DE4414648A1 - Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden - Google Patents
Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-onen mit ArylalkylhalogenidenInfo
- Publication number
- DE4414648A1 DE4414648A1 DE19944414648 DE4414648A DE4414648A1 DE 4414648 A1 DE4414648 A1 DE 4414648A1 DE 19944414648 DE19944414648 DE 19944414648 DE 4414648 A DE4414648 A DE 4414648A DE 4414648 A1 DE4414648 A1 DE 4414648A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- pyrid
- atoms
- alkyl
- lithium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Umsetzung von sub
stituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden, dadurch gekennzeich
net, daß man das substituierte Pyrid-2-on in einem inerten Lösungsmittel
mit einer Lithium-Verbindung deprotoniert und mit dem Arylalkylhalogenid
umsetzt.
N-arylalkylierte Pyrid-2-one unterschiedlichen Substitutionsmusters stellen
pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere potentielle Angiotensin-II-Anta
gonisten dar (z. B. EP 04 87 745 oder DE 41 29 340). Bei erfolgreichem
klinischen Einsatz ergeben sich Produktionsmengen, die eine einfache
Synthese in großtechnischem Maßstab erforderlich machen.
Die Syntheseführung erfolgt konvergent durch Verknüpfung einer Pyridon
einheit mit einem Arylalkylbaustein, d. h. unterschiedlich substituierte
Pyrid-2-one werden unter basischen Reaktionsbedingungen mit Arylalkyl
halogeniden alkyliert. Die bisher bekannten Standardverfahren arbeiten
entweder (A) via direkte basenkatalysierte Umsetzung des Pyridons mit
dem Arylalkylhalogeniden in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B.
Acetonitril (z. B. P. Hughes et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 4793-4796) oder
(B) in Zweiphasengemischen unter Phasentransferkatalyse mit anorgani
schen Basen wie Alkalihydriden, -carbonaten oder -hydroxiden (z. B. D.
Landini et al. Synth. Commun. 1988, 18, 791-800). Als organische Phase
wird hier zumeist Toluol verwendet.
Die Reaktionsführung unter den oben genannten Bedingungen besitzt
folgende Nachteile:
- a) die optimal erzielbare N/O-Selektivität beider Verfahren liegt bei 6/4;
- b) bei Verfahren B muß während der Aufarbeitung der Phasentransfer katalysator selektiv abgetrennt werden;
- c) der Einsatz von Natriumhydrid als Base ist aus Sicherheitsgründen in großtechnischem Maßstab unmöglich
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit ein Verfahren zur
Arylalkylierung von substituierten N-Pyrid-2-onen mit verbesserter N/O-
Selektivität aufzuzeigen, das sich leicht großtechnisch durchführen läßt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sehr hohe N/O-Selektivi
täten erzielt werden können, wenn man das substituierte Pyrid-2-on in
einem inerten Lösungsmittel mit einer Lithium-Verbindung deprotoniert
und das erhaltene Lithiumsalz mit einem Arylalkylhalogenid umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Um
setzung von substituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden, vorzugs
weise mit Arylmethylhalogeniden, wobei man das substituierte Pyrid-2-on
in einem inerten Lösungsmittel mit einer Lithium-Verbindung deprotoniert
und mit dem Arylalkylhalogenid umsetzt.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:
- a) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
worin
R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, oder eine alipha tische Substituentengruppe mit insgesamt 1 bis 20 C-, S-, N- und/oder O-Atomen in der Grundstruktur,
Ar eine unsubstituierte oder substituierte aromatische oder heteroaromatische Grundstruktur mit insgesamt 6 bis 26 C-, S-, N- und/oder O-Atomen in der Grundstruktur bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrid-2-on der Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Lithium-Verbindung deprotoniert und mit einem Arylalkyl halogenid der Formel IIIX-CH₂-Ar (III)umsetzt, worin Ar die angegebene Bedeutung besitzt, und
X Cl, Br oder J bedeutet, insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
R¹ n-Alkyl mit 1 bis 16 C-Atomen, und
R⁴ -CH₂-NH-PG
bedeuten, und
PG eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise eine N-tert-Butoxycarbonylgruppe darstellt. - b) Verfahren, wobei
Ar eine unsubstituierte oder ein- bis zweifach substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe darstellt. - c) Verfahren, wobei man als Base Lithiumalkyle oder Lithiumdialkyl amide einsetzt.
