DE60107248T2

DE60107248T2 - Neues verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidonen

Info

Publication number: DE60107248T2
Application number: DE60107248T
Authority: DE
Inventors: Edward Mark Sandwich BUNNAGE; Charles Philip Sandwich LEVETT; Murray Nicholas Sandwich THOMSON
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-07
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-06-08
Also published as: HK1079198A1; GT200100113AA; CZ20024130A3; PA8520001A1; HUP0301207A2; BR0111864A; PL360299A1; JP2004501154A; TNSN01092A1; ES2231498T3; KR100525699B1; AP2001002195A0; CA2411957C; KR20030017556A; AU6259201A; PT1296983E; AU2001262592B2; EP1296983B1; CA2411957A1; AR028729A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylpiperazinylsulfonylphenyl- und 4-Alkylpiperazinylsulfonylpyridinyl-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-Derivativen, und insbesondere das Antiimpotenzmedikament Sildenafil und Analoga hiervon.
Sildenafil, (5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on),
ist der Wirkstoff in Viagra^TM. Es ist herausgefunden worden, daß die Verbindung, die ursprünglich in der europäischen Patentanmeldung EP 463 756 offenbart wurde, insbesondere bei der Behandlung unter anderem von Erektionsstörung beim Mann verwendbar ist (siehe internationale Patentanmeldung WO 94/28902).
Mehrschrittsynthesen zur Herstellung von Sildenafil werden in EP 463 756 beschrieben. Ein verbessertes Verfahren für seine Herstellung wird in einer späteren Anmeldung (europäische Patentanmeldung EP 812 845 ) beschrieben, dessen letzter Schritt eine interne Cyclisierung unter basischen, neutralen oder sauren Bedingungen umfaßt.
J. Med. Chem. 2000, 43, 1257 bis 1263 ist eine Übersicht von N-3-substituierten Imidazochinazolinonen, von denen gesagt wird, daß sie wirksame und selektive PDE5-Inhibitoren sind.
Dieses Dokument beschreibt die Synthese einer Vielzahl von Verbindungen, die Aktivität als PDE5-Inhihitoren aufweisen sollen.
WO 99/64004 beschreibt eine Reihe von Chinazolinon-Inhibitoren von cGMP-Phosphodiesterase. Diese Verbindungen sollen bei der Behandlung von mit cGMP in Verbindung stehenden Zuständen wie Erektionsstörung nützlich sein.
Wir haben herausgefunden, daß Sildenafil und Analoga hiervon durch ein neues Verfahren, wie hierin nachstehend beschrieben, hergestellt werden kann, wobei das Verfahren gegenüber den Verfahren, die in den oben genannten Dokumenten des Standes der Technik beschrieben werden, Vorteile aufweist.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung, wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
worin
A CH oder N darstellt;
R¹ H, Niederalkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl darstellt, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls substituiert sind (und/oder, im Falle von Niederalkyl, gegebenenfalls terminiert) durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁷, C(O)NR⁸R⁹, NR^10aR^10b und SO₂NR^11aR^11b;
R² und R⁴ unabhängig voneinander Niederalkyl darstellen;
R³ Niederalkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist;
Het eine gegebenenfalls substituierte vier- bis zwölf-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^11a und R^11b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen;
R^10a und R^10b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl darstellen, wobei das Verfahren die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt,
worin A, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind,
wobei das Verfahren hierin als „das Verfahren der Erfindung" bezeichnet wird.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
worin
A CH oder N darstellt;
R¹ H, Niederalkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl darstellt, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls substituiert sind (und/oder, im Falle von Niederalkyl, gegebenenfalls terminiert) durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁷, C(O)NR⁸R⁹, NR^10aR^10b und SO₂NR^11aR^11b;
R² und R⁴ unabhängig voneinander Niederalkyl darstellen;
R³ Niederalkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist;
Het eine gegebenenfalls substituierte vier- bis zwölf-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^11a und R^11b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen;
R^10a und R^10b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl darstellen,
mit dem Vorbehalt, daß die Verbindung der Formel I nicht Sildenafil ist;
wobei das Verfahren die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt,
worin A, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind,
wobei das Verfahren hierin als „das Verfahren der Erfindung" bezeichnet wird.
Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
worin
A CH darstellt;
R¹ H, Niederalkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl darstellt, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls substituiert sind (und/oder, im Falle von Niederalkyl, gegebenenfalls terminiert) durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁷, C(O)NR⁸R⁹, NR^10aR^10b und SO₂NR^11aR^11b;
R² und R⁴ unabhängig voneinander Niederalkyl darstellen;
R³ Niederalkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist;
Het eine gegebenenfalls substituierte vier- bis zwölf-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^11a und R^11b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen;
R^10a und R^10b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl darstellen, mit dem Vorbehalt, daß die Verbindung der Formel I nicht Sildenafil ist;
wobei das Verfahren die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt,
worin A, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind,
wobei das Verfahren hierin als „das Verfahren der Erfindung" bezeichnet wird.
Gemäß einem vierten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
worin
A N darstellt;
R¹ H, Niederalkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl darstellt, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls substituiert sind (und/oder, im Falle von Niederalkyl, gegebenenfalls terminiert) durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁷, C(O)NR⁸R⁹, NR^10aR^10b und SO₂NR^11aR^11b;
R² und R⁴ unabhängig voneinander Niederalkyl darstellen;
R³ Niederalkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist;
Het eine gegebenenfalls substituierte vier- bis zwölf-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^11a und R^11b unabhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen;
R^10a und R^10b abhängig voneinander H oder Niederalkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl darstellen, wobei das Verfahren die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt,
worin A, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind,
wobei das Verfahren hierin als „das Verfahren der Erfindung" bezeichnet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können durch die Formeln IA und IB und IIA und IIB dargestellt werden, wie hierin nachstehend ausgeführt. Das neue Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formeln IA, IB, IIA und IIB.
