルベンゾニトリル(3.7g、20.9mmole)を無水THF(100mL)に溶解し、そして乾燥N2雰囲気下に置いた。この溶液に、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(LAH、1.6g、42.2mmole、泡立ちが起こる)を加え、その混合物(N2下で密封)を、75℃で、12時間穏やかに攪拌した。この期間の後、この混合物を冷却し、そして乾燥N2雰囲気下にて、氷浴に入れた。激しく攪拌した混合物に、0℃で、水(2mL)、15%NaOH(2mL)および水(4mL)をゆっくりと慎重に連続して加えた。得られた不均一混合物を真空濾過し、その濾液を減圧中で蒸発させて、黄色がかった残留物として、3.2g(17.7mmole、収率84%)の粗アミンを得た。無水EtOH(50mL)中にて、この粗アミンをシアノ酢酸メチル(3.1mL、35.1mmole)およびDMAP(10mg)と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、60℃で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、白色粉末として、3.6g(収率82%)の34を得た。
7mL反応バイアル内で、2−シアノ−N−(4−メトキシメトキシメチル−ベンジル)−アセトアミド(0.84g、3.4mmole)を1a(0.78g、3.4mmole)、DBU(0.25mL、1.7mmole)およびC6H6(5mL)と混ぜ合わせた。その混合物を、90℃で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、1.23g(収率82%)の35を得た。
1−(3−メトキシメトキシメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.65g、1.47mmole)をMeOH(10mL)に溶解し、この混合物に、12N HCl(100 L)を加えた、次いで、この混合物を、室温で、3時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を、減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、0.40g(収率68%)の31を得た。
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル35.2(41mg、0.10mmole)を、無水N,N−ジメチル−ホルムアミド(1.0mL)に溶解した。次いで、この溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油分散液、5mg、0.125mmole)を加え、その混合物を5分間攪拌した(泡立ちが起こる)。この期間の後、ヨードメタン(15μL、0.24mmole)を加え、その混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を水20mLと混ぜ合わせ、そしてEtOAc(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×15mL)、ブライン15mLで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。そのEtOAc溶液を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、10mg(24%)の36を得た。
ピリジン1.0mL中にて、1−(3−ヒドロキシメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル35.2(29mg、0.073mmole)を塩化p−トルエンスルホニル(25mg、0.13mmole)と混ぜ合わせ、そしてこの混合物を、室温で16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、16mg(収率54%)の37aを得た。
7mL反応バイアル内で、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−m−トリル−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル37a(8mg、0.019mmole)をDCM(1.0mL)およびピペリジン(0.1mL、1.0mmole)と混ぜ合わせた。その混合物を、室温で、2時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、9mg(定量収率)の37を得た。
Parr高圧装置内で、6−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1、2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル5a(0.51g、1.11mmole)、Pd(OAc)2(15mg、0.067mmole)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(30mg、0.073mmole)を混ぜ合わせた。この混合物を、無水MeOH(15mL)、無水DMSO(5mL)およびNEt3(0.6mL、4.3mmole)中に溶解し、そしてCOで100psiまで加圧した。次いで、加圧し攪拌した反応混合物を、48時間にわたって、90℃まで加熱した。この期間の後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧し、そして水100mLと混ぜ合わせた。その水性混合物をEtOAc(4×25mL)で抽出し、合わせたEtOAc層を水(4×25mL)およびブラインで洗浄した。無水Na2SO4で乾燥した後、その粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色固形物として、0.43g(収率87%)の38を得た。
THF(5mL)および水1mL中で、4−[5−シアノ−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−安息香酸メチルエステル38(0.105g、0.24mmole)をLiOH(一水和物、22mg、0.52mmole)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、90分間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中(−THF)で濃縮し、得られた水性混合物を1N HCl(10mL)および塩(混合後に飽和させるのに十分な量)と混ぜ合わせた。その酸性水層をEt2O(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。そのEt2O層を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、黄色がかった固形物として、0.102g(定量収率)を得た。