- d) Verfahren, wobei man die Deprotonierung bei Temperaturen zwi schen -80°C und +30°C durchführt, das Arylalkylhalogenid bei der gleichen Temperatur hinzufügt und anschließend auf Temperaturen zwischen 0°C und 120°C erwärmt.
- e) Verfahren, wobei man die Lithium-Verbindung in einer Menge von 0,9 bis 1 ,5 Mol pro Mol substituiertes Pyrid-2-on einsetzt und/oder wobei man 0,8 bis 1 ,5 Mol Arylalkylhalogenid bezogen auf 1 Mol Pyrid-2-on einsetzt.
- f) Verfahren, welches man es unter einem Schutzgas und unter Rühren durchführt.
Vorzugsweise werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren disubsti
tuierte, insbesondere 3,6-disubsituierte Pyrid-2-one umgesetzt.
Ar bedeutet vorzugsweise einen Rest der Formel (IV)
worin
R⁵ H, Hal, A, OA oder NO₂ und
R⁶ COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷ oder 5-Tetrazolyl bedeuten.
R⁵ H, Hal, A, OA oder NO₂ und
R⁶ COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷ oder 5-Tetrazolyl bedeuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Verbin
dungen der Formel I, worin Ar ein Rest der Formel IV bedeutet, herge
stellt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem 4-Halogen
benzylhalogenid der Formel IIIa,
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, und X′ Cl, Br oder J bedeutet,
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umsetzt, und die so erhaltene
Verbindung der Formel Ia
mit einem Arylhalogenid der Formel V
worin R⁵ und R⁶ die angegebene Bedeutung besitzen und X′′ Cl, Br oder J
bedeutet, nach Überführung einer der beiden Verbindungen der Formeln
Ia oder V in ein entsprechendes Metall-Derivat (z. B. X′ bzw. X′′ → MgX′)
oder Boronsäure-Derivat (X′ bzw. X′′ → B(OH)₂) in Gegenwart eines Über
gangsmetall-Katalysators einer Kreuz-Kopplungsreaktion unterwirft.
In der Formel I weisen folgende Gruppen vorzugsweise die nachfolgenden
Bedeutungen auf:
R³ H oder A,
R¹ und R² jeweils H, A, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen, Ar′ oder Ar′-alkyl mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil,
R⁴ H, COOA, CN, NO₂, CH₂R⁷, CH₂OR⁸, NR⁹R¹⁰, CH₂NR⁹R¹⁰, CONR⁹R¹⁰ oder 5-Tetrazolyl,
R⁷ H, Hal, A, Ar, CN, COOA, CH₂COOA oder 5-Tetrazolyl,
R⁸ A, Ar, Ar-alkyl mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil, COA, COAr, COOA, COOAr, CONR¹²R¹³, COO-alkyl-Ar oder A-O-alkyl mit jeweils 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil,
R⁹ und R¹⁰ jeweils H, A, ein- oder mehrfach durch F substituiertes A, Ar, Ar′-alkyl mit 1-6 C-Atomen mit "alkyl"-Teil, CO-A, CO-Ar′, CO-alkyl-Ar′ mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil, COOA, COOAr′, COO-alkyl-Ar′ mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil, CONR¹¹R¹², SO₂A⁷ oder SO₂Ar′,
NR⁹R¹⁰ auch Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
R¹¹ und R¹² jeweils H, A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen oder Ar,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar′ unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF₃, Hal oder NO₂ substituiertes Phenyl und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.
