DE69906392T2

DE69906392T2 - Verfahren zur herstellung von n6-substituierten deaza-adenosinderivaten

Info

Publication number: DE69906392T2
Application number: DE69906392T
Authority: DE
Inventors: C. Diane SALAZAR; Walter Rodriguez; P. James SHERBINE; G. Rick WOODWARD; W. Adam SLEDESKI; R. Matthew POWERS; K. Michael O'BRIEN
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2019-12-15
Also published as: DK1175420T3; JP2002533343A; ES2191489T3; YU51401A; AP2001002200A0; HUP0105224A2; AP1336A; NO319789B1; PT1175420E; BR9917088A; BG105624A; EP1175420B1; ATE235493T1; CA2357760A1; WO2000037469A2; US6184382B1; EP1175420A2; NO20013044D0; SK284767B6; NZ512500A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosinderivaten, auf dafür geeignete Zwischenprodukte und auf Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
N6-substituierte Adenosinderivate, wie durch [1S-[1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid beispielhaft dargestellt, sind nützlich als cardiovaskuläre Mittel, im spezielleren als antihypertensive und anti-ischämische Mittel, als cardioprotektive Mittel, die eine ischämische Verletzung oder das Ausmaß eines Myocardinfarktes nach myocardialer Ischämie lindern, und als antilipolytische Mittel; die Plasmalipidgehalte, Serumtriglyceridgehalte und Plasmacholesteringehalte erniedrigen, siehe die US-Patente 5,364,862 und 5,561,134.
Verfahren zur Herstellung dieser N6-Adenosinderivate und von Zwischenprodukten dafür werden in den US-Patenten 5,364,862 und 5,561,134 und in den internationalen Patentanmeldungen PCT/US 97/11320, PCT/US97/15729 und PCT/US 97/21439 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer 2-Halogen-3-nitro-4-aminopyridinverbindung der Formel

worin eine 2,4-Dihalogen-3-nitropyridinverbindung der Formel

worin X₁ für F steht und X für Cl oder F steht, mit einem Amin der Formel H₂N-X-(Y)_a-Z umgesetzt wird; worin X eine gerade oder verzweigtkettige Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe bedeutet; Y die Bedeutung NR₄, 0 oder S hat; a den Wert 0 oder 1 aufweist; und Z die Formel

hat;
worin Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, worin m den Wert 1 oder 2 hat; und Z₂ für N, NR₆, O oder S steht und n den Wert 0 oder 1 hat;
R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten; und R_a und R_b unabhängig voneinander für H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Alkanoyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen.
Gemäß einem weiteren Aspekt bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamin durch Umsetzen eines 2-Halogen-4-fluor-3-nitropyridins, worin Halogen für C1 oder F steht, mit (R)-1-(3-Chlorthien-2-yl)-2-aminobutanhydrochlorid.
Die Reaktionsprodukte sind Verfahrenszwischenprodukte, die in der Herstellung von 2,3,4-Triaminopyridinverbindungen von Nutzen sind. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung erbringen verbesserte Ausbeuten, Reinheiten, Leichtigkeit der Herstellung und/oder Isolierung von Zwischenprodukten und Endprodukt und technisch besser geeignete Reaktionsbedingungen und Ausführbarkeit gegenüber bisher beschriebenen Herstellungsmethoden.
EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Begriffsdefinitionen
Wie vorstehend und in der gesamten Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe die folgenden Bedeutungen aufweisen, soferne nichts anderes gesagt wird: "Acyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkyl-C=O-Gruppe. "Thioacyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkyl-C=S-Gruppe. Bevorzugte Acyl- und Thioacylgruppen sind niederes Al-kanoyl und niederes Thioalkanoyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
"Alkyl" bedeutet eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann und etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen können gerade oder verzweigt sein und etwa 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome in der Kette aufweisen. Verzweigt be deutet, daß eine niedere Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkylkette gebunden ist.
"Niederalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
"Cycloalkyl" bedeutet einen aliphatischen Ring mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen im Ring. Bevorzugte Cycloalkylgruppen weisen 4 bis etwa 7 Kohlenstoffatome im Ring auf.
"Carbamoyl" bedeutet eine
-Gruppe Alkylocarboamovl Dialkylcarbamoyl bedeutet, daß der Carbamoylstickstoff durch eine beziehungsweise durch zwei Alkylgruppen substituiert ist.
"Carboxyl" bezeichnet eine COOH-Gruppe.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin "Alkyl" wie vorstehend beschrieben ist. Niedere Alkcxygruppen werden bevorzugt. Beispielhafte Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy ein.
"Alkoxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, wie zuvor beschrieben, die durch eine Alkoxygruppe, wie zuvor beschrieben, substituiert ist.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxy-C=O-Gruppe.
"Aralkyl" bezeichnet eine durch einen Arylrest substituierte Alkylgruppe, worin "Aryl" ein Phenyl oder Naphthyl bezeichnet. "Substituiertes Aralkyl" und "substitziertes Aryl" bedeutet, daß die Arylgruppe oder die Arylgruppe der Aralkylgruppe durch einen oder durch mehrere Substituenten substituiert ist, einschließlich Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbalkoxy, Cyano, Alkylamino, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercaptyl, Alkylmercaptyl, Trihalogenalkyl, Carboxyalkyl oder Carbamoyl.
"Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-C=O-Gruppe.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C=O-Gruppe.
"Carbalkoxy" bedeutet einen Carboxylsubstituenten, verestert mit einem Alkohol mit der Formel C_nH_2n+1OH, worin n einen Wert von 1 bis etwa 6 aufweist.
"Halogen" (oder "Halo") bedeutet Chlor (Chloro), Fluor (Fluoro) , Brom (Bromo) oder Jod (Jodo).
"Heterocyclyl" bedeutet eine 4- bis etwa 10-gliedrige Ringstruktur, worin ein oder mehrere der Ringatome ein anderes Element als Kohlenstoff sind, beispielsweise N, 0 oder S. Heterocyclyl kann aromatisch oder nicht-aromatisch sein, das heißt kann gesättigt, partiell oder vollständig ungesättigt sein. Bevorzugte Heterocyclylgruppen umfassen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolinyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- und Morpholinylgruppen.
"Substituiertes Heterocyclyl" bedeutet, daß die Heterocyclylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, worin die Substituenten Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Carbalkoxy, Carbamoyl, Cyano, Halogen, Heterocyclyl, Trihalogenmethyl, Hydroxy, Mercaptyl, Alkylmercaptyl oder Nitro umfassen.
"Hydroxyalkyl" bedeutet, daß eine Alkylgruppe durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Hydroxyniederalkylgruppen werden bevorzugt. Repräsentative Gruppen umfassen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl.
Bevorzugte Ausführungsformen
Die Herstellung von N6-substituierten Adenosinderivaten der Formel (I) wird im Schema 1 dargestellt.
Schema 1
Im Schema 1 steht X₁ für F und X₂ steht für Cl oder F;
Q ist CH₂ oder 0;
T steht für
oder R₃O-CH₂;
X ist eine gerade oder verzweigtkettige Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe;
Y steht für NR₄, O oder S;
a hat den Wert 0 oder 1;
Z weist die Formel
auf
Z₁ steht für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N, worin m den Wert 1 oder 2 hat;
Z₂ steht für N, NR₆, O oder S, worin n den Wert 0 oder 1 hat;
R₁, Ra, Ra, R₄, R₅ und R6 stehen unabhängig voneinander für H, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl;
R₇ und R₈ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, oder R₇ und R_s können zusammen
worin R für Wasser
stoff oder Alkyl steht,
worin R_d und R_e unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe ausbilden; und
R_a und R_b stehen unabhängig voneinander für H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Alkanoyl, Halogen, Carbamoyl, Al-kylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl.
Wie in Schema 1 gezeigt, beginnt die Herstellung der N6-substituierten Adenosinderivate der Formel (I) mit der Umsetzung der 2,4-Dihalogen-3-nitropyridinverbindung (II) mit einem Amin der Formel H₂N-X-(Y)_a-Z (III) zu der 2-Halogen-3-nitro-4-aminopyridinverbindung (IV). Die Umsetzung wird in Gegenwart einer tertiären Amin- oder aromatischen Aminbase wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Methylmorpholin und dergleichen oder einer anorganischen Carbonatbase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen ausgeführt. Bevorzugte Basen sind 4-Methylmorpholin, Triethylamin und Diisopropylethylamin. Die Umsetzung wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie 1-Methyl-2-pyrrolidon oder Dimethylformamid, in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einem höhersiedenden Etherlösungsmittel wie Diglyme oder in einem gehinderten Alkohol wie Isopropanol oder 2-Butanol bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist 1-Methyl-2-pyrrolidon, worin die Umsetzung bei etwa 35°C ausgeführt wird.
Die 2-Halogen-3-nitro-4-aminopyrridinverbindung (IV) wird dann mit der geschützten Dihydroxyaminocyclopentanverbindung (V) unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt, um die 2,4-Diamino-3-nitropyridinverbindung (VI) herzustellen.
Die Reduktion der 2,4-Diamino-3-nitropyridinverbindung (VI) zu der 2,3,4-Triaminopyridinverbindung (VII) wird unter Anwendung von in der Technik zur Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen wohlbekannten Methoden ausgeführt. Bevorzugte Reduktionsverfahren verwenden Metalle wie Zink, Eisen oder Zinn in Gegenwart einer sauren Protonenquelle wie Ammoniumacetat. Die Lösungsmittel sind im allgemeinen Alkohole, vorzugsweise Methanol, oder Gemische von Alkoholen und aromatischen Lösungsmitteln, wie Toluol oder Benzol. Die Reduktion wird vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur vorgenommen. Die Nitrogruppe wird auch durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei Platinkatalysatoren wie PtO₂ bevorzugt werden.
