DE60104691T2 - Verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidinonen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylpiperazinylsulfonylphenyl- und 4-Al-kylpiperazinylsulfonylpyridinyl-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-Derivaten und insbesondere dem Antiimpotenzarzneistoff, Sildenafil und Analogen davon.
  • Sildenafil (5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazo-lo[4,3-d]pyrimidin-7-on),
    Figure 00010001
    ist der Wirkstoff in ViagraTM. Die Verbindung, die ursprünglich in der Europäischen Patentanmeldung EP 463 756 offenbart wurde, erwies sich als bei der Behandlung von unter anderem männlicher Erektionsstörung (siehe internationale Patentanmeldung WO 94/28902) besonders nützlich.
  • J. Heterocyclic Chem 1982, 19, 33 offenbart die Synthese und antivirale Wirksamkeit von acyclischen Analogen von Purin und Imidazolnucleosiden. Eine Vielzahl von Syntheseverfahren, einschließlich Cyclisierung einer Imidazolvorstufe, wird offenbart.
  • Mehrschrittsynthesen für die Herstellung von Sildenafil werden in EP 463 756 beschrieben. Ein verbessertes Verfahren für dessen Herstellung wird in einer späteren Anmeldung (Europäische Patentanmeldung EP 812 845 ) beschrieben, wobei der letzte Schritt davon die innere Cyclisierung unter basischen, neutralen oder saueren Bedingungen beinhaltet.
  • Wir haben nun gefunden, dass Sildenafil und Analoge davon über ein neues Verfahren, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden können, wobei das Verfahren Vorteile gegenüber den in den vorstehend erwähnten Dokumenten des Standes der Technik beschriebenen Verfahren aufweist.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    Figure 00020001
    worin
    • A CH oder N wiedergibt; R1 H, C1–6-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch O unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b und SO2NR11aR11b, substituiert sind (und/oder im Fall von C1–6-Alkyl gegebenenfalls beendet sind), wiedergibt; R2 und R4 unabhängig C1–6-Alkyl wiedergeben; R3 Niederalkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist, wiedergibt; Het eine gegebenenfalls substituierte vier- bis zwölfgliedrige, heterocyclische Gruppe, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wiedergibt; worin die Gruppen Het, die N- oder S-Atome enthalten, in ihrer N- oder S-oxidierten Form vorliegen können; R5, R6, R7, R8, R9, R11a und R11b unabhängig H oder Niederalkyl wiedergeben; R10a und R10b entweder unabhängig H oder Niederalkyl wiedergeben oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl wiedergeben, wobei Niederalkyl C1–6-Alkyl bedeutet, das wenn es eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen gibt, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, cyclisch, acyclisch oder zum Teil cyclisch/acyclisch und/oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann,
  • wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung von Formel II
    Figure 00030001
    worin Rx eine durch ein Aminopyrazol substituierbare Gruppe darstellt, und A, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00030002
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, umfasst, wobei das Verfahren nachstehend als „das erfindungsgemäße Verfahren" bezeichnet wird.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und III können entweder durch die Formeln I, IA und IB oder IIIA oder IIIB in dem erfindungsgemäßen Verfahren wiedergegeben werden.
  • Figure 00040001
  • Wenn hierin verwendet, schließt der Begriff „Aryl" sechs- bis zehn-gliedrige, carbocyclische, aromatische Gruppen, wie Phenyl und Naphthyl und dergleichen, ein.
  • Die Gruppen Het können in ihrer Beschaffenheit vollständig gesättigt, teilweise ungesättigt, vollständig aromatisch, teilweise aromatisch und/oder bicyclisch sein. Die Gruppen Het, die erwähnt werden können, schließen Gruppen, wie gegebenenfalls substituiertes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazopyridinyl, Piperazinyl, Thienyl und Furanyl, ein.
  • Der Bindungspunkt einer beliebigen Gruppe Het kann über ein beliebiges Atom in dem Ringsystem, einschließlich (falls geeignet) ein Heteroatom, erfolgen. Die Gruppen Het können auch in der N- oder S-oxidierten Form erfolgen.
  • Der Begriff „Niederalkyl" (der den Alkyl-Teil von AlkylHet- und Alkylaryl-Gruppen einschließt), wenn hierin verwendet, schließt C1–6-Alkyl (beispielsweise C1–4-Alkyl) ein. Sofern nicht anders ausgewiesen, können Alkylgruppen, wenn es eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen gibt, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, cyclisch, acyclisch oder teilweise cyclisch/acyclisch und/oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein.
  • Wie hierin definiert, schließt der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Verbindungen der Formeln I, IA, und IB können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff-Atome enthalten und können deshalb optischen und/oder Diastereoisomerismus zeigen. Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft somit auch die Bildung von Stereoisomeren von Verbindungen der Formeln I, IA und IB und Gemischen davon. Stereoisomere können unter Verwendung herkömmlicher Techniken, beispielsweise Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Die verschiedenen Stereoisomeren können durch Auftrennung eines racemischen oder anderen Gemisches der Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher, beispielsweise fraktionierter Kristallisation oder HPLC, Techniken isoliert werden. Alternativ können die gewünschten optischen Isomeren durch Reaktion der geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen, die keine Racemisierung oder Epimerisierung hervorrufen werden oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure, gefolgt von Auftrennung der Diastereomerenester durch herkömmliche Mit tel (beispielsweise HPLC, Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel oder beispielsweise über klassische Auftrennung mit einem homochiralen Säuresalz) ausgeführt werden. Die Bildung aller Stereoisomeren ist in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Verbindungen der Formel II können Tautomerie zeigen. Die Verbindung von allen tautomeren Formen der Verbindungen der Formel II ist in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln I, IA und IB schließen jene ein, worin:
    • R1 C1–4-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-Atom unterbrochen ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Het-Gruppe beendet ist (wie eine Pyridinyl-Gruppe), wiedergibt; R2 C1–4-Alkyl wiedergibt; R3 C1–5-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, wiedergibt; R4 C1–3-Alkyl wiedergibt.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formeln I, IA und IB schließen jene ein, worin:
    • R1 lineares C1–3-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder gegebenenfalls durch eine 2-Pyridinyl-Gruppe (beispielsweise unter Bildung einer 2-Pyridinylmethyl-Gruppe) beendet ist, wiedergibt; R2 lineares C2–3-Alkyl wiedergibt; R3 lineares oder verzweigtes C2–4-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, wiedergibt; R4 C1–2-Alkyl wiedergibt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen, die durch das er findungsgemäße Verfahren gebildet werden können, schließen Sildenafil und die nachstehenden vier Verbindungen ein:
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Die Verbindungen 1B, 1C, 1D und 1E sind anderweitig bekannt als: 1B (+)-3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-1(R)-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, auch bekannt als 3-Ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl]-2-([(1R)-2-methoxy-1-methylethyl]oxy)pyridin-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on, die Verbindung von Beispiel 118 von WO99/54333; 1C 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, die Verbindung von Beispiel 5 von WO98/49166; 1D 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyri din-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, die Verbindung von Beispiel 4 von WO99/54333; und 1E 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, auch bekannt als 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, die Verbindung von Beispiel 8 von IB00/01457, nachstehend beispielhaft als Beispiel 3 angegeben.
