DE69711397T2 - Herstellung von einem hydrazon-beta-ketoester durch reaktion mit einem diazoester - Google Patents

Herstellung von einem hydrazon-beta-ketoester durch reaktion mit einem diazoester

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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazinon-Derivaten sowie einer Hydrazonaldehyd-Vorstufe.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Es ist im Stand der Technik bekannt, daß bestimmte Carboxy-substituierte 4-Oxo- 1,4-dihydropyridazine sowie Carboalkoxy-substituierte 4-Oxo-1,4-dihydropyridazine Pflanzengameten schädigende Aktivität und eine das Pflanzenwachstum regulierende Aktivität aufweisen. Übliche Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen verwenden typischerweise teure Ausgangsmaterialien und/oder resultieren in niedrigen Produktausbeuten. Beispielsweise offenbaren die US Patente der Nummern 4,707,181; 5,026,880; und 4,732,603 die Herstellung der oben genannten Verbindungen durch Umsetzung eines 2-Phenylhydrazono-3-oxoglutarats mit einem organischen Säurechlorid in Gegenwart eines Grignard-Reagenzes (Isopropylmagnesiumchlorid). Die Grignard-Reagenzien sind teuer, und es werden niedrige Ausbeuten erhalten. Die US Patente der Nummern 5,189,163 und 5,010,192 offenbaren ebenso die Verwendung von teuren Ausgangsmaterialien, wie Methyl-3- oxopentanoat, und resultieren in niedrigen Ausbeuten.
  • Die vorliegende Erfindung vermittelt ein effizienteres Verfahren zur Herstellung von Pyridazinon-Derivaten, welches in höheren Produktausbeuten resultiert und günstigere Ausgangsmaterialien verwendet, Hydrazonaldehyd und Diazoacetat.
  • Hydrazonaldehyde sind als Vorstufen in der Herstellung von Carboxy-substituierten 4-Oxo-1,4-dihydropyridazinen und Carboalkoxy-substituierten 4-Oxo-1,4- dihydropyridazinen, welche bereits oben erwähnt wurden, nützlich. Solche Hydrazonaldehyde, wie 4-Chlorophenylhydrazonaldehyd [Ethandial, Mono[(4-chlorophenyl])hydrazon]), wurden typischerweise in absatzweise betriebenen Verfahren hergestellt, worin ein Reaktant einem Reaktor zugesetzt wird, welcher den anderen Reaktanten enthält. Solche absatzweise betriebenen Verfahren führen jedoch zu einer geringeren Nutzlast (2-5%). Ein Anstieg der Nutzlast auf über 5% läßt die Reaktionsaufschlämmung schwer mischbar werden und führt so zur Bildung von Nebenprodukten. Zusätzlich beträgt der Wassergehalt der resultierenden Lösung in einem absatzweise betriebenen Verfahren ungefähr 80%, wodurch die Lösung schwer waschbar und handhabbar wird und was die Filtration des Produkts sehr langsam werden läßt. Der hohe Wassergehalt führt ebenso zu sehr langen Trocknungszeiten des Produkts.
  • Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hydrazonaldehyden mit einem verminderten Wassergehalt würde zu einer Lösung führen, welche leichter handhabbar ist, wobei die Filtrations- und Trockungszeiten des Produkts vermindert sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines Hydrazon-β-ketoesters durch die Umsetzung eines Diazoesters mit einem Hydrazonaldehyd in Gegenwart einer Lewis-Säure. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Hydrazon-β- ketoester anschließend in eine Pyridazinon-Verbindung durch die Umsetzung mit einem Alkylsäurechlorid in Gegenwart einer Base, gefolgt von Ansäuern, umgewandelt.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung eines Hydrazon-β- ketoesters mit der allgemeinen Formel III: Formel III
  • durch Umsetzen eines Diazoesters mit einem Hydrazonaldehyd in Gegenwart einer Lewissäure.