Die Gruppen R, und Ra werden dann unter Anwendung von in der Technik wohlbekannten Methoden abgetrennt, um die 2N-Cyclopentandiol-2,3,4-triaminopyridinverbindung (VIII) auszubilden. Gemäß einem bevorzugten Aspekt dieses Verfahrens bilden R₇ und Re zusammen ein Dimethylacetonid, in welchem Falle das Acetonid mit Säure unter Anwendung eines beliebigen Lösungsmittels hydrolysiert wird, das gegenüber der Säure beständig ist. Eine bevorzugte Methode der Acetonidhydrolyse verwendet HCl und Methanol bei etwa Raumtemperatur. Die 2-N-Cyclopentandiol-2,3,4-triaminopyridinverbindung (VIII) kann als das Säureadditionssalz isoliert werden, beispielsweise als das Dihydrochloridsalz, oder das Säureadditionssalz kann mit Base neutralisiert werden, um das freie Amin auszubilden. Gemäß einem bevorzugten Aspekt wird die 2-N-Cyclopentandiol-2,3,4-triaminopyridinverbindung (VIII) als ihr. kristallines Säureadditionssalz isoliert. In vielen Fällen werden die Eigenschaften des 2-N-Cyclopentandiol-2,3,4-triaminopyridin-Säureadditionssalzes, einschließlich der Leichtigkeit der Kristallisation, durch das spezielle Säuregegenion gesteuert. Das Gegenion in dem isolierten Säureadditionssalz wird durch Behandeln des freien Amins mit der gewünschten Säure ausgewählt, oder vorzugsweise durch Anwenden einer Säure mit dem gewünschten Gegenion in der vorstehend beschriebenen Säurehydrolyse.
Die 2-N-Cyclopentandiol-2,3,4-triaminopyridinverbindung (VIII) wird dann durch Umsetzung mit Formamidinacetat, Ameisensäure oder den Orthoestern der Ameisensäure zu dem N6-substituierten Adenosinderivat (I) cyclisiert, wie in den US-Patenten 5,364,862 und 5,561,134 und in der internationalen Patentanmeldung PCT/US 97/21439 beschrieben wird, die durch Bezugnahme hier aufgenommen werden. Für diese Art von Cyclisierungen sind polare aprotische Lösungsmittel, höhersiedende Alkohole und Ester und aromatische Lösungsmittel wie Toluol verwendet worden. Speziell bevorzugt werden Ester, wie n-Propyl- und n-Butylacetat, oder eine Kombination eines dieser Ester mit Ethylacetat. Das N6-substituierte Adenosinderivat (2) wird vorzugsweise durch Unkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln gereinigt. Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylacetat und -propionat sind bevorzugte Lösungsmittel.
In einem bevorzugten Aspekt des vorstehenden Verfahrens gilt: Q ist CH₂;
T steht für
X ist gerades oder verzweigtkettiges Alkylen;
a hat den Wert 0;
Z steht für
Z₁ steht für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N, worin m den Wert 1 oder 2 hat;
Z₂ steht für N, NR₆, O oder S, wobei n den Wert 0 oder 1 hat;
R₁, R₂ R₃, Ra, R₅ und R₆ sind unabhängig voneinander H oder Al-kyl;
R₇ und R₈ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl, oder R₇ und Re können zusammen
ausbilden, worin Rd und Re unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe ausbilden können; und Ra und Rb stehen unabhängig voneinander für H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Alkanoyl, Halogen, Carbamoyl, A1-kylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl.
Gemäß einem stärker bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von [1S[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl] propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid, wie in Schema 2 dargestellt.
Schema 2
Wie in dem vorstehenden Schema 2 dargestellt, führt die Umsetzung der 2,4-Dihalogen-3-nitropyridinverbindung (II) mit (R)-1-(3-Chlorthienyl-2-yl)-2-aminobutanhydrochlorid (IX) unter Anwendung der zum obigen Schema 1 beschriebenen Basen- und Lösungsmittelbedingungen zu (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamin (X) (X₂ ist Cl oder F). Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Basenübeschusses ausgeführt, um, das Hydrochloridsalz (IX) zu neutralisieren, oder das Hydrochloridsalz (IX) wird gesondert mit Base neutralisiert und eine Lösung der freien Base von (IX) wird dann mit einer Lösung der 2,4-Dihalogen-3-nitropyridinverbindung (II) vermischt.
Bevorzugte 2,4-Dihalogen-3-nitropyridinverbindungen sind die Verbindungen der Formel (II), worin X₁ für F steht und X₂ für F oder Cl steht, oder ein Gemisch hievon, die durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit einem Fluorierungsmittel wie KF hergestellt werden.
Das (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamin (X) wird dann mit 3aR-[3aα,4a,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-carboxamid-benzoat (XI) umgesetzt, wie im vorstehenden Schema 1 beschrieben, um [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XII) auszubilden, das dann reduziert wird, wie im vorstehenden Schema 1 beschrieben, um [3aR-[3aα,4α,6a (R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl]propyl] amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) zu ergeben. Die Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Zink, Eisen oder Zinn in Gegenwart einer sauren Protonenquelle wie Ammoniumacetat vorgenommen, wobei Zink speziell bevorzugt wird.
Die Säurehydrolyse des Dimethylacetonids führt zu [1S-[1α 2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-Chlorthien-2-yl) methyl]- propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Einsatz von HCl ausgeführt, in welchem Falle kristallines [1S-[1α 2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl) methyl]-propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid direkt isoliert wird.
Die Cyclisierung des [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-(3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-Nethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamids zur Ausbildung von [1S-[1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl]-propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyclopentancarboxamid (I) wird wie im vorstehenden Schema 1 beschrieben vorgenommen.