R¹ und R² jeweils H, A, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen, Ar′ oder Ar′-alkyl mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil,
R⁴ H, COOA, CN, NO₂, CH₂R⁷, CH₂OR⁸, NR⁹R¹⁰, CH₂NR⁹R¹⁰, CONR⁹R¹⁰ oder 5-Tetrazolyl,
R⁷ H, Hal, A, Ar, CN, COOA, CH₂COOA oder 5-Tetrazolyl,
R⁸ A, Ar, Ar-alkyl mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil, COA, COAr, COOA, COOAr, CONR¹²R¹³, COO-alkyl-Ar oder A-O-alkyl mit jeweils 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil,
R⁹ und R¹⁰ jeweils H, A, ein- oder mehrfach durch F substituiertes A, Ar, Ar′-alkyl mit 1-6 C-Atomen mit "alkyl"-Teil, CO-A, CO-Ar′, CO-alkyl-Ar′ mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil, COOA, COOAr′, COO-alkyl-Ar′ mit 1-6 C-Atomen im "alkyl"-Teil, CONR¹¹R¹², SO₂A⁷ oder SO₂Ar′,
NR⁹R¹⁰ auch Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
R¹¹ und R¹² jeweils H, A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen oder Ar,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar′ unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF₃, Hal oder NO₂ substituiertes Phenyl und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.
In den vorstehenden Formeln hat A 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder
4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder
3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethyl
butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl,
1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Ar′ ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, ferner bevorzugt o-, m- oder
p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m-
oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Iso
propoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-,
m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.
Alkenyl hat 2-6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 C-Atome und bedeutet bevor
zugt Vinyl, Allyl, 1-Propen-1-yl, 1-Propen-2-yl, 1-, 2- oder 3-Buten-1-yl, 1-,
2- oder 3-Buten-2-yl.
Alkinyl hat 2-6, vorzugsweise 2, 3, oder 4 C-Atome und bedeutet bevor
zugt Ethinyl, 1- oder 3-Propin-1-yl, 1-, 2- oder 2-Butin-1-yl.
In Ar′-alkyl hat der "alkyl"-Teil 1-6, vorzugsweise 1, 2 oder 3 C-Atome. Ar′-
alkyl bedeutet bevorzugt Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl, 1-, 2- oder
3-Phenylpropyl, ferner bevorzugt o-, m- oder p-Methylbenzyl, o-, m- oder
p-Methoxybenzyl, o-, m- oder p-Trifluormethylbenzyl, o-, m- oder p-Fluor
benzyl, o-, m- oder p-Chlorbenzyl, o-, m- oder p-Brombenzyl, o-, m- oder
p-Nitrobenzyl.
Cycloalkyl hat 3-8, bevorzugt 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet bevor
zugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Die Reste R², R³ und R⁵ sind jeweils bevorzugt H, ferner jeweils bevorzugt
A.
Der Rest R⁴ ist bevorzugt H, CH₂OR⁸ (insbesondere CH₂OA wie Methoxy
methyl, Ethoxymethyl, Propylmethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl,
Isobutoxymethyl, Pentyloxymethyl oder Hexyloxymethyl; oder CH₂O-alkyl-
Ar′ wie Benzyloxymethyl), CH₂NR⁹R¹⁰ (insbesondere CH₂NHR⁹, vor allem
CH₂NHA wie Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Propylaminomethyl,
Isopropylaminomethyl, Butylaminomethyl, Isobutylaminomethyl, Pentyl
aminomethyl oder Hexylaminomethyl; CH₂NH-alkyl, Ar wie Benzylamino
methyl; oder CH₂NA-CO-NHAr′ wie N-Methyl-N′-Phenyl-ureidomethyl,
N-Ethyl-N′-phenyl-ureidomethyl, N-Propyl-N′-phenylureidomethyl,
N-Isopropyl-N′-phenyl-ureidomethyl, N-Butyl-N′-phenyl-ureidomethyl,
N-Isobutyl-N′-phenyl-ureidomethyl, N-Pentyl-N′-phenyl-ureidomethyl oder
N-Hexyl-N′-phenyl-ureidomethyl) oder 5-Tetrazolyl. Weiterhin ist R³
bevorzugt COOA (insbesondere A wie Methyl oder Ethyl) oder CONR¹⁰R¹¹
wie CONH₂.
Ganz besonders bevorzugte Reste R⁴ sind H oder 5-Tetrazolyl, ferner
Butoxymethyl, Benzyloxymethyl, Butylaminomethyl, Benzylaminomethyl
und N-Butyl-N′-phenyl-ureidomethyl.
