CZ66299A3

CZ66299A3 - Syntéza beta-ketoesteru hydrazonu reakcí s diazoesterem

Info

Publication number: CZ66299A3
Application number: CZ99662A
Authority: CZ
Inventors: Ajit S. Shah; Jerry D. Clark; Yinong Ma; James C. Peterson; Lefteris Patelis
Original assignee: Monsanto Company
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 1999-08-11
Also published as: CN1234021A; EP0923540B1; HUP0000215A3; EP0923540A1; DE69711397D1; CN1109018C; PL331852A1; HUP0000215A2; DE69711397T2; AR011506A1; AU4173897A; ATE215066T1; WO1998008807A1

Description

Syntéza β-ketoesteru hydrazonu reakcí s diazoesterem

Tato přihláška nárokuje výhody US předběžné přihlášky pořadového čísla 60/024,963, podané 30. srpna 1996, a 60/043,455, podané 10. dubna 1997.

Oblast techniky

Vynález se obecně týká procesu přípravy derivátů pyridazinonu a prekursoru - aldehydu hydrazonu.

Dosavadní stav techniky

Z literatury je známo, že určité karboxy substituované 4-oxo-l,4-dihydropyridaziny a karboalkoxy substituované 4-oxo-l,4-dihydropyridaziny mají gametocidní aktivitu v rostlinách a aktivitu regulující růst rostlin. Současné způsoby přípravy těchto sloučenin typicky používají drahé suroviny a nebo vedou k nízkým výtěžkům produktu. Například US patenty číslo 4,707,181, 5,026,880 a 4,732,603 popisují přípravy těchto sloučenin reakcí 2-fenylhydrazono-3oxoglutarátu s chloridem organické kyseliny v přítomnosti Grignardova činidla (isopropylmagnesiumchloridu. Grignardova činidla jsou drahé a dávají nízké výtěžky. US patenty číslo 5,189,163 a 5,010,192 také popisují použití různých drahých surovin, jako methyl-(3oxopentanoátu) a vedou k nízkým výtěžkům.

Vynález poskytuje účinnější způsob přípravy derivátů pyridazinonu, který vede k vyšším výtěžkům produktu a používá levné suroviny, aldehyd hydrazonu a diazoacetátu.

Aldehydy hydrazonu jsou užitečné jako prekursory při výrobě karboxy substituovaných 4oxo-l,4-dihydropyridazinů a karboalkoxy substituovaných 4-oxo-l,4-dihydropyridazinů zmíněných výše. Takové aldehydy hydrazonu, jako aldehyd 4-chlorfenylhydrazonu (ethandial, mono(4-chlorfenylhydrazon)) se typicky vyráběly dávkovými způsoby, kdy jeden reaktant se přidává do reaktoru pod 5 %. Zvýšení násady nad 5 % vedlo k těžce míchatelné reakční suspenzi, a tak vedlo k tvorbě vedlejších produktů. Mimo to je při šaržovém procesu obsah vody ve vzniklém roztoku asi 80 %, což činí roztok těžce promytelným a manipulovatelným a vede k velmi pomalé filtraci produktu. Vysoký obsah vody také vede k velmi dlouhým dobám filtrace a sušení produktu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká syntézy β-keto esteru hydrazonu reakcí diazo esteru s aldehydem hydrazonu v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Ve výhodném provedení β-keto ester hydrazonu se

·· · ·· ·· pak převede na sloučeninu pyridazinonu reakcí s chloridem alkylové kyseliny v přítomnosti báze s následujícím okyselením.

Tento vynález se podrobněji týká syntézy β-keto esteru hydrazonu majícího obecný strukturní vzorec III

I

Ri reakcí diazo esteru s aldehydem hydrazonu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, β-keto ester hydrazonu pak může reagovat s chloridem alkylové kyseliny v přítomnosti báze s následujícím okyselením, aby vznikly sloučeniny pyridazinonu mající obecný strukturní vzorec I

nebo obecný strukturní obecný vzorec II

(II) • 4

4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 • · · · 4 4 44 4 4 4 4 4 4

4 · 4 4 4 44 ·« * 44444 44 44

Tento vynález se také týká kontinuálního způsobu přípravy aldehydu hydrazonu zahrnujícího kontakt hydrazinu a glyoxalu, kdy hydrazin a glyoxal se přidávají současně do reaktoru kontrolovanou rychlostí, s výhodou asi mezi 10 ml/min a 100 ml/min.