  • Mit „Gruppe, substituierbar mit einem Aminopyrazol der Struktur III" schließen wir eine beliebige Gruppe ein, die, wenn in der Einheit -C(RX)=NH einer Verbindung der Formel II vorliegend, Austausch durch die Aminogruppe eines Aminopyrazols unterliegen kann, sodass dabei eine Bindung -C(=NH)-NH- gebildet wird. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, welches, wie der Fachmann erkennen wird, eine „Eintopf"-Kondensation/Cyclisierungsreaktion beinhaltet, ist das Aminopyrazol, das mit der Verbindung der Formel II umgesetzt wird, eine Verbindung der Formel III, IIIA oder IIIB. Nach der Kondensationsreaktion unterliegt das gekuppelte Zwischenprodukt Cyclisierung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • In dieser Hinsicht schließen bevorzugte Gruppen, die Rx wiedergeben, -NH2, -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH, -ORe ein, worin Gruppen Rb bis Re jeweils unabhängig die gleichen Gruppen wiedergeben, die R1, wie vorstehend definiert, wiedergeben kann (mit der Ausnahme, dass sie nicht H oder Alkoxy wiedergeben) sowie Halogen (beispielsweise Chlor). Gruppe Ra gibt -OR1 oder Halogen (beispielsweise Chlor) wieder, worin R1 wie vorstehend hierin definiert ist. Bevorzugtere Werte für Rx schließen -NHRa, -N(Rb)Rc und vorzugsweise -SRd, -SH und -ORe ein. Besonders bevorzugte Werte von Rx sind C1–4- Alkoxy (beispielsweise Ethoxy).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, IA oder IB, wie hierin vorstehend definiert, bereitgestellt, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel III, IIIA oder IIIB (falls geeignet), wie hierin vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel II, wie hierin vorstehend definiert, umfasst, mit der Maßgabe, dass Rx nicht -NH2 wiedergibt oder vorzugsweise Rx nicht -NH2, -NHRa oder -N(Rb)Rc wiedergibt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel-Systems ausgeführt werden, wobei das Lösungsmittel-System nicht wesentlich mit den Reaktanten oder einmal gebildeten Produkten chemisch reagieren sollte, oder im Wesentlichen keine stereochemische Veränderungen in den Reaktanten oder einmal gebildeten Produkten ergeben sollte oder zu anderen Nebenreaktionen wesentlichen Anlass gibt. Bevorzugte Lösungsmittel-Systeme schließen aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol oder Xy-lol) oder Chlorbenzol ein. Bevorzugte Lösungsmittel-Systeme schließen auch Lösungsmittel der Formel RxH, beispielsweise Lösungsmittel der Formel ReOH (beispielsweise Ethanol), worin Rx und Re wie vorstehend definiert sind, ein.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann es bevorzugt sein, Verbindungen der Formeln III, IIIA oder IIIB zu dem Reaktionsgemisch (vor dem Ausführen der Reaktion) in einem geeigneten polaren, organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, zuzusetzen. Ein solches polares Lösungsmittel kann dann, bevor die Reaktion gestartet wird, entfernt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei erhöhter Temperatur (beispielsweise bis zu der Rückflusstemperatur) des relevanten Lösungsmittel-Systems oder höher, falls ein unter Druck gesetztes System angewendet wird) ausgeführt werden. Natürlich hängen geeignete Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen von dem angewendeten Lösungsmittel-System sowie den Reaktanten, die verwendet werden, und der so gebildeten Verbindung ab, jedoch können diese routinemäßig durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Wir haben gefunden, dass Verbindungen der Formel II vorteilhafterweise mit Hilfe der Reaktion einer Verbindung der Formel IV,
    Figure 00110001
    worin G eine carbocyclische Gruppe (-C(O)OH) oder ein Derivat davon wiedergibt und A, R3 und R4 wie hierin vorstehend definiert sind, mit einem geeigneten Reagenz zum Umwandeln einer Gruppe G in eine Gruppe -C(Rx)=NH, worin Rx wie hierin vorstehend definiert ist, hergestellt werden kann.
  • Der Begriff „Derivat einer Carbonsäure-Gruppe", wenn hierin verwendet, schließt Gruppen ein, die üblicherweise von einer Carbonsäure und/oder Gruppen abgeleitet sind, die ein zentrales Kohlenstoffatom enthalten (wobei das Kohlenstoffatom an den Phenyl- oder Pyridylring in der Verbindung der Formel IV gebunden ist), das heißt an den gleichen Oxidationszustand wie -C(O)OH. Der Begriff schließt deshalb Gruppen, wie -CN, -C(ORe)3, C(O)NH2 oder -C(=NORf)N(Re)2, worin Rf H oder Niederalkyl wiedergibt und Re wie hierin vorstehend definiert ist, ein. G kann auch eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe wiedergeben, die mindes tens zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S, N und Gemischen davon, enthält, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom gebunden ist; eine bevorzugte heterocyclische Gruppe, wie beispielhaft in der Herstellung 4 hierin angegeben, hat die allgemeine Formel -C(=NORg)N(Re), worin das Kohlenstoff an beide N-Atome gebunden ist und worin Rg an das N von der Gruppe -NRe gebunden ist und worin Rg eine Gruppe -CH oder eine Gruppe -CH2- darstellt und worin Re wie hierin vorstehend definiert ist und vorzugsweise H oder Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV schließen jene ein, worin, wenn A CH wiedergibt, dann G nicht -C(O)OH wiedergibt.
  • Verfahren zur Umwandlung der ausgewählten Gruppen, welche G wiedergeben können, zu bestimmten Gruppen -C(Rx)=NH sind dem Fachmann bekannt und sind unter anderem beschrieben in: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Kapitel 10, 371–374, John Wiley & Sons (1985); und Comprehensive Organic Functional Group Transformation s, herausgegeben von A. Katritzky, 0. Meth-Cohn, und C. Rees, 1. Ausgabe, Band 5, Abschnitte 5.17 (Seite 653) und 5.19 (Seite 741), Pergamon Press (1995), wobei die Offenbarungen der Dokumente hierin durch Hinweis einbezogen sind. Beispielsweise können Verbindungen der Formel II mit Hilfe der nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
    • 1) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -ORe (worin Re Niederalkyl (gegebenenfalls unterbrochen durch O), Alkyl-Het oder Alkylaryl, beispielsweise Niederalkyl wiedergibt) wiedergibt: (a) kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einem Alkohol der Formel VA, RαOH VA worin Rα Niederalkyl (gegebenenfalls unterbrochen durch O), AlkylHet oder Alkylaryl (beispielsweise Niederalkyl) wiedergibt und Het wie hierin vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer geeigneten protischen Säure (beispielsweise HCl-Gas) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Diethylether, Dioxan, Benzol oder Chloroform) umgesetzt werden. Der Fachmann wird einschätzen, dass eine solche Reaktion bei niedriger Temperatur (beispielsweise unter 5°C) ausgeführt werden kann; (b) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G C(O)NH2 wiedergibt, kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel VB, Rα–Z1 VB worin Z1 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, -OS(O)2ORα, -OS(O)2CF3 oder ORα2, wiedergibt und Rα wie hierin vorstehend definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) gefolgt von Deprotonierung des erhaltenen Alkoxymethyleniminiumsalzes in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise NaOH oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin) umgesetzt werden; oder (c) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(ORα)3 wiedergibt, worin Ra wie hierin vorstehend definiert ist, kann mit Ammoniak oder einem N-geschützten Derivat davon, beispielsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure (beispielsweise einer protischen Säure (wie p-Toluolsulfonsäure) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) umgesetzt werden.
    • 2) Für Verbindungen der Formel II, wobei Rx -ORe (worin Re Het oder Aryl wiedergibt) wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VC RβOH VC worin Rβ Het oder Aryl (beispielsweise Phenyl) wiedergibt und Het wie hierin vorstehend definiert ist, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise einer Lewis-Säure, wie ZnCl2 und/oder einer protischen Säure, wie HCl) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) umgesetzt werden.
    • 3) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -NH2 wiedergibt: (a) kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit Hydrazin, Hydroxylamin oder O-Niederalkylhydroxylamin umgesetzt werden, gefolgt von Reduktion des erhaltenen Zwischenprodukts unter Standard-Bedingungen (beispielsweise Palladium-katalysierte Hydrierung); oder (b) kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(=NORf)N(Re)2 wiedergibt, worin Rf wie verstehend definiert ist, unter Standard-Bedingungen reduziert werden (beispielsweise Palladium-katalysierte Hydrierung).
    • 4) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -NH2, -NHRa oder -N(Rb)Rc wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VD, HN(Rχ) (Rδ) VD worin Rχ und Rδ unabhängig H oder Ra wiedergeben und Ra wie hierin vorstehend definiert ist, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise ein Kupfer(I)-Salz, wie CuCl) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dimethylsulfoxid oder ein Niederalkylalkohol, wie Methanol oder Ethanol) umgesetzt werden.
    • 5) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -SH wiedergibt: (a) kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit Schwefelwasserstoff, beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. ein tertiäres Amin, wie Triethylamin) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise ein Niederalkylalkohol, wie Ethanol) umgesetzt werden; oder (b) kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, mit einem Reagenz, das Sauerstoff-Schwefel-Austausch bewirkt (beispielsweise P4S10 oder Lawesson-Reagenz), beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Toluol), umgesetzt werden.
    • 6) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -SRd wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VE, RdSH VE worin Rd wie hierin vorstehend definiert ist, beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise ein Niederalkylalkohol, wie Ethanol) umgesetzt werden.
    • 7) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx Halogen (beispielsweise Chlor) wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (beispielsweise ein Chlorierungsmittel, wie PCl5 oder S(O)Cl2), gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Benzol, CCl4, CHCl3 oder Dichlormethan) umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel II können in ähnlicher Weise aus anderen Verbindungen der Formel II durch Reaktion mit einem Reagenz, das eine Gruppe Rx zu einer anderen umwandeln wird, hergestellt werden. In dieser Hinsicht können Verbindungen der Formel II zusätzlich mit Hilfe der nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
    • I) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx ORe (worin Re Niederalkyl, AlkylHet oder Alkylaryl, beispielsweise Niederalkyl, wiedergibt) wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Rx Cl wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VA, wie hierin vorstehend definiert, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) und einer geeigneten Base (beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriumethoxid, oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin) umgesetzt werden.