Der Rest R¹ ist vorzugsweise geradkettig und steht bevorzugt für A oder
Alkenyl mit jeweils 3-6 C-Atomen, insbesondere Butyl, ferner Propyl,
Pentyl, Hexyl, Allyl oder 1-Propenyl, ferner 1-Butenyl, 1-Pentenyl,
1-Hexenyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, 1-Pentinyl oder 1-Hexinyl.
Der Rest R⁷ ist vorzugsweise H, F, Cl, A, CN, COOA oder 5-Tetrazolyl.
Der Rest R⁸ ist vorzugsweise H, A (insbesondere mit 3-5 C-Atomen) oder
Benzyl.
Der Rest R⁹ ist vorzugsweise H, A oder Benzyl.
Der Rest R¹⁰ ist vorzugsweise H, A (insbesondere mit 1-5 C-Atomen),
Benzyl, CO-A, CO-Ar′, CO-CH₂C₆H₅, COOA, COOAr′, COOCH₂C₆H₅,
CONH₂, CONHA, CONH-Cycloalkyl, CONA₂ oder CONHAr.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
besitzen und daher in verschiedenen - optisch-aktiven oder optisch
inaktiven - Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese
Formen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind bekannt. Falls sie nicht
bekannt sind, können sie nach bekannten Methoden in Analogie zu be
kannten Stoffen hergestellt werden. Die Arylalkylhalogenide, insbesondere
der Formel III, sind weitgehend bekannt (vgl. z. B. EP-A2-400 974). Ver
bindungen der Formel II sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung
von Ketonen der Formel R¹-CO-CH₂-R² (vorzugsweise R¹-CO-CH₃) mit
Estern der Formel R³-COOA (vorzugsweise HCOOA, insbesondere
HCOOC₂H₅) zu Dicarbonylverbindungen der Formel R¹-CO-CR²=CR³OH
(vorzugsweise R¹-CO-CH=CH-OH; "Enolon-form") und anschließende
Kondensation mit Acetamiden der Formel R⁴-CH₂-CONH₂, insbesondere
Cyanacetamid. So sind inbesondere 3-Cyan-4-R³-5-R²-6-R¹-1,2-dihydro-
2-oxo-pyridine (Formel II, R⁴ = CN, R² = R³ = H) so erhältlich, z. B. 6-Butyl-
3-cyan-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin. Aus diesen 3-Cyanverbindungen sind
z. B. erhältlich: durch Hydrolyse (z. B. mit Salzsäure) die Carbonsäuren (III,
R⁴ = COOH); daraus durch Veresterung (z. B. mit einem Alkohol A-OH in
Gegenwart einer starken Säure) die Ester (III, R⁴ = COOA); durch Decar
boxylierung die in 3-Stellung unsubstituierten 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine
(III, R⁴ = H); durch Reduktion die 3-Hydroxymethylverbindungen (III, R⁴ =
CH₂OH) oder die 3-Aminomethylverbindungen (III, R⁴ = CH₂NH₂) durch
Oxidation der letztgenannten, z. B. mit MnO₂, die Aldehyde (III, R⁴ = CHO),
die auch aus den Nitrilen durch Reaktion mit Diisobutylaluminiumhydrid
herstellbar sind.
Als inerte Lösungsmittel werden unpolare oder polare, aprotische
Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise führt man die Reaktion in einen
aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Hexan oder
Toluol oder einem Ether, wie z. B. Diethylether, Methyl-tert.-Butylether oder
Tetrahydrofuran, oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel durch.
Als Lithium-Verbindung werden in der Regel Lithiumalkyle, wie z. B.
Methyllithium, n.-, sec.- oder tert.Butyllithium oder Lithiumdialkylamide, wie
z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexanethyldisilazan eingesetzt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution
des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl
acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation.
M⁺ = Mol-Peak im Massenspektrum. Rf-Werte dünnschichtchromato
graphisch an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99 : 1, wenn nicht
anders angegeben).