  • Der Hydrazon-β-ketoester kann anschließend mit einem Alkylsäurechlorid in Gegenwart einer Base, gefolgt von Ansäuern, umgesetzt werden unter Bildung von Pyridazinon-Verbindungen mit der allgemeinen Formel I. Formel I
  • oder der allgemeinen Formel II: Formel II
    • Beschreibung von verdeutlichenden Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazinon-Derivaten und bevorzugt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I: Formel I
  • worin R&sub1; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heteroaromatische Gruppe ist; R&sub2; eine Alkylgruppe darstellt; und R&sub3; eine Alkyl- oder Phenylgruppe ist. In den Verfahren der vorliegenden Erfindung nützliche Alkylgruppen umschließen gradkettige, verzweigkettige oder cyclische Alkylgruppen mit zwischen ungefähr 1 und 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt weisen die Alkylgruppen 1 bis ungefähr 5 Kohlenstoffatome auf. Aryl kann gegebenenfalls Phenyl sein und kann mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen, wie Cl, Br oder F, und/oder niederen Alkoxygruppen substituiert sein. Heteroaromatische Gruppen umschließen: Furanyl, Thienyl, Pyridyl, etc., und können wahlweise, wie oben im Fall der Phenylgruppen beschrieben, substituiert sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Pyridazinon-Verbindungen der Formel II: Formel II
  • worin R1' eine Alkyl- und/oder Halogruppe ist, R2' eine Alkylgruppe darstellt und R3' eine Alkyl- oder Phenylgruppe ist.
  • Die Pyridazinon-Verbindungen der Formel I und 11 weisen Pflanzengameten schädigende Aktivität sowie eine das Pflanzenwachstum regulierende Aktivität auf. In dem Verfahren zur Herstellung der Pyridazinon-Verbindungen der Formel I und II wird ein β-Ketoester hergestellt durch Umsetzung eines Hydrazonaldehyds mit einem Diazoester in Gegenwart einer Lewissäure. Der β-Ketoester weist die allgemeine Formel III auf: Formel III
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend beschrieben sind. β-Ketoester können ebenso in der Herstellung von Pyrazolen verwendet werden, welche zur Herstellung von Arzneimitteln, Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln verwendet werden. Die Reaktion kann allgemein wie folgt beschrieben werden: Reaktion I
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend beschrieben sind.
  • Die Umsetzung des Hydrazonaldehyds und des Alkyldiazoesters zur Herstellung eines β-Ketoesters kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In der Umsetzung des Hydrazonaldehyds mit dem Diazoester nützliche Lösungsmittel umschließen organische Lösungsmittel, wie Toluol, Cumol, Benzol, Ethylbenzol, Diethylether, Dibutylether, Butylethylether, Chlorbenzol, Nitrobenzol, ortho-Dichlorbenzol, sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Dichlorethan.
  • In der Reaktion I verwendete Alkyldiazoester zur Herstellung des β-Ketoesters sind kommerziell erhältlich, wie von der Aldrich Chemical Co., oder können hergestellt werden, wie in den US Patenten der Nummern 2,490,714; 2,691,649; und 2,691,650 offenbart ist.
  • Der Hydrazonaldehyd kann als ein Feststoff oder in einer Aufschlämmung zugesetzt werden. Zur Verwendung in dieser Umsetzung geeignete Lewissäuren sind bereits früher beschrieben worden. Siehe beispielsweise Holmquist, C. R.; Roskamp, E. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 3258. Lewissäuren, welche in dieser Reaktion geeignet sind, umschließen SnCl&sub2;, ZnCl&sub2;, ZrCl&sub4;, AlCl&sub3;, TiCl&sub4;, SnCl&sub4;, ZrCl&sub4;·(THF)&sub2;, Zeolith, SnCl&sub2; + Triphenylmethylchlorid (TMSCl), und SnCl&sub2; + TMSCl. Mischungen von Lewissäuren können ebenso verwendet werden. Bevorzugte Lewissäuren sind SnCl&sub2; und SnCl&sub4;, und die Lewissäure sollte in einer katalytischen Menge anwesend sein, typischerweise zwischen ungefähr 5 mol% und 25 mol%. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur gestartet, typischerweise zwischen 0ºC und ungefähr 25ºC, und man läßt während des Fortschreitens der Reaktion allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Der Hydrazonaldehyd und der Diazoester werden typischerweise in ungefähr stöchiometrischen Verhältnissen zugesetzt, obwohl Verhältnisse des Hydrazonaldehyds zu dem Diazoester von ungefähr 2 : 1 bis ungefähr 1 : 2 ebenso verwendet werden können.
