CZ20024176A3 - Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů - Google Patents

Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů Download PDF

Info

Publication number
CZ20024176A3
CZ20024176A3 CZ20024176A CZ20024176A CZ20024176A3 CZ 20024176 A3 CZ20024176 A3 CZ 20024176A3 CZ 20024176 A CZ20024176 A CZ 20024176A CZ 20024176 A CZ20024176 A CZ 20024176A CZ 20024176 A3 CZ20024176 A3 CZ 20024176A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
reacted
Prior art date
Application number
CZ20024176A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter James Dunn
Catherine Dunne
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244540&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20024176(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0015472A external-priority patent/GB0015472D0/en
Priority claimed from GB0105857A external-priority patent/GB0105857D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20024176A3 publication Critical patent/CZ20024176A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů
Předložený vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 4-alkylpiperazinylsulfonylfenyl- a 4-alkylpiperazinylsulfonylpyridyldihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a zejména léku na impotenci sildenafilu a jeho { analogů.
I <é. .. tt . Sildenafil (5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-on),
je aktivní složkou léku Viagra™ . Sloučenina, která byla poprvé popsána v Evropské patentové přihlášce EP 463 756, je zejména vhodná pro léčení inter alia poruchy mužské erekce (viz mezinárodní patentovou přihlášku WO 94/28902).
Vícestupňový způsob výroby sildenafilu je popsán v EP 463 756. V pozdější přihlášce (Evropská patentová přihláška EP 812 845) je popsán zlepšený způsob jeho výroby, jehož poslední stupeň zahrnuje vnitřní cyklizaci za bazických neutrálních nebo kyselých podmínek.
Nyní byl nalezen nový způsob výroby sildenafilu a jeho analogů, který je dále popsán. Tento způsob vykazuje výhody oproti způsobům popsaným ve výše uvedených dokumentech tvořících stav techniky.
V)
Podle prvního aspektu vynález poskytuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I:
R4 kde
A představuje CH ,nebo N;
R1 představuje H, nižší alkyl (kde alkylová skupina je případně přerušena atomem O),Het, alkylHet, aryl nebo alkylaryl, přičemž každá z posledních pěti skupin může být případně substituována (a/nebo, v případě nižšího alkylu, případně zakončena) jedním nebo více substituenty vybranými ze skupin halogen, kyano, nitro, nižší alkyl, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b a SO2NRllaRllb;
R2 a R4 nezávisle představují nižší alkyl;
b'
R3 představuje nižší alkyl, kde alkylová skupina je případně přerušená kyslíkem;
Het představuje případně substituovanou čtyř- až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry;
R5, R6, R7, R8, R9, Rlla a Rllb nezávisle představují H nebo nižší alkyl;
10a „r-jlOb aR oba nezávisle představují H nebo nižší alkyl, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II,
(II) , kde Rx je skupina, kterou lze substituovat aminopyrazolem a A, R3 a R4 jsou definovány výše se sloučeninou obecného vzorce III,
(III), kde R1 a R2 jsou definovány výše, a který zde představuje „způsob podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a III mohou být představovány sloučeninami vzorců I, IA a IB a IIIA a IIIB ve způsobu výroby podle předloženého vynálezu.
OR3 HN
(IB) (IA)
(IIIB)
Termín „aryl, jak je zde používán, znamená šesti- až desetičlenné karbocyklické aromatické skupiny, jako je fenyl a naftyl a podobně.
Skupiny Het mohou být plně nasycené, částečně nenasycené, plně aromatické částečně aromatické a/nebo bicyklické. Skupinami Het mohou být míněny skupiny, jako je případně substituovaný azetidinyl, pyrrolidinyl,’ imidazolyl, indolyl,. oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl,
0000 tetrazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridazinyl, morfolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, piperidinyl, pyrazolyl, imidazopyridyl, n piperazinyl, thienyl a furyl.
Každá skupina Het může být připojena kterýmkoliv atomem kruhu, včetně (pokud je to možné), heteroatomů. Skupiny Het mohou být rovněž ve formě N- nebo S-oxidů.
£
Termín „nižší alkyl (který zahrnuje rovněž alkylové * části skupin alkylHet a alkylaryl), pokud je používán, zahrnuje Ci_6 alkyl (např. Ci-4 alkyl) . Pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina může být, pokud obsahuje dostatečný počet atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, cyklická, acyklická, nebo částečně cyklická/acyklická, a/nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu.
Termín „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny vzorce I, IA a IB mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy vykazovat optickou aktivitu a/nebo diastereoisomerii. Způsob výroby podle vynálezu se tedy rovněž vztahuje na přípravu stereoizomerů sloučenin vzorců I, IA a IB a jejich směsi. Stereoizomery mohou být separovány s použitím konvenčních technik, např. chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé stereoizomery mohou být izolovány separací z racemické nebo jiné směsi sloučenin s použitím konvenčních technik jako je frakční krystalizace nebo HPLC.
Alternativně mohou být požadované optické izomery získány reakcí odpovídajících opticky aktivních výchozích látek za podmínek, které nepůsobí racemizaci nebo epimerizaci nebo • ·
derivatizaci, například s homochirální kyselinou s následující separací diastereomerních esterů konvenčními prostředky, (jako je HPLC, krystalizace, chromatografie na silikagelu nebo, například, klasickým rozdělením pomocí homochirální soli kyseliny. Příprava všech stereoizomerů spadá do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny vzorce II mohou vykazovat tautomerii. Použití všech tautomerních forem sloučenin spadá do rozsahu vynálezu.