無水DCM(5mL)中で、4−[5−シアノ−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−安息香酸39(48mg、0.11mmole)を1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、54mg、0.28mmole)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、2mg、0.016mmole)と混ぜ合わせた。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、50μL、0.29mmole)およびピペリジン(28μL、0.28mmole)を加えた。次いで、この混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で直接的に精製して、黄色残留物として、41mg(収率76%)の40を得た。
7mLバイアル内で、1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−6−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル40(20mg、0.041mmole)を無水THF(2.0mL)に溶解した。この攪拌混合物に、室温で、ジボラン−THF(160μL、0.16mmole)を加え、その混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応を、25%NH4Cl(3ml)を加えることによりクエンチした。この水性混合物を30分間攪拌した。この期間の後、得られた混合物をEt2O(3×10mL)で抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。そのエーテル層を減圧中で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM w/0.1% NEt3)を使用して精製して、その遊離塩基を得た。この遊離塩基を2N HCl/MeOHと混ぜ合わせ、蒸発させ、脱イオン水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色粉末として、12mg(収率61%)の41を得た。
7mL反応バイアル内で、4−[5−シアノ−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−安息香酸39(27mg、0.063mmole)を無水THF(2.0mL)に溶解した。この攪拌溶液に、0℃で、ジボラン−THF(0.11mL、0.11mmole)を加えた。次いで、その反応物を室温まで温め得、そして16時間攪拌した。この期間の後、その反応物を、25%NH4Cl(3ml)を加えることによりクエンチし、この混合物を30分間攪拌した。得られた水性混合物を減圧中(−THF)で蒸発させ、そしてEt2O(3×10mL)で抽出した。合わせたエーテル層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、その粗残留物を得た。この粗残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、白色固形物として、19mg(収率73%)の42を得た。
7mL反応バイアル内で、6−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル5a(38mg、0.082mmole)をN−メチルアニリン(11μL、0.10mmole)および無水トルエン0.5mLと混ぜ合わせた。別のバイアルにて、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(8mg、0.009mmole)、(R)−BINAP(8mg、0.013mmole)、炭酸セシウム(38mg、0.12mmole)および無水トルエン0.3mLを加えた。この「触媒」混合物を、室温で、乾燥窒素下にて、5分間攪拌した。次いで、この攪拌「触媒」溶液に、窒素下にて、上記「臭化物」溶液を加え、得られた混合物を、無水窒素下にて、密封し、そして100℃で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、赤橙色残留物として、32mg(収率80%)の43を得た。
オーブンで乾燥した7mL反応バイアル内で、6−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル5a(100mg、0.22mmole)を4−エチルフェノール(32mg、0.26mmole)、酢酸パラジウム(5mg、0.022mmole)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(12mg、0.040mmole)、リン酸カリウム(100mg、0.47mmole)および無水トルエン1.0mLを混ぜ合わせた。その混合物を密封し、そして100℃で、16時間攪拌した。この期間の後、この混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、42mg(38%)の44を得た。
6−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル5b(0.55g、1.13mmole)を、シクロヘキサジエン(1.6mL、16.9mmole)、10%Pd/C(0.6g)および無水EtOH(10mL)と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をセリットで減圧濾過し、得られた濾液を減圧中で蒸発させて、黄色がかった橙色固形物として、0.35g(77%)の45を得た。
無水THF(1.0mL)中にて、1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル45(31mg、0.078mmole)をトリフェニルホスフィン(29mg、0.11mmole)と混ぜ合わせた。この攪拌混合物に、室温で、(注射器ポンプを使用して1時間にわたって)、シクロヘキサノール(12μL、0.11mmole)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(22μL、0.11mmole)の無水THF(1.0mL)溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、室温で、24時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、18mg(48%)の46を得た。