In 89,0 g Tetrahydrofuran werden 14,0 g (50 mmol) 6-Butyl-3-(N-tert.-
butylcarboxyaminomethyl)-pyrid-2-on vorgelegt und auf -5°C gekühlt. Zu
dieser Suspension werden innerhalb von 5 min 21,9 g (51 mmol) einer
1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei gleicher Temp. zugegeben
und anschließend die klare Lösung langsam mit 13,6 g (54 mmol) 4-Brom
methyl-2′-cyano-biphenyl in 44,5 g Tetrahydrofuran versetzt. Es wird auf
getaut und darauf 96 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die
resultierende Suspension mit 100 g Wasser versetzt und 30 min nachge
rührt. Nach Zugabe von 90 g Ethylacetat wird die wäßrige Phase abge
trennt, mit weiteren 180 g Ethylacetat nachextrahiert und die gesammelten
org. Phasen i. Vak. eingeengt. Der simpöse Rückstand wird in 74 g
t-Butylmethylether eingerührt, auf -5°C gekühlt und 60 min bei dieser
Temp. gehalten. Der Kristallbrei wird abgesaugt (12,0 g weiße Kristalle),
die Mutterlauge auf das halbe Volumen eingeengt und erneut gekühlt.
Nach weiteren 60 min wird die zweite Kristallfraktion abgesaugt (5,8 g
weiße Kristalle), die Filterrückstände vereinigt und i. Vak. getrocknet. Man
erhält so 17,8 g (80%) 3-(N′-t-Butoxycarbonyl)-aminomethyl-6-butyl-1-N-
(methyl-2′-cyano-biphenyl)-pyrid-2-on vom Schmp. 89°C; die spektrosko
pischen Daten entsprechen der erwarteten Verbindung.
Eine Lösung von 14,0 g 6-Butyl-3-(N-tert.-butylcarboxyaminomethyl)-pyrid-
2-on in 200 ml DMF wird mit 12 g K-tert.-Butylat versetzt. Man rührt
10 Minuten, tropft innerhalb von 60 Minuten, tropft innerhalb von 60 Minu
ten 13,6 g 4-Brommethyl-2′-cyanobiphenyl in 100 ml DMF hinzu und rührt
16 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf
und erhält ein Gemisch von 5,11 g (23%) 3-(N′-t-Butoxycarbonyl-amino
methyl)-6-butyl-2-(2′-cyanobiphenyl-4-yl-methoxy)pyridin und 12,6 g (56%)
3-(N′-t-Butoxycarbonyl-aminomethyl-6-butyl-1-N-(methyl-2′-cyanobi
phenyl)-pyrid-2-on.
Claims (9)
1. Verbessertes Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-
onen mit Arylalkylhalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man
das substituierte Pyrid-2-on in einem inerten Lösungsmittel mit einer
Lithium-Verbindung deprotoniert und mit dem Arylalkylhalogenid
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I
worin
R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, oder eine alipha tische Substituentengruppe mit insgesamt 1 bis 20 C-, S-, N- und/oder O-Atomen in der Grundstruktur,
Ar eine unsubstituierte oder substituierte aromatische oder heteroaromatische Grundstruktur mit insgesamt 6 bis 26 C-, S-, N- und/oder O-Atomen in der Grundstruktur bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrid-2-on der Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Lithium-Verbindung deprotoniert und mit einem Arylalkyl halogenid der Formel IIIX-CH₂-Ar (III)umsetzt, worin Ar die angegebene Bedeutung besitzt, und
X Cl, Br oder J bedeutet.
R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, oder eine alipha tische Substituentengruppe mit insgesamt 1 bis 20 C-, S-, N- und/oder O-Atomen in der Grundstruktur,
Ar eine unsubstituierte oder substituierte aromatische oder heteroaromatische Grundstruktur mit insgesamt 6 bis 26 C-, S-, N- und/oder O-Atomen in der Grundstruktur bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrid-2-on der Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Lithium-Verbindung deprotoniert und mit einem Arylalkyl halogenid der Formel IIIX-CH₂-Ar (III)umsetzt, worin Ar die angegebene Bedeutung besitzt, und
X Cl, Br oder J bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I, worin
R¹ n-Alkyl mit 1 bis 16 C-Atomen, und
R⁴ -CH₂-NH-PG
bedeuten, und
PG eine geeignete Aminoschutzgruppe darstellt.