Výhodnými sloučeninami vzorce I, IA a IB jsou ty, ve kterých:
R1 představuje Ci_4 alkyl, který je případně přerušen atomem kyslíku, a/nebo je případně ukončena skupinou Het (jako j;e pyridyl);
R2 představuje C1-4 alkyl;
R3 představuje C1-5 alkyl, který je případně přerušen atomem kyslíku;
R4. představuje C1-3 alkyl_______________________________________....._____________________________
Ještě výhodnějšími sloučeninami vzorce I, IA a IB jsou ty, ve kterých:
R1 představuje lineární C1-3 alkyl, který je případně přerušen atomem kyslíku,a/nebo je případně ukončena skupinou 2-pyridyl (např.pro vytvoření skupiny 2-pyridylmethyl);
R2 představuje lineární C2-3 alkyl;
R3 představuje lineární nebo rozvětvený C2_4 alkyl, který je případně přerušen atomem kyslíku;
R4 představuje Ci_2 alkyl
Zvláště výhodnými sloučeninami, které mohou být vyrobeny způsobem podle vynálezu jsou sildenafil a následující čtyři sloučeniny:
ί* .,
(1B)
o=s=o
I (íc)
Uvedené sloučeniny 1B, IC, ID a IE jsou jinak známé jako:1B, (+)-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-1(R)-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, také jako „í
3-ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl]—2—([(lR)—2— -methoxy-1-methýlethyl]oxy)pyridin-3-yl}-2-methyl-2,6,-dihydro-7H pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, sloučenina z Příkladu 118 WO99/54333; IC, 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)9 methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, sloučenina z Příkladu 5, WO98/49166; ID, 3-ethyl-5-[5-(4ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, sloučenina z Příkladu 4 WO99/54333; a IE,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, také známý jako 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2íř-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, sloučenina z Příkladu 8 IB00/01457, doložená dále jako Příklad 3.
Skupinou nahraditelnou aminopyrazolem vzorce III je jakákoliv skupina, která je-li přítomna ve skupině -C(RX)=NH sloučeniny vzorce II, může být nahrazena aminoskupinou aminopyrazolu tak, že vznikne vazba -C(=NH)-NH~. V souladu se způsobem podle vynálezu, aminopyrazolem, _ který, reaguje se .sloučeninou vzorce.. 11, je_______— sloučenina vzorce III, IIIA nebo IIIB, přičemž odborníkovi v oboru je zřejmé, že způsobem podle vynálezu je možné provádět kondenzačně/cyklizační reakci metodou „v jedné nádobě. Následně po kondenzační reakci se vytvořený meziprodukt podrobí cyklizaci za vzniku sloučeniny vzorce I.
S ohledem na to, výhodnými skupinami Rx jsou skupiny, jako. -NH2, -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH, -0Re , kde skupiny Rb až Re nezávisle na sobě mají stejný význam jako skupina R1 definovaná výše, (s výjimkou H nebo alkoxy)a dále halogen (například chlor). Skupina Ra představuje -OR1 nebo halogen (například chlor), kde R1 je definována výše. Ještě výhodnějšími skupinami jsou -NHRa, -N(Rb)Rca zejména -SRd,
-SH a -ORe. Zvláště výhodnou skupinou Rx je Ci_4 alkoxy (například ethoxy).
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce I, IA nebo IB, jak je výše definována, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III,
IIIA nebo IIIB (podle potřeby), jak je definována výše, se sloučeninou vzorce II definovanou výše, za předpokladu, že Rx nepředstavuje -NH2 nebo výhodně, Rx nepředstavuje -NH2,
-NHRa, nebo -N(Rb)Rc.
Způsob podle vynálezu je možno provádět v přítomnosti vhodného systému rozpouštědel, který by neměl významně chemicky reagovat s reakčními složkami nebo s tvořenými produkty, nebo v nich významně vyvolávat stereochemické změny, nebo ovlivňovat rovnováhu reakce jedním směrem. Přednostní rozpouštědlové systémy také zahrnují aromatické uhlovodíky jako je toluen a xylen) nebo chlorbenzen.
Výhodné rozpouštědlové systémy zahrnují také rozpouštědla --------------vzorce RXH například, rozpouštědla vzorce ReOH (například ethanol), kde Rx a Re jsou definovány výše.
Při způsobu podle vynálezu může být výhodně přidána sloučenina vzorce III, IIIA nebo IIIB do reakční směsi (před provedením reakce) ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako je ethyl-acetát. Toto polární rozpouštědlo může být odstraněno před tím než je iniciována reakce.
Způsob podle vynálezu je možno provádět při zvýšené teplotě (například na teplotu refluxu odpovídajícího rozpouštědlového systému nebo vyšší, jestliže se použije • · přetlakový systém). Vhodná reakční doba a reakční teplota závisí na použitém rozpouštědlovém systému a rovněž použitá reakční činidla závisí na tom, jaké sloučeniny se připravují, avšak mohou být stanoveny odborníkem v oboru rutinním způsobem.
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce II je možno připravit výhodně reakcí sloučeniny vzorce IV,
OR3
kde G představuje karboxylovou skupinu (-C(O)OH) nebo její deriváty a A, R3 a R4 jsou definovány výše, s vhodným reakčním činidlem pro přeměnu skupiny G na skupinu _C(RX)=NH, kde Rx je definováno výše: ----------------- ..................-·· -------Termín „derivát karboxylové skupiny, pokud je -zde použit, zahrnuje skupiny, které jsou obvykle odvozeny z karboxylové kyseliny a/nebo skupiny obsahující centrální uhlíkový atom (připojený k fenylovému nebo pyridylovému kruhu ve sloučenině vzorce IV), který je ve stejném oxidačním stavu, jako -C(O)OH. Zahrnuje tedy skupiny, jako je -CN, -C(ORe)3, -C(O)NH2 nebo -C (=NORf) N (Re) 2, kde Rf představuje H nebo nižší alkyl a Re je definován výše. G může také představovat 5-.nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně dva heteroatomy vybrané z O,S,N nebo jejich kombinace, kde tato heterocyklická skupina je připojena prostřednictvím atomu uhlíku, výhodná
heterocyklická skupina, jak je doloženo v přípravě 4,‘má obecný vzorec -C(=N0R9) N (Re) , kde atom uhlíku je vázán k oběma atomům dusíku a kde Rg je vázáno k N nebo ke skupině -NRe a kde R9 je -CH nebo skupina -CH2_ a kde Re je definováno výše a výhodně představuje H nebo nižší alkyl nebo nižší alkoxy.
Výhodné sloučeniny vzorce IV jsou ty, ve kterých, když * A představuje CH pak G není -C(O)OH.
ς
Postupy konverze vybraných skupin, které může G představovat, na některou -C(RX)=NH skupinu jsou odborníkovi v oboru známy a jsou inter alia popsány v J.
March, Advanced Organic Chemistry, 3 Edition, Chapter 10, 371-374, John Wiley & Sons (1985); a Comprehensive Organic Functional Group Transformations, vydáno A. Karitzky, O. Meth-Cohn, and C. Rees, lst Edition, Volume 5, Sections 5.17 (page 653) a 5.19 (page 741), Pergamon Press (1995), postupy zveřejněné v citovaných dokumentech jsou zde
../.....................začleněny - odkazem-. Například-, sloučeniny vzorce II mohou---------------být připraveny způsobem uvedeným dále.
1) Pro. přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje -ORe (kde Re představuje nižší alkyl * (případně přerušený 0), alkylHet, nebo alkylaryl, např.
nižší alkyl):
'p (a) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje CN může reagovat s alkoholem vzorce VA,
RaOH (VA), kde Ra představuje nižší alkyl(případně přerušený O), alkylHet nebo alkylaryl (například nižší
alkyl), a Het je definováno výše, v přítomnosti vhodné protické kyselin (například HCl plyn) a případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například diethyletheru, dioxanu,benzenu nebo chloroformu). Odborníkovi v oboru je známo, že reakci je možno provádět při nízké teplotě (například nižší než 5 °C);
(b) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje C(O)NH2 může reagovat s vhodným alkylačním činidlem vzorce VB,
R«-Z1 (VB), kde Z1 představuje odstupující skupinu jako je halogen, -OS(O)2ORa, -OS(O)2CF3 nebo 0 Ra2 a Ra je definováno výše, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například dichlomethanu),a následuje deprotonizace vzniklé alkoxymethyleniminové soli v přítomnosti vhodné báze (například NaOH nebo
........ .......terciárního aminu, jako je triethylamin) ; nebo-----------------------(c) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje C(ORa)3, kde Ra je definováno výše, může reagovat s amoniakem nebo jeho N-chráněnými deriváty,například v přítomnosti katalytického množství vhodné kyseliny (například protické kyseliny jako p-toluen-sulfonové kyseliny) a případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu).
2) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje -OR® (kde R®představuje Het nebo aryl,jako je fenyl), odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které ·· ·*· ·
G představuje -CN může reagovat se sloučeninou vzorce VC,
RpOH (VC) , kde Rp představuje Het nebo aryl (jako je fenyl) a Het je definována výše, například v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například Lewisovy kyseliny, jako je ZnCl2 a/nebo protické kyseliny jako je HCI) a případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např., dichlormethanu.
3) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje -NH2 :
(a) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém, G představuje CN může reagovat s hydrazinem, hydroxlaminem nebo O-nižší alkylhydroxylaminem a následuje redukce vzniklého meziproduktu za standardních podmínek (například hydrogenace ' kataiyzovaná palladiem); nebo .......- (b) odpovídající sloučenina vzorce IV,.....ve -kterém-- G--------představuje C (=NORf) N (Re) 2, kde Rf je definováno výše, může být redukována za standardních podmínek (například hydrogenace kataiyzovaná palladiem).
4) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje -NH2, -NHRa nebo A(Rb)Rc, odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje-CN, může reagovat se sloučeninou vzorce VD,
HN(RX)(R5) (VD), kde Rx a R§ nezávisle představují H nebo Ra a Ra je definováno výše, například v přítomnosti vhodného • ·
katalyzátoru (např.měďná sůl jako je CuCl) a případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dimethylsulfoxidu nebo nižšího alkylalkoholu, jako je methanol nebo ethanol).
5) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje -SH:
(a) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje -CN, může reagovat s hydrogensulfidem, například v přítomnosti vhodné báze,.(například terciárního aminu, jako je triethylamin) a případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. nižší
......... alkylalkohol jako je ethanol); nebo (b) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje -C(O)NH2 může reagovat s činidlem, které ovlivňuje záměnu kyslík-síra (například P4Si0 nebo Lawessonovo činidlo), například v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. toluenu).
6) Pro - přípravu- sloučeniny vzorce II,- ve kterém Rx..............-......
představuje -SRd, odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje -CN, může reagovat se sloučeninou vzorce VE,
RdSH (VE), kde Rd je definováno výše, například v přítomnosti vhodné báze (např. terciárního aminu, jako je triethylamin) a případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. nižšího alkylalkoholu, jako je ethanol).
• · · • · θ ···· ·· ····
7) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje halogen (např. chlor), odpovídající sloučenina vzorce IV, ve kterém G představuje C(O)NH2,může reagovat s vhodným halogenačním činidlem (například chloračním činidlem, jako je PC15 nebo S(O)C12, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. benzenu, CCI4, CHCI3 nebo dichlormethanu).
Sloučeniny vzorce II lze rovněž připravit z jiných sloučenin vzorce II reakcí s činidly, která přemění jednu skupinu Rx na jinou. S ohledem na to, sloučeniny vzorce II je možno připravit rovněž následujícími způsoby.
I) Pro přípravu sloučeniny vzorce II, ve kterém Rx představuje 0Re (kde Re představuje nižší alkyl, alkylHet nebo alkylaryl, např nižší alkyl) odpovídající sloučenina vzorce II, ve kterém Rx představuje Cl může reagovat se sloučeninou vzorce VA, jak je definována výše, například v přítomnosti vhodného rozpouštědla
... (např... dichlormethanu) a.....vhodné báze (například alkoxid - alkalického kovu jako je ethoxid sodný nebo terciární amin jako je trimethylamin).
II) Pro přípravu sloučenin vzorce II, ve kterém Rx představuje -NH2, -NHRa nebo -N(Rb)Rc, odpovídající sloučenina vzorce II, ve kterém Rx představuje Cl, -SH,
-SRd nebo 0Re, kde Rd a Re jsou definovány výše, může reagovat s vhodnou sloučeninou vzorce VD , definovanou výše, nebo její adiční solí s kyselinou (např. chlorovodíkovou nebo CH3C(O)OH), například případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, ethanolu, diethyletheru, dioxanu, benzenu nebo chloroformu) a/nebo vhodného promotoru reakce (například: pro reakci sloučenin vzorce II, ve kterém Rx představuje -SH, rtuťnatou sůl, chovající se jako sulfidový vyhledávač; a pro reakci sloučenin vzorce II ve kterém Rx představuje -SRd, a tlumič pH (například octan sodný/kyselina octová).
III) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, ve kterém
Rx představuje -SRd, odpovídající sloučenina vzorce II ve kterém Rx představuje -SH, může·reagovat se sloučeninou vzorce VF,
Rd-Z2 (VF) , kde Z2 představuje odstupující skupinu, jako je halogen (např. jod), alkansulfonát, perfluoralkansulfonát, (například trifluormethansulfonát) nebo arensulfonát (například p-toluensulfonát), a Rd je definováno výše, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu nebo acetonu) a/nebo vhodné báze (například terciárního aminu, jako je triethylamin).
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny řadou způsobů, například:
(a) Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI, o=s=o
L1
(VI) , • ·
kde I?je odstupující skupina . (například halogen) a A, G a R3 jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VII, /λ
R-N NH v_y (VII), kde R4 je definováno výše. Tato reakce může být provedena například při nízké teplotě (např. mezi -10 °C a teplotou místnosti), v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např Ci_3 alkoholu, ethyl-acetátu, dichlormethanu, toluenu nebo heptanu), nejméně jeden ekvivalent sloučeniny vzorce VII a případně jiné vhodné báze (která s ní nereaguje , nebo jestliže reaguje báze, která dále aktivuje sulfonylchlorid (například: terciární amin, jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; nebo hydrid kovu, oxid,' uhličitan hydrouhličitan kovu)) ........
Sloučeniny vzorce VI jsou dostupné s použitím známých metod. Například, sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce VIII,
kde A, G a R3 jsou definovány výše, například s použitím konvenčních metod pro zavedení skupiny -SO2L1 do aromatického kruhového systému, jako je reakce sloučeniny vzorce VIII, případně v přítomnosti ···· ·· vhodného rozpouštědla (např. díchlormethanu), se sloučeninou vzorce L1SO3H a (případně) se sloučeninou vzorce SO(LX)2· Jestliže L1 je chlor, provádí se reakce při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti v přítomnosti přebytku chlorsulfonové kyseliny (případně ve spojení s přebytkem thionylchloridu), a případně ve vhodném organickém rozpouštědle (např. díchlormethanu.
(b) Sloučeniny vzorce IV ve kterém G představuje -CN nebo
-C(O)NH2 mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IX,
o=s=o (IX) ,
kde Q představuje -CN nebo -CO)NH2, L2 představuje vhodnou odstupující skupinu a A a R4 jsou definovány výše, například reakcí se sloučeninou, která poskytne skupinu R30 (například alkoxidová báze). Tato cesta je preferována pro přípravu sloučenin vzorce IV ,ve kterém A představuje N.
Vhodná odstupující skupina L2 zahrnuje obvyklé skupiny odborníkovi v oboru známé, jako je případně substituovaná arylsulfonloxyskupina (například *
p-toluensulfonyloxy), případně substituované Ci_4 alkansulfonyloxy skupiny (například methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy), halogensulfonyloxy (například fluorsulfonyloxy), halonium, diarylulfonylamino (např. ditosyl), kvartérní amonium
Ci-4 alkylsulf onyloxy, Ci-4 perluoralkanoyloxy (např . trif luoracetyloxy) , C1-4 alkanoyloxy (např. acetyloxy), aroyloxy (např. benzoyloxy), diazonium, oxonium nebo perchloryloxy skupiny.
Výhodnějšími významy L2 jsou odlišnou nižší alkoxy skupinu, než je ta, která by měla být nahrazena skupinou R3O (např. methoxy, za předpokladu, že R3 nepředstavuje methyl) a zejména halogen (zahrnující brom a zejména chlor).
Odborníkovi v oboru je známo,že sloučeniny, které mohou poskytnout skupinu R3O zahrnují nižší alkoxidy alkalických kovů (například lithium, sodík, draslík), nebo kovů alkalických zemin (např. hořčík, vápník). Preferované jsou alkoxidy sodíku a draslíku.
Alternativně.,., může. .být anion -R3_O~._..při.pravem. in...s.i.tu.....
reakcí odpovídajícího alkylalkoholu (nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu akalických zemin) s pomocnou bází, která by neměla soutěžit s odpovídající R30~ skupinou při nukleofilní substituci L2 , protože je vhodně stéricky bráněna.
S ohledem na to, vhodná pomocná báze může zahrnovat stéricky bráněný alkoxid nebo sekundární nebo terciární amin.
Sloučeniny vzorce IX je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce X,
(X) , o=s=o
L.2 kde A, Q a L2 jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VII, jak je uveden výše, například jak je popsána výše.
Sloučeniny vzorce X je možno připravit známými způsoby. Například sloučeniny vzorce X, ve kterém obě skupiny L2 představují halogen (např. chlor), je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XI.
(XI), f
kde A a Q jsou definovány výše s vhodným halogenačním činidlem (např. thionylchloridem), například asi 80 až 100 °C, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dimethylformamidu) a/nebo (případně) vhodného aktivačního činidla (např dimethylformamidu). Odborníkovi v oboru je známo, že pokud je použito současně aktivační činidlo i rozpouštědlo, může se jednatO o stejné nebo odlišné sloučeniny.
Sloučeniny vzorce XI je možno připravit způsoby odborníkovi v oboru známými, například sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII, (XII) kde A a Q jsou definovány výše, se sulfonačním činidlem (např. oleum) za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru známy.
(c) Sloučeniny vzorce IV, ve kterém G představuje -CN je možno alternativně připravit dehydratací odpovídající sloučeniny vzorce IV, ve kterém G představuje -C(0)NH2 za vhodných reakčních podmínek, například při nízké teplotě (např. mezi 5 °C a teplotou místnosti (výhodně kolem 0 °C)) v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla (napříkad: P2O5, POC13, PC15, CC14 a trifenylfosfinu; anhydridu kyseliny trifluoroctové a vhodné báze (např. triethylaminu nebo pyridinu); nebo SOC12) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu, toluenu, chlorbenzenu nebo heptanu).