Der Ausdruck „Aryl", wenn hierin verwendet, umfaßt sechs- bis zehngliedrige carbocyclische aromatische Gruppen, wie Phenyl und Naphthyl und dergleichen.
Het-Gruppen können vollständig gesättigt, teilweise ungesättigt, gänzlich aromatisch, teilweise aromatisch und/oder bicyclisch in ihrer Art sein. Het-Gruppen, die genannt werden können, umfassen Gruppen, wie gegebenenfalls substituiertes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazopyridinyl, Piperazinyl, Thienyl und Furanyl.
Der Anlagerungspunkt jeder Het-Gruppe kann durch irgendein Atom in dem Ringsystem, einschließlich (wo geeignet) einem Heteroatom, erfolgen. Het-Gruppen können ebenso in der N- oder S-oxidierten-Form vorliegen.
Der Ausdruck „Niederalkyl" (was den Alkylteil der AlkylHet- und Alkylarylgruppen umfaßt), wenn hierin verwendet, umfaßt C_1-6-Alkyl (z. B. C_1-4-Alkyl).
Sofern nicht etwas anderes angegeben ist, können Alkylgruppen bei einer ausreichenden Anzahl Kohlenstoffatomen linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, cyclisch, acyclisch oder zum Teil cyclisch/acyclisch, und/oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein.
Wie hierin definiert, umfaßt der Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Verbindungen der Formeln I, IA und IB können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können daher optische und/oder Diastereoisomerie zeigen. Das Verfahren der Erfindung bezieht sich daher ebenso auf die Bildung von Stereoisomeren der Verbindungen der Formeln I, IA und IB und Gemischen hiervon. Stereoisomere können unter Verwendung herkömmlicher Techniken, z. B. Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation, getrennt werden. Die verschiedenen Stereoisomere können durch Trennung eines racemischen oder anderen Gemisches aus den Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Techniken, z. B. fraktioneller Kristallisation oder HPLC, isoliert werden. Alternativ können die gewünschten optischen Isomere durch die Umsetzung der geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen, die keine Racemisierung oder Epimerisation hervorrufen werden, oder durch Derivatisierung, zum Beispiel mit einer homochiralen Säure, gefolgt von der Trennung der diastereomeren Ester durch herkömmliche Mittel (z. B. HPLC, Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel oder, zum Beispiel mittels klassischer Trennung mit einem homochiralen Säuresalz) hergestellt werden. Die Bildung aller Stereoisomere ist im Umfang der Erfindung enthalten.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I, IA und IB umfassen die, worin:
R¹ C_1-4-Alkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Het-Gruppe (wie eine Pyridinylgruppe) terminiert ist;
R² C_1-4-Alkyl darstellt;
R³ C_1-5-Alkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist;
R⁴ C_1-3-Alkyl darstellt.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formeln I, IA und IB umfassen die, worin:
R¹ lineares C_1-3-Alkyl darstellt, worin die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff atom unterbrochen ist, oder gegebenenfalls durch eine 2-Pyridinylgruppe terminiert ist (z. B. um eine 2-Pyridinylmethylgruppe zu bilden);
R² lineares C_2-3-Alkyl darstellt;
R³ lineares oder verzweigtes C_2-4-Alkyl darstellt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist;
R⁴ C_1-2-Alkyl darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die in dem Verfahren der Erfindung gebildet werden können, umfassen Sildenafil, und die folgenden vier Verbindungen:
Das Verfahren der Erfindung kann nach Reaktionsbedingungen, die einem Fachmann bekannt sind, in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels (zum Beispiel: eines Katalysators wie Palladium auf Kohlenstoff (z. B. 5 % Pd/C oder 10 % Pd/C), bevorzugt in der Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors wie Cyclohexen oder Maleinsäure und/oder einer Säure wie Trifluoressigsäure, HCl oder H₂SO₄; einem Chinon mit hohem Oxidationspotential wie 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; (atmosphärischem) Sauerstoff; MnO₂; oder Triphenylmethanol in Trifluoressigsäure) durchgeführt werden. Ein Hydrogensulfitsalz wie Natriumhydrogensulfit kann ebenso dazu dienen, die Entfernung von Wasserstoff aus der Verbindung der allgemeinen Formel II (IIA und IIB) zu bewirken. Bevorzugte Dehydrierungsmittel umfassen Katalysatoren wie 5 % Pd/C oder 10 % Pd/C, bevorzugt in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors wie Cyclohexen oder Maleinsäure und/oder einer Säure wie Trifluoressigsäure. Die Reaktion kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittelsystem nicht signifikant chemisch mit den einmal gebildeten Reaktanten oder Produkten reagieren oder diese hinsichtlich der Stereochemie signifikant verändern sollte, oder signifikant Nebenreaktionen verursachen sollte. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Xylol.
Das Verfahren der Erfindung kann über Raumtemperatur (z. B. zwischen 125 und 250 °C, bevorzugt 150 und 230 °C, stärker bevorzugt 175 und 220 °C, in Abhängigkeit des eingesetzten Lösungsmittelsystems), und/oder unter hohem Druck (z. B. zwischen 13,8 und 68,9 kPa (2 und 10 psi), bevorzugt 27,6 und 41,4 kPa (4 und 6 psi), zum Beispiel um 34,5 kPa (5 psi)), und/oder gegebenenfalls in einer inerten Atmosphäre (d. h., in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff oder Argon) durchgeführt werden.
Geeignete Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen hängen von dem eingesetzten Lösungsmittelsystem ebenso wie von der Verbindung, die gebildet werden soll, ab, diese werden jedoch von einem Fachmann routinemäßig bestimmt.
Wir haben herausgefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II (und IIA und IIB) hierin vorstehen definiert, vorteilhafterweise mittels der Umsetzung einer Aldehydverbindung der Formel III,
worin A, R³ und R⁴ wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV,
worin R¹ und R² wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden können.
Diese Kondensations-/Cyclisierungsreaktion kann bei über Raumtemperatur (z. B. bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (zum Beispiel: eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol; Chlorbenzol; oder Diphenylether) durchgeführt werden. Diese Reaktion kann ebenso unter Druck bei einer höheren Temperatur als der Rückflußtemperatur des relevanten Lösungsmittels, das eingesetzt wird, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch die Formeln IVA und IVB dargestellt werden.
Wir haben vorteilhafterweise herausgefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I (und IA und IB) hierin oben definiert, direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III in einem „Eintopf-"Verfahren hergestellt werden können, worin eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV bei hoher Temperatur und unter Druck, unter Verwendung eines geeigneten Reaktionsgefäßes umgesetzt wird. Nach dieser Reaktion kann/können Dehydrierungsmittel in das Reaktionsgefäß gegeben werden und die Dehydrierungsreaktion an der Zwischenverbindung der Formel IIA oder IIB, die in situ gebildet wurde, unter ähnlichen Bedingungen, wie sie hierin vorstehend definiert wurden, durchgeführt werden.
Ohne sich an eine bestimmte Theorie zu binden wird angenommen, daß die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV mittels entweder eines Iminzwischenproduktes der allgemeinen Struktur:
oder eines Aminolzwischenproduktes der allgemeinen Struktur:
stattfindet, um die Verbindung der allgemeinen Formel II, wie hierin vorstehend definiert, zu bilden.
Die Verbindungen der Formel III können durch bekannte Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel:

(a) können die Verbindungen der Formel III, worin A CH darstellt, aus ohne weiteres erhältlichen Ausgangsmaterialien der Formel V,
hergestellt werden, worin R³ wie hierin vorstehend definiert ist, auf eine analoge Weise zu den in der deutschen Patentanmeldung DE 24 44 720 offenbarten Techniken, wobei die Offenbarung dieses Dokuments hierin durch Verweis aufgenommen wird.
(b) können die Verbindungen der Formel III, worin A CH darstellt, alternativ durch die Oxidation einer Verbindung der Formel VI,
worin R³ und R⁴ wir hierin verstehend definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (zum Beispiel: MnO₂; tetra-n-Propylammoniumperruthenat (catalytisch) kombiniert mit 4-Methylmorpholin-N-oxid; oder Oxalylchlorid kombiniert mit Dimethylsulfoxid und Triethylamin) und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (zum Beispiel: Aceton; Dichlormethan; einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol oder Xylol); Chlorbenzol; oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Pentan, Hexan oder Petroleumether)) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können direkt durch die Reduktion einer entsprechenden Carbonsäure der Formel VII,
worin R³ und R⁴ wir hierin verstehend definiert sind, unter Bedingungen, die einem Fachmann bekannt sind (zum Beispiel unter Verwendung von: LiAlH₄; Boran; NaBH₄, zugegeben nach der Aktivierung mit Iod; Diisobutylaluminiumhydrid; oder NaBH₄, kombiniert mit einem Säureaktivierungsmittel (z. B. Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid oder Methylchlorformiat)) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VII können gemäß, oder analog der Verfahren, die in der europäischen Patentanmeldung EP 812 845 beschrieben werden, hergestellt werden.
Um die Verbindungen der Formel VI jedoch günstiger herzustellen, bevorzugen wir, daß eine Verbindung der Formel VII zuerst unter Standardbedingungen verestert wird, um eine Verbindung der Formel VIIIA,
zu bilden, worin R^a Niederalkyl (z. B. C_1-6, wie lineares oder verzweigtes C_1-4-Alkyl(z. B. Methyl, Ethyl oder n- oder i-Propyl)) darstellt und R³ und R⁴ wie hierin vorstehend definiert sind, gefolgt von der Reduktion des Esters unter Verwendung von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind (z. B. katalytische Hydrierung oder stärker bevorzugt chemische Reduktion). Geeignete chemische Reduktionsmittel umfassen zum Beispiel Red-Al^®, DIBAL-H oder LiAlH₄. Wenn das Reduktionsmittel zum Beispiel Red-Al^® ist, kann die Reduktion in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (zum Beispiel: einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol oder Xylol); Chlorbenzol; einem aliphatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Pentan, Hexan oder Petroleumether); THF; Diisopropylether; oder Dichlormethan), unter einem positiven Druck von Inertgas (z. B. Stickstoff oder Argon), zum Beispiel bei oder um Raumtemperatur durchgeführt werden.
(c) können die Verbindungen der Formel III, worin A N darstellt, durch die Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel VIIIB,
worin R^a, R³ und R⁴ wie hierin vorstehend definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Red-Al^® oder DIBAL-H, hergestellt werden. Wenn das Reduktionsmittel DIBAL-H ist, kann diese Reduktion zum Beispiel bei geringer Temperatur (z. B. bei –78 °C) in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (zum Beispiel: einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol oder Xylol); Chlorbenzol; einem aliphatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Pentan, Hexan oder Petroleumether); THF; Diisopropylether; oder Dichlormethan) durchgeführt werden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel III umfassen die, worin A N darstellt.
Die Verbindungen der Formel VIIIB können gemäß den Verfahren, die in hierin in der Herstellungssektion ausgeführt werden und durch bekannte Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel VIIIB gemäß oder analog den in WO 99/54333 beschriebenen Verfahren (insbesondere den Verfahren, die in den Herstellungen 18 und 19 dieses Dokuments beschrieben werden) hergestellt werden, wobei die Offenbarungen dieses Dokuments hierin durch Verweis aufgenommen werden.
Die Verbindungen der Formeln IV und V und Derivate hiervon, sofern nicht kommerziell erhältlich oder nachstehend beschrieben, können durch herkömmliche Syntheseverfahren oder analog den hierin beschriebenen Verfahren, gemäß Standardtechniken, aus ohne weiteres erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Die Verbindungen können aus Reaktiongemischen unter Verwendung bekannter Techniken isoliert werden.
Die Substituenten an der/den Aryl- (z. B. Phenyl-) und (wenn geeignet) heterocyclischen Gruppe(n) in den hierin definierten Verbindungen können unter Verwendung von Techniken, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, in andere Substituenten umgewandelt werden. Beispielsweise kann Amino zu Amido umgewandelt werden, Amido kann zu Amino hydrolysiert werden, Hydroxy kann zu Alkoxy umgewandelt werden, Alkoxy kann zu Hydroxy hydrolysiert werden usw.
Ein Fachmann wird erkennen, daß in den oben beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen der Zwischenverbindungen durch Schutzgruppen geschützt werden können oder müssen.
Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden sollen, umfassen daher Hydroxy, Amino und Carbonsäure. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy umfassen Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z. B. tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl-, Benzyl- und Alkylcarbonylgruppen (z. B. Methyl- und Ethylcarbonylgruppen). Geeignete Schutzgruppen für Amino umfassen Benzyl, tert-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Geeignete Schutzgruppen für Carbonsäure umfassen C_1-6-Alkyl, Allyl oder Benzylester.
Die Schützung und Entschützung von funktionellen Gruppen kann vor oder nach den hierin vorstehend beschriebenen Reaktionsschritten stattfinden.
Schutzgruppen können gemäß Techniken, die einem Fachmann allgemein bekannt sind und nachstehend hierin beschrieben werden, entfernt werden.
Die Verwendung von Schutzgruppen wird in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von JWF McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1999) ausführlich beschrieben.
Ein Fachmann wird erkennen, daß für den Erhalt der Verbindungen der Formeln II, IIA oder IIB auf alternative und in einigen Fällen günstigere Art und Weise die einzelnen hierin genannten Verfahrensschritte in unterschiedlicher Reihenfolge durchgeführt werden können und/oder die einzelnen Reaktionen bei unterschiedlichen Stadien im Gesamtverlauf durchgeführt werden können (d. h. bei unterschiedlichen Zwischenstufen, im Gegensatz zu denen, die hierin zuvor mit einer bestimmten Reaktion offenbart wurden, können die Substituenten zugegeben und/oder chemische Umwandlungen durchgeführt werden). Dies wird unter anderem von Faktoren wie dem Wesen der anderen funktionellen Gruppen, die in einem bestimmten Substrat vorhanden sind, der Verfügbarkeit der Schlüsselzwischenprodukte und der Schutzgruppenstrategie (sofern vorhanden), die angenommen werden soll, abhängen. Offensichtlich wird die Art der einbezogenen Chemie die Wahl des Reagens, das in den Syntheseschritten verwendet wird, den Bedarf und die Art von Schutzgruppen, die eingesetzt werden, und die Sequenz zur Erreichung der Synthese beeinflussen.
Bestimmte Zwischenprodukte, die in den hierin beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, sind neu. Gemäß der Erfindung werden ferner Verbindungen der Formeln IIA, IIB, III, VI und VIIIA bereitgestellt, wie hierin oben beschrieben.
Das Verfahren der Erfindung hat den Vorteil, daß Sildenafil und Analoga hiervon aus herkömmlich erhältlichen Ausgangsmaterialien in weniger Schritten als in den Verfahren, die in der Technik beschrieben werden, ohne gleichzeitige Verluste hinsichtlich der Ausbeute von Schlüsselzwischenprodukten und der endgültigen Verbindungen, hergestellt werden können. Das Verfahren der Erfindung hat den weiteren Vorteil, daß Sildenafil und Analoga hiervon direkt aus ohne weiteres erhältlichen Zwischenprodukten, die hierin beschrieben werden (d. h., Verbindungen der Formel III), in einem bequemen Eintopfverfahren hergestellt werden können.
Ferner kann das Verfahren der Erfindung den Vorteil haben, daß Sildenafil und Analoga hiervon in kürzerer Zeit, bequemer und bei geringeren Kosten hergestellt werden können, als wenn sie in Verfahren, die im Stand der Technik beschrieben werden, hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch keineswegs eingeschränkt.
Alle ¹H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung einer Varian Unity 300 MHz Maschine aufgezeichnet.
Beispiel A
1-(4-Ethoxy-3-formylphenylsulfonyl)-4-methylpiperazin
(a) Ethyl-2-ethoxy-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzoat
Zu einer Suspension aus 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzoesäure (16,4 g, 0,05 mol, siehe EP 812 845 ) in Ethanol (160 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (12,5 ml, 0,15 mol) zugegeben, was beim Rühren eine Lösung ergab. Die Lösung wurde unter Rückfuß 25 Stunden erhitzt und dann konnte sie abkühlen. Sie wurde unter Vakuum konzentriert, wodurch ein oranges Öl erhalten wurde, daß beim Abkühlen Kristalle ergab. Diese wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 13,7 g Rohprodukt erhalten wurden, das durch Umkistallisation in Acetonitril gereinigt wurde, wodurch 8,1 g Produkt als feine weiße Kristalle (45,5 %) erhalten wurden.
Smp. 182 bis 183 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t), 1,51 (3H, t), 2,80 (3H, s), 3,08 (2H, s), 3,17 (2H, s), 3,48 (2H, s), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, q), 4,38 (2H, q), 7,08 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,17 (1H, s)
m/z gefunden 357 [M+H⁺] 100 %, C₁₆H₂₅N₂SO₅ erfordert 357.
(b) 1-(4-Ethoxy-3-hydroxymethylphenylsulfonyl)-4-methylpiperazin
Eine Lösung aus Ethyl-2-ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzoat (2,0 g, 0,006 mol, aus Schritt (a) oben) in Toluol(40 ml) wurde hergestellt. Unter einem positivem Druck aus Stickstoff wurde Red-Al^® (4,3 ml, 0,01 mol) in einen Tropftrichter überführt und tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde mit Wasser/THF abgeschreckt, wonach eine NaOH-Wäsche folgte. Es wurde DCM zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Das DCM wurde in Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu erhalten, das aus Toluol umkristallisiert wurde, wodurch die Untertitel-Verbindung als gelbe Kristalle erhalten wurde (40,5 g, 92 %).
Smp. 120 °C
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,46 (3H, t), 2,23 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,02 (4H, m) 4,12 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,72 (1H, s)
m/z gefunden 315 [M+H⁺] 100 %, C₁₄H₂₃N₂O₄S erfordert 315.
(c) 1-(4-Ethoxy-3-formylphenylsulfonyl)-4-methylpiperazin
MnO₂ (100 g, 1,15 mol) wurde in einen Kolben geladen, gefolgt von 1-(4-Ethoxy-3-hydroxymethylphenylsulfonyl)-4-methylpiperazin (15 g, 0,05 mol, aus Schritt (b) oben). Dies wurde mit Aceton (150 ml) gewaschen und die Suspension wurde 3 Stunden gerührt. Das MnO₂ wurde auf Celite^® abfiltriert; und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, wodurch ein blaß gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus Toluol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als ein blaß grüner Feststoff erhalten wurde (7,4 g, 47 %).
Smp. 107 bis 108 °C
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,55 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3,02 (4H, m), 4,26 (2H, q), 7,12 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,19 (1H, s), 10,47 (1H, s)
m/z gefunden 313 [M+H⁺] 100 %, C₁₄H₂₁N₂O₄S erfordert 313.
Die Titelverbindung wurde ebenso analog zu den in DE 24 44 720 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 1
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-npropyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil)
Eine Lösung aus Xylol (60 ml), enthaltend 1-(4-Ethoxy-3-formylphenylsulfonyl)-4-methylpiperazin (4,0 g, 0,013 mol, hergestellt analog zu den in DE 24 44 720 beschriebenen Verfahren) und 4-Amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (Beispiel 37 aus EP 0463756 ) (2,6 g, 0,014 mol) wurde 46 Stunden 200 °C und 34,5 kPa (5 psi) unterzogen. Die Reaktion konnte abkühlen und der Katalysator (10 % Pd/C, 3,1 g, 50 Gew.-%) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei 200 °C unter einem Druck von 34,5 kPa (5 psi) weitere 12 Stunden erwärmt. Der Katalysator wurde durch Filtration rückgeführt und das organische Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wodurch 4,2 g Rohprodukt erhalten wurden, das durch Verreiben in Methylethylketon (MEK) gereinigt wurde. Dies ergab 3,3 g (53 %) der Titelverbindung als einen grauweißen Feststoff.
Smp. 184 bis 185 °C
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,98 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,27 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,68 (1H, s)
m/z gefunden 475 [M+H⁺] 100 %, C₂₂H₃₁N₆O₄S erfordert 475.
Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Sildenafil wie hierin definiert und insbesondere gemäß Beispiel 1 durch die Umsetzung von 1-(4-Ethoxy-3-formylphenylsulfonyl)-4-methylpiperazin und 4-Amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid bei erhöhter Temperatur und Druck, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel bereitgestellt. In einem bevorzugten Aspekt wird die Reaktion bei 200 °C und 34,5 kPa (5 psi) für bis zu etwa 46 Stunden durchgeführt. In einem weiteren bevorzugten Aspekt wird das Reaktionsgemisch ferner mit einem geeigneten Katalysator unter erhöhten Temperatur- und Druckbedingungen behandelt. In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt umfaßt eine solche weitere Behandlung die Zugabe von 10 % Pd/C und die Erwärmung auf 200 °C unter einem Druck von 34,5 kPa (5 psi) für bis zu etwa weitere 12 Stunden in Xylol.
Beispiel 2
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridinylsulfonyl}-1-ethylpiperazin
(a) 1-(6-Ethoxy-5-formyl-3-pyridylsulfonyl-4-ethylpiperazin
DIBAL-H (14,8 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Ethyl-2-ethoxy-5(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinat (5,0 g, 13,5 mmol; hergestellt wie in WO 99/54333 beschrieben) in Toluol(100 ml) bei –78 °C unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C 1 Stunde gehalten und dann wurde Wasser (20 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurden Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt und die wässerige Phase erneut extrahiert. Die vereinigte Organik wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum konzentriert, wodurch das Produkt als ein braunes Öl erhalten wurde (1,64 g, 36 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t), 1,47 (3H, t), 2,52 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,09 (2H, m), 4,59 (2H, m), 8,35 (1H, d), 8,70 (1H, d), 10,35 (1H, s).
(b) 4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridinylsulfonyl}-1-ethylperazin
Eine Lösung aus 1-(6-Ethoxy-5-formyl-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazin (1,1 g, 4,9 mmol, aus Schritt (a) oben) und 4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1N-pyrazol-3-carboxamid (1,2 g, 4,9 mmol) in Toluol(10 ml) wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt und die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch ein blaß brauner Feststoff erhalten wurde (1,4 g, 52 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,78 (2H, m), 3,09 (4H, m), 4,55 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,01 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,65 (2H, m), 8,56 (3H, m), 9,25 (1H, s).
(c), 4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridinylsulfonyl}-1-ethylpiperazin
Zu einer Lösung aus 4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]3-pyridinylsulfonyl}-1-ethylpiperazin (50 mg, 0,09 mmol, aus Schritt (b) oben) in Toluol (1 ml) wurden 10 % Pd/C (25 mg, 50 Gew.-%) und Trifluoressigsäure (14 μl) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 200 °C unter Stickstoff bei 34,5 kPa (5 psi) 6 Stunden erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und in Vakuum zu einem blaß gelben Öl konzentriert. Dies wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit NaHCO₃ (2 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wodurch ein braunes Öl als Produkt erhalten wurde (42 mg, 84 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,75 (2H, q), 5,69 (2H, s,), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d).
Herstellung 1
2-Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)pyridinoat – Verbindung VIIIB
(1a) 2-Hxdroxy-5-sulfonicotinsäure
2-Hydroxynicotinsäure (27 kg, 194,2 mol) wurde portionsweise zu 30 % Oleum (58,1 kg) bei 50 °C über eine Stunde zugegeben. Dies verursachte eine exotherme Reaktion auf 82 °C. Das Reaktionsgemisch wurde weiter auf 140 °C erwärmt. Nachdem diese Temperatur 12 Stunden gehalten wurde, wurden die Reaktorinhalte auf 15 °C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde dann mit Aceton (33 kg) bei Raumtemperatur wieder aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (35,3 kg, 83 %) als einer weißer Feststoff erhalten wurde. Zersetzungspunkt 273 °C. δ (DMSOd₆) : 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (Gefunden: 220 [M+H]⁺, 100 %. C₆H₆NO₆S erfordert 220,17).
(1b) Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonicotinoat
2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure (500 g, 2,28 mol) wurde in Ethanol (2,5 l) unter Rühren gelöst und auf 80 °C erwärmt. Nach 30 min wurden 0,5 l Lösungsmittel abdestilliert, dann durch frisches Ethanol (0,5 l) ersetzt und zurück auf 80 °C gebracht. Nach weiteren 60 min wurden 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert, dann durch frisches Ethanol (1,0 l) ersetzt und auf 80 °C gebracht. Nach weiteren 60 min wurden 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert, die Reaktion auf 22 °C abgekühlt und 16 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Ethanol (0,5 l) gewaschen und bei 50 °C unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (416 g, 74 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Zersetzungspunkt 237 °C. δ (DMSOd₆): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (Gefunden: 248 [M+H]⁺, 100 %. C₈H₁₀NO₆S erfordert 248,22).
(1c) Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonicotinoat
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonicotinoat (24,7g, 0,1mol) wurde in Thionylchlorid (238 g, 2,0 mol) und Dimethylformamid (1,0 ml) unter Rühren aufgeschlämmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Die Masse des Thionylchlorids wurde unter Vakuum entfernt, wobei das restliche Thionylchlorid mit einem Toluol azeotrop entfernt wurde, um die rohe Titelverbindung (30,7 g, 108 %) als ein gelbes Öl zu erhalten. δ (CDCl₃): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Dieses wurde direkt in den nächsten Schritt übernommen.
(1d) Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-1-pinerazinylsulfonyl)nicotinoat
Rohes Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonicotinoat (30,7 g, 0,1 mol) wurde in Ethylacetat (150 ml) unter Rühren gelöst, dann eisgekühlt. Hierzu wurde eine Lösung aus N-Ethylpiperazin (11,4 g, 0,1mol) und Triethylamin (22,5 g, 0,22 mol) in Ethylacetat (50 ml), vorsichtig über 30 min zugegeben, wobei die interne Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Ist die Zugabe einmal beendet, kann sich die Reaktion auf 22 °C erwärmen und wird eine Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das verbleibende Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um die rohe Titelverbindung (37,1 g, 103 %) als einen rohen gelben Gummi zu erhalten. δ (CDCl₃): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z Gefunden: 362 [M+H]⁺, 100 %. C₁₄H₂₁ClN₃O₄S erfordert 362,85).
(1e) Ethyl-2-ethoxy-5-4-ethyl-piperazinylsulfonyl)nicotinoat
Eine Lösung aus Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonylinicotinoat (36,1 g, 0,1 mol) in Ethanol (180 ml) wurde auf 10 °C unter Rühren abgekühlt. Natriumethoxid (10,2 g, 0,15 mol) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 20 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und es wurde Wasser (180 ml) zu dem Filtrat zugegeben. Das Filtrat wurde dann eine Stunden auf 40 °C erwärmt. Dann wurde Ethanol (180 ml) bei Umgebungsdruck abdestilliert, und die verbleibende wässerige Lösung konnte auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das ausgefällte Produkt wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, um die Titelverbindung (12,6 g, 34 %) als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten. Smp. 66 bis 68 °C. δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z (Gefunden: 372 [M+H]⁺, 100 %. C₁₆H₂₆N₃O₅S erfordert 372,46).
(1f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure
Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinoat (10,2 g, 0,0275 mol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und eine Lösung aus Natriumhydroxid (1,1 g, 0,0275 mol) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Dieses Zweiphasengemisch wurde dann kräftig bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und auf pH = 5,6 durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt. Das ausgefällte Produkt wurde unter Eiskühlung 15 Minuten aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (4,1 g, 43 %) als ein weißgrauer Feststoff erhalten wurde. Smp. 206 bis 207 °C. δ (CDCl₃): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Gefunden: 344 [M+H]⁺, 100 %. C₁₄H₂₂N₃O₅S erfordert 344,38).
Dieser Schritt ist eine einfache Hydrolyse und die Ausbeute von 43 % ist nicht das Optimum. Dieselbe Hydrolyse wurde in Herstellung 23 von PCT/IB99/00519 durchgeführt (hierin durch Verweis aufgenommen) und eine optimiertere Ausbeute von 88 % wurde für die Hydrolyse erhalten.
Herstellung 2
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure – zusammengefaßtes Verfahren in Toluol aus Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonicotinoat
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonicotinoat (441,5g, 1,79 mol) wurde in Toluol (1,77 l) gelöst und dann wurden Thionylchlorid (1,06 kg, 8,93 mol) und Dimethylformamid (71,3 ml) zugegeben. Die gerührte Suspension wurde dann unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Thionylchlorid (2,87 l) wurde dann unter kontinuierlichem Austausch mit Toluol (2,15 l) abdestilliert. Die blaßgelbe Lösung wurde dann auf 10 °C abgekühlt und es wurde eine gerührte Lösung aus N-Ethylpiperazin (198,9 g, 1,66 mol) und Triethylamin (392,2 g, 3,88 mol) in Toluol (700 ml) tropfenweise über 90 Minuten zugegeben, während das Reaktionsgemisch unter 10 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt, dann mit Wasser (2 × 700 ml) und Salzlösung (2 × 350 ml) gewaschen. Die Toluolphase wurde azeotrop durch Abdestillieren von 1750 ml getrocknet, die kontinuierlich durch trockenes Toluol (1750 ml) ersetzt wurden. Die verbleibende braune Lösung wurde auf 10 °C abgekühlt und Natriumethoxid (178,0 g, 2,62 mol) wurde portionsweise zugegeben, während die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde dann bei 10 °C 1 Stunde gerührt, konnte sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde 18 Stunden gerührt. Natriumhydroxid (34,9 g, *mol), gelöst in Wasser (1,5 l) wurde dann zu dem Toluolgemisch zugegeben und das Zweiphasengemisch wurde kräftig 18 Stunden bei 40 °C gerührt. Einmal auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wurde die wässerige Phase abgetrennt. Hierzu wurde konzentrierte Salzsäure auf einen pH = 3 zugegeben, wodurch ein hellbrauner Feststoff ausfiel, der 2 Stunden unter Eiskühlung granuliert wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (300 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (338,4 g, 57,4 %) als ein grauweißer Feststoff erhalten wurde. Smp. 206 bis 207 °C. δ (CDCl₃): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Gefunden: 344 [M+H]⁺, 100 %. C₁₄H₂₂N₃O₅S erfordert 344,38).
Die Herstellungen 3 und 4 stellen alternative Wege, durch die zwei der zusätzlichen Verbindungen hergestellt werden können, bereit.
Herstellung 3 2-(Methoxyethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin-3yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe i) unten (0,75 mmol), Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (298 mg, 1,50 mmol) und Ethylacetat (73 Mikroliter, 0,75 mmol) in Ethanol (10 ml) wurden bei 120 °C in einem versiegelten Gefäß 12 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Ethylacetat und wässerige Natriumbicarbonatlösung geteilt, und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 164 mg, erhalten wurde; Gefunden: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C₂₃H₃₃N₇O₅S ; 0,20C₂H₅CO₂CH₃ erfordert C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25 %; δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46, (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s);
LRMS : m/z 520 (M+1)⁺. Smp. 161 bis 162 °C.
Herstellung von Ausgangsmaterialien für Beispiel 1 a) Pyridin-2-amino-5-sulphonsäure
2-Aminopyridin (80 g, 0,85mol) wurde portionsweise über 30 Minuten zu Oleum (320 g) zugegeben und die resultierende Lösung bei 140 °C 4 Stunden erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Reaktion auf Eis (200 g) gegossen und das Gemisch in einem Eis/Salzbad weitere 2 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Eiswasser (200 ml) und kaltem IMS (200 ml) gewaschen und unter Absaugen getrocknet, wodurch die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wurde, 111,3 g; LRMS: m/z 175 (M+1)⁺.
b) Pyridin-2-amino-3-brom-5-sulphonsäure
Brom (99 g, 0,62 mol) wurde tropfenweise über eine Stunde zu einer heißen Lösung aus dem Produkt aus Stufe a) (108 g, 0,62 mol) in Wasser (600 ml) zugegeben, um so einen stetigen Rückfluß beizubehalten. Als die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion abgekühlt und das resultierende Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Absaugen getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, 53,4 g; d (DMSOd₆, 300 MHz): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s); LRMS: m/z 253 (M)⁺.
c) Pyridin-3-brom-2-chlor-5-sulphonylchlorid
Eine Lösung aus Natriumnitrit (7,6 g, 110,0 mmol) in Wasser (30 ml) wurde tropfenweise in eine eisgekühlte Lösung aus dem Produkt aus Stufe b) (25,3 g, 100,0 mmol) in wässeriger Salzsäure (115 ml, 20 %) gegeben, um so die Temperatur unter 6 °C zu halten. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0 °C gerührt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand unter Vakuum bei 70 °C 72 Stunden getrocknet. Ein Gemisch aus diesem Feststoff, Phosphorpentachlorid (30,0 g, 144 mmol) und Phosphoroxychlorid (1 ml, 10,8 mmol) wurde bei 125 °C 3 Stunden erwärmt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (100 g) gegossen und der resultierende Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde, 26,58 g; δ (CDCl₃, 300 MHz): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
d) 3-Brom-2-chlor-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin
Eine Lösung aus 1-Ethylpiperazin (11,3 ml, 89,0 mmol) und Triethylamin (12,5 ml, 89,0 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung aus dem Produkt aus Stufe c) (23,0 g, 79,0 mmol) in Dichlormethan (150 ml) zugegeben und die Reaktion bei 0 °C eine Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das verbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (99 : 1 bis 97 : 3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein oranger Feststoff erhalten wurde, 14,5g; δ (CDCl₃ 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
e) 3-Brom-2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-ylsulphonyl)pyridin
Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe d) (6,60 g, 17,9 mmol) und Natriumethoxid (6,09 g, 89,55 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rückfluß 18 Stunden erwärmt, dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) geteilt und die Schichten getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurde, 6,41 g; Gefunden: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11.
C₁₃H₂₀BrN₃O₃S erfordert C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99 %; δ (CDCl₃, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56, (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+1)⁺.
f) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)-3-carbonsäureethylester
Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe e) (6,40 g, 16,92 mmol), Triethylamin (12 ml, 86,1 mmol) und Palladium(0)-tris(triphenylphosphin) in Ethanol (60 ml) wurde bei 100 °C und 200 psi unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 18 Stunden erwärmt und dann abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradient von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 97 : 3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein oranges Öl erhalten wurde, 6,2 g, δ (CDCl₃ 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s);
LRMS: m/z 372 (M+1)⁺.
g) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe f) (4,96 g, 13,35 mmol) und wässeriger Natriumhydroxidlösung (25 ml, 2N, 50,0 mmol) in Ethanol (25ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens konzentriert, mit Ether gewaschen und auf pH 5 unter Verwendung von 4N Salzsäure angesäuert. Die wässerige Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung als ein lohfarbener Feststoff erhalten wurde, 4,02 g; δ (DMSOd₆ 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17 bis 3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
h) 4-[2-Ethoxy-5-(4-ethypiperazin-1-ylsulphonylopyridin-3-ylcarboxamido]-1H-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
Eine Lösung aus 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO 9849166, Herstellung 8) (9,2 g, 59,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe g) (21,7 g, 62,9 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (10,1 g, 66,0 mmol) und Triethylamin (13,15 ml, 94,3 mmol) in Dichlormethan (240 ml) gegeben. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,26 g, 69,2 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, die verbleibende Lösung in Ethylacetat (400 ml) gegossen und dieses Gemisch mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gewaschen. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wurde 22 g; δ (CDCl₃ + 1 Tropfen DMSOd₆) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25 – 2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (1H, br, s), 6,78 (1H, br s), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10–12,30 (1H, s); LRMS: m/z 480 (M+1)⁺.
i) 2-Methoxyethyl-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
1-Brom-2-methoxyethan (1,72 mmol) wurde zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe h) (750 mg, 1,56 mmol) und Caesiumcarbonat (1,12 g, 3,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben und die Reaktion bei 60 °C 18 Stunden gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser und Ethylacetat geteilt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), unter vermindertem Druck konzentriert und mit Toluol azeotrop gemacht, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Ether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:
worin A CH oder N darstellt; R¹ H, C_1-6-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls substituiert sind (und/oder, im Falle von C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls terminiert) durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁷, C(O)NR⁸R⁹, NR^10aR^10b und SO₂NR^11aR^11b; R² und R⁴ unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl darstellen; R³ C_1-6-Alkyl darstellt, dessen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist; Het eine gegebenenfalls substituierte, vier- bis zwölf-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^11a und R^11b abhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl darstellen; R^10a und R^10b abhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl darstellen, wobei das Verfahren die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt,
worin A, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I, R¹ C_1-4-Alkyl darstellt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine Het-Gruppe terminiert ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R¹ lineares C_1-3-Alkyl darstellt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder gegebenenfalls durch eine 2-Pyridinylgruppe terminiert ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I, R² C_1-4-Alkyl darstellt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei R² lineares C_2-3-Alkyl darstellt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I, R³ C_1-5-Alkyl darstellt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei R³ lineares oder verzweigtes C_2-4-Alkyl darstellt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I, R⁴ C_1-3-Alkyl darstellt.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R⁴ C_1-2-Alkyl darstellt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung aus Sildenafil oder einer der folgenden vier Verbindungen ausgewählt ist:
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, ausgewählt aus: Palladium auf Kohlenstoff Palladium auf Kohlenstoff in der Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors und/oder einer Säure; einem Chinon mit hohem Oxidationspotential; Sauerstoff; MnO₂; oder Triphenylmethanol in Trifluoressigsäure.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Palladium auf Kohlenstoff 5 % Pd/C oder 10 % Pd/C ist.
Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei der Wasserstoffakzeptor Cyclohexen oder Maleinsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Säure Trifluoressigsäure, HCl oder H₂SO₄ ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Lösungsmittel Toluen oder Xylen ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion bei 125 bis 250 °C, bei einem Druck von 13,8 bis 68,9 kPa (2 bis 10 psi), und/oder, gegebenenfalls in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel II durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel III,
worin A, R³ und R⁴ wie in einem der Ansprüche 1 und 6 bis 10 (wie geeignet) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin R¹ und R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 und 10 definiert sind, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel I in einem „Eintopf-„Verfahren gebildet wird, in dem eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird, wonach die Hydrierungsreaktion direkt an der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II, die in situ gebildet wird, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, wobei in der Verbindung der Formel III, A CH darstellt, und diese Verbindung durch die Oxidation einer Verbindung der Formel VI hergestellt wird,
worin R³ und R⁴ wie in einem der Ansprüche 1 und 6 bis 10 (wie geeignet) definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel VI durch die Reduktion einer entsprechenden Carbonsäure der Formel VII hergestellt wird,
worin R³ und R⁴ wie in einem der Ansprüche 1 und 6 bis 10 (wie geeignet) definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel VI durch die Veresterung einer Verbindung der Formel VII wie in Anspruch 21 definiert, hergestellt wird, um eine Verbindung der Formel VIIIA zu bilden,
worin R^a C_1-6-Alkyl darstellt und R³ und R⁴ wie in einem der Ansprüche 1 und 6 bis 10 (wie geeignet) definiert sind, gefolgt von der Reduktion des Esters der Formel VIIIA.
Verfahren nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, wobei in der Verbindung der Formel III, A N darstellt, und diese Verbindung durch die Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel VIIIB hergestellt wird,
worin R^a wie in Anspruch 22 definiert ist, und R³ und R⁴ wie in einem der Ansprüche 1 und 6 bis 10 (wie geeignet) definiert sind.
Verbindung der allgemeinen Formel II wie in Anspruch 1 definiert.
Verbindung der Formel III wie in Anspruch 18 definiert, worin A N darstellt.
Verbindung der allgemeinen Formel VI wie in Anspruch 20 definiert.