Gemäß einem noch stärker bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Synthese von [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentan-carboxamiddihydrochloridhydrat, die in einer verknüpften Weise ohne Isolierung der Zwischenverbindungen (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamin (X), [3aR-[3aα,4a,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl] amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N,-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XII) und [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl] amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) vorgenommen wird.
Im Speziellen wird 2,4-Dihalogen-3-nitropyridin mit (R)-1-(3-Chlorthienyl-2-yl)-2-aminobutanhydrochlorid in einem Reaktionsgefäß unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Basenund Lösungsmittelbedingungen zur Ausbildung einer Lösung von (R)-N-(1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro- 4-pyridinamin (X) in dem Reaktionsgefäß umgesetzt. Dann werden 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-carboxamid-benzoat (XI) und Base zu der Lösung in dem Gefäß zugesetzt und das Gemisch wird erwärmt, bis die Umwandlung zu [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-yl-amino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XII) im wesentlichen vollständig ist.
Das im Gefäß, enthaltene Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser vermischt und die wäßrige Phase, die wasserlösliche Lösungsmittel und Verunreinigungen enthält, wird aus dem Gefäß abgetrennt.
Hierauf wird zu der im Gefäß verbliebenen organischen Lösung ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol zugesetzt, gefolgt von Ammoniumacetat und Zinkpulver, und das Reaktionsgemisch wird erwärmt, bis die Reduktion von [3aR-[3aα,4α 6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl] propyl]– amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (XII) zu [3aR-[3aα,4α,-6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl]propyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) im wesentlichen vollständig ist.
Das metallische Zink und etwaige weitere unlöslichen Verunreinigungen werden dann durch Filtrieren vom Kolbeninhalt abgetrennt und das Filtrat wird in einem anderen Reaktionskolben aufgefangen. Durch Zusetzen von konzentrierter Salzsäure zu dem zweiten Reaktionsgefäß und Erhitzen wird dann die Säurehydrolyse von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) vor genommen, bis die Umwandlung zu [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino)pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid (XIII) im wesentlichen vollständig ist. Das Abkühlen des zweiten Reaktionskolbens führt zur Kristallisation von [1S-[1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl) methyl] propyl]-amino]pyrid-2-ylamino)-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentan-carboxamid-dihydrochloridhydrat, das durch Filtrieren isoliert wird.
In einem weiteren, noch stärker bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend beschriebene zusammenhängende Synthese, die weiterhin ein Umwandeln von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin in 2,4-Difluor-3-nitropyridin oder in ein Gemisch aus 2,4-Difluor-3-nitropyridin und 2-Chlor-4-fluor-3-nitropyridin im Reaktionskolben R₁ umfaßt.
Um erfolgreich die Reaktionsstufen wie vorstehend beschrieben zu verketten, werden die Lösungsmittel und die Reagentien zur Durchführung der einzelnen Reaktionsstufen derart ausgewählt, daß überschüssige Reagentien und Reaktionsnebenprodukte durch Filtrieren oder Extrahieren leicht abgetrennt werden oder im Reaktionsgefäß verbleiben können, ohne nachfolgende, im Reaktionsgefäß durchgeführte Reaktionen nachteilig zu beeinflussen. Demgemäß werden die folgenden Reagentien und Lösungsmittel bevorzugt:

(1) Für die Umwandlung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin in 2,4-Difluor-3-nitropyridin: KF; Tetraphenylphosphoniumbromid; 1-Methyl-2-pyrrolidinon; Toluol.
(1) Für die Umwandlung von 2,4-Dihalogen-3-nitropyridin zu [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) – methyl]propyl)amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XII): 1-Methyl-2-pyrrolidinon; Triethylamin; Diisopropylethylamin; 4-Methylmorpholin.
(2) Für die Umwandlung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino)-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XII) in [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα)]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino)-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII): Ethylacetat, Methanol, Zink, Ammoniumacetat.
(3) Für die Umwandlung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) in [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)])-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl)amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamiddihydrochlorid-hydrat: Ethylacetat, konzentrierte Salzsäure.

Die vorstehend beschriebene verkettete Synthese von [1S-[1α,-2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-(3-chlorthien-2-yl) methyl]– propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentan-carboxamid-dihydrochloridhydrat, worin die Zwischenverbindungen nicht isoliert werden, sondern in die nachfolgende Reaktion in Lösung weitergeführt werden, minimiert das Vierstufenverfahren auf zwei Reaktionsgefäße und zwei Filtrationen, was zu einer deutlichen Verringerung der Zyklusdauer von Wochen auf 1–2 Tage führt, unter Druck erfolgende Hydriermethoden, die bei konventionellen Reaktionen nicht leicht untergebracht oder gehandhabt werden, eliminiert, die Isolierung von öligen oder Teerprodukten beseitigt, eine Kristallisation von bisher unkristallisierbaren Materialien ermöglicht und eine erhöhte Produktreinheit und eine deutliche Zunahme in einer leichten Handhabbarkeit ermöglicht. Die verkettete Synthese hat auch wesentlichen Einfluß auf die leichte Kristallisation und erhöhte Reinheit der letztlich erhaltenen Arzneimittelsubstanz, [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3H-imidazo [4,5-b] pyrid-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentan-carboxamid.