  • Anschließend wird der β-Ketoester mit einer Base und einem Alkylsäurehalogenid behandelt, gefolgt von Ansäuern, um eine Verbindung der Formel I wie nachstehend gezeigt herzustellen: Reaktion II
  • worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend beschrieben sind und X ein Halogenid, bevorzugt Chlor oder Brom, darstellt.
  • Die Reaktion II des β-Ketoesters mit einem Alkylsäurehalogenid und Base kann ebenso in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie oben beschrieben, durchgeführt werden. Der β-Ketoester kann vor der Verwendung in dieser Umsetzung gereinigt werden oder kann direkt aus der Reaktion I ohne Reinigung verwendet werden. In dieser Umsetzung nützliche Basen werden allgemein unten beschrieben, wobei eine bevorzugte Base Ca(OH)&sub2; darstellt. Ein bevorzugtes Alkylsäurehalogenid, welches in dieser Umsetzung geeignet ist, stellt Propionylchlorid dar. Die Reaktion 11 kann ebenso in Gegenwart eines Acylierungskatalysators durchgeführt werden, wie Pyridin oder ein substituiertes Pyridin, bevorzugt 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), Polymer-getragenes DMAP oder 4-(4-Methyl-1,1-piperidinyl)pyridin. Zum daran anschließenden Ansäuern nützliche Säuren sind allgemein alle Säuren, die für eine solche Ansäuerungsreaktion bekannt sind, wobei die Säure bevorzugt HCl, H&sub2;SO&sub4; oder H&sub3;PO&sub4; ist.
  • Die Reaktion 11 wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0ºC und ungefähr 40ºC durchgeführt. Das Säurehalogenid und die Base werden im allgemeinen in einem leichten Überschuß zugegeben, so daß das Verhältnis von Säurehalogenid zu β-Ketoester oder das Verhältnis von Base zu β-Ketoester zwischen ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 3 : 1 liegt. Der Acylierungskatalysator kann in einer Menge zwischen ungefähr 0 und 15 mol%, bevorzugt zwischen ungefähr 8 und 10 mol%, verwendet werden.
  • In den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbare Basen schließen sowohl organische als auch anorganische Basen ein. Geeignete anorganische Basen umschließen die Gruppe I- und II-Metallhydride, -hydroxide und -oxide, wie Natriumhydrid, Calciumhydroxid, Calciumoxid. Bariumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Magensiumoxid und ähnliche. Geeignete organische Basen schließen sowohl Alkylbasen als auch aromatische Basen ein, wie Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylamine, Metallamide und aromatische Amine. Geeignete Alkyl- und Arylamine umschließen Diethylamin, Triethylamin, Benzylamin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und ähnliche. Alkylamine, wie Triethylamin, sind bevorzugt. Geeignete Metallamide umschließen Natriumamid und Lithiumdiisopropylamid. Geeignete aromatische Amine (aromatische, stickstoffheterocyclische Verbindungen) umschließen Imidazol, Methylimidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und ähnliche, bevorzugt Pyridine. Für den Fachmann ist es allerdings klar, daß andere Basen in den erfindungsgemäßen Verfahren ebenso verwendet werden können.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann in die Säure- und anschließend in die Salzform unter Verwendung von Standardverfahren umgewandelt werden, wie jene, welche in dem US Patent Nr. 5,026,880 offenbart sind. Beispielsweise kann die feststofffreie Säure durch Behandlung der Verbindung der Formel I mit NaOH, gefolgt von Ansäuern mit HCl, hergestellt werden:
  • Das Kaliumsalz kann anschließend durch Behandlung der freien Säure mit KOH hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele sind eingefügt, um bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung zu zeigen. Es sollte dem Fachmann aber klar sein, daß die in den folgenden Beispielen offenbarten Techniken solche Techniken darstellen, welche vom Erfinder als in der Durchführung der Erfindung gut funktionierend herausgefunden wurden und daher als bevorzugte Durchführungsarten angesehen werden können. Der Fachmann sollte außerdem im Hinblick auf die vorliegende Offenbarung erkennen, daß viele Änderungen in den speziellen offenbarten Ausführungsformen vorgenommen werden können und daß dennoch ein ähnliches oder vergleichbares Ergebnis ohne vom Wesen und Umfang der Erfindung abzuweichen erhalten wird.
    • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel verdeutlicht die Reaktion I, die Herstellung eines β-Ketoesters durch Umsetzung eines Hydrazonaldehyds und eines Diazoesters in Gegenwart einer Lewissäure.
  • Zu einer Aufschlämmung von 10,3 g (0,06 mol) Hydrazonaldehyd (Ethandial, Mono[(4-chlorophenyl)hydrazon]) in 600 ml Methylenchlorid bei 25ºC werden 2,55 g (0,014 mol) Zinn(II)chlorid zugegeben. Anschließend wurden 6,78 g (0,06 mol) Ethyldiazoacetat zugesetzt. Die Reaktion wurde 18 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, und zu der resultierenden Mischung wurden 100 ml Wasser zugegeben. Nach 5-minütigen Rühren wurde die Mischungen durch Celite filtriert, und die Methylenchlorid-Phase wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei ein dunkelbrauner Rückstand erhalten wurde. Das Produkt, Butansäure(4-((4-chlorophenyl)-(1-hydrazinyl-2-yliden))-3-oxo-)ethylester, wurde durch Kristallisation aus Ether und Hexan als ein gelber Feststoff aufgereinigt (8,20 g, 54,2% Ausbeute), Schmelzpunkt 100º bis 105ºC.
    • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel verdeutlicht die Reaktion 11, worin ein β-Ketoester mit einem Alkylsäurehalogenid umgesetzt wird, um eine Pyridazinon-Verbindung mit der allgemeinen Formel I herzustellen.
  • Eine Lösung von 0,5 g (1,87 mol) des in Beispiel 8 hergestellten β-Ketoesters in 10 ml Toluol wurde mit 0,21 g (2,79 mmol) Ca(OH)&sub2; versetzt. Die Aufschlämmung wurde 2 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Propionylchlorid (0,25 g, 2,79 mmol) wurde anschließend langsam zugesetzt, und die Reaktion wurde 5 Stunden lang bei 25ºC gerührt.
  • Zu diesem Zeitpunkt wurden 10 ml Wasser und 20 ml 5 N HCl zugesetzt, und die Reaktion wurde 30 Minuten lang gerührt, um die Calciumsalze aufzulösen.
  • Die obere Toluolschicht wurde abgetrennt (die wäßrige Schicht am Boden wurde verworfen) und 2 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde überschüssiges Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,57 g eines bernsteinfarbenen Feststoffs erhalten wurden. Dieses Produkt war 95% rein gemäß ¹H-NMR (99,8% Ausbeute). Es wurden 180 mg des Rohprodukts mittels Chromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, wobei 160 mg des reinen Produkts, 4-Pyridazincarbonsäure(2-(4-chlorophenyl)-3-ethyl-2,5-dihydro-5-oxo-)ethylester, als ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 130º- 131ºC erhalten wurde.
    • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel verdeutlicht die Synthese eines β-Ketoesters aus einem Hydrazonaldehyd und Ethyldiazoacetat, welche in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt ist:
  • Ein trockener Reaktor wird mit 162,2 g einer Lösung von 10 Gew.-% Ethyldiazoacetat in Toluol sowie mit 20,0 g [(4-Chlorophenyl)hydrazono]acetaldehyd versehen. Die Aufschlämmung wird anschließend auf 0ºC abgekühlt. Zu der gekühlten Aufschlämmung werden 8,09 ml einer 1,00 M Zinn(IV)chlorid-Lösung in Toluol innerhalb einer Zeitdauer von 80 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Aufschlämmung wird während der Zugabe unter 5ºC gehalten.
  • Man läßt die Mischung anschließend auf Raumtemperatur erwärmen und rührt zusätzlich 2 Stunden lang. Die Reaktion wird durch HPLC-Analyse verfolgt. Die chemische Ausbeute liegt bei ungefähr 67,5%. Der Hydrazonaldehyd ist vollständig verbraucht.
    • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel verdeutlicht die Synthese eines Diketoesters aus einem β-Ketoesters, wie sie in dem Reaktionsschema nachstehend gezeigt ist:
  • Zu der gerührten Rohreaktionsmischung aus Beispiel 4 werden bei 22ºC 8,45 g Calciumhydroxid zugegeben. Der Reaktor wird anschließend mit 1,34 g 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) versehen.