R¹ n-Alkyl mit 1 bis 16 C-Atomen, und
R⁴ -CH₂-NH-PG
bedeuten, und
PG eine geeignete Aminoschutzgruppe darstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß
Ar eine unsubstituierte oder ein- bis zweifach substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe darstellt.
Ar eine unsubstituierte oder ein- bis zweifach substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe darstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß man als Base Lithiumalkyle oder Lithiumdialkylamide
einsetzt.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Deprotonierung bei Temperaturen
zwischen -80°C und +30°C durchführt, das Arylalkylhalogenid bei
der gleichen Temperatur hinzufügt und anschließend auf Tempe
raturen zwischen 0°C und 120°C erwärmt.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Lithium-Verbindung in einer Menge
von 0,9 bis 1,5 Mol pro Mol substituiertes Pyrid-2-on einsetzt.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man 0,8 bis 1,5 Mol Arylalkylhalogenid
bezogen auf 1 Mol Pyrid-2-on einsetzt.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man es unter einem Schutzgas und unter
Rühren durchführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944414648 DE4414648A1 (de) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944414648 DE4414648A1 (de) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4414648A1 true DE4414648A1 (de) | 1995-11-02 |
Family
ID=6516543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944414648 Ceased DE4414648A1 (de) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4414648A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7998986B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
| US8013001B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Modulators of LXR |
-
1994
- 1994-04-27 DE DE19944414648 patent/DE4414648A1/de not_active Ceased
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| J. CS, Perkin I (1990), S. 2851 - 2855 * |
| J. Org. Chem. 53 (1988), S. 2396 - 2398 * |
| Synth. Commun. 24 (1994), S. 1057 - 1063 * |
| Tetrahydron Letters 35 (1994), S. 2819-2822 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7998986B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
| US8013001B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Modulators of LXR |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69133039T2 (de) | Zwischenprodukte für herbizide Carboxamidderivate | |
| EP0694530A2 (de) | Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten | |
| EP0606065A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Biphenylderivaten | |
| DE4429465A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde | |
| DE69517201T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(2-hydroxymethylphenyl)acetamid-derivaten und zwischenprodukte zur herstellung | |
| DE102005052195A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten | |
| DE4414648A1 (de) | Verfahren zur Umsetzung von substituierten Pyrid-2-onen mit Arylalkylhalogeniden | |
| EP0000390B1 (de) | Derivate der 2-(2,2-Dihalogenvinyl)-3,3-dimethyl-Cyclopropancarbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3840554A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridin-2,3-dicarbonsaeureestern | |
| US5925764A (en) | Process and intermediated for the manufacture of pyridine-2, 3-dicarboxylate compounds | |
| DE60125915T2 (de) | Verfahren zum herstellen von chinolinderivaten und deren intermediaten | |
| EP0144885B1 (de) | Verfahren zur gleichzeitigen Herstellung von Nitrilen und Acrylamid bzw. Methacrylamid | |
| EP0336250B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-gliedrigen, stickstoffhaltigen Heteroaromaten | |
| DE2661028C2 (de) | ||
| CH652392A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 2,3-stellung unsubstituierten indolen. | |
| US6080867A (en) | Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds | |
| DE2615309C2 (de) | Verfahren zur katalytischen Herstellung von 2-substituierten Pyridinen | |
| DE10318690B3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nicotinaldehyden | |
| DD273250A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril | |
| EP1263731B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-arylnicotinaldehyden | |
| DE69403412T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Derivates eines 5-Hydroxy-3-Oxoesters und eine optisch aktive Verbindung davon | |
| SU884563A3 (ru) | Способ получени 2-ацилокси-/4-аминобензил/-производных или их солей | |
| KR100290535B1 (ko) | 2-페닐알칸산의제조방법 | |
| DE69711397T2 (de) | Herstellung von einem hydrazon-beta-ketoester durch reaktion mit einem diazoester | |
| DE69112297T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines isoxazolderivats. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |