CN1122667C - 制备n6－取代的脱氮杂－腺苷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备N6-取代的腺苷衍生物的改进方法、涉及可用于该方法的中间体和制备这些中间体的方法。

Description

制备N6-取代的脱氮杂-腺苷衍生物的方法
技术领域
本发明涉及制备N6-取代的腺苷衍生物的方法、涉及可用于该方法的中间体和制备这些中间体的方法。
发明背景
N6-取代的腺苷衍生物例如[1S-[1α，2ss，3ss，4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-氯噻吩-2-)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，可用作心血管药物、更确切地用作抗高血压药与抗缺血药，用作减缓由心肌缺血引起的缺血损伤或心肌梗塞面积的心保护药，还可用作降低血浆脂质水平、血清甘油三酯水平与血浆胆固醇水平的抗脂解药。参见美国专利Nos.5,364,862和5,561,134。
制备这些N6腺苷衍生物及其中间体的方法公开在美国专利Nos.5,364,862和5,561,134，国际专利申请Nos.PCT/US97/11320、PCT/US97/15729和PCT/US97/21439中。
发明概述
本发明涉及制备下式的2-卤代-3-硝基-4-氨基吡啶化合物的方法
其中，下式的2，4-二卤代-3-硝基吡啶化合物
其中X1和X2独立地是Cl或F，
与式H2N-X-(Y)a-Z的胺反应；
其中X是直链或支链亚烷基、环亚烷基或环亚烯基；Y是NR4、O或S；a＝0或1；Z是下式：或
Figure C9981584500052
其中Z1是N、CR5、(CH)m-CR5或(CH)m-N，m是1或2；Z2是N、NR6、O或S，n是0或1；
R4、R5和R6独立地是H、烷基、芳基或杂环基；
Ra和Rb独立地是H、OH、烷基、羟基烷基、烷基巯基(mercaptyl)、硫代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、酰基、卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基或杂环基。
另一方面，本发明涉及制备(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺的方法，该方法是2，4-二卤代-3-硝基吡啶(其中卤代是Cl或F)与(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐反应。
反应产物是可用于2，3，4-三氨基吡啶化合物制备的中间体。本发明方法比以前公开的制备方法提高了中间体与终产物制备和/或分离的收率、纯度、简易性、更适用于工业生产的反应条件与可加工性。
发明的详细说明
术语的定义
如上和遍及本发明说明书所使用的下列术语除非另有指示，应当被理解为具有下列含义：
“酰基”表示直链或支链烷基-C＝O基团。“硫代酰基”表示直链或支链烷基-C＝S基团。优选的酰基和硫代酰基是在烷基中具有1至约6个碳原子的低级烷酰基和低级硫代烷酰基。
“烷基”表示饱和的脂族烃基，它可以是直链或支链的，并且在链中具有约1至约20个碳原子。优选的烷基可以是直链或支链的，并且在链中具有约1至约10个碳原子。支链表示诸如甲基、乙基或丙基等低级烷基连接在线性烷基链上。
“低级烷基”表示具有1至约6个碳的烷基。
“环烷基”表示在环中具有3至约10个碳原子的脂族环。优选的环烷基在环中具有4至约7个碳原子。
“氨基甲酰基”表示 基团。烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基表示氨基甲酰基的氮分别被一个或两个烷基取代。
“羧基”表示COOH基团。
“烷氧基”表示烷基-O基团，其中“烷基”是如前文所述的。低级烷氧基是优选的。示范的基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
“烷氧基烷基”表示被如前文所述的烷氧基取代的如前文所述的烷基。
“烷氧羰基”表示烷氧基-C＝O基团。
“芳烷基”表示被芳基原子团取代的烷基，其中“芳基”表示苯基或萘基。“取代的芳烷基”和“取代的芳基”表示该芳基或该芳烷基的芳基被一个或多个取代基取代，取代基包括烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷酯基、氰基、烷基氨基、卤代、羟基、羟基烷基、巯基、烷基巯基、三卤代烷基、羧基烷基或氨基甲酰基。
“芳烷氧羰基”表示芳烷基-O-C＝O基团。
“芳氧羰基”表示芳基-O-C＝O基团。
“烷酯基”表示被式CnH2n+1OH的醇酯化的羧基取代基，其中n是1至约6。
“卤素”(或“卤代”)表示氯(氯代)、氟(氟代)、溴(溴代)或碘(碘代)。
“杂环基”表示约4至约10元环结构，其中在环中的一个或多个原子是不同于碳的元素，例如N、O或S。杂环基可以是芳族或非芳族的，也就是可以是饱和的、部分或完全不饱和的。优选的杂环基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
“取代的杂环基”表示被一个或多个取代基取代的杂环基，其中该取代基包括烷氧基、烷基氨基、芳基、烷酯基、氨基甲酰基、氰基、卤代、杂环基、三卤代甲基、羟基、巯基、烷基巯基或硝基。
“羟基烷基”表示被羟基取代的烷基。羟基低级烷基是优选的。代表性基团包括羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基。
优选的实施方式
式(1)的N6-取代的腺苷衍生物的制备概述在流程1中。
流程1
Figure C9981584500071
流程1中，X1和X2独立地是Cl或F；
Q是CH2或O；
T是 或R3O-CH2；
X是直链或支链亚烷基、环亚烷基或环亚烯基；
Y是NR4、O或S；
a＝0或1；
Z是式
Figure C9981584500082
或
Z1是N、CR5、(CH)m-CR5或(CH)m-N，m是1或2；
Z2是N、NR6、O或S，n是0或1；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是H、烷基、芳基或杂环基；
R7和R8独立地是氢、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基，或者R7和R8一起可以构成 其中Rc是氢或烷基，
Figure C9981584500085
其中Rd和Re独立地是氢、烷基，或者与它们所连接的碳原子一起可以构成1，1-环烷基；
Ra和Rb独立地是H、OH、烷基、羟基烷基、烷基巯基、硫代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、酰基、卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基或杂环基。
如流程1所示，式(1)的N6-取代的腺苷衍生物的制备开始于2，4-二卤代-3-硝基吡啶化合物(II)与式H2N-X-(Y)a-Z的胺(III)的反应，得到2-卤代-3-硝基-4-氨基吡啶化合物(IV)。反应在下列碱的存在下进行：叔胺或芳族胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-甲基吗啉等，或无机碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等。优选的碱是4-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺。反应在下列溶剂中进行：极性非质子传递溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基甲酰胺，芳族溶剂，例如苯或甲苯，高沸点醚溶剂，例如二甘醇二甲醚，或受阻醇，例如异丙醇或2-丁醇，反应温度为约环境温度至溶剂的回流温度。优选的溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮，其中反应是在约35℃下进行的。
然后利用上述反应条件，2-卤代-3-硝基-4-氨基吡啶化合物(IV)与被保护的二羟基氨基环戊烷化合物(V)反应，制备2，4-二氨基-3-硝基吡啶化合物(VI)。
2，4-二氨基-3-硝基吡啶化合物(VI)还原为2，3，4-三氨基吡啶化合物(VII)是利用芳族硝基化合物还原领域熟知的方法加以实现的。优选的还原方法采用金属，例如锌、铁或锡，在酸性质子源的存在下进行，例如乙酸铵。溶剂一般是醇，优选为甲醇，或醇与芳族溶剂的混合物，例如甲苯或苯。还原作用优选地在约环境温度下加以实现。硝基也被催化氢化作用还原，其中铂催化剂是优选的的，例如PtO2。
然后利用本领域熟知的方法除去基团R7和R8，生成2-N-环戊烷二醇-2，3，4-三氨基吡啶化合物(VIII)。在该方法的优选方面，R7和R8一起构成二甲基丙酮化合物，在这种情况下，用酸水解丙酮化合物，并使用任意对酸稳定的溶剂。优选的丙酮化合物水解方法在约环境温度下使用HCl和甲醇。可以分离到2-N-环戊烷二醇-2，3，4-三氨基吡啶化合物(VIII)的酸加成盐，例如二盐酸盐，或者可以用碱中和该酸加成盐生成游离的胺。在优选的方面，分离到2-N-环戊烷二醇-2，3，4-三氨基吡啶化合物(VIII)的结晶性酸加成盐。在多数情况下，2-N-环戊烷二醇-2，3，4-三氨基吡啶酸加成盐的性质、包括结晶的简易性，受到特定酸抗衡离子的控制。所分离到的酸加成盐的抗衡离子是这样选择的，将游离的胺用所需的酸处理，或者优选地在上述酸水解中采用具有所需抗衡离子的酸。
2-N-环戊烷二醇-2，3，4-三氨基吡啶化合物(VIII)然后通过与乙酸甲脒、甲酸或原甲酸酯的反应环化为N6取代的腺苷衍生物(I)，如美国专利Nos.5,364862与5,561,134和国际专利申请No.PCT/US97/21439所述，结合在此作为参考。这些类型的环化作用已经采用极性非质子传递溶剂、高沸点醇与酯和诸如甲苯等芳族溶剂。酯是尤其优选的，例如正丙基与正丁基乙酸酯或这些酯之一与乙酸乙酯的组合。N6-取代的腺苷衍生物(I)优选地通过从适合的有机溶剂或有机溶剂混合物中重结晶加以纯化。乙基、正丙基与正丁基的乙酸酯与丙酸酯是优选的溶剂。
在上述方法的优选方面中，
Q是CH2；
T是
Figure C9981584500101
X是直链或支链亚烷基；
a＝0；
Z是
Figure C9981584500102
Z1是N、CR5、(CH)m-CR5或(CH)m-N，m是1或2；
Z2是N、NR6、O或S，n是0或1；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是H或烷基；
R7和R8独立地是氢或烷基，或者R7和R8一起可以构成
Figure C9981584500103
其中Rd和Re独立地是氢或烷基，或者与它们所连接的碳原子一起可以构成1，1-环烷基；
Ra和Rb独立地是H、OH、烷基、羟基烷基、烷基巯基、硫代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、酰基、卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基或杂环基。
在更优选的方面，本发明涉及制备[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺的方法，如流程2所示
流程2
Figure C9981584500111
如上述流程2所示，利用上述流程1所述碱和溶剂的反应条件，2，4-二卤代-3-硝基吡啶化合物(II)与(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐(IX)的反应得到(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺(X)(X2是Cl或F)。该反应是在过量碱的存在下进行的，以中和(IX)的盐酸盐，或者，(IX)的盐酸盐单独用碱中和，(IX)的游离碱溶液然后与2，4二卤代-3-硝基吡啶化合物(II)的溶液混合。
优选的2，4-二卤代-3-硝基吡啶化合物是这样的式(II)化合物，其中X1是F，X2是F或Cl，或其混合物，它们是通过2，4-二氯-3-硝基吡啶与诸如KF等氟化剂的反应加以制备的。
(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺(X)然后与3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-二氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-酰胺苯甲酸酯(XI)反应，如上述流程1所述，生成[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基)N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XII)，然后如上述流程1所述还原，生成[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XIII)。还原作用优选地利用锌、铁或锡，在诸如乙酸铵等酸性质子源的存在下加以实现，锌是尤其优选的。
二甲基丙酮化合物的酸水解得到[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺。水解作用优选地利用HCl加以实现，在这种情况下，直接分离到结晶性[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐。
[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺环化生成[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(I)是如上述流程I所述加以实现的。
在更优选的方面，本发明涉及以连锁方式进行的[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的合成，无需分离中间体化合物(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺(X)、[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XII)和[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XIII)。
确切地说，利用上述碱和溶剂的条件，2，4-二卤代-3-硝基吡啶与(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐在反应容器内反应，在反应容器内生成(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺(X)的溶液。然后向容器内的溶液中加入3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-酰胺苯甲酸酯(XI)和碱，加热混合物，直到基本上完全转化为[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基-氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XII)为止。
然后将容器内所含有的反应混合物与水混合，从容器中除去含有水溶性溶剂和杂质的含水相。
然后向残留在容器内的有机溶液中加入醇溶剂，例如甲醇，再加入乙酸铵和锌粉，加热反应混合物，直到[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XII)基本上完全还原为[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XIII)。
然后通过容器内容物的过滤除去锌金属和任意其他杂质，将滤液收集在另一个容器内。然后向第二个反应容器内加入浓HCl并加热，进行[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XIII)的酸水解，直到基本上完全转化为[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-(3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(XIII)。冷却第二个反应容器，导致[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的结晶，过滤分离之。
在另一个更优选的方面，本发明涉及上述连锁合成，进一步包括在反应容器R1内将2，4-二氯-3-硝基吡啶转化为2，4-二氟-3-硝基吡啶或2，4-二氟-3-硝基吡啶与2-氯-4-氟-3-硝基吡啶的混合物。
为了使上述反应步骤成功地连锁进行，对用于实现各反应步骤的溶剂和试剂加以选择，以便通过过滤或萃取易于除去过量的试剂和反应副产物，或者即便可以残留在反应容器内，但不会对随后在容器内进行的反应产生有害影响。因此，下列试剂和溶剂是优选的：
(1)用于2，4-二氯-3-硝基吡啶向2，4-二氟-3-硝基吡啶的转化：KF；四苯基溴化鏻；1-甲基-2-吡咯烷酮；甲苯。
(1)用于2，4-二卤代-3-硝基吡啶向[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XII)的转化：1-甲基-2-吡咯烷酮；三乙胺；二异丙基乙胺；4-甲基吗啉。
(2)用于[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XII)向[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XIII)的转化：乙酸乙酯，甲醇，锌，乙酸铵。
(3)用于[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺(XIII)向[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的转化：乙酸乙酯，浓HCl。
上述[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的连锁合成中，不分离中间体化合物，而是在溶液内一直携带至随后的反应中，该合成方法将四步过程减少到两个反应容器和两步过滤，使循环时间从数周显著减少到1-2天，避免了在常规反应中不易调节或操作的加压氢化工艺，避免了油性或焦油产物的分离，结晶出以前不可结晶的物质，提高了产物纯度，显著增加了操作的简易性。连锁合成还显著影响结晶的简易性和提高最终药物的纯度，即[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺。
参照下列实施例可以更好地理解上述内容，列出实施例的目的是举例说明，而无意限制发明范围。
实施例1
[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的第一连锁合成
在室温下，向反应容器R1内装入11.7g(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐(如PCT/US97/15729所述制备，结合在此作为参考)、55ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和13.5ml N，N-二异丙基乙胺。混合物搅拌。然后在室温下向反应容器R1内装入7ml水和14.4ml三乙胺。混合物搅拌，在室温下直接向反应容器R1内加入10.01g固体2，4-二氯-3-硝基吡啶。在搅拌下，将所得混合物在约35℃下加热6小时。经过16小时搅拌，混合物冷却至室温。
然后向反应容器R1内装入19.97g 3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-二氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-酰胺苯甲酸酯和32.5ml N，N-二异丙基乙胺。将混合物加热至约105℃，在该温度下保持5小时。
使混合物在室温下冷却过夜。鉴定第二反应产物为[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺。
然后将混合物冷却至15℃以下。加入80ml乙酸乙酯和80ml水，将混合物冷却至5-10℃。混合物搅拌20分钟，同时温度维持在5-10℃。停止搅拌，通常经过15-20分钟分层。将下部含水层移到保温鼓/反应釜容器内。
乙酸乙酯层用40ml冷水(5-10℃)洗涤一次。向反应容器R1内的乙酸乙酯反应混合物中加入30ml甲醇，混合物搅拌10分钟。向反应容器R1内加入31.9g乙酸铵，混合物搅拌15分钟。一旦加入乙酸铵即观察到吸热现象。向反应容器R1内分批加入20.3g锌粉，直到不再观察到放热现象。温度维持在约50℃。
然后将反应容器R1内的混合物冷却至约22℃。将混合物在Whatman滤纸#1上过滤，将滤液转移到反应容器R2内。反应容器R1用乙酸乙酯清洗，过滤，将滤液转移到反应容器R2内。滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤三次，将洗液转移到反应容器R2内。向反应容器R2内加入40ml浓盐酸，温度升至约42℃。
当水解反应基本上完全时，将反应容器R2内的温度调节到约22℃，在约22℃下维持2小时。反应混合物然后通过Whatman滤纸#1过滤。反应容器R2用乙酸乙酯清洗，洗液通过滤纸过滤。在滤纸上收集17.89g粗的[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物。粗产物用35ml乙酸乙酯洗涤三次，然后转移到干燥器内，在约50℃真空下干燥，得到[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物(11.69g，88.5％w/w测定值)。
如结合在此作为参考的PCT/US97/21439所述，将如上所述制备的[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物转化为[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺。
或者，先纯化如上所述制备的[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物，再利用下述方法转化为[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺。
向反应容器内加入11.69g[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物、70ml异丙醇和70ml甲醇。将混合物在约68℃下加热1小时。然后趁热(约50℃)将混合物通过Whatman滤纸#1过滤。白色固体产物然后在室温下用20ml异丙醇∶甲醇(1∶1)洗涤两次。将白色固体产物在约40℃真空炉中干燥，得到[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物(6.95g，97-100％w/w测定值)。
实施例2
[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的第二连锁合成
在室温下，向反应容器R1内装入49.0g(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐和38.2g 2，4-二氯-3-硝基吡啶。在室温、搅拌下，向反应容器R1内进一步装入255ml 1-甲基-2-吡咯烷酮、120.7ml N，N-二异丙基乙胺和32.6ml N-甲基吗啉。在搅拌下，将反应容器R1在约72℃下加热8小时。在搅拌下，将混合物冷却至室温过夜。
然后向反应容器R1内装入76.3g 3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-二氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-酰胺苯甲酸酯。将混合物加热至约105℃，在该温度下保持7小时。使混合物在室温下冷却过夜。鉴定第二反应产物为[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺。
然后将混合物冷却至约25℃，向反应容器R1内加入300ml乙酸乙酯和300g氯化铵(20％)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后停止搅拌，分层。将下部含水层移到保温鼓/反应釜容器内。
向残留在反应容器R1内的乙酸乙酯层中加入150ml水。混合物搅拌10分钟。停止搅拌，分层。将下部含水层移到保温鼓/反应釜容器内。
向反应容器R1内加入200ml甲醇和91g乙酸铵。乙酸铵的加入观察到放热现象。向反应容器R1内分批加入58g锌粉，直到不再观察到放热现象。反应容器R1内的温度维持在50℃。
当还原反应基本上完全时，将反应容器R1内的混合物冷却至0℃。混合物通过Whatman滤纸#1上过滤，将滤液转移到反应容器R2内。滤饼用150ml乙酸乙酯洗涤三次，将洗液转移到反应容器R2内。向反应容器R2内加入300ml水，混合物搅拌10分钟。停止搅拌，分层。将下部含水层移到保温鼓/反应釜容器内。
乙酸乙酯层通过Whatman滤纸#1过滤。反应容器R2用乙酸乙酯清洗，将洗液和滤液转移到反应容器R3内。向反应容器R3内加入180ml甲醇和154ml浓盐酸。将反应物在室温下搅拌2小时，其间有不完全白色沉淀生成。
不完全白色沉淀通过Whatman滤纸#1过滤分离，用150ml乙酸乙酯洗涤三次。将固体产物在约45℃真空炉内干燥，得到[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物(68g，收率61％，80 A％(HPLC)).MS 470(M+H).对C21H30N5O3ClS 2HCl H2O的分析计算：C，45.13；H，6.13；N，12.53；Cl，19.03.实测：C，45.14；H，6.15；N，12.46；Cl，19.12.
实施例3
2，4-二氟-3-硝基吡啶的制备
向反应容器内装入1eq.2，4-二氯-3-硝基吡啶、3.5eq.KF、0.05eq.18-冠醚-6和1-甲基-2-吡咯烷酮。将混合物在100℃下加热15小时，然后冷却至22℃。向反应容器内加入乙酸乙酯，混合物搅拌15分钟。混合物用水、再用盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，在减压下除去乙酸乙酯，得到标题化合物。
实施例4
[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的第三连锁合成
向反应容器内装入1eq.(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐、1.05eq.2，4-二氟-3-硝基吡啶和1-甲基-2-吡咯烷酮。将反应混合物冷却至-10℃，加入N-甲基吗啉。在加入结束时反应完全。将反应混合物温热至22℃，加入1.1eq.3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-二氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-酰胺苯甲酸酯，将反应混合物在100℃下加热1小时。
将反应混合物冷却至22℃，加入乙酸乙酯和20％氯化铵。混合物搅拌，分层，除去下部含水层。有机层用水、再用甲醇洗涤，然后加入乙酸铵。混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入锌粉，直到不再观察到放热现象时为止。反应混合物的温度维持在约50℃。
然后将反应混合物冷却至0℃，过滤。反应容器和滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用水洗涤，过滤。向有机层中加入甲醇和浓盐酸，反应温度升至45℃。将混合物冷却至22℃，放置两小时。反应混合物然后过滤，反应容器和滤饼用乙酸乙酯清洗。将固体产物在45℃、25mmHg下干燥至恒重，通常约3小时，得到标题化合物，为不完全白色固体(收率69％，94 A％(HPLC)).MS 468，470(100)(M+H，Clpattern).元素分析对C21H30N5O3ClS 2HCl H2O的计算：C，45.13；H，6.13；N，12.53；Cl，19.03；S，5.74.实测：C，45.11；H，6.03；N，12.41；Cl，19.16；S，5.98.
实施例5
[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的第四连锁合成
向250ml圆底烧瓶内加入10.5g KF、3.2g四苯基溴化鏻、33ml1-甲基-2-吡咯烷酮和130ml甲苯。在减压下蒸馏(80mbar，60-70℃)出大多数甲苯，以除去残留水分(收集到110ml)，然后将浆液在氮下冷却至24℃。加入10g(0.052mol)2，4-二氯-3-硝基吡啶，在氮、搅拌下将混合物加热至100℃。大约10小时后，HPLC分析显示完全转化为2，4-二氟-3-硝基吡啶。
然后将反应混合物冷却至0℃，加入26.2g(0.26mol)4-甲基吗啉。向反应混合物中滴加10.6g(0.047mol)(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐的15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液，同时用盐水冰浴保持温度在-5与0℃之间。在加入结束之前，HPLC分析指示2，4-二氟-3-硝基吡啶完全转化为胺化产物。
反应温热至24℃。加入17.0g(0.048mol)3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-二氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-酰胺苯甲酸酯，将混合物在90℃下加热4小时。4小时后，HPLC分析指示完全转化为3aR-[3aα，4α，6a，6aα]-6-[4-[[1-[3-氯-噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺。将反应混合物冷却至24℃，用80ml乙酸乙酯稀释，用80ml 20％氯化铵水溶液洗涤。分离除去含水相。有机相用40ml水洗涤。除去含水相后，相有机相中加入24ml甲醇，然后加入27.0g(0.35mol)乙酸铵。将混合物在冰浴中冷却至5℃。分批加入17g(0.26mol)锌粉，同时维持反应温度在40℃以下。该加入是放热的。加入后，反应混合物的深黄色变为浅琥珀色，并且有浅灰色沉淀生成。此时的TLC分析显示还原完全。
将混合物冷却至0℃，过滤除去锌盐。滤饼用40ml乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液和洗液，用80ml水洗涤。在此过程中另有一些无机沉淀生成，过滤除去之。相分离后，向有机相中加入27ml甲醇，再加入33ml浓HCl。混合物的温度升至40℃。混合物然后经过3小时冷却至24℃，之后HPLC分析显示丙酮化合物的去保护是完全的。
将混合物冷却至0℃，过滤分离固体黄褐色沉淀。反应烧瓶和滤饼用30ml冷的(5℃)乙酸乙酯洗涤3次。然后将固体在真空炉(45℃，27mmHg)中干燥至恒重(4小时)，得到标题化合物(22.9g，基于2，4-二氯-3-硝基吡啶的收率79％)，为不完全白色固体。对C21H34Cl3N5O4S1的分析计算：C，45.13；H，6.13；N.12.53；S，5.74；Cl 19.03.实测：C，45.32；H，6.31；N，12.24；S，5.86；Cl 18.90.
关于目前被认为是最实用和优选的实施方式，已经对本发明进行了描述，不过不言而喻的是，本发明并不限于所公开的实施方式，相反，打算覆盖各种变体和等价方式，它们包括在所附权利要求的精神和范围内。
因此不言而喻的是，在不脱离如权利要求所定义的本发明新颖性的前提下，可以作出本发明中的各种变化。这里引用的全部专利和文章全文结合在此作为参考和依据。

Claims (3)

1、制备[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[3-氨基-4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]吡啶-2-基氨基]N-乙基2，3-二羟基环戊烷甲酰胺二盐酸盐水合物的方法，包括
(a)2，4-二卤代-3-硝基吡啶与(R)-1-(3-氯噻吩-2-基)-2-氨基丁烷盐酸盐反应，生成(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺，其中卤代是Cl或F；
(b)(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺与3aR-[3aα，4α，6α，6aα]-6-氨基-N-乙基四氢-3，3-二甲基-2，4-二氧杂二环并[3.3.0]辛烷-8-甲酰胺苯甲酸酯(XI)反应的步骤，生成[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基)N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺，
c)还原[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基)N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺，生成[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺，
d)水解[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基]N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺的步骤，
其中所述步骤(a)-(d)是以连锁方式进行的，无需分离中间体化合物(R)-N-[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]-2-卤代-3-硝基-4-吡啶胺、[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基吡啶-2-基氨基)N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺和[3aR-[3aα，4α，6a(R*)，6aα]]-6-[4-[[1-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]丙基]氨基]-3-氨基吡啶-2-基氨基)N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-酰胺。
2、权利要求1的方法，其中2，4-二卤代-3-硝基吡啶是2，4-二氟-3-硝基吡啶或2，4-二氟-3-硝基吡啶与2-氯-4-氟-3-硝基吡啶的混合物。
3、权利要求1的方法，进一步包括转化2，4-二氯-3-硝基吡啶为2，4-二氟-3-硝基吡啶与2-氯-4-氟-3-硝基吡啶的混合物的步骤。
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