(d) Sloučeniny vzorce IV, ve kterém G představuje C(O)NH2, mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny vzorce IV, ve které G představuje -C(O)OH, například reakcí amoniaku nebo jeho derivátu (např.
• ·
amonium-acetátu). Odborníkovi v oboru je známo,že tato reakce může být výhodně provedena v přítomnosti vhodného aktivačního činidla (např. N,N '-karbonyldiimidazolu) ve vhodném rozpouštědle, například ethyl-acetátu , dichlormethanu nebo butan-2-onu, za vzniku imidazolidu jako meziproduktu, (který je případně možno izolovat je-li to požadováno), a následuje reakce s např. amonium-acetátem při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu. Odborníkovi v oboru je rovněž známo, že aktivaci derivátů kyseliny benzoové * je možno provést rovněž mnoha různými aktivačními činidly, například jak je popsáno v J. March, Advanced Organic Chemistry,
3rd Edition, Chapter 10, 371-374, John Wiley (1985) .
(e) sloučeniny vzorce IV, ve kterém G představuje -C(O)OH, může být připravena známými způsoby. Například, takové sloučeniny mohou být připraveny v souladu nebo analogicky s metodami popsanými v Evropské patentové přihlášce EP- 812 845 (postupy -zveřejněné v citovaném dokumentu jsou zde začleněny odkazem). Sloučeniny vzorce IV, ve kterém G představuje -C(O)OH mohou být alternativně připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XIII,
kde A a L2 jsou definovány výše, se sloučeninou, která s ní vytvoří skupinu R30, například za podmínek, jak jsou popsány výše při přípravě sloučenin vzorce IV.
Sloučeniny vzorce XIII je možno připravit známými způsoby, například v souladu nebo analogicky s postupy popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce IX.
Sloučeniny vzorce IV je možno připravit z vhodných výchozích látek (které zahrnují inter alia sloučeniny vzorce IV) , s použitím metod odborníkovi v oboru známých a/nebo v souladu nebo analogicky s postupy popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce II.
Sloučeniny vzorce IIIA, IIIB, VA, VB, VC, VD, VE, VF, VII, VIII, XII a jejich deriváty, pokud nejsou komerčně dostupné nebo nejsou dále popsány, mohou být získány buď analogicky postupům zde popsaným nebo konvenčními postupy syntézy, ze snadno dostupných výchozích sloučenin s použitím vhodných, reakčních činidel a reakčních podmínek.
Sloučeniny je možno izolovat z reakčních směsí s použitím známých technik.
Substituenty na arylu (například fenyl) a (je-li to vhodné) na heterocyklické skupině nebo skupinách ve zde definovaných sloučeninách mohou být přeměněny na jiné substituenty s použitím metod , které jsou odborníkovi v oboru známé. Například aminoskupina může být přeměněna na amido, skupina amido může být hydrolyzována na amino, skupina hydroxy může být přeměněna na alkoxy, skupina alkoxy může být hydrolyzována na hydroxy atd..
Odborníkovi v oboru je známo, že ve výše popsaném způsobu, funkční skupiny meziproduktů mohou nebo musí být chráněny ochrannou skupinou.
Funkčními skupinami, u kterých může nastat potřeba chránění, jsou např. hydroxy, amino a karboxyskupina. Vhodnými ochrannými skupinami jsou např, skupiny trialkylsilylové a diarylalkylsilylové (jako je terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, benzyl, a alkylkarbonyl (jako je methyl- a ethylkarbonyl). Vhodnými ochrannými skupinami pro sOkupinu amino jsou např. benzyl, terc-butyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Vhodnými ochrannými skupinami pro karboxylovou skupinu jsou skupiny Cx_6 alkyl-, allyl- nebo benzylester.
Chránění funkčních skupin a odstranění ochranných skupin je možno provádět před nebo po kterémkoliv reakčním kroku popsaném výše...... ................
Ochranné skupiny je možno odstranit v souladu s postupy, které jsou odborníku v oboru známé a jak je uvedeno dále.
Použití ochranných skupin je plně popsáno v „Protective, Groups in Organic Chemistry vydané JWF McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, TW Greene& PGM Wutz, WileyInterscience (1999).
Odborníkovi v oboru je známo, že za účelem získání sloučenin vzorce II, alternativně nebo v některých •® ·· · 44 ·· ···· •••4 ···· ·· « • 44 ······ • · · ··· 4 · 4 · ···· ·· ··· ·· ·· ·· případech, může být vhodnějším způsobem, jednotlivé kroky reakce zde uvedené provádět v jiném pořadí a/nebo jednotlivé reakce je možno provádět v různých stupních celého postupu (například substituci skupin a/nebo chemickou transformaci substituentů je možno provést při konkrétní reakci přes jiné meziprodukty, než jsou výše uvedeny. To bude záviset inter alia na faktorech, jako je povaha funkčních skupin přítomných v konkrétní látce, dostupnost jednotlivých meziproduktů a na přijaté strategii ochrany skupin, pokud se provádí.. To znamená, typ požadované reakce ovlivní výběr reakčních činidel použitých v uvedených krocích způsobu, potřebu a typ ochranných skupin, které jsou použity a pořadí reakcí pro provedení syntézy.
Některé meziprodukty, použité ve způsobu, který je zde popsán, jsou nové. Předmětem vynálezu jsou:
(a) sloučeniny vzorce II jak jsou definovány výše,; a (b) sloučeniny vzorce IV jak jsou definovány výše.
Výhodnými sloučeninami vzorce .II jsou. ty, ve kterých ·, když A představuje CH, pak Rx nepředstavuje NH2.
Dalším aspektem vynálezu jsou sloučeniny vzorce II, jak jsou definovány výše, ve kterých Rx představuje -SRd , -SH a -0Re, (kde Rd a Re jsou definovány výše).
Způsob podle vynálezu je výhodný, protože sildenafil a jeho analogy je možno připravit z komerčně dostupných výchozích látek a s menším počtem kroků, než při způsobech známých ze stavu techniky, bez průvodních ztrát, pokud se týká výtěžku klíčových meziproduktů a výsledných produktů. Další výhodou způsobu podle vynálezu je, že sildenafil a jeho analogy je možno připravit v kratším čase, výhodněji a • · při nižší ceně, než při použití způsobů známých ze stavu techniky.
Vynález je dále vysvětlen, ale nikoliv jakýmkoliv způsobem omezen, následujícími příklady provedení.
Všechna XH NMR spektra jsou získána na přístroji Varian Unity 300 MHz.
Příklad 1
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, Sildenafil
Roztok ethyl-2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzimidatu (2,2 g, 6,2 mmol, z kroku 1(c) níže) a
4-amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (Příklad 37 EP 0643756) (17 ml 10% w/v roztok v ethyl-acetátu, 6,8 mmol) v xylenu (40 ml) byl zahříván k refluxu. Přibližně 10 ml rozpouštědla bylo destilováno pro odstranění ethyl-acetátu. Reakční směs začala pěnit při 129 °C a produkovala plynný amoniak. Teplota se postupně zvýšila na 136 °C v průběhu tří dnů a pěnění ustalo. Když byla reakce
dokončena, rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku hnědého oleje, který byl dále čištěn středotlakou kolonovou chromatografií (DCM a methanol jako eluční činidla), čímž se získala sloučenina z názvu ve výtěžku 76 %, vedle regenerovaného 4-amino-l-methyl-3-propyl-llř-pyrazol-5-karboxaminu (22,6 %). Výtěžek při neregenerovaném 4-aminoT-methyT3-propylTH-pyrazol-5-karboxamidu byl 85 %. Produkt byl rekrystalizován z methylethylketonu (MEK), pro získání materiálu pro analýzu.
teplota tání (dále t. t.) 184-185 °C
NMR (CDC13) δ 1,03 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,85 (2H,m),
2,22 (3H,s), 2,49 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,11 (4H,m), 4,27 (3H,s), 4,38 (2H,q), 7,17 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,81 (lH,s) m/z nalezeno 475 [M+H]+ 100% C22H31N6O4S požadováno 475
Příprava pro příklad 1
1(a)5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzonitril (Sloučenina vzorce VI kde A=ch; R3=Et; G=CN; L=C1)
Komerčně dostupný 2-ethoxybenzonitril (1,0 g, 0,007 mol)byl přidán k ledem chlazenému roztoku chlorsulfonové kyseliny (1,9 ml, 0,03 mol) a thionychloridu (0,5 ml, 0,007 mol) během 30 minut, a míchán přes noc a pak byla reakce uhašena nalitím na směs led/voda (20ml), produkt byl krystalizován po dobu 30 minut. Sražený produkt byl potom odfiltrován, promyt vodou a sušen na filtru pod dusíkem za vzniku 1,0 g (59 %) sloučeniny z podtitulku ve formě žluté pevné látky, která byla přímo použita v dalším kroku.
NMR (CDCI3) δ 1,54 (3H,t), 4,31 (2H,m), 7,16 (lH,d),
8,18 (lH,d), 8,12 (1H,S)
1(b) 2- Ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl) benzonitril (sloučenina vzorce IV, kde A=ch; R3=Et; G=CN; R4=Me
5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzonitril (1,0 g, 0,004 mol, z kroku l(a) výše) byl rozpuštěn v dichlormethanu (DCM; 6 ml) a ochlazen na teplotu mezi 0 a 5 °C. N-Methylpiperazin(0,8 ml, 0,0091 mol) byl po kapkách přidán v průběhu 30 minut a roztok byl potom míchán přes noc. Roztok byl zředěn 10 ml vody a produkt byl extrahován dichlormethanem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za vzniku sloučeniny z podtitulku ve formě žlutého oleje (0,8 g, 66,6 %) .
1HNMR (CDC13) δ 1,54 (3H,t), 2,2 (3H,s), 2,45 (4H,m) , 2,97 (4H,m), 4,18.(2H,q), 7,07 (lH,d), 7,84 (lH,d), 7,90 (lH,s) m/z nalezeno 310 [M+H+] 75% C14Hi9 N3O4S požadováno 310
1)c) Ethyl-2-ethoxy-5-(4-methyl-l-pipérazinyl-sulfonyl)benzimidat (sloučenina vzorce II, kde A=CH; R3= Et; R4=Me)
Suspenze 2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzonitrilu (2,6 g, 8,4 mol, z kroku 1(b) výše) v ethanolu (80 ml) byl chlazen na 0 °C. HCl plyn byl pomalu probubláván přes produkt až do nasycení. Po třech dnech, byla reakce dokončena a ethanol byl odstraněn za vakua. Surový produkt byl rozpuštěn v DCM a promyt vodným roztokem hydrouhličitanu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku sloučenin z podtitulku ve formě hnědé pevné látky (48 %) .
t. t. 158-160 °C ’H NMR (CDC13) δ 1,39 (3H,t), 1,56 (3H,t), 2,53 (3H,s),
2,89 (4H,m), 3,32 (4H,m), 4,14 (2H,q), 4,37 (2H,q), 7,08 (lH,d), 7,74 (lH,d), 8,15 (lH,s) m/z nalezeno 357 [M+H]+ 25% Ci6H26 N3O4S požadováno 357
1(d)alternativní syntéza 2- ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)-benzonitrilusloučenina z kroku 1(b) výše l(d)(i) 2-Ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamid (sloučenina vzorce II kde A=CH; Ř3=Et; G=C(O)NH2; R4=Me)
Ke kyselině 2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl) benzoové (50 g, 0,15 mol, viz EP 812 845) rozmíchané v EtOAc (250 ml) byl přidán N,N '-karbonyldiimidazol(CDI; 27 g, 0,166 mol)v jedné dávce. Tato směs pak byla zahřívána na teplotu kolem 40 °C, až do započetí reakce. Když začala CDI reagovat, zahřívala se reakční směs k refluxu po dobu 4 hodin. Amoniumacetát (40 g, 0,5 mol) byl přidán ke směsi a výsledná směs byla zahřívána k refluxu přes noc. Po ochlazení byla vzniklá směs přefiltrována, čímž byla získána sloučenina z podtitulku ve formě jemné bílé pevné látky (40,7 g, 83 %)
t.t. 185-189 °C
NMR (CDCI3) δ 1,58 (3H,t), 2,29 (3H,s), 2,47 (4H,m) ,
3,06 (4H,m), 4,29 (2H,q), 6,13 (lH,s), 7,12’ (lH,d), 7,70 (lH,s), 7,82 (lH,d), 8,60 (lH,s) m/z nalezeno 328 [M+H+] 100% Ci4H22 N3O4S požadováno 328 l(d) (ii) 2-Ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyi)benzonitril (sloučenina vzorce II, kde A=CH; R3=Et; G=CN; R4=Me
K ledové suspenzi 2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamidu (32 g, 0,098 mol, z kroku 1(d)(i) výše) a triethylaminu (56 ml, 0,38 mol) v DCM byl přidán trifluoracetanhydrid (34,4 ml; 0,22 mol) za vzniku hnědého roztoku. Ten byl přes noc míchán a pak byla přidána voda (100 ml). Organická vrstva byla vyprána vodou (2 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml) a DCM bylo odstraněno za vakua za vniku 56,8 g hnědého oleje který byl rekrystalizován z ethyl-acetátu za vzniku produktu ve formě hnědé pevné látky (18,7 g, 61,7 %).
t.t. 119-120 °C
NMR (CDC13) δ 1,54 (3H,t), 2,2 (3H,s), 2,45 (4H,m), 2,97 (4H,m), 4,18 (2H,q), 7,07 (lH,d), 7,84 <lH,d), 7,90 (lH,s) m/z nalezeno 310 [M+H+]75% C14H19 N3O3S požadováno 310
Produkt z přípravy 1(d) může být použit pro přípravu sloučenin vzorce II a vzorce I, ve kterém R3 je ethyl a R4 je methyl s použitím postupů shodných s postupy popsanými v Příkladu 1 a v Přípravě 1 kroku l(c).
Příklad 2
Alternativní syntéza (5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl-sulfonyl)fenyl]-1 methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu), Sildenafilu
4-Amino-l-methyl-3-n-propyl-l/í-pyrazol-5-karboxylat (připravený v souladu s Příkladem 37 EP 0463756) (0,182 g,
1,0 mmol) a 2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamidin (sloučenina z Přípravy 5 popsané dále) (0,326 g, 1,0 mmol) byla rozmíchána v xylenu (15 ml) a tato směs byla zahřívána k refluxu po dobu 9 hodin. Po odpaření a znovuodpaření z toluenu byl zbytek podroben chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát/methanol, jako elučního činidla, čímž byl získán.požadovaný produkt, 0,33 g.
M/Z=475 [M+H] .......
IH NMR (300 mHz,CDCl3) 1,04 (t,3H), 1,66 (t,3H), 1,88 (sextet,2H), 2,29 (s,3H), 2,51 (m,4H), 2,95 (t,3H), 3,13 (m,4H) 4,29 (s,3H), 4,39. (quart. 2H),7,16 (d, IH) , 7,85 (dd,IH),8,85 (d,IH)
Výhodným provedením způsobu podle předloženého vynálezu je způsob výroby sildenafilu, zejména jak je popsán ve výše uvedeném Příkladu 1 a 2.
Dalším výhodným provedením předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin ve kterých G=CO2Et zkráceným postupem podle Přípravy 2 jak je popsán dále.
Příklad 3 ukazuje jakým postupem je možno připravit jednu z výhodných sloučenin, zde popsaných. Předložený vynález poskytuje alternativní způsob výroby sloučeniny z příkladu s použitím některého ze způsobů popsaných výše a zejména jak je popsáno v Příkladech 1 a 2.
Příklad 3
2-(methxyethyl) -5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-lylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs produktu z kroku 3(j) níže (0,75 mmol), kaliumbis(trimethyl)silyl)amid (298 mg, 1,50 mol) a ethyl-acetát (73 mikrolitrů, 0,75 mol) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána na 120 °C v utěsněné nádobě a po dobu 12 hodin. Ochlazená směs byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok hydrouhličitanu sodného a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol (98:2)jako elučního činidla k získání sloučeniny z názvu, 164mg;
Nalezeno C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C23H33N7O5S; 0,20 C2H5CO2CH3 požadováno C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25 %;
« ·
5(CDC13): 1,04 (3H,t), 1,40 (3H,t), 1,58 (3H,t), 2,41 (2H,q), 2,57 (4H,m), 3,08 (2H,q), 3,14 (4H,m) , 3,30 (3H,s),
3,92 (2H,t), 4,46 (2H,t), 4,75 (2H,q),8,62 (lH,d), 9,04 (lh,d), 10,61 (1H,S); LRMS m/z 520(M+l)+;
t. t. 161-162 °C.
Příprava výchozích látek pro Přiklad 3
3(a) Pyridin-2-amino-5-sulfonová kyselina
NH,
O=S=O
OH
2-Aminopyridin (80 g, 0,85 mol( byl přidáván po dávkách po dobu 30 minut k oleu (320 g) a výsledný roztok byl zahříván na 140 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla pro ochlazení nalita na led(200 g) a směs byla míchána v lázni led/sůl po dobu dalších 2 hodin. Výsledná suspense byla přefiltrována, pevný podíl byl promyt ledovou vodou (200 ml) a chladným IMS (200 ml) a sušena odsáváním k získání sloučeniny z podtitulku ve formě pevné látky, 111,3 g;
LRMS: m/z 175 (M+l)+.