オーブンで乾燥した反応バイアル内で、1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル45(43mg、0.11mmole)を、(3−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(62mg、0.34mmole)、酢酸銅(22mg、0.12mmole)、4Åモレキュラーシーブ(0.18g)および無水DCM(1.0mL)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、15分間攪拌した。この期間の後、トリエチルアミン(75μL、0.54mmole)を加え、その混合物を、室温で、さらに16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、38mg(63%)の47を得た。
THF/H2O(10mL)(4:1)中で、3−{4−[5−シアノ−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−安息香酸メチルエステル47(0.55g、1.01mmole)を水酸化リチウム(一水和物、93mg、2.22mmole)と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、55℃で、12時間加熱した。この期間の後、その混合物を減圧中(−THF)で蒸発させ、そして1N HCl(10mL)と混ぜ合わせた。その水性酸性混合物を十分なNaClと混ぜ合わせて、飽和を引き起こし、そしてEt2O(4×20mL)で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、0.37g(71%)の生成物を得た。
無水DCM(5mL)中で、3−{4−[5−シアノ−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−安息香酸48(15mg、0.029mmole)を1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、14mg、0.073mmole)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、2mg、0.016mmole)と混ぜ合わせた。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、13μL、0.075mmole)およびメチルアミン([2.0M]THF溶液、36μL、0.72mmole)を加えた。次いで、この混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色固形物として、13mg(収率84%)の49を得た。
オーブンで乾燥した反応バイアル内で、1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル45(104mg、0.26mmole)を、(3−ブロモフェニル)ボロン酸(157mg、0.78mmole)、酢酸銅(57mg、0.31mmole)、4Åモレキュラーシーブ(0.20g)および無水DCM(1.0mL)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、15分間攪拌した。この期間の後、トリエチルアミン(182μL、1.31mmole)を加え、その混合物を、室温で、16時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、41mg(29%)の50を得た。
十分に脱気した無水ジオキサン2.0mL中で、6−[4−(4−ブロモ−フェノキシ)−フェニル]−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル50.1(108mg、0.195mmole)をジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(11mg、0.029mmole)、トリ−t−ブチルホスフィン(33mg、0.065mmole)、ヨウ化銅(4mg、0.021mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(33μL、0.24mmole)およびトリメチルシリルアセチレン( 、0.23mmole)と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、50℃で、24時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、53mg(収率48%)の51を得た。
6−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)フェニル]−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル47.1(29mg、0.05mmole)を、シクロヘキサジエン(0.1mL、1.05mmole)、10%Pd/C(50mg)および無水EtOH(10mL)と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をセリットで減圧濾過し、得られた濾液を減圧中で蒸発させて、黄色残留物として、13mg(53%)の52を得た。
無水DMF(2.0mL)中で、1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル52(16mg、0.033mmole)を炭酸カリウム(23mg、0.166mmole)および臭化ヘキシル(20μL、0.142mmole)と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を水50mLと混ぜ合わせ、そしてEtOAc(4×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を水(4×15mL)およびブライン15mLで洗浄した。得られたEtOAc層を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、黄色残留物として、14mg(84%)の53を得た。
54a(80mg、0.22mmol)および2−ヨード酢酸メチル(82μL、0.86mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(18mg、0.43mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、80℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を冷却した後、水20mLに注ぎ、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)で精製して、生成物54(67mg、収率70%)を得た。
54a(80mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(60μL、0.43mmol)の無水THF(2mL)溶液に、イソシアン酸エチル(43μL、0.54mmol)を加えた。その反応混合物を、65℃で、窒素雰囲気下にて、一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)で精製して、55(91mg、収率95%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.39(m,1H)、7.29(m,1H)、7.24−7.20(m,3H)、7.04(m,1H)、6.91(m,3H)、6.41(s,1H)、5.29(s,2H)、5.05(s,1H)、3.33(m,2H)、1.24(t,7.1Hz,3H)。
本実施例は、化合物56の調製を説明する。
56a(117mg、0.32mmol)の無水THF(4mL)溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル(0.24mL、1.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(4mg、0.03mmol)を加えた。その反応混合物を、65℃で、窒素下にて、一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を無水THF(4mL)に溶解し、そこに、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.7mL、1.0M)を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の60%酢酸エチル)で精製して、56(95mg、2工程で収率72%)を得た。
56a(80mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(76μL、0.54mmol)の無水塩化メチレン(2mL)溶液に、クロロギ酸エチル(41μL、0.54mmol)を加えた。その反応混合物をバイアルにて密封し.そして50℃で、一晩攪拌した。この混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)で精製して、57(40mg、収率42%)を得た。
56a(100mg、0.27mmol)のメタノール(15mL)溶液に、ベンズアルデヒド(41μL、L、0.41mmol)および無水硫酸マグネシウム(500mg)を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物にシアノホウ水素化ナトリウム(85mg、1.36mmol)を加え、それを、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その粗混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。合わせた酢酸エチルを減圧中で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチル)で精製して、化合物58(24mg、収率19%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.38−7.19(br,10H)、6.93(m,2H)、6.75(m,1H)、6.50(m,1H)、6.38(s,1H)、6.27(s,1H)、5.19(s,2H)、4.17(s,2H)。
本実施例は、化合物59の調製を説明する。
59a(0.96g、2.61mmol)の四塩化炭素(50mL)溶液をN−ブロモスクシンイミド(557mg、3.13mmol)および触媒量の過酸化ベンゾイルで処理した。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして500Wのフラッドランプを24時間照射した。それを、次いで、冷却し、その白色沈殿物を濾過により除去した。溶媒を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)で精製して、59b(0.79g、収率65%)を得た。
59b(151mg、0.34mmol)およびフェノール(127mg、1.35mmol)の無水DMF溶液に、水素化ナトリウム(54mg、60%、1.35mmol)を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして一晩にわたって、80℃まで加熱した。それを冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15〜30%酢酸エチル)で精製して、59(66mg、収率42%)を得た。
60a(152mg、0.34mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(89μL、0.51mmol)のTHF(2mL)溶液に、ジエチルアミン(53μL、0.51mmol)を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、70℃まで加熱した。減圧中で溶媒を蒸発させ、その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%酢酸エチル)で精製して、60(82mg、収率55%)を得た。
2,4−ジメチルベンジルシアノアセトアミド61a(103mg、0.59mmol)およびジケトン61b(175mg、0.59mmol)をベンゼン2mLに懸濁した。上記反応混合物に、DBU(45μL、0.3mmol)を加えた。この混合物をバイアルにて密封し、そして90℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の35%酢酸エチル)で精製して、61b(50mg、18%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.54−7.45(m,3H)、7.34(m,3H)、6.95(m,2H)、6.61(m,1H)、6.44(s,1H)、5.28(m,2H)、2.28(s,3H)、2.08(s,3H)、2.03(s,3H)。
2−メチル−4−ヒドロキシアセトフェノン62a(0.5g、3.33mmol)の無水塩化メチレン(30mL)溶液に、Cu(OAc)2(605mg、3.33mmol)、フェニルボロン酸(812mg、6.66mmol)および粉末4Åモレキュラーシーブおよびトリエチルアミン(2.32mL、16.65、mmol)を加えた。この不均一反応混合物を、終夜室温で撹拌した。生じたスラリーを、セリットで濾過し、そのジアリールエーテルを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチル)により、その有機濾液から単離して、62c(590mg、収率78%)を得た。1H−NM(CDCl3):δ7.73(m,1H)、7.38(m,2H)、7.19(m,1H)、7.06(m,2H)、6.82(m,2H)、2.56(s,3H)、2.53(s,3H)。
3−メチル−4−ヒドロキシアセトフェノン63a(9.01g、60mmol)および臭化ベンジル63b(7.49mL、63mmol)のアセトン(120mL)溶液に、炭酸カリウム(8.71g、63mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。その白色固形物を濾過により除き、減圧中で溶媒を濃縮させて、生成物63c(14.13g、収率98%)を得た。その生成物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
方法A(R=Me):ブロモピリドン64a(2.12g、12.2mmol)のDMF(60mL)溶液に、室温で、LiH(145.0mg、18.3mmol)を加えた。65℃で1時間攪拌した後、臭化4−メチルベンジル(2.7g、14.6mmol)を加え、そして加熱を12時間継続した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAC/ヘキサン)により、無色オイル(1.6g、47%)として、ピリドン64b(R=Me)を単離した。
方法B(R=H):ブロモピリドン(405.0mg、2.3mmol)のDME:DMF(10:1、v/v)(6.0mL)溶液に、0℃で、NaH(92.0mg、2.3mmol、60%鉱油分散体)を加えた。10分後、LiBr(800.0mg、9.2mmol)を加え、その混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、臭化ベンジル(786.6mg、4.6mmol)を加えた。得られた溶液を、12時間にわたって、65℃まで加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAC/ヘキサン)により、無色オイル(533mg、88%)として、ピリドン(R=H)を単離した。1H−NM(CDCl3):δ7.40−4.24(m,6H)、7.00(d,J=7.2Hz,1H)、6.66(d,J=7.6Hz,1H)、5.28(s,2H)。
ブロモピリドン64b(100mg、0.4mmol)およびフェニルボロン酸(44mg、0.4mmol)のTHF(0.9mL)脱気溶液に、Pd(OAc)2(4mg、0.02mmol)を加えた。Na2CO3(95mg、0.9mmol)のH2O(0.9mL)脱気溶液を加え、得られた混合物を、12時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した後、減圧下にて濃縮した。その残油から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAC/ヘキサン)により、無色固形物として、生成物64c(91mg、97%)を単離した。
ピリドン64c(70mg、0.3mmol)のCCl4(0.54mL)溶液に、0℃で、暗所(箔で覆ったフラスコ)にて、Br2(62mg、0.4mmol)およびDBU(61mg、0.4mmol)を加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして12時間攪拌した。この溶液をCH2Cl2(25mL)で希釈し、そして1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した後、減圧下にて濃縮した。その残油から、シリカカラムクロマトグラフィー(0〜5%EtOAC/ヘキサン)により、無色固形物として、生成物64d(71mg、75%)を単離した。
臭化物64d(12mg、0.03mmol)のEt3N(0.3mL)溶液に、CuI(2mg、0.01mmol)、ジクロロ(ビス−トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4mg、0.005mmol)および1,3−(ビス−ジフェニルホスフィノ)プロパン(2mg、0.005)を加えた。その系をN2でパージし、トリメチルシリルアセチレン(59mg、0.6mmol)を加え、得られた混合物を、17時間にわたって、100℃まで加熱した。室温まで冷却した直後に、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残油から、シリカカラムクロマトグラフィー(0〜5%EtOAC/ヘキサン)により、黄色オイルとして、生成物64e(8mg、73%)を単離した。
MeOH(0.1mL)中で、アルキン64e(2mg、0.005mmol)をK2CO3(3mg、0.025mmol)と混ぜ合わせ、そして室温で、一晩攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、その残油から、シリカカラムクロマトグラフィー(0〜5%EtOAC/ヘキサン)により、黄色オイルとして、生成物64(1mg)を単離した。
0.6mL THF中のチエニルブロマイド65a(50mg、0.11mmol)およびホウ酸フェニル(13mg、0.011mmol)の脱気溶液に、Pd(OAc)2(1mg、0.006mmol)を添加した。0.6mLのH2O中のNa2CO3(30mg、0.3mmol)の脱気溶液を添加し、得られた混合物を、加熱し、12時間環流した。この混合物を、室温まで冷却し、H2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮する前に、NaSO4で乾燥した。生成物65(28mg、55%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10%〜20% EtOAc/ヘキサン)によって、残渣油から無色固体として単離した。
この実施例は、化合物66の調製を示す。
8.0mLのジオキサン中の酸I(2.0g、15.5mmol)の溶液に、室温でベンジルクロロホルメート(3.1g、18.6mmol)を添加し、その後8mLの飽和水性NaHCO3を添加した。得られた混合物を、4時間、激しく攪拌し、減圧下でジオキサンを取り除き、そして得られた溶液を、H2Oを用いて希釈した。CH2Cl2を用いた抽出を行い、その後合わせた画分をNa2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物J(3.3g、81%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(5〜10% MeOH/CH2Cl2)によって、残基から無色油として単離した。
120mLのCH2Cl2:DMF(4:1、v/v)中の酸J(3.3g、12.6mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDCl)(4.8g、25.2mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(77mg、0.6mmol)を添加した。30分間の攪拌の後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミドヒドロクロライド(1.2g、12.6mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(1.3g、12.6mmol)を添加した。12時間の攪拌の後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(200ml)中に溶解した。次いで、溶液を、Na2SO4で乾燥する前に、H2Oおよび1N HCl水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物K(3.2g、81%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(5〜10% MeOH/CH2Cl2)により、残渣から淡黄色油として単離した。
THF(20mL)中のアミドK(600mg、2.0mmol)の溶液に、MeMgBr(1.2mL、2.2mmol、THF中1.4M)を、0℃で添加した。1時間の攪拌の後、反応を、0℃で、EtOH中の1N HClの添加によりクエンチした。溶液を、CH2Cl2:Et2O(100ml、v/v)で希釈し、乾燥(Na2SO4)させる前に飽和NaCl水溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物L(257mg、50%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/ヘキサン)により残渣油から無色油として単離した。
3.0mLのTHF中のケトンL(237mg、0.9mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(0.45mL、0.9mmol、THF中2.0M)の溶液を、−78℃で添加した。5分間の攪拌の後、エチルトリフルオロメチルアセテート(155mg、1.1mmol)を、添加した。−78℃で2時間攪拌した後、室温にまで暖め、EtOAc(50mL)を添加した。得られた溶液を、Na2SO4で乾燥させる前に、10% H2SO4水溶液およびH2Oで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物66(50mg、16%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/ヘキサン)により残渣油から単離した。
2.0mLのベンゼン中のアミドN(81mg、0.4mmol)、ジケトンO(150mg、0.4mmol)およびDBU(30.4mg、0.2mmol)の溶液を、12時間、環流して加熱した。この溶液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成物P(118mg、58%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/ヘキサン)により、残渣から淡黄色固体として単離した。
0.5mLのMeOH中のピリドンP(50mg、0.1mmol)の溶液に、10%Pd−C(5mg、10重量%)を添加した。次いで、この混合物を、室温で30分間、H2(1気圧)下で攪拌した。フラスコを、N2でパージし、混合物を、Celiteのパットを介して、EtOAc洗浄を用いて濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、生成物67(20mg、51%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(5〜20% EtOAc/CH2Cl2)により残渣油から単離した。
10mLのDMF中のインドールV(0.5g、3.1mmol)の溶液に、MeI(483mg、3.4mmol)およびK2CO3(1.3g、9.3mmol)を添加した。得られた混合物を、15時間、70℃まで加熱し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物68(569mg、99%)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(5〜10% MeOH/CH2Cl2)により残渣油からオフホワイト色の固体として単離した。1H NMR(CDCl3)□:8.12(m,1H)、7.27(s,1H)、7.05−6.92(m,3H)、3.38(s,3H)、2.16(s,3H)。
この実施例は、化合物69の調製を示す。
アセトン(100mL)中の4−ヒドロキシアセトフェノン30(6.81g、50mmol)およびベンジルブロマイド23(5.95mL、50mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.6g、55mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で一晩攪拌した。白色固体を、濾過して取り除き、溶媒を、真空下で生成物31(11.8g、収率98%)に濃縮した。この生成物を、さらなる精製なしに次の反応のために使用した。
DMSO(2mL)中のa(71mg、0.18mmol)および2−クロロピラジンb(20mg、0.18mmol)の溶液に、重炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)を添加した。封をしたバイアル中の反応混合物を攪拌し、そして一晩、100℃に加熱した。冷却後、混合物を、水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25〜50%EtOAc)により精製し、生成物70(48mg、収率57%)を得た。
(実施例71)
(FRETコアクチベータアッセイ(coactivator assay))
FRETコアクチベータアッセイは、LXRのリガンド結合ドメイン(LBD)と転写性コアクチベータタンパク質との間のタンパク質−タンパク質相互作用を促進する、LXRリガンドの能力を測定する。このアッセイは、組換えグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−核レセプターリガンド結合ドメイン(LBD)融合タンパク質、ならびにコアクチベーターペプチド(例えば、ステロイドレセプターコアクチベーター1(SRC−1)のレセプター相互作用ドメイン由来の合成ビオチン化ペプチド配列の使用を含む。代表的には、ユーロピウムタグ化抗GST抗体を介して、GST−LBDを、ユーロピウムキレート(ドナー)で標識し、コアクチベーターペプチドを、ストレプトアビジン−ビオチン結合を介して、アロフィコシアニンで標識した。
1.LXR−リガンド結合ドメイン(ヒトLXRのアミノ酸188〜447、またはヒトLXRβのアミノ酸198〜461を含む)にインフレームで融合されたグルタチオン−S−トランスフェラーゼを含む、部分的に精製された組換えタンパク質。
0.5M KH2PO4/K2HPO4:pH7.3
5M NaCl
80mM(5%)CHAPS
0.5M EDTA pH8.0
1M DDT(−20℃で維持)
(B.スクリーニング試薬の調製)
以下の試薬を合わせることによって、適切な数のウェルについての反応混合物を調製する:5nM/ウェル GST−hLXRαLBD、5nM/ウェル GST−hLXRβLBD、5nM/ウェル 抗GST抗体(Eu)、12nM/ウエル ビオチン−SRC−1ペプチド、12nM/ウェル APC−SA(1×FRET緩衝液で10μL/ウェルに容積を調整した))。
96ウェルまたは384ウェルのブラックプレート(LJL)の各々のウェルに、1mMストック化合物(最終濃度約10μM)または溶媒0.5μlを添加する。
チャネル1:励起は、330nmであり、発光は、615nmである。これは、Euキレートについてである。
(シンチレーション近接アッセイ(Scintillation proximity assay)(SPA))
SPAアッセイは、LXRαまたはLXEβに対する3H−24,25−エポキシコレステロールの結合により生成される放射性シグナルを測定する。アッセイの基本は、シンチラントを含むSPAビーズの使用であり、その結果、レセプターに結合した場合、標識されたリガンドはビーズの近位にきて、標識からのエネルギーは、シンチラントを刺激し、光を放つ。この光を、標準マイクロプレートシンチレーションリーダーを使用して測定する。レセプターに結合するリガンドの能力を、どの程度の化合物が、レセプターについての既知の親和性を有する放射性標識されたリガンドとを競合し得るかを評価することによって測定し得る。
1.標識:3H−24,25−エポキシ−コレステロール(Amersham)。
0.5M K2HPO4/KH2PO4(pH7.3)
0.5M EDTA pH8.0
5M NaCl
10% Tween−20
グリセロール
(B.スクリーニング試薬の調製)
1.[3H]24,25エポキシコレステロール(EC)溶液。単一の384ウエルプレート(または400ウエル)について、4.4mlの2×SPA緩衝液中の21μl[3H]EC(比活性76.5Ci/mmol、濃度3.2mCi/ml)を最終濃度200nMになるよう加える。各々のさらなる384ウェルプレートについて、19.1μlのさらなる[3H]ECおよび4.0mlのさらなる2×SPA緩衝液を加える。ウェル中の[3H]ECの最終濃度は、50nMとなる。
1. それぞれの化合物の適切な希釈物を調製し、マルチウェルプレートの適切なウェル内にピペットで入れる。
2. 9.1μlの[3H]ECを、マルチウェルプレートの行2〜23のそれぞれのウェルに加える。
3. 5μlの希釈したLXRα溶解物を、マルチウェルプレートの奇数列の行2〜23のそれぞれのウェルに加える。
4. 17.5μlのSPAビーズ溶液を、マルチウェルプレートの行2〜23のそれぞれのウェルに加える。
5. プレートをクリアシーラーで覆う。プレートをMicroBeta内に置く。室温で1時間インキュベートする。
6. プログラムn ABASE 3H_384DPMを用いて計数する。nABASE
3H_384DPMの条件は:
計数モード:DPM
サンプル型:SPA
ParaLuxモード:低バックグラウンド
計数時間:30秒
LXRαおよびLXRβについてのアッセイを、同一の様式で行った。決定されたKiは、少なくとも2つの独立した線量応答実験の平均を表す。それぞれの化合物についての結合親和性は、一部位競合式(one site competition formula)を用いて、非直線回帰分析により決定され得る。この一部位競合式は、以下のIC50を決定する:
(同時トランスフェクションアッセイ)
細胞ベースのアッセイにおいて、化合物が、LXRの転写活性を活性化または阻害する能力を測定するため、同時トランスフェクションアッセイが使用され得る。LXRの、RXRとのヘテロダイマーとしての機能が示されている。同時トランスフェクションアッセイについて、LXRおよびRXR用の発現プラスミドは、一過性のトランスフェクションによって、ルシフェラーゼレポータープラスミド(LXR−RXRへテロダイマーに結合されたDNA配列の1コピーを含む)と共に哺乳動物細胞に導入される(LXRE;Willy,P.ら(1995))。トランスフェクトされた細胞のLXRアンタゴニストでの処理は、LXRの転写活性(ルシフェラーゼ活性の増大により測定される)を増大する。同様に、LXRアンタゴニスト活性は、化合物がLXRアンタゴニストの活性を競合的に阻害する能力を決定することにより、測定され得る。
1. CV−1 アフリカミドリザル腎臓細胞
2. 同時トランスフェクション発現プラスミド、CMX−hLXR、またはCMX−hLXR、CMX−RXR、レポーター(LXREx1−Tk−ルシフェラーゼ)、およびコントロール(CMX――ガラクトシダーゼ発現ベクター)。
3. FuGENE6(Roche)のようなトランスフェクション試薬。
4. 1×細胞溶解緩衝液(1% Triton X 100(JT Baker X200−07)、10% グリセロール(JT Baker M778−07)、5mM ジトリオトレイトール(Ditriotreitol)(Quantum Bioprobe DTT03;溶解の前に新たに添加する)、1mM EGTA(エチレングリコール−ビス(B−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸)(Sigma E−4378)、25mM トリシン(ICN 807420)(pH7.8))
5. 1×ルシフェラーゼアッセイ緩衝液(pH7.8)(0.73mM ATP、22.3mM トリシン、0.11mM EDTA 33.3mM DTT)
6. 1×ルシフェリン/CoA(11mM ルシフェリン、3.05mM 補酵素A、10mM HEPES)。
1.トランスフェクションの日に70〜80%のコンフルーエンシーを達成するために、CV−1細胞を、T−175フラスコ中または500cm2シャーレ中にこれらをプレートすることにより、実験の24時間前に調製する。トランスフェクトされるべき細胞の数は、スクリーニングするプレートの数によって決定される。384ウェルプレートのそれぞれが、1.92×106細胞、または1ウェルにつき5000細胞を、必要とする。
2. DNAトランスフェクション試薬を、試薬と共に提供される指示書に従って、必要なプラスミドDNAをカチオン性脂質トランスフェクション試薬(例えば、DOTAPまたはFuGENE6)と混合することにより調製する。最適なDNA量は、細胞株およびトランスフェクトされる容器のサイズごとに、実験的に決定される必要がある。
3.10〜12mlの培養液を、DNAトランスフェクション試薬に加え、この混合物を、T175cm2フラスコから培養液を吸引した後に、細胞に加える。
4.37℃で少なくとも5時間インキュベートし、スクリーニング細胞を調製する。
5.ルシフェラーゼアッセイ試薬を、使用前に混合されることにより、調整する(10mlにつき):
10ml 1×ルシフェラーゼアッセイ緩衝液
0.54mlの1×ルシフェリン/CoA
0.54mlの0.2M 硫酸マグネシウム
(1.C.手順)
1.アッセイプレートを、1mM 化合物を、384ウェルプレートの1ウェルあたり0.5μlの1mMの化合物を分配し、化合物終濃度を10μMおよび1% DMSOにすることによって調製する。
2.培養液をスクリーニング細胞から除去し、トリプシン処理し、遠心分離法によって細胞を回収し、細胞を数え、そして1ウェルあたり5000細胞で、上で調製した384ウェルアッセイプレート中に、約45μlの容量でプレートする。
3.化合物およびスクリーニング細胞の両方を含むアッセイプレートを、37℃で20時間インキュベートする。
4.細胞から注意深く培養液を吸引し、そして細胞が離昇しないことを確実にする。
5.溶解緩衝液(30μl/ウェル)を加え、そして室温で少なくとも30分間インキュベートする。
6. ルシフェラーゼアッセイ緩衝液(30μl/ウェル)を加え、そしてアッセイプレートをルミノメーター(インジェクターまたはそれに相当するものを搭載したPE Biosystems Northstar reader)で読み取る。
7. ルシフェラーゼアッセイ試薬を添加した直後、プレートを読み取る。
Y=下部+(上部−下部)/(1+10^((LogEC50−X)*ヒルスロープ(HillSlope)))
従って、EC50/IC50は、アゴニストまたはアンタゴニストが上部(最高)および下部(ベースライン)の値の間の中間点である応答を誘導する濃度として、規定される。表されるEC50/IC50値は、少なくとも3回の独立した実験の平均である。アゴニストについての相対効力または%コントロールの決定は、((N−(3−((4−フルオロ−フェン−イル)−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ)プロピル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド))によって達成される最高応答との比較による。これは、それぞれの用量応答実験において個々に測定される。
(インビボ研究:)
本発明の化合物による重要な標的遺伝子の直接の調節を評価するため、動物に、試験化合物の1経口用量を投与し、投薬6時間後または15時間後に、組織を回収する。雄性C57BL/6マウス(n=8)に、ビヒクルまたは化合物を、経口強制栄養法(oral gavage)により投薬する。投薬6時間後および15時間後に、動物を、血漿回収のために、後眼窩洞から採血する。次いで、動物を安楽死させ、そして組織(例えば、肝臓および腸粘膜)を回収し、さらなる解析のために凍結する。血漿を、脂質パラメータ(例えば、総コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル)について分析する。RNAを、凍結組織について抽出し、定量的実時間PCRによって、重要な標的遺伝子の調節について分析し得る。LXRサブタイプによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、LXR欠損マウス(LXRα−/−またはLXRβ−/−)およびC57BL/6野生型コントロールを、この同じプロトコルにおいて使用する。
血漿コレステロールおよびトリグリセリドに対する化合物の効果を比較するため、動物に、1週間、化合物を投薬し、そして血漿脂質レベルを、研究を通じてモニターする。雄性C57BL/6マウス(n=8)に、毎日、ビヒクルまたは化合物を、経口強制栄養法により投薬する。血漿サンプルを、−1日目(動物を分類するため)、1日目、3日目および7日目に採取する。サンプルを、毎日の投薬の3時間後に回収する。研究の7日目に、血漿回収後、動物を安楽死させ、そして組織(例えば、肝臓および腸粘膜)を回収し、さらなる解析のために凍結する。血漿を、脂質パラメータ(例えば、総コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル)について分析する。RNAを、凍結組織について抽出し、定量的実時間PCRによって、重要な標的遺伝子の調節について分析し得る。LXRサブタイプによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、LXR欠損マウス(LXRα−/−またはLXRβ−/−)およびC57BL/6野生型コントロールを、この同じプロトコルにおいて使用する。
コレステロール吸収を阻害する化合物の評価を、糞の中の標識化コレステロールの測定によって行う。雄性A129マウス(n=7)に、7日間毎日、ビヒクルまたは化合物を、経口強制栄養法により投薬する。研究の7日目に、動物に、[14C]−コレステロールおよび[3H]−シトステロールを、経口強制栄養法により投与する。動物を、次の24時間、金網棚上で個々に収容し、糞を回収する。次いで、糞を、乾燥し、細かい粉に挽く。標識されたコレステロールおよびシトステロールを、糞から抽出し、そしてこれら2つの比率を、液体シンチレーションカウンター上で計数し、個々の動物によって吸収されたコレステロールの量を評価する。
本明細書中で開示され、試験された化合物の殆どは、上述のアッセイの少なくとも1つのアッセイにおいて、活性を示した(10μm未満のEC50またはIC50)。殆どは、1μM未満の活性を示した。幾つかは、100nM未満の活性を示した。代表的なデータは、下の表において示される。Kiは、シンチレーション近接結合アッセイ(実施例70)において決定される。EC50および%有効性は、共トランスフェクションアッセイにおいて決定される(実施例71)。
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