Tento vynález se obecně týká způsobu přípravy derivátů pyridazinonu a s výhodou způsobu přípravy sloučeniny s obecným strukturním vzorcem I

kde

Rj je alkylová, cykloalkylová, arylová nebo heteroaromatická skupina, R2 je alkylová skupina, a R3 je alkylová nebo fenylová skupina. Alkylové skupiny užitečné při způsobu podle vynálezu zahrnují alkylové skupiny s přímým řetězcem, s rozvětveným řetězcem nebo cyklické, mající mezi asi 1 a 12 uhlíkových atomů. S výhodou alkylové skupiny mají od 1 do asi 5 uhlíkových atomů. Arylem v daném případě může být fenyl a může být substituovaný jednou nebo více nižších alkylových skupin a nebo jedním nebo více halogenových atomů jako Cl, Br nebo F a nebo nižší alkoxylovou skupinou. Heteroaromatické skupiny zahrnují: furanyl, thienyl, pyridyl, atd., a mohou být případně substituované, jak se popisuje v případě fenylových skupin.

Ve výhodném provedení se tento vynález týká přípravy sloučenin pyridazinonu majících obecný strukturní vzorec II

(II) • · • · · · • · • · · ··· ·· ··· ··· ··· ··· ·· • « · ····· · · · · kde Rf je alkylová a nebo halogenová skupina, R2' je alkylová skupina, a R3' je alkylová nebo fenylová skupina.

Sloučeniny pyridazinonu se strukturními obecnými vzorci I a Π mají gametocidní aktivitu v rostlinách a aktivitu regulující růst rostlin. Při přípravě sloučenin pyridazinonu se strukturními obecnými vzorci I a Π se připraví β-keto ester reakcí diazo esteru s aldehydem hydrazonu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, β-keto ester má obecný strukturní vzorec III

I

Ri kde Rj a R2 byly popsány výše.

β-Keto estery se také mohou použít při syntéze pyrazolů, které se používají k přípravě léků, barviv, látek chrámcích zrní. Reakce se může obecně popsat následovně:

Reakce I kde R] a R2 byly popsány výše.

Reakci aldehydu hydrazonu a alkyldiazoesteru dávající β-ketoester je možné provádět v přítomnosti rozpouštědel. Rozpouštědla užitečná při reakci aldehydu hydrazonu s diazoesterem zahrnují organická rozpouštědla jako toluen, kumen, benzen, diethylether, dibutylether, butylethylether, chlorbenzen, nitrobenzen, ortho-dichlorbenzen, a chlorované uhlovodíky jako dichlormethan a dichlorethan.

5·· ···· ·· ···· ·· ··

9 · · · · ···· ·« · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 99 9 9 9 9

Alkyldiazoestery použité v reakci I pro přípravu β-ketoesteru jsou komerčně dostupné, třeba od Aldrich Chemical Co, nebo se mohou připravit, jak bylo popsáno v US patentech číslo 2,490,714, 2,691,649 a 6,691,650.

Aldehydy hydrazonu se mohou přidávat jako pevné látky nebo v suspenzi. Lewisovy kyseliny vhodné pro použití v této reakci byly popsány dříve. Například viz Holmquist, C. R., Roskampf, E.J., J. Org. Chem., 1989, 54, 3258. Lewisovy kyseliny vhodné pro použití v této reakci zahrnují SnCl2, ZnCl2, ΖτΟφ AICI3, T1CI4, SnCl4 ZrCl4(THF)2, zeolity, SnCl2+ trifenylmethylchlorid (TMSC1) a SnCl2 + (TMSC1). Lewisova kyselina by měla být přítomna v katalytickém množství, typicky mezi asi 5 mol% a 25 mol%. Reakce se obecně zahájí při teplotě o 0 pod teplotou místnosti, typicky mezi asi 0 C a asi 25 Ca postupně se nechá ohřát během reakce na teplotou místnosti. Aldehyd hydrazonu a diazoester se typicky přidávají v přibližně stechiometrickým proporcích, ačkoliv se také mohou použít poměry aldehydu hydrazonu k diazoesteru asi od 2:1 do 1:2.

β-ketoester pak reaguje s baží a s chloridem alkylové kyseliny s následujícím okyselením za vzniku sloučeniny obecného strukturního vzorce I, jak se ukazuje níže:

O

ϋ

Reakce II kde R), R2 a R3 byly popsány výše a X je halogenid, s výhodou chlor nebo brom.

Reakci II β-ketoesteru s halogenem alkylové kyseliny a s baží je také možné provádět v přítomnosti rozpouštědla, jak bylo popsáno výše. β-ketoester se může čistit před použitím v této reakci, nebo se může použít přímo z reakce I bez čistění. Báze užitečné při této reakci jsou obecně popsané níže. Výhodou baží je Ca(OH)2· Výhodným halogenem alkylové kyseliny vhodným v této reakci je propionylchlorid. Reakci II je také možné provádět v přítomnosti acylačního katalyzátoru, jako pyridinu nebo substituovaného pyridinu, s výhodou 4dimethylaminopyridmu (DMAP), DMAP na polymerním nosiči nebo 4-(4-methy 1-1,1 piperidin)pyridinu. Kyseliny užitečné při okyselení, které následuje, jsou kterákoliv kyselina • · • · · · • · • · · · • · · ··· ···· ·· · · · · · · ···· ··« · · · ·· ··· ··· « · · · · · · · • · · ···· · · · · známá pro takové okyselení. Kyselinou je s výhodou HCI, H2SO4 nebo H3PO4. Reakce II se s výhodou provádí při teplotě mezi asi 0 °C a asi 40 °C. Halogenem kyseliny a baze se obecně přidávají ve slabém přebytku, jako je poměr halogenu kyseliny k β-ketoesteru, nebo poměr báze k β-ketoesteru mezi asi 1:1 do asi 3:1. Acylační katalyzátor se může použít v množství mezi asi 0 a 15 mol %, s výhodou mezi asi 0 a 10 mol %.

Báze, které se mohou použít ve způsobu podle vynálezu zahrnují jak organické, tak anorganické báze. Vhodné anorganické báze zahrnují hydridy, hydroxidy a oxidy kovů I. a II. skupiny, jako hydrid sodný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid hořečnatý a podobně. Vhodné organické báze zahrnují jak alkylové tak aromatické báze, jako alkyl, cykloalkyl a arylaminy, kovové amidy a aromatické aminy. Vhodné alkyl a arylaminy zahrnují diethylamin, triethylamin, benzylamin, piperidin, piperazin, pyrrolidin a podobně. Dává se přednost alkylaminům, například triethylaminu. Vhodné kovové amidy zahrnují amid sodný a lithiumdiisopropylamid. Vhodné aromatické aminy (aromatické a heterocyklické sloučeniny s dusíkem) zahrnují imidazol, methylimidazol, pyridin, pyrimidin, pyridazin a podobně. Odborníci ocení, že se při způsobu podle vynálezu mohou použít i jiné báze.

Jako výchozí látka se aldehyd hydrazonu použitý v reakci I pro přípravu β-keto esteru se může připravit z hydrazinu. Například substituovaný hydrazin může reagovat v přítomnosti roztoku glyoxalu za vzniku aldehydu hydrazonu:

NHNH₂-HC1 R_t_NH CHO + OHC-CHO-► \_N=/

R,

Reakce III kde R} bylo popsáno výše.

Aldehyd hydrazonu se může připravit buď dávkovým, nebo kontinuálním způsobem, s výhodou kontinuálním způsobem. Zjistilo se, že když hydrazin a glyoxal se uvádějí ve kontakt kontinuálním způsobem tak, že se reaktanty přidávají současně do reaktoru kontrolovanou rychlostí blízko jeden druhému ve fyzické blízkosti, vznikající směs aldehydu hydrazonu obsahuje méně než 50 % hmotn. vody ve srovnání s asi 80 % dosahované při dávkovém způsobu. Takové snížení obsahu vody vede k snazší manipulovatelnosti a snížení dob filtrace a • · • · ♦ · · · · · · ·· · • ·« ·· · ·· ······ • · · · · · · · • · · «··«· · · · · sušení produktu. Typické rychlosti průtoku pro přidávání hydrazinu a glyoxalu mezi asi 10 ml/min a asi 100 ml/min, s výhodou mezi asi 10 ml/min a asi 50 ml/min. Poměr hydrazinu k glyoxalu je obecně mezi asi 1:1 do 1:1,5, s výhodou mezi asi 1:1 do 1:1,25.

Kontinuální způsob reakce III je možné provádět v jakémkoliv typu kontinuálního reaktoru, s výhodou v kontinuálním míchaném tankovém reaktoru (CSTR). Teplota syntézy 0 0 ,.oo aldehydu hydrazonu je obecně mezi asi 40 C a 70 C, s výhodou mezi asi 50 Ca 70 C. Když se pro reakci III použije dávkový způsob, teplota je obecně při teplotě místnosti nebo pod ní a jeden reaktant se přidává do dávkového reaktoru obsahující druhý reaktant. Aldehydy hydrazonu jsou užitečné jako prekursoiy při výrobě karboxy substituovaných 4-oxo-l,4-dihydropyridazinů a karboalkoxy substituovaných 4-oxo-l,4-dihydropyridazinů, o nichž je známo, že mají gametocidní aktivitu

Sloučenina mající obecný strukturní vzorec I se může přeměnit na formu soli s použitím standardních způsobů, jak jsou popsány v US patentu číslo 5,026,880. Například pevnou volnou kyselinu lze připravit reakcí sloučeniny obecného strukturního vzorce I s NaOH s následujícím okyselením s HCl:

Potom lze připravit draselnou sůl reakcí volné kyseliny s KOH.

Následující příklady jsou uvedeny, aby ukázaly výhodná provedení vynálezu. Odborníci ocení, že techniky, které se popisují v následujících příkladech sledují techniky, které objevil vynálezce, aby fungovaly dobře v praxi vynálezu, a tedy se mohou považovat za tvořící výhodné způsoby praxe. Avšak odborníci by měli ve světle tohoto popisu ocenit jakékoliv změny, které lze učinit v specifických provedeních, které se popisují, a stále dostanou stejný nebo podobný výsledek, aniž by se odchýlili od ducha a rozsahu podle vynálezu.

• · • · · · • · • · · · • « · · · · · · ··· ··· ·«· ··· ·· • · · ····· ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V tomto příkladu se osvětluje reakce III, příprava aldehydu hydrazonu z hydrazinu dávkovým způsobem.

K směsi 100,0 g (0,56 mol) hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu v 2000 ml vody se přidalo 167,7 g (1,15 mol) 40% roztoku glyoxalu ve vodě spolu s 500 ml vody. Míchaná suspenze se udržovala při 15-20 °C 4 hodiny. Hydrazon se zfiltroval a sušil se, což dalo 94 g (92,5% výtěžek žluté pevné látky s bodem tání 150-151°C. Produktem byl ethandial, mono(4chlorfenylhydrazon), charakterizovaný ^HNMR.

Příklad 2

V tomto příkladu se osvětluje reakce I, příprava β-ketoesteru reakcí aldehydu hydrazonu a diazoesteru v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

K suspenzi 10,3 g (0,06 mol) aldehydu hydrazonu (ethandial, mono(4chlorfenylhydrazon)) v 600 ml dichlormethanu se přidalo při 25 °C 2,25 g (14 mmol) chloridu cínatého a pak 6,78 g (0,06 mol) ethyldiazoacetátu. Reakční směs se pak míchala 18 hodin při 25 θ<2. Reakční směs se pak zředila 100 ml dichlormethanu a k vzniklé směsi se přidalo 100 ml vody. Po 5 minutách míchám se směs zfiltrovala přes celit a dichlormethanová vrstva se oddělila a koncentrovala se za sníženého tlaku, což dalo tmavě hnědý zbytek. Produkt ethyl ester kyseliny (4-(4-chlorfenyl)-(l-hydrazinyl-2-yliden))-3-oxo-)butanové se čistil krystalizací z etheru a hexanu. Žlutá pevná látka, teplota tání 100-100,5°C.

Příklad 3

V tomto příkladu se osvětluje reakce II, kdy β-keto ester reaguje s halidem alkylové kyseliny, aby vznikla sloučenina pyridazinonu mající strukturní obecný vzorec I.

Roztok 0,5 g (0,06 mol) β-keto esteru připraveného v příkladu 8 v 10 ml toluenu reagoval s 0,21 g (2,79 mmol) Ca(OH)2· Suspenze se míchala 2 hodiny při 25 °C. Pak se přidal pomalu propionyl chlorid (0,25 g, 2,79 mmol) a reakční směs se míchala 5 hodin při 25 θθ.

V tomto okamžiku se přidalo 10 ml vody a 20 ml 5N HCl a reakční směs se míchala 30 minut, aby se vápenaté soli rozpustily.

9·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Horní toluenová vrstva se oddělila (spodní vodná vrstva se vyhodila) a zahřívala se na 80°C 2 hodiny. Po ochlazení se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku, což dalo 0,57 g jantarové pevné látky. Tento produkt měl podle NMR čistotu 95 %. 180 mg surového produktu se čistilo chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát v hexanu), což dalo 160 mg čistého produktu, ethyl esteru 4-pyridazinkarboxylové kyseliny (2-(4-chlorfenyl)-3-ethyl-2.5-dihydro-5oxo-), jako žlutá pevná látka, teplota tání 130-131 °C.

Příklad 4

Tento příklad osvětluje syntézu β-ketoesteru z hydrazon aldehydu a ethyl- diazoacetátu v reakci níže:

Suchý reaktor se naplní 162,2 g roztoku 10,0 hmotnostních % ethyldiazoacetátu v toluenu a 20,0 g ((4-chlorfenyl)hydrazon) acetaldehydu. Suspenze se pak ochladila na 0 C. K ochlazené suspenzi se přidalo během 80 minut 8,09 g chloridu cíničitého v toluenu. Během přidávám se o teplota suspenze udržovala pod 5 C.

Směs se pak ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se další 2 hodiny. Reakce se sledovala HPLC analýzou. Chemický výtěžek je asi 67,5 %. Všechen hydrazon aldehyd se spotřeboval.

Příklad 5

Tento příklad osvětluje syntézu diketoesteru z β-ketoesteru ukázanou v reakci níže:

• · · · • · · · • · ·· · · · · 4 • · · · · ► · · ····· 4 4

Ca(OH)₂

DMAP (21 toluen

O o

OEt·

K míchané surové reakční směsi z příkladu 4 se při 22 °C přidá 8,45 g hydroxidu vápenatého. Reaktor se pak naplní 1,34 g 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Pak se přidá o o během 10 minut propionyl chlorid (9,81 g). Teplota směsi se zvýší z 28 C na 32 C. Reakce je podle HPLC analýzy úplná po přidání propionyl chloridu. Chemický výtěžek je asi 90 %.

Příklad 6

Tento příklad osvětluje syntézu ethylesteru z diketoesteru z příkladu 6 ukázanou v reakci mze:

K intenzivně míchané surové reakční směsi z příkladu 5 se přidá 68 ml 1,2 M HCI (vodná). Dvojfázová soustava se zahřeje na 80 °C a tato teplota se udržuje 1 hodinu. Reakce je podle HPLC analýzy úplná. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranil nerozpustný materiál, který je suspendován ve vodné vrstvě. Filtrace skončí během 1 hodiny. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy a organická vrstva (horní, 191 g) obsahuje ethyl ester a může se použít k přípravě volné kyseliny. Spodní vodná vrstva se vyhodí. Chemický výtěžek je asi 90 %.

Příklad 7

Tento příklad osvětluje syntézu volné kyseliny z ethylesteru z příkladu 6 saponifikací a okyselením, ukázanou v reakci níže:

K intenzivně míchané surové reakční směsi z příkladu 7 se přidá 137g 15% (hmotnostní/hmotnostm) vodného roztoku hydroxidu sodného. Dvojfázová soustava se zahřívá na 60°C a míchá se 2 hodiny. Vrstvy se oddělí. Horní organická vrstva se vyhodí. K spodní vodné vrstvě (165 g) se přidá 100 ml isopropanolu.

K této směsi se přidá během 10 minut 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37% hmotnostní). Vzniklá směs se za míchám ochladí na pokojovou teplotu (30 minut). Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje 50 ml isopropanolu. Chemický výtěžek je asi 95 %. Po sušení na vzduchu se isolovalo 13 g pevné látky s čistotou vyšší než 95 % volné kyseliny, charakterizované a NMR.

Příklad 8

Tento příklad osvětluje syntézu aldehydu hydrazonu v kontinuálním procesu, ukázanou v reakci níže:

NHNHyHCl

Hydrochlorid 4-chlorfenylhydrazinu se rozpustí v 600 ml horké Dl vody (60 C). Roztok se zfiltruje, aby se odstranil nerozpustný materiál, a objem roztoku se upraví na 600 ml a udržuje se na 60 °C. Glyoxal (40% hmotnostní, 21,75 g, 0,15 mol) se rozpustí v 600 ml vody a voda se předehřeje na 60 °C. Do kontinuálního míchaného tankového reaktoru (CSTR) se dá 300 ml Dl vody a předehřeje se na 60 °C. Roztoky hydrazinu a také glyoxalu se kontinuálně přidávají do míchaného tankového reaktoru (rychlost míchání 300 otáček za minutu) rychlostí 24 ml za minutu. Reakční teplota v reaktoru (60 °C) se udržuje vnějším zahříváním. Přetok se kontinuálně filtruje pomocí Buchnerovy nálevky. Po úplném přidání roztoků glyoxalu a hydrazinu se reakční • · · · · · • · · ····· ···· • · · · · · · · ··· ··· • · · · · · · · • · · ····· ·· ·· směs nechá míchat při 60 °C dalších 25 minut a zfiltruje se. Vlhký filtrační koláč byl lehce žlutý a filtrace byla velmi rychlá. Filtrační koláč se promyl dvakrát DI vodou (pokaždé 50 ml) a odsál se do sucha ve vakuu. Asi po 18 hodinách byl obsah vlhkosti ve vlhkém koláči 0,15 %. Celková hmotnost produktu byla 20,0 g (92% výtěžek, vzorek 99,5%)

Všechny kompozice a způsoby zde popsané a nárokované lze udělat a provést bez zbytečného experimentování ve světle tohoto popisu. Zatím co kompozice a způsoby podle vynálezu byly popsány v termínech výhodných provedení, odborníkům bude zřejmé, že je možno uskutečňovat různé změny kompozicí nebo způsobů a v krocích nebo pořadí kroků zde popsaného způsobu, aniž by došlo k odchýlení od konceptu, ducha a předmětu podle vynálezu. Zejména bude zřejmé, že je možné nahradit zde popsané jisté látky, které jsou příbuzné jak chemicky, tak fysiologicky, a že se dostanou stejné nebo obdobné výsledky. Všechny podobné náhrady a modifikace zřejmé odborníkům se považují za spadající do ducha, rozsahu a konceptu tohoto vynálezu definovaného v přiložených nárocích.

• · · · · ·· ·· (Opravené znění nároků určené k průzkumu)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy β-ketoesteru hydrazonu obecného strukturního vzorce ΙΠ kde

Rj je alkylbvá, cykloalkylová, arylová nebo heteroaromatická skupina, R₂ je alkylová skupina, zahrnující kontakt diazoesteru s aldehydem hydrazonu v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
2. Způsob podle nároku 1, kde diazoester je alkyl nebo benzyl-(diazoacetát).
3. Způsob podle nároku 1, kde aldehyd hydrazonu je ethandial, mono((4chlorfenyl)hydrazon).
4. Způsob přípravy sloučeniny pyridazinonu s obecným strukturním vzorcem I kde ···# ft • · · » · · ···« • · * · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · »·« ··· • · · · · · « « • · · ····· ·· · v

R] je alkylová, cykloalkylová, arylová nebo heteroaromatická skupina, R2 je alkylová skupina, a R3 je alkylová nebo fenylová skupina, zahrnující kontakt β-ketoesteru majícího obecný strukturní vzorec IH kde Rj a R2 byly popsány dříve, s halidem alkylové kyseliny v přítomnosti báze a acylačního katalyzátoru za vzniku diketoesteru a kontakt diketoesteru s kyselinou.
5. Způsob přípravy sloučeniny pyridazinonu s obecným strukturním vzorcem I kde

Rl je alkylová, cykloalkylová, arylová nebo heteroaromatická skupina, R2 je alkylová skupina, a R3 je alkylová nebo fenylová skupina, zahrnující kontakt diazoesteru s aldehydem hydrazonu v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku βketoesteru hydrazonu, kontakt β-ketoesteru hydrazonu s halogenidem alkylové kyseliny v přítomnosti báze za vzniku diketoesteru, a kontakt diketoesteru s kyselinou.

• · 0 ·· ·· · ·»· « · · 9 9 9 9 9 9 9 • · · 0 0 0·· 0 9 0 · • · * 0 0 · 9 9 9*9999

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 99 9 99 9 9 « ·
6. Způsob podle nároku 5, kde tato sloučeniny pyridazinonu má strukturní obecný vzorec II kde Rf je alkylová nebo halogenová skupina, R2' je alkylová skupina, a R3' je alkylová nebo fenylová skupina.
7. Způsob podle nároku 6, kde Rf je chlorid, R2' je ethyl, a R3' je ethyl.
8. Způsob podle nároku 6, kde diazo ester je alkyl nebo benzyl-(diazoacetát).
9. Způsob podle nároku 8, kde diazo ester je ethyl-(diazoacetát).
10. Způsob podle nároku 9, kde diazo ester je isopropyl-(diazoacetát).
11. Způsob podle nároku 5, kde aldehyd hydrazonu je ethandial, mono((4chlorfenyljhydrazon).
12. Způsob podle nároku 5, kde Lewisovou kyselinou je cínatá nebo cíničitá sloučenina.
13. Způsob podle nároku 12, kde Lewisovou kyselinou je SnCl2 nebo SnCl4.