    • II) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -NH2, -NHRa oder -N(Rb)Rc wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Rx Cl, -SH, -SRd oder -ORe wiedergibt, worin Rd und Re, wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer geeigneten Verbindung der Formel VD, wie hierin vorstehend definiert, oder einer Säure (beispielsweise Chlorwasserstoff oder CH3C(O)OH) Säureadditionssalz davon, beispielsweise gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Diethylether, Dioxan, Benzol oder Chloroform) und/oder einem geeigneten Reaktionspromotor (beispielsweise: für die Reaktion von Verbindungen der Formel II, worin Rx -SH ist, ein Quecksilber(II)-Salz zum Wirken als ein Sulfidfänger; und für die Reaktion von Verbindungen der Formel II, worin Rx -SRd wiedergibt, ein pH-Puffer (beispielsweise Natriumacetat/Essigsäure)) umgesetzt werden.
    • III) Für Verbindungen der Formel II, worin Rx -SRd wiedergibt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel II, wo rin Rx -SH wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VF, Rd–Z2 VF worin Z2 eine Abgangsgruppe, wie Halogen (beispielsweise Jod), Alkansulfonat, Perfluoralkansulfonat (beispielsweise Trifluormethansulfonat) oder Arensulfonat (beispielsweise p-Toluolsulfonat) wiedergibt und Rd wie hierin vorstehend definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan oder Aceton) und/oder einer geeigneten Base (beispielsweise einem tertiären Amin, wie Triethylamin) umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel IV können über eine Vielzahl von Techniken hergestellt werden. Beispielsweise:
  • (a) Verbindungen der Formel IV können durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI,
    Figure 00170001
    worin L1 eine Abgangsgruppe (beispielsweise Halogen) darstellt und A, G und R3, wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII,
    Figure 00170002
    worin R4, wie hierin vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Diese Reaktion kann beispielsweise bei niedrigen Temperaturen (beispielsweise zwischen –10°C und Raumtemperatur), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise einem C1–3-Alkohol, Essigsäureethylester, Dichlormethan, Toluol oder Heptan) mindestens einem Äquivalent der Verbindung der Formel VII und gegebenenfalls einer wei teren geeigneten Base (wie eine Base, die nicht mitreagiert oder, wenn sie reagiert, einer Base, die weiterhin das Sulfonylchlorid aktiviert) beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, 1,5-Diazabicyc-lo[4,3,0]non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en; oder ein Metallhydrid, -oxid, -carbonat oder -bicarbonat)) ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel VI sind unter Verwendung bekannter Techniken verfügbar. Beispielsweise können Verbindungen der Formel VI aus einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII,
    Figure 00180001
    worin A, G und R3 wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Einführung einer Gruppe -SO2L1 in ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie Reaktion einer Verbindung der Formel VIII, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) mit einer Verbindung der Formel L1SO3H und (gegebenenfalls) einer Verbindung der Formel SO(L1)2 hergestellt werden. Wenn L1 Chlor darstellt, kann eine Reaktion bei zwischen 0°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines Überschusses von Chlorsulfonsäure (gegebenenfalls in Verbindung mit einem Überschuss an Thionylchlorid) und gegebenenfalls einem geeigneten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) stattfinden.
  • (b) Verbindungen der Formel IV, worin G -CN oder -C(O)NH2 wiedergibt, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel IX,
    Figure 00190001
    worin Q -CN oder -C(O)NH2 wiedergibt, L2 eine geeignete Abgangsgruppe wiedergibt und A und R4 wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung, die die Gruppe R3O (beispielsweise einer Alkoxid-Base) bereitstellen wird, hergestellt werden. Dieser Weg ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin A N wiedergibt, bevorzugt.
  • Geeignete Abgangsgruppen L2 schließen Standard-Gruppen, die dem Fachmann bekannt sind, wie gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxy-Gruppen (beispielsweise p-Toluol-sulfonyloxy), gegebenenfalls substituierte C1–4-Alkansulfonyloxy-Gruppen (beispielsweise Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy), Halogensulfonyloxy- (beispielsweise Fluorsulfonyloxy), Halonium-, Diarylsulfonylamino- (beispielsweise Ditosyl), quaternäre Ammonium-C1–4-alkylsulfonyloxy-, C1–4-Perfluoralkanoyloxy- (beispielsweise Trifluoracetyloxy), C1–4-Alkanoyloxy- (beispielsweise Acetyloxy), Aroyloxy- (beispielsweise Benzoyloxy), Diazonium-, Oxonium- oder Perchloryloxy-Gruppen ein.
  • Bevorzugtere Werte für L2 schließen eine andere Niederalkoxy-Gruppe zu jener, die durch die Gruppe R3O (beispielsweise Methoxy, vorausgesetzt dass R3 nicht Methyl wiedergibt) und insbesondere Halogen (einschließlich Brom und insbesondere Chlor) ersetzt werden soll, ein.
  • Der Fachmann wird wissen, dass Verbindungen, die zum Bereitstellen der Gruppe R3O dienen können, Niederalkoxide von Alkalimetallen (beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium) oder Erdalkalimetallen (beispielsweise Magnesium, Calcium) einschließen. Bevorzugte Alkoxide schließen jene von Natrium und Kalium ein.
  • Alternativ kann das Anion R3O- in situ erzeugt werden durch Reaktion des jeweiligen Niederalkylalkohols (oder eines Alkali/Erdalkalimetallalkoxids) mit einer Hilfsbase, die nicht mit der jeweiligen Gruppe R3O- bei der nucleophilen Substitution von L2 durch geeignete sterische Hinderung konkurrieren sollte. In dieser Hinsicht können geeignete Hilfsbasen ein sterisch gehindertes Alkoxid oder ein sekundäres oder tertiäres Amin einschließen.
  • Verbindungen der Formel IX können durch Reaktion einer Verbindung der Formel X,
    Figure 00200001
    worin A, Q und L2 wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII, wie hierin vorstehend definiert, beispielsweise wie hierin vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel X können durch bekannte Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel X, worin beide Gruppen L2 Halogen (beispielsweise Chlor) wiedergeben, durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XI, worin A und Q, wie hierin vorstehend beschrieben sind, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (beispielsweise Thionylchlorid), beispielsweise bei rund 80 bis 100°C, gegebe nenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dimethylformamid) und/oder (gegebenenfalls) einem geeigneten Aktivierungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid) hergestellt werden. Der Fachmann wird einschätzen, dass wenn sowohl ein Aktivierungsmittel als auch ein Lösungsmittel angewendet werden, können sie entweder die gleichen oder verschiedene Verbindungen sein.
  • Verbindungen der Formel XI können durch dem Fachmann bekannte Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XI durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel XII, worin A und Q wie hierin vorstehend definiert sind, mit einem Sulfonierungsmittel (beispielsweise Oleum) unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden.
  • c) Verbindungen der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, können alternativ durch Dehydratisierung einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, unter geeigneten Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei niederer Temperatur (beispielsweise bei zwischen –5°C und Raumtemperatur (vorzugsweise rund 0°C)) in Gegenwart eines geeigneten Entwässerungsmittels (beispielsweise: P2O5; POCl3; PCl5; CCl4 und Triphenylphosphin; Trifluoressigsäureanhydrid und einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin); oder SOCl2) und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Toluol, Chlorbenzol oder Heptan) hergestellt werden.
  • (d) Verbindungen der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)OH wiedergibt, beispielsweise durch Reaktion mit Ammoniak oder einem Derivat davon (beispielsweise Ammoniumacetat) hergestellt werden. Der Fachmann wird einschätzen, dass diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart ei nes geeigneten Aktivierungsmittels (beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Butan-2-on, ausgeführt werden kann, wobei ein Zwischenprodukt-Imidazolid (das, falls erwünscht, isoliert werden kann) entsteht, gefolgt von Reaktion beispielsweise mit Ammoniumacetat bei zwischen Raum- und Rückflusstemperatur. Der Fachmann wird auch einschätzen, dass die Aktivierung von Benzoesäure-Derivaten mit beliebigen anderen Aktivierungsmitteln, beispielsweise wie in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Kapitel 10, 371–374, John Wiley & Sons (1985) ausgeführt werden kann.
  • e) Verbindungen der Formel IV, worin G -C(O)OH wiedergibt, können durch bekannte Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können solche Verbindungen gemäß oder in Analogie zu in der Europäischen Patentanmeldung EP 812 845 (wobei die Offenbarungen in diesem Dokument hierin durch Hinweis einbezogen sind) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV, worin G -C(O)OH wiedergibt, können alternativ durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XIII, worin A und L2 wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung, die unter Bereitstellung der Gruppe R3O, beispielsweise unter wie hierin vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XIII können durch bekannte Techniken, beispielsweise gemäß oder in Analogie mit hierin vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel IX beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
  • Andere Verbindungen der Formel IV können aus geeigneten Ausgangsmaterialien (die unter anderem Verbindungen der Formel IV einschließen) unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Techniken und/oder gemäß oder in Analogie zu hierin vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel II beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IIIA, IIIB, VA, VB, VC, VD, VE, VF, VII, VIII, XII und Derivate davon, wenn kommerziell nicht erhältlich oder nicht anschließend beschrieben, können entweder in Analogie zu hierin beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Syntheseverfahren gemäß Standard-Techniken aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Verbindungen können aus Reaktionsgemischen unter Anwendung bekannter Techniken isoliert werden.
  • Substituenten an dem Aryl (beispielsweise Phenyl) und (falls geeignet) heterocyclische Gruppe(n) in hierin definierten Verbindungen können zu anderen Substituenten unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Techniken umgewandelt werden. Beispielsweise kann Amino zu Amido umgewandelt werden, Amido kann zu Amino hydrolysiert werden, Hydroxy kann zu Alkoxy umgewandelt werden, Alkoxy kann zu Hydroxy hydrolysiert werden usw.
  • Es wird durch den Fachmann eingeschätzt, dass in den vorstehend beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukt-Verbindungen durch Schutzgruppen geschützt werden können oder geschützt werden müssen.
  • Funktionelle Gruppen, die zum Schützen erwünscht sind, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy schließen Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilyl-Gruppen (beispielsweise tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl-, Benzyl- und Alkylcarbonyl-Gruppen (beispiels weise Methyl- und Ethylcarbonyl-Gruppen) ein. Geeignete Schutzgruppen für Amino schließen Benzyl, tert-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ein. Geeignete Schutzgruppen für Carbonsäure schließen C1–6-Alkyl-, Allyl- oder Benzylester ein.
  • Der Schutz und die Schutzgruppenentfernung von funktionellen Gruppen können vor oder nach beliebigen der hierin vorstehend beschriebenen Reaktionsschritte stattfinden.
  • Schutzgruppen können gemäß Techniken, die dem Fachmann bekannt sind und wie hierin nachstehend beschrieben werden, entfernt werden.
  • Die Verwendung von Schutzgruppen ist vollständig in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von JWF McOmie, Plenum Press (1973) und "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Ausgabe, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1999) beschrieben.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass, um Verbindungen der Formel II in einer Alternative und in einigen Fällen in bequemerer Weise zu erhalten, die hierin erwähnten einzelnen Verfahrensschritte in anderer Reihenfolge ausgeführt werden können und/oder die einzelnen Reaktionen an einer anderen Stufe des Gesamtwegs ausgeführt werden (d.h. Substituenten können an andere Zwischenprodukte addiert werden zu jenen, die nicht mit einer besonderen Reaktion hierin verbunden sind und/oder es können chemische Umwandlungen daran ausgeführt werden). Dies kann unter anderem von solchen Faktoren, wie der Beschaffenheit anderer in einem besonderen Substrat vorliegenden, funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der zu übernehmenden Schutzgruppenstrategie (falls überhaupt) abhängen. Die Art der einbezogenen Chemie wird natürlich die Auswahl des Reagenz, das in den Syntheseschritten verwendet wird, den Bedarf und die Art der Schutzgruppen, die angewendet werden, und die Folge zum Ausführen der Synthese beeinflussen.
  • Bestimmte Zwischenprodukte, die in den hierin beschriebenen Verfahren angewendet werden, sind neu. Gemäß der Erfindung wird weiterhin bereitgestellt: (a) Verbindungen der wie hierin vorstehend definierten Formeln II; und (b) Verbindungen der wie hierin vorstehend definierten Formel IV. Bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen jene ein, worin, wenn A CH wiedergibt, dann Rx nicht -NH2 wiedergibt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der wie hierin vorstehend definierten Formel II bereitgestellt, worin Rx -SRd, -SH und -ORe (worin Rd und Re wie hierin vorstehend definiert sind) wiedergibt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann den Vorteil aufweisen, dass Sildenafil und Analoge davon aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien in weniger Schritten hergestellt werden können, als in den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren, ohne gleichzeitige Einbuße bezüglich der Ausbeute an Schlüsselprodukten und Endprodukten.
  • Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil aufweisen, dass Sildenafil und Analoge davon in weniger Zeit bequemer und bei niedrigeren Kosten hergestellt werden können, als wenn es nach im Stand der Technik beschriebenen Verfahren hergestellt wird.
  • Die Erfindung wird erläutert, jedoch in keiner Weise durch die nachstehenden Beispiele begrenzt.
  • Alle 1H NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian-Unity-300-MHz-Geräts aufgezeichnet.
  • Beispiel 1 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, Sildenafil
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-benzimidosäureethylester (2,2 g, 6,2 mMol von nachstehendem Schritt 1(c)) und 4-Amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (Beispiel 37 von EP 0463756 ) (17 ml einer 10%igen Gewicht/Volumen-Lösung in Essigsäureethylester, 6,8 mMol) in Xylol (40 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Ungefähr 10 ml des Lösungsmittels wurden abdestilliert, um den Essigsäureethylester zu entfernen. Die Reaktion begann bei 129°C zu schäumen und gab Ammoniakgas ab. Die Temperatur erhöhte sich schrittweise auf 136°C innerhalb drei Tagen und das Schäumen hörte auf. Wenn die Reaktion vollständig war, wurde das Lösungsmittel entfernt, unter Gewinnung eines braunen Öls, das unter Anwendung von Mitteldrucksäulenchromatographie (DCM und Methanol als Elutionsmittel) weiter gereinigt wurde, unter Gewinnung des Titelprodukts in 76%iger Ausbeute, zusammen mit gewonnenem 4-Amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamin (22,6%). Die Ausbeute, bezogen auf nicht gewonnenes 4-Amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid, war 85%. Das Produkt wurde aus Methylethylketon (MEK) umkristallisiert, um Material zur Analyse zu ergeben.
  • Fp. 184–185°C 1H NMR (CDCl3) δ 1, 03 (3H, t) , 1, 62 (3H, t) , 1, 85 (2H, m), 2, 22 (3H, s), 2,49 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,11 (4H, m), 4,27 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,81 (1H, s) m/z gefunden 475 [M+H]+ 100%, C22H31N6O4S erfordert 475
  • Herstellungsbeispiele für Beispiel 1
  • 1(a) 5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzonitril (Verbindung der Formel VI, worin A=CH; R3=Et; G=CN; L=Cl)
  • Kommerziell erhältliches 2-Ethoxybenzonitril (1,0 g, 0,007 Mol) wurde zu einer eiskalten Lösung von Chlorsulfonsäure (1,9 ml, 0,03 Mol) und Thionylchlorid (0,5 ml, 0,007 Mol) innerhalb 30 Minuten gegeben, über Nacht rühren lassen, durch Gießen auf Eis/Wasser (20 ml) gestoppt und 30 Minuten granuliert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über dem Filter unter Stickstoff getrocknet, unter Gewinnung von 1,0 g (59%) der Untertitelverbindung als einen gelben Feststoff, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • 1H NMR (CDCl3) δ1,54 (3H, t), 4,31 (2H, m), 7,16 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,12 (1H, s)
  • 1(b) 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril (Verbindung der Formel IV, worin A=CH; R3=Et; G=CN; R4=Me)
  • 5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzonitril (1,0 g, 0,004 Mol, von vorstehendem Schritt 1(a)) wurde in Dichlormethan (DCM; 6 ml) gelöst und auf zwischen 0 und 5°C gekühlt. N-Methylpiperazin (0,8 ml, 0,0091 Mol) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zugegeben und die Lösung über Nacht rühren lassen. Die Lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein gelbes Öl (0,8 g, 66,6%).
  • 1H NMR (CDCl3) δ1,54 (3H, t), 2,2 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,18 (2H, q), 7,07 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,90(1H, s) m/z gefunden 310 [M+H+] 75%, C14H19N3O3S erfordert 310
  • 1c) 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzimidosäureethylester (Verbindung der Formel II, worin A=CH; R3=Et; R4=Me)
  • Eine Suspension von 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril (2,6 g, 8,4 mMol von vorstehendem Schritt 1(b)) in Ethanol (80 ml) wurde auf 0°C gekühlt. HCl-Gas wurde langsam durch das Erhaltene bis zur Sättigung geleitet. Nach Stehen für 3 Tage war die Reaktion vollständig und Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Feststoff wurde in DCM gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen braunen Feststoff (48%).
  • Fp. 158–160°C
  • 1H NMR (CDCl3)δ 1,39 (3H, t), 1,56 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,89 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,14 (2H, q), 4,37 (2H, q), 7,08 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,15 (1H, s) m/z gefunden 357 [M+H]+ 25%, C16H26N3O4S erfordert 357
  • 1(d) Alternative Synthese für 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-benzonitril – die Verbindung von vorstehendem Schritt 1(b) 1(d)(i) 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzamid (Verbindung der Formel II, worin A=CH; R3=Et; G=C(O)NH2; R4=ME)
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1piperazinylsulfonyl)benzoesäure (50 g, 0,15 Mol, siehe EP 812 845) in EtOAc (250 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI; 27 g, 0,166 Mol) in einer Portion gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf etwa 40°C erhitzt, wonach die Reaktion begann. Nachdem das CDI reagiert hatte, wurde die Reaktion 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ammoniumacetat (40 g, 0,5 Mol) wurde zu der Aufschlämmung gegeben und das Erhaltene wurde über Nacht unter Rückfluss belassen. Nach Kühlen wurde die erhaltene Aufschlämmung filtriert, unter Gewinnung des Untertitelprodukts als einen weißen Feststoff (40,7 g, 83%). Fp. 185–189°C
  • 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3, 06 (4H, m), 4,29 (2H, q), 6,13 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8, 60 (1H, s) m/z gefunden 328 [M+H+] 100%, C14H22N3O4S erfordert 328
  • 1(d)(ii) 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril (Verbindung der Formel II, worin A=CH; R3=Et; G=CN; R4=Me)
  • Zu einer eiskalten Suspension von 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinyl-sulfonyl)benzamid (32 g, 0,098 Mol von vorstehendem Schritt 1(d)(i)) und Triethylamin (56 ml, 0,38 Mol) in DCM wurde Trifluoressigsäureanhydrid (34,4 ml, 0,22 Mol) gegeben, welches eine braune Lösung ergab. Diese wurde über Nacht rühren lassen und wurde mit Wasser (100 ml) gestoppt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und das DCM wurde im Vakuum entfernt unter Gewinnung von 56, 8 g braunem Öl, das aus Essigsäureethylester umkristallisiert wurde, unter Gewinnung des Produkts als einen braunen Feststoff (18,7 g, 61,7%).
  • Fp. 119–120°C
  • 1H NMR (CDCl3) δ 1,54 (3H, t), 2,2 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,18 (2H, q), 7,07 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, s) m/z gefunden 310 [M+H+] 75%, C14H19N3O3S erfordert 310
  • Das Produkt von Herstellungsbeispiel 1(d) kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel II und Formel I, worin R3 Ethyl darstellt und R4 Methyl darstellt, durch Anwenden ähnlicher Verfahren zu jenen, die in Beispiel 1 und in dem Herstellungsbeispiel-Schritt 1(c) beschreiben sind, herzustellen.
  • Beispiel 2 Alternative Synthese von (5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on), Sildenafil
    Figure 00300001
  • 4-Amino-1-methyl-3-n-propyl-1H-pyrazol-5-carboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 37 von EP-0463756) (0,182 g, 1,0 mMol) und 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzamidin (die Verbindung von nachstehender Herstellung 5) (0,326 g, 1,0 mMol) wurden in Xylol (15 ml) gerührt und dieses Gemisch wurde 9h unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung und Umkristallisation aus Toluol wurde der Rückstand Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Methanol-Gemischen unterzogen, unter Gewinnung des gewünschten Produkts, 0,033g. M/Z = 475 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3); 1,04 (t, 3H), 1,66 (t, 3H), 1,88 (Sextett, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,95 (t, 3H), 3,13 (m, 4H), 4,29 (s, 3H), 4,39 (Quart. 2H), 7,16 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H).
  • Gemäß einem bevorzugten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Sildenafil, im Wesentlichen wie in Beispielen 1 und 2 hierin vorstehend und Herstellungen für Beispiel 1 hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren können Verbindungen, worin G=CO2Et, über die komprimierte Darstellung der Chemie von Herstellung 2, wie nachstehend im Einzelnen angegeben, hergestellt werden.
  • Beispiel 3 erläutert, wie man die bevorzugten, hierin angeführten Verbindungen herstellen kann. Die vorliegende Erfindung stellt ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 3 durch Anwenden von beliebigen, hierin vorstehend im Einzelnen und insbesondere wie in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Wegen bereit.
  • Beispiel 3 2-(Methoxyethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00310001
  • Ein Gemisch des Produkts von nachstehendem Schritt 3(j) (0,75 mMol), Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (298 mg, 1,50 mMol) und Essigsäureethylester (73 Mikroliter, 0,75 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und wässriger Natriumbicarbo nat-Lösung verteilt und die Schichten abgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung, 164 mg; Gefunden: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C23H33N7O5S; 0,20 C2H5CO2CH3 erfordert C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%; δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1, 40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s); LRMS: m/z 520 (M+1)+; Fp. 161–162°C.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien für Beispiel 3 3(a) Pyridin-2-amino-5-sulfonsäure
    Figure 00320001
  • 2-Aminopyridin (80 g, 0,85 Mol) wurde portionsweise innerhalb 30 Minuten zu Oleum (320 g) gegeben und die erhaltene Lösung 4 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (200 g) gegossen und das Gemisch in einem Eis/Salz-Bad für weitere 2 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Eiswasser (200 ml) und kaltem IMS (200 ml) gewaschen und unter Saugen getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Feststoff, 111,3 g; LRMS: m/z 175 (M+1)+.
  • 3(b) Pyridin-2-amino-3-brom-5-sulfonsäure
    Figure 00330001
  • Brom (99g, 0,62Mol) wurde tropfenweise innerhalb einer Stunde zu einer heißen Lösung des Produkts von Schritt 3 (a) (108 g, 0, 62 Mol) in Wasser (600 ml) gegeben, um einen stetigen Rückfluss zu halten. War die Zugabe einmal beendet, wurde die Reaktion gekühlt und das erhaltene Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Saugen getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung, 53,4 g; δ (DMSOd6, 300 MHz): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s); LRMS: m/z 253 (M)+.
  • 3(c) Pyridin-3-brom-2-chlor-5-sulfonylchlorid
    Figure 00330002
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (7,6 g, 110,0 mMol) in Wasser (30 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Schritt 3(b) (25,3 g, 100,0 mMol) in wässriger Salzsäure (115 ml, 20%), um die Temperatur unter 6°C zu halten, gegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Vakuum bei 70°C für 72 Stunden getrocknet. Ein Gemisch von diesem Feststoff, Phosphorpentachlorid (30,0 g, 144 mMol) und Phosphoroxychlorid (1 ml, 10,8 mMol) wurde 3 Stunden auf 125°C erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (100g) gegossen und der erhaltene Feststoff filtriert und mit Wasser gewa schen. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen gelben Feststoff, 26,58 g; δ (CDCl3, 300 MHz): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
  • 3(d) 3-Brom-2-chlor-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 1-Ethylpiperazin (11,3 ml, 89,0 mMol) und Triethylamin (12,5 ml, 89,0 mMol) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Schritt 3(c) (23,0 g, 79,0 mMol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben und die Reaktion eine Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und das zurückbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 97:3) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen orangen Feststoff, 14,5 g; δ (CDCl3, 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
  • 3(e) 3-Brom-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin
    Figure 00340002
  • Ein Gemisch des Produkts von Stufe 3(d) (6,60 g, 17,9 mMol) und Natriumethoxid (6,09 g, 89,55 mMol) in Ethanol (100 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2×100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen braunen Feststoff, 6,41 g; Gefunden: C, 41,27; H, 5,33; N, 11, 11. C13H20BrN3O3S erfordert C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%; δ (CDCl3, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+1)+.
  • 3(f) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-3-carbonsäureethylester
    Figure 00350001
  • Ein Gemisch des Produkts von Stufe 3(e) (6,40 g, 16,92 mMol), Triethylamin (12 ml, 86,1 mMol), und Palladium(0)-tris(triphenylphosphin) in Ethanol (60 ml) wurde auf 100°C und 200 psi unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre 18 Stunden erhitzt, dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 97:3) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbin dung als ein oranges Öl, 6,2 g; δ (CDCl3) 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, g), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,55 (2H, g), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s); LRMS: m/z 372 (M+1)+.
  • 3(g) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-3-carbonsäure
    Figure 00360001
  • Ein Gemisch des Produkts von Stufe 3(f) (4,96 g, 13,35 mMol) und wässriger Natriumhydroxid-Lösung (25 ml, 2N, 50,0 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens auf konzentriert, mit Ether gewaschen und unter Verwendung von 4N Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (3×30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen braungefärbten Feststoff, 4,02 g; δ (DMSOd6, 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17–3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
  • 3(h) 4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-1H-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO 9849166, Herstellung 8) (9,2 g, 59,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe g) (21,7 g, 62,9 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (10,1 g, 66,0 mMol) und Triethylamin (13,15 ml, 94,3 mMol) in Dichlormethan (240 ml) gegeben. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,26 g, 69,2 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, die verbleibende Lösung in Essigsäureethylester (400 ml) gegossen und dieses Gemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gewaschen. Der erhaltene, kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als ein weißes Pulver, 22 g; δ (CDCl3+1 Tropfen DMSOd6) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25–2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (1H, br s), 6,78 (1H, br s), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10–12,30 (1H, s); LRMS: m/z 480(M+1)+.
  • 3(i) 2-Methoxyethyl-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
    Figure 00380001
  • 1-Brom-2-methoxyethan (1,72 mMol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe 3(h) (750 mg, 1,56 mMol) und Cäsiumcarbonat (1,12 g, 3,44 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben und die Reaktion bei 60°C für 18 Stunden gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck auf konzentriert und mit Toluol azeotrop behandelt, unter Gewinnung eines Feststoffs. Dieses Produkt wurde aus Ether umkristallisiert, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • δ(CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
  • Allgemeine Herstellungsbeispiele
  • Herstellung 1
  • 2-Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)pyridinoat – Verbindung IV, worin R3 & R4 = Et; A = N; G = CO2H
  • Herstellung (1a) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure
  • 2-Hydroxynicotinsäure (27 kg, 194,2 Mol) wurde portionsweise zu 30%igem Oleum (58,1 kg) bei 50°C innerhalb 1h gegeben. Dies verursachte eine Exothermie bis 82°C. Das Re aktionsgemisch wurde auf 140°C weiter erhitzt. Nach Halten dieser Temperatur für 12h wurde der Reaktorinhalt auf 15°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde dann erneut mit Aceton (33 kg) bei Raumtemperatur aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (35,3 kg, 83%) als einen weißen Feststoff. Zersetzungspunkt 273°C. δ (DMSOd6): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (Gefunden:220 [M+H]+, 100%. C6H6NO6S erfordert 220, 17).
  • Herstellung (1b) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester
  • 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure (500 g, 2,28 Mol) wurde in Ethanol (2,5 l) unter Rühren gelöst und auf 80°C erhitzt. Nach 30 min wurden 0,5 l Lösungsmittel abdestilliert, dann durch frisches Ethanol (0,5 l) ersetzt und auf 80°C zurückgebracht. Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert, dann mit frischem Ethanol (1,0 l) ersetzt und auf 80°C zurückgebracht. Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert, die Reaktion auf 22°C gekühlt und 16h gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert, mit Ethanol (0,5 l) gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (416 g, 74%) als einen weißen Feststoff. Zersetzungspunkt 237°C. δ (DMSOd6) : 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (Gefunden:248 [M+H]+, 100%. C8H10NO6S erfordert 248,22).
  • Herstellung (1c) 2-Chlor-5-chlorsulfonicotinsäureethylester
  • 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester (24,7 g, 0,1 Mol) wurde in Thionylchlorid (238 g, 2,0 Mol) und Dimethylformamid (1,0 ml) unter Rühren aufgeschlämmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 2,5h unter Rückfluss erhitzt. Die Masse des Thionylchlorids wurde unter Vakuum entfernt, wobei restliches Thionylchlorid mit einem Toluolazeotrop entfernt wurde, unter Bereitstellung der rohen Untertitelverbindung (30,7 g, 108) als ein gelbes Öl. δ (CDCl3): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Dieses wurde direkt bei dem nächsten Schritt genommen.
  • Herstellung (1d) 2-Chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
  • Roher 2-Chlor-5-chlorsulfonicotinsäureethylester (30,7 g, 0,1 Mol angenommen) wurde in Essigsäureethylester (150 ml) unter Rühren gelöst, dann eisgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von N-Ethylpiperazin (11,4 g, 0,1 Mol) und Triethylamin (22,5 g, 0,22 Mol) in Essigsäureethylester (50 ml) vorsichtig innerhalb 30 min, unter Halten der Innentemperatur unter 10°C gegeben. War die Zugabe einmal beendet, wurde die Reaktion auf 22°C erwärmen lassen und 1h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das verbleibende Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung der rohen Untertitelverbindung (37,1g, 103%) als ein rohes gelbes Gummi. δ (CDCl3) : 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m); 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (Gefunden: 362 [M+H]+, 100% C14H21ClN3O4S erfordert 362,85).
  • Herstellung (1e) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester (36,1 g, 0,1 Mol) in Ethanol (180 ml) wurde unter Rühren auf 10°C gekühlt. Natriumethoxid (10,2 g, 0,15 Mol) wurde portionsweise unter Halten der Temperatur unter 20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und Wasser (180 ml) zu dem Filtrat gegeben. Das Filtrat wurde dann auf 40°C für eine Stunde erwärmt. Ethanol (180 ml) wurde bei Umgebungsdruck abdestilliert und die verbleibende wässrige Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Das ausgefallene Produkt wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (12,6 g, 34%) als einen hellbraunen Feststoff.
  • Fp. 66–68°C. δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z (Gefunden: 372 [M+H]+, 100%. C16H26N3O5S erfordert 372, 46).
  • Herstellung (1f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure
  • 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester (10,2 g, 0,0275 Mol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumhydroxid (1,1 g, 0,0275 Mol) in Wasser (20 ml) wurde dazugegeben. Dieses Zweiphasen-Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur über Nacht heftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH=5,6 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Eiskühlung für 15 Minuten aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (4,1 g, 43% als einen weißlichen Feststoff. Fp.
  • 206–207°C. δ (CDCl3): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Gefunden: 344 [M+H]+, 100% . C14H22N3O5S erfordert 344,38).
  • Dieser Schritt ist eine einzelne Hydrolyse und die Ausbeute von 43% ist nicht das Optimum. Die gleiche Hydroly se wurde in Herstellung 23 von PCT/IB99/00519 ausgeführt (welche durch Hinweis hierin einbezogen ist) und eine optimiertere Ausbeute von 88% wurde für die Hydrolyse erhalten.
  • Herstellung (1g) Alternative Herstellung für 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure (die Verbindung von Herstellung (1f) – Komprimierte Darstellung des Verfahrens in Toluol aus 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester
  • 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester (die Verbindung von Herstellung (1b)) (441, 5 g, 1, 79 Mol) wurde in Toloul (1,77 l) gelöst und Thionylchlorid (1,06 kg, 8,93 Mol) und Dimethylformamid (71,3 ml) wurden dazu gegeben. Die gerührte Suspension wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, unter Gewinnung einer gelben Lösung. Thionylchlorid (2,87 1) wurde dann unter kontinuierlichem Austausch mit Toluol (2,15 l) destilliert. Die schwach gelbe Lösung wurde dann auf 10°C gekühlt und eine gerührte Lösung von N-Ethylpiperazin (198,9 g, 1,66 Mol) und Triethylamin (392,2 g, 3,88 Mol) in Toluol (700 ml) wurde tropfenweise innerhalb 90 Minuten unter Halten des Reaktionsgemisches unter 10°C zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit Wasser (2 × 700 ml) und Salzlösung (2 × 350ml) gewaschen. Die Toluolphase wurde azeotrop getrocknet, durch Abdestillieren von 1750 ml, welche kontinuierlich durch trockenes Toluol (1750 ml) ersetzt wurden. Die verbleibende braune Lösung wurde auf 10°C gekühlt und Natriumethoxid (178,0 g, 2,62 Mol) wurde portionsweise unter Halten der Temperatur unter 10°C zugegeben. Die Reaktion wurde dann 1 Stunde bei 10°C gerührt, dann auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und 18 Stunden gerührt. Natriumhydroxid (34, 9 g, *Mol), gelöst in Wasser (1,5 l), wurde dann zu dem Toluolgemisch gegeben und das Zweiphasen-Gemisch wurde 18 Stunden bei 40°C heftig gerührt. Einmal auf Umgebungstemperatur gekühlt, wurde die wässrige Phase abgetrennt. Dazu wurde konz. Salzsäure bis pH=3 gegeben, was einen hellbraunen Feststoff ausfällte, der 2 Stunden unter Eiskühlung granuliert wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (300 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (338,4 g, 57,4%) als einen weißlichen Feststoff. Fp. 206–207°C. δ (CDCl3): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Gefunden: 344 [M+H]+, 100%. C14H22N3O5S erfordert 344,38).
  • Herstellung 2 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril.
    Figure 00430001
  • Triethylamin (49,1 g, 0,485 Mol) wurde zu einer Aufschlämmung von 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzamid (40,9 g, 0,125 Mol) in Dichlormethan (200 ml) gegeben und dieses Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Trifluoressigsäureanhydrid (58,9 g, 0,28 Mol) wurde tropfenweise innerhalb 45 min zugegeben und wurde mit DCM (25 ml), bevor die Reaktion bei Umgebungstemperatur für 18h gerührt wurde, gewaschen. Wasser (125 ml) wurde zu der Reaktion unter Kühlen gegeben. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Wasser vor der Verdampfung gewaschen. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) gerührt, unter Gewinnung eines kristallinen Feststoffs, der abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde; 27,4 g, 71%. Fp. = 130–131°C. M/Z = 310 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1,55 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 4,26 (Quart. 2H), 7,08 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H)
  • Herstellung 3 2-Ethoxy-N-hydroxy-5-[(4-methylpiperazin-1yl)sulfonyl]benzolcarboximidamidin
    Figure 00440001
  • Hydroxylaminhydrochlorid (20,8 g, 0,3 Mol) wurde zu einer gerührten Aufschlämmnug von 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril (9,3 g, 0,03 Mol) in Methanol (250 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (30,1 g, 0,3 Mol) gegeben, dies wurde in die Reaktion mit Methanol (50 ml) gewaschen, unter Gewinnung einer Lösung. Die Reaktion wurde 90h bei Raumtemperatur rühren lassen, vor der Eindampfung auf ein niedriges Volumen. Wasser (500 ml) wurde zugegeben und nach 30 min Rühren wurde die Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, unter Gewinnung von 8,0 g, 78%. Fp. = 183–185°C (Zersetzung); M/Z = 343 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,20 (Quart. 2H), 5,74 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 9,61 (s, 1H).
  • Herstellung 4 1-{4-Ethoxy-3-[5-(triflourmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenylsulfonyl}-4-methylpiperazin
    Figure 00450001
  • Das in Herstellung 3 hergestellte N-Hydroxyamidin (6,0 g, 0,0175 Mol) wurde zu Trifluoressigsäure (17,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Trifluoressigsäureanhydrid (17,5 ml) wurde dann zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben und nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion unter vermindertem Druck eingedampft. Toluol wurde zugegeben und dann wurde das Gemisch erneut eingedampft. Beim Rühren des Rückstands mit Methanol kristallisierte das Produkt aus und wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dies ergab 7,8 g, 85% des gewünschten Produkts; Fp. = 189–200°C (Zersetzung); M/Z = 421 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,42 (t, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,29 (br, m, 4H), 3,43 (br, m, 4H), 4,37 (Quart. 2H), 7,58 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H).
  • Herstellung 5 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzamidin
    Figure 00450002
  • Wasser (4 ml) wurde zu einer Aufschlämmung der in Herstellung 4 hergestellten Verbindung (5,34 g, 0,01 Mol) in Methanol (40 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Triethylamin (2 ml), gefolgt von Raney-Ni (0,5 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 5h bei Umgebungstemperatur hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert wurde, wurde das Filtrat für 10 min auf 90°C erhitzt und wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde erneut von Toluol verdampft, bevor er Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Toluol/Methanol-Gemischen unterzogen wurde. Vereinigung und Verdampfung der gleichen Fraktionen ergab 2,05 g (63%); M/Z = 327 (M+H); 1H NMR (500 MHz CDCl3/CD3OD): 1,41 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,99 (br, m, 4H), 3,20 (br, m, 4H), 4,16 (Quart. 2H), 7,10 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H).
  • Herstellung 6
  • 2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzamidin (vorstehende Herstellung 5) kann durch das nachstehende Verfahren ebenfalls hergestellt werden
  • Triethylaluminium (20 ml einer 2M-Lösung in Hexan) wurde zu Ammoniumchlorid (1,07 g, 0,2 Mol), aufgeschlämmt in Toluol (20 ml), das auf 5°C vorgekühlt wurde, gegeben. Die Reaktion wurde ohne Kühlen gerührt, bis es keine weitere Gasentwicklung gab, wenn die in Herstellung 2 hergestellte Verbindung (3,09 g, 0,1 Mol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 40h bei 80°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden Kieselgel (6 g) und Dichlormethan (40 ml) zugegeben und das Gemisch wurde vor der Filtration gerührt. Die Feststoffe wurden mit einem Methanol/Dichlormethan-Gemisch gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung des Produkts 2,12 g 58%. Daten wie vorstehend angeführt.
  • Herstellung 7 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00470001
  • Kommerziell erhältliches 2-Ethoxybenzonitril (25 g, 0,17 Mol) wurde tropfenweise so zu einem eisgekühlten Gemisch von Chlorsulfonsäure (50,8 ml, 0,765 Mol) und Thionylchlorid (12,4 ml, 0,17 Mol) gegeben, um die Temperatur unter 10°C zu halten. Die Reaktion wurde dann bei Umgebungstemperatur 18h gerührt, bevor sie auf Eis/Wasser gegossen wurde. Dieses Gemisch wurde 1h gerührt, bevor das ausgefällte Material abfiltriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Aceton (300 ml) gelöst und Triethylamin (25 ml, 0,179 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von N-Ethylpiperazin (25 ml, 0,198 Mol). Nachdem für 65h bei Umgebungstemperatur belassen, wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser (1 l) für 2h gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, bevor sie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Methanol-Gemischen chromatographiert wurden. Vereinigung und Eindampfung von gleichen Fraktionen ergab 9,8 g, 17,8 der Titelverbindung. Schmelzpunkt = 86–88°C. M/Z = 324 (M+H). 300 MHz Proton NMR (CDCl3); 1,06 (t, 3H), 1,55 (t,3H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H).
  • Herstellung 8 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)benzamidin
    Figure 00480001
  • Trimethylaluminium (10 ml, 2-Molare-Lösung in Hexanen) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Ammoniumchlorid (1,07 g, 0,02 Mol) in Toluol (15 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde ohne Kühlen, bis die Gasentwicklung stoppte, gerührt. 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril (die Verbindung von Herstellung 7) (3,23 g, 0,01 Mol) wurde dann dazugegeben und wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, bevor die Reaktion bei 80°C für 40h gerührt wurde. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden Kieselgel (15 g) und Dichlormethan (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann filtriert und die Feststoffe wurden mit Dichlormethan/Methanol-Gemischen gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschungen wurden eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol-Gemischen chromatographiert, unter Bereitstellung von 1,08 g, 28,6% der Titelverbindung. M/Z = gefunden 341 (M+H). 1H NMR (CD3OD) 1,28 (t, 3H) 1,49 (t, 3H) 2,97 (q, 2H) 3,14 (br, s, 4H) 3,33 (br, s, 4H) 4,32 (q, 2H) 7,45(d, 1H) 7,96 (d, 1H) 8,05 (dd, 1H).
  • Die Verbindungen von Herstellungen 7 und 8 können auch bei der Herstellung von Verbindungen der veröffentlichten, internationalen Anmeldung WO99/24433) gemäß einem weiteren Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens und insbesondere zum Herstellen von 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on, auch bekannt als 1-[[3-(3,4-Dihydro-5- methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]]-as-triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazin (die Verbindung von Beispielen 20, 19, 337 und 336 von WO99/24433) verwendet werden.

Claims (45)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00500001
    worin A CH oder N wiedergibt; R1 H, Niederalkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch 0 unterbrochen ist), Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl, wobei die letzteren fünf Gruppen alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, OR5, C(O)R6, C(O)OR8, C(O)NR8R9, NR10aR10b und SO2NR11aR11b, substituiert sind (und/oder im Fall von Niederalkyl gegebenenfalls beendet sind), wiedergibt; R2 und R4 unabhängig Niederalkyl wiedergeben; R3 Niederalkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist, wiedergibt; Het eine gegebenenfalls substituierte vier- bis zwölfgliedrige, heterocyclische Gruppe, wobei die Gruppe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wiedergibt; worin die Gruppen Het, die N- oder S-Atome enthalten, in ihrer N- oder S-oxidierten Form vorliegen können; R5, R6, R7, R8, R9, R11a und R11b unabhängig H oder Niederal kyl wiedergeben; R10a und R10b entweder unabhängig H oder Niederalkyl wiedergeben oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrollidinyl oder Piperidinyl wiedergeben, wobei Niederalkyl C1–6-Alkyl bedeutet, das wenn es eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen gibt, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, cyclisch, acyclisch oder zum Teil cyclisch/acyclisch und/oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung von Formel II
    Figure 00510001
    worin RX eine durch ein Aminopyrazol substituierbare Gruppe darstellt, und A, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00510002
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I R1 C1–4-Alkyl wiedergibt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe Het beendet ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R1 lineares C1–3-Alkyl wiedergibt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder gegebenenfalls mit einer 2-Pyridinyl-Gruppe beendet ist.
  4. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I R2 C1–4-Alkyl wiedergibt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R2 lineares C2–3-Alkyl wiedergibt.
  6. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I R3 C1–5-Alkyl wiedergibt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei R3 lineares oder verzweigtes C2–4-Alkyl wiedergibt, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist.
  8. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der allgemeinen Formel I R4 C1–3-Alkyl wiedergibt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei R4 C1–2-Alkyl wiedergibt.
  10. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung aus Sildenafil oder einer beliebigen der nachstehenden vier Verbindungen ausgewählt ist,
    Figure 00530001
  11. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Gruppe RX der Verbindung der Formel II -NH2, -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH, -ORe (worin die Gruppe Ra bis Re jeweils unabhängig die gleichen Gruppen wiedergeben, die R1, wie in Anspruch 1 definiert, wiedergeben kann, mit der Ausnahme, dass sie kein H wiedergeben) oder Halogen wiedergibt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei Rx -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH oder -ORe wiedergibt.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei Rx Ethoxy wiedergibt.
  14. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittel-Systems ausgeführt wird, das einen aromatischen Kohlenwasserstoff, Chlorbenzol oder ein Lösungsmittel der Formel RxH einschließt, wobei Rx wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 oder 11 bis 13 definiert ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Lösungsmittel Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Ethanol darstellt.
  16. Verfahren nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei die Reaktion bei der Rückflusstemperatur ausgeführt wird.
  17. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel II durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00540001
    worin G eine Carbonsäure-Gruppe (-C(O)OH) oder ein Derivat davon wiedergibt und A, R3 und R4 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 und 6 bis 10 (falls geeignet) definiert sind, mit einem geeigneten Reagenz zum Umwandeln der Gruppe G zu einer Gruppe -C(RX)=NH, worin Rx wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 oder 11 bis 13 definiert ist, hergestellt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei in der Verbindung der Formel IV die Gruppe G -CN, -C(ORe)3, -C(O)NH2 oder -C(=NORf)NRe 2 wiedergibt, worin Rf H oder C1–6-Alkyl wiedergibt und Re wie in Anspruch 11 definiert ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn Rx -ORe (worin Re C1–6-Alkyl (gegebenenfalls unterbrochen durch O), AlkylHet oder Alkylaryl wiedergibt) wiedergibt: (a) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einem Alkohol der Formel VA RαOH VA worin Rα C1–6-Alkyl (gegebenenfalls unterbrochen durch O), AlkylHet oder Alkylaryl wiedergibt und Het wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart einer protischen Säure umgesetzt wird; (b) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel VB Rα–Z1 VB worin Z1 eine Abgangsgruppe wiedergibt und Rα wie vorstehend definiert ist, umgesetzt wird; oder (c) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(ORα)3 wiedergibt, worin Ra wie vorstehend definiert ist, mit Ammoniak oder einem N-geschützten Derivat davon umgesetzt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn Rx -ORe (worin Re Het oder Aryl wiedergibt) wiedergibt, eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VC RβOH VC worin Rβ Het oder Aryl wiedergibt und Het wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.
  21. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn Rx -NH2 wiedergibt. (a) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit Hydrazin, Hydroxylamin oder O-Niederalkylhydroxylamin umgesetzt wird, gefolgt von Reduktion des erhaltenen Zwischenprodukts unter Standard-Bedingungen; oder (b) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(=NORf)NR2 wiedergibt, worin Rf wie in Anspruch 18 definiert ist, unter Standard-Bedingungen reduziert wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn RX -NH2, -NHRa oder -N(Rb)Rc wiedergibt, eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VD HN (Rχ)(Rδ) VD worin Rχ und Rδ unabhängig H oder Ra wiedergeben und Ra wie in Anspruch 11 definiert ist, umgesetzt wird.
  23. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn Rx -SH wiedergibt: (a) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird; oder (b) eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, mit einem Reagenz umgesetzt wird, das Sauerstoff-Schwefel-Austausch bewirkt.
  24. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn Rx -SRd wiedergibt, eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -CN wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VE, RdSH VE worin Rd wie in Anspruch 11 definiert ist, umgesetzt wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 18, wobei, wenn Rx Halogen wiedergibt, eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
  26. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Verbindung der Formel II durch Reaktion einer weiteren Verbindung der Formel II mit einem Reagenz, das eine Gruppe Rx zu einer anderen umwandelt, worin Rx wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 oder 11–13 definiert ist, hergestellt wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei, wenn Rx -ORe (worin Re C1–6-Alkyl, AlkylHet oder Alkylaryl wiedergibt) wiedergibt, eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Rx Cl wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VA, wie in Anspruch 19 definiert, umgesetzt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 26, wobei, wenn Rx -NH2, -NHRa oder -N(Rb)Rc wiedergibt, eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Rx Cl-, -SH, -SRd oder -ORe wiedergibt, worin Rd und Re wie in Anspruch 11 definiert sind, mit einer geeigneten Verbindung der Formel VD, wie in Anspruch 22 definiert, oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird.
  29. Verfahren nach Anspruch 26, wobei, wenn Rx -SRd wieder gibt, eine entsprechende Verbindung der Formel IV, worin Rx -SH wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel VF, Rd–Z2 VF worin Z2 eine Abgangsgruppe wiedergibt und Rd wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.
  30. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 17 bis 25, wobei die Verbindung der Formel IV durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00580001
    worin L1 eine Abgangsgruppe darstellt, und A, G und R3 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1, 6, 7, 10, 17 und 18 (falls geeignet) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00580002
    worin R4 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 und 8 bis 10 definiert ist, hergestellt wird.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei die Verbindung der Formel VI durch Reaktion einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00580003
    worin A, G und R3 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1, 6, 7, 10, 17 und 18 (falls geeignet) definiert sind, mit einem Reagenz, das für die Einführung einer Gruppe -SO2L1 in ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem verwendet werden kann, hergestellt wird.
  32. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 17 bis 24, wobei die Verbindung der Formel IV jene ist, worin G -CN oder -C(O)NH2 wiedergibt, und durch Reaktion einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00590001
    worin Q, -CN oder -C(O)NH2 wiedergibt, L2 eine Abgangsgruppe wiedergibt und A und R4 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 und 8 bis 10 definiert sind, mit einer Verbindung, die die Gruppe R3O bereitstellen wird, hergestellt wird.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Verbindung, die die Gruppe R3O bereitstellen wird, einen C1–6-Alkylalkohol darstellt.
  34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, wobei die Abgangsgruppe L2 Chlor darstellt.
  35. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 32 bis 34, wobei die Verbindung der Formel IX durch Reaktion einer Verbindung der Formel X
    Figure 00590002
    worin Q und L2 wie in Anspruch 32 definiert sind, und A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII, wie in Anspruch 30 definiert, hergestellt wird.
  36. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 17 bis 24, wobei die Verbindung der Formel IV jene ist, worin G -CN wiedergibt und durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, hergestellt wird.
  37. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 17 bis 19, 23 und 25, wobei die Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)NH2 wiedergibt, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin G -C(O)OH wiedergibt, durch Reaktion mit Ammoniak oder einem Derivat davon hergestellt wird.
  38. Verbindung der Formel II, wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 und 11 bis 13 definiert.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, worin A -CH wiedergibt, R3 Et wiedergibt, R4 Me wiedergibt und Rx NH2 wiedergibt.
  40. Verbindung nach Anspruch 38, worin A -CH wiedergibt, R3 Et wiedergibt, R4 Et wiedergibt und Rx NH2 wiedergibt.
  41. Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 18 definiert.
  42. Verbindung nach Anspruch 39, worin A N wiedergibt, R3 Et wiedergibt, R4 Et wiedergibt und G CO2H wiedergibt.
  43. Verbindung nach Anspruch 39, worin A N wiedergibt, R3 Et wiedergibt, R4 Et wiedergibt und G CO2Et wiedergibt.
  44. Verbindung nach Anspruch 39, worin A -CH wiedergibt, R3 Et wiedergibt, R4 Et wiedergibt und G CN wiedergibt.
  45. Verbindung nach Anspruch 39, worin A -CH wiedergibt, R3 Et wiedergibt, R4 Me wiedergibt und G CN wiedergibt.
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