Die vorstehenden Ausführungen werden besser durch Bezugnahme auf die anschließenden Beispiele verstanden werden, die zu Il-lustrationszwecken enthalten sind und den Umfang der Erfindung nicht beschränken sollen.
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
Erste verkettete Synthese von [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyryid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochloridhydrat.
Ein Reaktionsgefäß R₁ wird mit 11,7 g (R)-1-(3-Chlorthienyl-2-yl)-2-aminobutan-hydrochlorid (hergestellt wie in PCT/US 97/15729 beschrieben, durch Bezugnahme hier aufgenommen), 55 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 13,5 ml N,N-Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur beschickt. Das Gemisch wird gerührt. Dann wird das Reaktionsgefäß R₁ mit 7 ml Wasser und 14,4 ml Triethylamin bei Raumtemperatur beschickt. Das Gemisch wird gerührt und 10,01 g festes 2,4-Dichlor-3-nitropyridin werden direkt bei Raumtemperatur dem Reaktionsgefäß R₁ zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden auf etwa 35°C erwärmt. Das Gemisch wird unter Rühren über 16 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Reaktionsgefäß R₁ wird dann mit 19,97 g 3aR-[3aα,4α,6a,6aα ]-6-Amino-N-ethyl-tetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-carboxamidbenzoat und 32,5 ml N,N-Diisopropylethylamin beschickt. Das Gemisch wird auf etwa 105°C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Produkt der zweiten Umsetzung wird als [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid identifiziert.
Das Gemisch wird dann auf unter 15°C abgekühlt. 80 ml Ethylacetat und 80 ml Wasser werden zugesetzt und das Gemisch wird auf 5 bis 10°C abgekühlt. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, während die Temperatur auf 5 bis 10°C gehalten wird. Das Rühren wird abgebrochen und die Phasen werden trennen gelassen, typisch im Verlauf von 15 bis 20 Minuten. Die untere wäßrige Phase wird zu einer Aufbewahrungstrommel/Reaktionsbehälter abgeführt.
Die Ethylacetatphase wird einmal mit 40 ml kaltem Wasser (5 bis 10°C) gewaschen. 30 ml Methanol werden zu dem Ethylacetatreaktionsgemisch im Reaktionsgefäß R₁ zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. 31,9 g Ammoniumacetat werden zu dem Reaktionsgefäß R₁ zugesetzt und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Bei der Zugabe von Ammoniumacetat wird ein endothermer Vorgang beobachtet. Zum Reaktionsgefäß R₁ werden 20,3 g Zinkpulver portionsweise zugesetzt, bis keine exotherme Reaktion mehr festgestellt wird. Die Temperatur wird auf etwa 50°C gehalten.
Das Gemisch im Reaktionsgefäß R₁ wird dann auf etwa 22°C abgekühlt. Das Gemisch wird über ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 filtriert und das Filtrat wird in ein Reaktionsgefäß R₂ transferiert. Das Reaktionsgefäß R₁ wird mit Ethylacetat gespült, filtriert und das Filtrat wird in das Reaktionsgefäß R₂ übergeführt. Der Filterkuchen wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und die Waschwässer werden in das Reaktionsgefäß R₂ transferiert. Dem Reaktionsgefäß R₂ werden 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und die Temperatur wird auf etwa 42°C ansteigen gelassen.
Sobald die Hydrolysereakion im wesentlichen vollständig ist, wird die Temperatur im Reaktionsgefäß R₂ auf etwa 22°C eingestellt und 2 Stunden lang auf etwa 22°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann durch ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 filtriert. Das Reaktionsgefäß R₂ wird mit Ethylacetat gespült und die Spülflüssigkeit wird durch das Filterpapier filtriert. Auf dem Filterpapier werden 17,89 g rohes [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat gesammelt. Das Rohprodukt wird dreimal mit 35 ml Ethylacetat gewaschen und dann in einen Trockner eingebracht und bei etwa 50°C unter Vakuum getrocknet und ergibt [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)])-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl) methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat (11,69 g, 88,5% Gewicht/Gewicht).
Wie in PCT/US 97/21439 beschrieben, die durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird, wird das wie vorstehend beschrieben erhaltene [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat zu [1S-[1α,2β,-3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl] propyl] amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid umgewandelt.
In alternativer Weise wird das wie vorstehend beschrieben erhaltene [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat vor der Umwandlung zu [1S-(1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)- methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid gereinigt, unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Methode.
11,69 g [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat, 70 ml Isopropylalkohol und 70 ml Methanol werden in ein Reaktionsgefäß eingebracht. Das Gemisch wird eine Stunde lang auf etwa 68°C erwärmt. Das Gemisch wird dann heiß (etwa 50°C) durch ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 filtriert. Das weiße feste Produkt wird dann zweimal mit 20 ml Isopropylalkohol: Methanol (1:1) bei Raumtemperatur gewaschen. Das weiße feste Produkt wird in einem Vakuumofen 16 Stunden lang bei etwa 40°C getrocknet und führt zu [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat (6,95 g, 97 bis 100% Gewicht/Gewicht).
Beispiel 2 (nicht erfindungsgemäß)
Zweite verkettete Synthese von [1S-[1α,2β,3β,4α(5*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat.
Ein Reaktionsgefäß R₁ wird mit 49,0 g (R)-1-(3-Chlorthienyl-2-yl)-2-aminubutan-hydrochlorid und 38,2 g 2,4-Dichlor-3-nitropyridin bei Raumtemperatur beschickt. Das Reaktionsgefäß wird weiterhin mit 225 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 120,7 ml N,N-Diisopropylethylamin und 32,6 ml N-Methylmorpholin bei Raumtemperatur unter Rühren beschickt. Das Reaktionsgefäß R₁ wird 8 Stunden lang unter Rühren auf etwa 72°C erwärmt. Das Gemisch wird überNacht unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Dem Reaktionsgefäß R₁ werden dann 76,3 g 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyl-tetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-carboxamidbenzoat zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 105°C erhitzt und 7 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Produkt der zweiten Umsetzung wird als [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid identifiziert.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 25°C abgekühlt und 300 ml Ethylacetat und 300 g Ammoniumchlorid (20%) werden dem Reaktiongsgefäß R₁ zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, während es sich auf 25°C befindet. Das Rühren wird dann abgebrochen und die Phasen werden trennen gelassen. Die untere wäßrige Phase wird zu einer Aufbewahrungstrommel/Reaktionsgefäß abgeführt.
Zu der im Reaktionsgefäß R₁ verbliebenen Ethylacetatphase werden 150 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Das Rühren wird abgebrochen und die Phasen werden trennen gelassen. Die untere wäßrige Phase wird zu der Aufbewahrungstrommel/Reaktionsgefäß abgeführt.
Dem Reaktionsgefäß R₁ werden 200 ml Methanol und 91 g Ammoniumacetat zugesetzt. Bei der Ammoniumacetatzugabe wird eine exotherme Reaktion beobachtet. 58 g Zinkpulver werden portionsweise dem Reaktionsgefäß R₁ zugesetzt, bis keine exotherme Reaktion mehr festgestellt wird. Die Temperatur im Reaktionsgefäß R₁ wird auf 50°C gehalten.
Sobald die Reduktionsreaktion im wesentlichen vollständig ist, wird das Gemisch im Reaktionsgefäß R₁ auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wird durch ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 filtriert und das Filtrat wird in ein Reaktionsgefäß R₂ transferiert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 150 ml Ethylacetat gewaschen und die Waschflüssigkeiten werden in das Reaktionsgefäß R₂ transferiert. 300 ml Wasser werden dem Reaktionsgefäß R₂ zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Das Rühren wird abgebrochen und die Phasen werden trennen gelassen. Die untere wäßrige Phase wird zu einer Aufbewahrungstrommel/Reaktionsgefäß abgeführt.
Die Ethylacetatphase wird durch ein Whatman-Filterpapier Nr. 1 filtriert. Das Reaktionsgefäß R₂ wird mit Ethylacetat gespült und die Spülflüssigkeiten und Filtrat werden zu einem Reaktionsgefäß R₃ transferiert. 180 ml Methanol und 154 ml konzentrierte Salzsäure werden dem Reaktionsgefäß R₃ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, während welcher Zeit ein weißlicher Niederschlag ausfällt.
Der weißliche Niederschlag wird durch Filtrieren durch Whatman-Filterpapier Nr. 1 isoliert und dreimal mit 150 ml Ethylacetat gewaschen. Das feste Produkt wird in einem Vakuumofen bei etwa 45°C getrocknet und ergibt [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-yl-amino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamiddihydrochloridhydrat (68 g, 61% Ausbeute, 80 A% (HPLC)). MS 470 (M+H). Analyse berechnet für C₂₁H₃₀N₅O₃ClS.2HCl.H₂O : C, 45,13; H, 6,13; N, 12,53; Cl, 19,03. Gefunden: C, 45,14; H, 6,15; N, 12,46; Cl, 19,12.
Beispiel 3
Herstellung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin
Ein Reaktionsgefäß wird mit 1 Äquivalent 2,4-Dichlor-3-nitropyridin, 3,5 Äquivalenten KF, 0,05 Äquivalenten 18-Krone-6 und 1-Methyl-2-pyrrolidinon beschickt. Das Gemisch wird 15 Stunden lang auf 100°C erhitzt und dann auf 22°C abgekühlt. Dem Reaktionsgefäß wird Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser und dann mit Salzsole gewaschen. Die Ethylacetatphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Ethylacetat wird unter vermindertem Druck abgeführt, unter Ausbildung der Titelverbindung.
Beispiel 4
Dritte verkettete Synthese von [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat.
Ein Reaktionsgefäß wird mit 1 Äquivalent (R)-1-(3-Chlorthienyl-2-yl)-2-aminobutanhydrochlorid, 1,05 Äquivalent 2,4-Difluor-3-Nitropyridin und 1-Methyl-2-pyrrolidinon beschickt. Das Reaktionsgemisch wird auf –10°C abgekühlt und N-Methylmorpholin wird zugesetzt. Die Umsetzung ist bei Ende der Zugabe vollständig. Das Reaktionsgemisch wird auf 22°C erwärmt und 1,1 Äquivalente 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyl-tetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-8-carboxamidbenzoat werden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang auf 100°C°erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 22°C abgekühlt und Ethylacetat und 20% Ammoniumchlorid werden zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, die Phasen werden trennen gelassen und die untere wäßrige Phase wird beseitigt. Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen, worauf Ammoniumacetat zugesetzt wird. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Zinkpulver zugesetzt, bis keine exotherme Reaktion mehr beobachtet wird. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf etwa 50°C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C gekühlt und filtriert. Das Reaktionsgefäß und der Filterkuchen werden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und filtriert. Methanol und konzentrierte Salzsäure werden zu der organischen Phase zugesetzt und die Reaktionstemperatur wird auf etwa 45°C ansteigen gelassen. Das Gemisch wird auf 22°C abgekühlt und 2 Stunden lang stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der Reaktionskolben und der Filterkuchen werden mit Ethylacetat gespült. Das feste Produkt wird bei 45°C unter 25 mm Hg auf konstantes Gewicht getrocknet, typisch etwa 3 Stunden, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben. (69° Ausbeute, 94%A (HPLC)). MS 468, 470 (100) (M+H, Cl-Muster). Elementaranalyse, berechnet für C₂₁H₃₀N₅O₃ClS.2HCl.H₂O: C, 45,13; H, 6,13; N, 12,53; Cl, 19,03; S, 5,74. Gefunden: C, 45,11; H, 6,03; N, 12,41; Cl, 19,16; S, 5,98.
Beispiel 5
Vierte verkettete Synthese von [1S-[1α,2ß,3ß,4α(S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid-dihydrochlorid-hydrat.
10,5 g KF, 3,2 g Tetraphenylphosphoniumbromid, 33 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 130 ml Toluol werden einem 250 ml-Rundbodenkolben zugesetzt. Die Toluolhauptmenge wird bei verringertem Druck (80 mbar, 60–70°C) abdestilliert, um restliche Feuchtigkeit zu beseitigen (110 ml aufgefangen), wonach die Aufschlämmung unter Stickstoff auf 24°C abgekühlt wird. 10 g (0,052 Mol) 2,4-Dichlor-3-nitropyridin werden zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren unter einem Stickstoffpolster auf 100°C erhitzt. Nach etwa 10 Stunden zeigt die HPLC-Analyse eine vollständige Umwandlung zu 2,4-Difluor-3-nitropyridin.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und 26,2 g (0,26 Mol) 4-Methylmorpholin werden zugesetzt. Eine Lösung von 10,6 g (0,047 Mol) (R)-1-(3-Chlorthienyl-2-yl)-2-aminobutanhydrochlorid in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, während die Temperatur mit einem Salz-Wasser-Eisbad zwischen –5 und 0°C gehalten wird. Am Ende der Zugabe zeigt die HPLC-Analyse die vollständige Umwandlung des 2,4-Difluor-3-nitropyridins zu dem Aminoprodukt an.
Das Reaktionsgemisch wird auf 24°C erwärmen gelassen. 17,0 g (0,048 Mol) 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyl-tetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-8-carboxamidbenzoat werden zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach 4 Stunden zeigt die HPLC-Analyse eine vollständige Umwandlung zu 3aR- [3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid an. Das Reaktionsgemisch wird auf 24°C abgekühlt, mit 80 ml Ethylacetat verdünnt und mit 80 ml 20%iger wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und entfernt. Die organische Phase wird mit 40 ml Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der wäßrigen Phase werden 24 ml Methanol zu der organischen Phase zugesetzt und anschließend 27,0 g (0,35 Mol) Ammoniumacetat zugesetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. 17 g (0,26 Mol) Zinkstaub werden portionsweise zugesetzt, während die Reaktionstemperatur unter 40°C gehalten wird. Diese Zugabe verläuft exotherm. Nach der Zugabe ändert sich die tiefgelbe Farbe des Reaktionsgemisches zu einer hellen Bernsteinfarbe und es bildet sich ein gräulicher Niederschlag aus. Die DC-Analyse in diesem Stadium zeigt eine vollständige Reduktion.
Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und zum Abtrennen von Zinksalzen filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 40 ml Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit 80 ml Wasser gewaschen. Während dieses Vorganges bildet sich etwas weiterer anorganischer Niederschlag aus und wird durch Filtrieren abgetrennt. Nach der Phasentrennung werden 27 ml Methanol zu der organischen Phase zugesetzt, gefolgt von 33 ml konzentrierter Salzsäure. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 40°C an. Das Gemisch wird dann auf 24°C innerhalb von 3 Stunden abkühlen gelassen, wonach die HPLC-Analyse ergibt, daß die Acetonidschutzgruppenabspaltung vollständig ist.
Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und ein fester brauner Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert. Der Reaktionskolben und der Filterkuchen werden dreimal mit 30 ml kaltem (5°C) Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird dann in einem Vakuumofen (45°C, 27 mm Hg) auf konstantes Gewicht getrocknet (4 Stunden) und ergibt die Titelverbindung (22,9 g, 79%, bezogen auf 2,4-Dichlor-3-nitropyridin) als einen weißlichen Feststoff . Analyse, berechnet für C₂₁H₃₄cl₃N₅O₄S₁: C, 45,13; H, 6,13; N, 12,53; S, 5,74; Cl 19,03. Gefunden: C, 45,32; H, 6,31; N, 12,24; S, 5,86; Cl 18,90.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer 2-Halogen-3-nitro-4-aminopyridinverbindung der Formel
worin X eine gerade oder verzweigtkettige Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe bedeutet; X₂ für Cl oder F steht; Y die Bedeutung NR₄, O oder S hat; a den Wert 0 oder 1 aufweist; Z die Formel
hat; worin Z₁ für N, CR₅, (CH)m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, worin m den Wert 1 oder 2 hat; und Z₂ für N, NR₆, 0 oder S steht und n den Wert 0 oder 1 hat; R₄, R₅ und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten; und R_a und R_b unabhängig voneinander für H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxy1, Alkanoyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; das ein Umsetzen einer 2,4-Dihalogen-3-nitropyridinverbindung der Formel
worin X₁ für F steht und X₂ für Cl oder F steht, mit einem Amin der Formel H₂N-X- (Y)_a-Z umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin sowohl X₁ als auch X₂ die Bedeutung F aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, worin X ein gerades oder verzweigtkettiges Alkylen ist; a den Wert 0 hat; R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen; und Z für
steht, worin Z₁ die Bedeutung N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N hat und m den Wert 1 oder 2 aufweist; und Z₂ für N, NR₆, 0 oder S steht und n den Wert 0 oder 1 besitzt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin H₂N-X- (Y)_a-Z (R) -1-(3-Chlorthien-2-yl)-2-aminobutan ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin die Stufe des Umsetzens der 2-Halogen-3-nitro-4-aminopyridinverbindung mit einer geschützten Dihydroxyaminocyclopentanverbindung der Formel
zur Ausbildung einer 2,4-Diamino-3-nitropyridinverbindung der Formel
umfaßt, worin T für
oder R₃O-CH₂ steht; Q die Bedeutung CH₂ oder O aufweist; R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten; und R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen
worin R_c Wasserstoff oder Alkyl darstellt,
worin Rd und Re unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, ausbilden oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe ausbilden.
Verfahren nach Anspruch 5, worin Q für CH₂ steht; R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; T für
steht; und R₇ und R₈ Alkyl darstellen oder zusammen
ausbilden, worin Rd und Re unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe ausbilden.
Verfahren nach Anspruch 5, das weiterhin die Stufe des Reduzierens der 2,4-Diamino-3-nitropyridinverbindung zur Ausbildung einer 2,3,4-Triaminopyridinverbindung der Formel
umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 7, das weiterhin die Stufe des Abtrennens der Gruppen R, und Re umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 8, das weiterhin die Stufe des Umsetzens der 2,3,4-Triaminopyridinverbindung mit einem Orthoformiatester, Formamidinacetat oder Dimethylformamiddimethylacetal zur Ausbildung einer Verbindung der Formel
umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamin, das (a) ein Umsetzen eines 2-Halogen-4-fluor-3-nitropyridins, worin Halogen Cl oder F bedeutet, mit (R)-1-(3-Chlorthien-2-yl)-2-aminobutanhydrochlorid umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 10, das weiterhin die Stufe (b) des Umsetzens des (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl]- propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamins mit 3aR-[3aα,-4α,6α,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,0]octan-8-carboxamidbenzoat zur Ausbildung von [3aR-[3aα, 4α, 6a (R*), 6aα])-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carbox- amid umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 11, das weiterhin die Stufe (c) des Reduzierens des [3aR-[3aα, 4α, 6a (R*), 6aα])-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamids zur Ausbildung von [3aR-[3aα,4α,6a (R*), 6aα] ]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 12, das weiterhin die Stufe (d) des Hydrolysierens des [3aR- [3aα, 4α, 6a (R*), 6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamids zur Ausbildung von [1S-[1α,-2β, 3β, 4α (S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino)N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamiddihydrochloridhydrat umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 13, das weiterhin die Stufe des Gewinnens des [1S-[1α, 2β, 3β, 4α (S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]Nethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamiddihydrochloridhydrats umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 14, das weiterhin die Stufe des Umsetzens des [1S-[1α, 2β, 3β, 4α (S*)]]-4-[3-Amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]Nethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamiddihydrochloridhydrats mit einem Orthoformiatester, Formamidinacetat oder Dimethylformamiddimethylacetal zur Ausbildung von [1S[1α, 2β, 3β, 4α (S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2-yl) methyl]-propyl]amino]-3H-imidazol [4, 5-b] pyrid-3-yl]N-ethyl 2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 13, worin die Stufen (a) bis (d) in einer verketteten Weise ohne Isolierung der Zwischenverbindungen (R)-N-[1-[(3-Chlorthien-2-yl) methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinamin, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα ]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl] amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid und [3aR-[3aα,4α,6a(R*) , 6aα] ] -6- [4- [ [1- [ (3-Chlorthien-2-yl)methyl]propyl] – amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 16, worin das 2,4-Dihalogen-3-nitropyridin 2,4-Difluor-3-nitropyridin oder ein Gemisch aus 2,4-Difluor-3-nitropyridin mit 2-Chlor-4-fluor-3-nitropyridin ist.
Verfahren nach Anspruch 16, das weiterhin die Stufe des Umwandelns von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin in ein Gemisch aus 2,4-Difluor-3-nitropyridin und 2-Chlor-4-fluor-3-nitropyridin umfaßt.