  • Propionylchlorid (9,81 g) wird anschließend innerhalb einer Zeitdauer von 10 Minuten zugesetzt. Die Temperatur der Mischung steigt von 28ºC auf 32ºC. Die Reaktion ist nach der Zugabe des Propionylchlorids auf der Basis der HPLC-Analyse vollständig. Die chemische Ausbeute beträgt ungefähr 90%.
    • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel verdeutlicht die Synthese des Ethylesters aus dem Diketoester aus Beispiel 4, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt ist:
  • Zu der kräftig gerührten Rohreaktionsmischung aus Beispiel 4 werden 68 ml 1,2 N HCl (aq.) zugegeben. Das zweiphasige System wird auf 80ºC erwärmt, und diese Temperatur wird 1 Stunde lang aufrecht erhalten. Die Reaktion verläuft auf der Basis der HPLC-Analyse vollständig.
  • Die Bestandteile werden bei 80ºC zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert, welches in der wäßrigen Phase suspendiert ist. Die Filtration ist innerhalb einer Stunde vollständig erfolgt. Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase getrennt, und die organische Phase (oben) (191 g) enthält den Ethylester und kann anschließend zur Herstellung der freien Säure verwendet werden. Die wäßrige Phase (unten) wird verworfen. Die chemische Ausbeute beträgt ungefähr 90%.
    • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel verdeutlicht die Synthese der freien Säure des Ethylesters aus Beispiel 5 via Verseifung und Ansäuern, wie in dem nachstehend Reaktionsschema gezeigt ist:
  • Zu der kräftig gerührten Reaktionsmischung aus Beispiel 7 werden 137 g einer 15% w/w wässerigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das zweiphasige System wird auf 60ºC erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Die Phasen werden getrennt. Die obere organische Phase wird verworfen. Die untere wäßrige Phase (165 g) wird mit 100 ml Isopropanol behandelt.
  • Zu dieser Mischung werden 50 ml konzentrierte Salzsäure (37 Gew.-%) innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wird auf Raumtemperatur unter Rühren (30 Minuten) abgekühlt. Die Bestandteile werden filtriert, und der Filterkuchen wird mit 50 ml Isopropanol gewaschen. Die chemische Ausbeute beträgt ungefähr 95%. Nach Trocknen an Luft wurden 13 g eines Feststoffs mit einer Reinheit von größer als 95% an der freien Säure isoliert, wie durch ¹H- und ¹³C-NMR festgestellt wurde.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung eines Hydrazon-β-ketoesters der Formel III:
Formel III
worin R&sub1; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heteroaromatische Gruppe ist; und R&sub2; eine Alkylgruppe ist; umfassend das Kontaktieren eines Diazoesters mit einem Hydrazonaldehyd in Gegenwart einer Lewissäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Diazoester ein Alkyl- oder Benzyldiazoacetat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Hydrazonaldehyd Ethandial, Mono[(4-chlorphenyl)hydrazon] ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Pyridazinonverbindung der Formel I:
Formel I
worin R&sub1; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heteroaromatische Gruppe ist; R&sub2; eine Alkylgruppe ist; und R&sub3; eine Alkyl- oder Phenylgruppe ist; umfassend:
Kontaktieren eines Diazoesters mit einem Hydrazonaledyd in Gegenwart einer Lewissäure zur Erzeugung eines Hydrazon-β-ketoesters,
Kontaktieren des Hydrazon-β-ketoesters mit einem Alkylsäurehalogenid in Gegenwart einer Base zur Bildung eines Diketoesters, und
Kontaktieren des Diketoesters mit einer Säure.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Pyridazinonverbindung der Formel II entspricht:
Formel II
worin R1' eine Alkyl- und/oder Halogengrupppe ist, R2' eine Alkylgruppe ist, und R3' eine Alkyl- oder Phenylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei R1' ein Chlorid ist, R2' Ethyl ist, und R3' Ethyl ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Diazoester ein Alkyl- oder Benzyldiazoacetat ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Diazoester Ethyldiazoacetat ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Diazoester Isopropyldiazoacetat ist.
10. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Hydrazonaldehyd Ethandial, Mono[(4-chlorphenyl)hydrazon] ist.
11. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Lewissäure eine Zinn(II)- oder Zinn(IV)-Verbindung ist,
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Lewissäure SnCl&sub2; oder SnCl&sub4; ist.
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