3(b) Pyridin-2-amino-3-bromo-5-sulfonová kyselina
o=s=o
OH ····
Brom (99 g, 0,62 mol) byl přidáván po kapkách po dobu hodiny do horkého roztoku produktu z kroku a) (108 g, 0,62 mol) ve vodě (600 ml) tak, aby byl udržován stálý reflux. Po dokončení adice byla reakční směs ochlazena a výsledná směs byla přefiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a vysušena odsáváním k získání sloučeniny z názvu 53,4 g; δ (DMSOdg 300 MHz): 8,08 (IH, s), 8,14 (lH,s),;
LRMS:m/z 253 (M)+
3(c) Pyridin-3-bromo-2-chloro-5-sulfonylchlorid
Cl
o=s=o
I
Cl
Roztok dusitanu sodného (7,6 g, 110,0 mmol) ve vodě (30 ml) byl po kapkách přidán k ledem chlazenému produktu ze stupně 3(b) (25,3 g, 100,0 mmol ve vodné kyselině chlorovodíkové (115 ml, 20%) přičemž teplota byla udržována na hodnotě nižší než 6 °C, Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs byla odpařena při sníženém tlaku a zbytek byl sušen za vakua při 70 °C po dobu 72 hodin. Směs této pevné látky, chlorid fosforečný (30,0 g, 144 mol) a fosforoxychlorid (1 ml, 10,8 mmol) byly zahřívány na 125 °C po dobu 3 hodin a potom byly ochlazeny. Reakční směs byla nalita na led (100 g) a vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu, vysušen (MgSO4) a odpařen za sníženého
tlaku k získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky, 26,58 g;
δ (CDC13, 300 MHz): 8,46 (lH,s), 8,92 (lH,s)
3(d) 3-Bromo-2-chloró-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin ci
Br
O=S=O
Roztok 1-ethylpiperazinu (11,3 ml, 89,0 mmol) a triethylaminu (12,5 ml, 89,0 mmol) v dichlormethanu byl po kapkách přidán k ledem chlazenému roztoku produktu ze stupně 3(c) (23,0 g, 79,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml) a reakční směs byla míchána hodinu při 0°C. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a zbylý hnědý olej byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu, s použitím elučního gradientu dichlomethan:methanol (99:1 až 97:3) k získání sloučeniny z názvu ve formě oranžové pevné látky, 14,5 g;
δ (CDC13, 300 MHz): 1,05 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 8,24 (1H,S), 8,67 (lH,s),
3(e) 3-bromo-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin
ze stupně 3(d) (6,60 g, 17,9 mol) a ethoxidu g, 89,55 mmol) v ethanolu (100 ml)byla refluxem po dobu 18 hodin a poté ochlazena.
Směs produktu sodného (6,09 zahřívána pod
Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku, zbytek byl rozdělen vodou (100 ml) a ethyl-acetátem (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2x100 ml), spojené organické roztoky byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku k získání sloučeniny z názvu ve formě pevné hnědé látky 6,41 g;
Nalezeno C, 41,27; H, 5,33; N, 1,11. Ci3H2oBrŇ303S požadováno C. 41,35; H, 5,28; N 10,99 %;
δ (CDC13, 300 MHz): 1,06 (3H,t), 1,48 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,56 (4H,m), 3,09 (4H,m), 4,54 (2H,q), 8,10 (lH,s), 8,46 (lH,s); LRMS:m/z 378,380 (M+l)+3(f) Ethylester pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-3-karboxylové kyseliny
Směs produktu ze stupně 3(e) (6,04 g, 16,92 mmol), triethylaminu (12 ml, 86,1 mmol) a palladium (0)
tris(trifenylfosfinu) v ethanolu (60 ml)byla zahřívána na 100 °C a 200 psi, v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 18 hodin a potom byla ochlazena. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu, s použitím elučního gradientu dichlormethan:methanol (100:0 až 97:3) k získání sloučeniny z názvu ve formě oranžového oleje, 6,2 g;
δ (CDC13, 300.MHz): 1,02 (3H,t), 1,39 (3H,t), 1,45 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m) , 3,08 (4H,m), 4,38 (2H,q), 4,55 (2H,q), 8,37 (lH,s), 8,62 (lH,s); LRMS:m/z 372(M+1)+·
3(g) Kyselina pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-lylsulfonyl)-3-karboxylová
Íí
Směs produktu ze stupně 3(f) (4,96 g, 13,35 mmol) a vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 2N, 50,0 mmol) v ethanolu (25 ml) byla míchána 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na polovinu svého objemu, proprána etherem a okyselena na pH = 5 s použitím kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3x30 ml), spojené organické extrakty vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku · k získání sloučeniny z názvu ve formě světle hnědé pevné látky, 4,02 g;
5(.DMSOd6, 300 MHz): 1,18 (3H,t), 1,37 (3H,t), 3,08 (2H,q),
3,17-3,35 (8H,m), 4,52 (2H,q), 8,30 (lH,s), 8,70 (lH,s).
3(h) 4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-l#-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Roztok 4-amino-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (WO 9849166, Příprava 8) (9,2 g, 59,8 mmol) v N, N-dimethylformamidu (60 ml) byl přidán k roztoku produktu z kroku g) (27,1 g, 62,9 mmol), 1-hydroxybenžotriazol hydrátu (10,1 g, 66,0 mmol) a triethylaminu (13,15 ml, 94,3 mmol) v dichlormethanu (240 ml). Dále byl přidán hydrochlorid 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (13,26 g, 69,2 mmol) a reakční směs byla míchána 6 hodin při pokojové teplotě. Dichlormethan byl odstraněn za sníženého tlaku a zbylý roztok byl nalit do ethyl-acetátu (400 ml), tato směs byla proprána roztokem hydrouhličitanu sodného (400 ml) . Výsledná krystalická sraženina byla odfiltrována, promyta ethyl-acetátem a sušena za vakua k získání sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku, 22 g;
δ (CDC13+1 kapka DMSOdg) 0,96 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,50 (3H,t), 2,25-2,56 (6H,m), 2,84(2H,q), 3,00 (4H,m), 4,70 (2H,q), 5,60 (lH,br s), 6,78 (lH,brs), 8,56 (lH,d), 8,76 (lH,d), 10,59 (lH,s), 12,10-12,30 (lH,s);
LRMS:m/z 48Ό(Μ+1)+·
3(i) 2-Methoxyethyl-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
l-Brom-2-methoxyethan (1,72 mmol) byl přidán k roztoku produktu ze stupně h) (750 mg, 1,56 mmol) a uhličitanu česného (1,12 g, 3,44 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) a reakční směs byla míchána 18 hodin při 60 °C. Ochlazená směs byla rozdělena vodou a ethyl-acetátem a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , koncentrována za sníženého tlaku a byl vytvořen azeotrop s toluenem za vzniku pevné látky. Tento produkt byl rekrystalizován z etheru za vzniku sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
δ (CDC13) 1,04 (3H,t), 1,22 (3H,t), 1,60 (3H,t), 2,44 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,96 (2H,q), 3,12 (4H,m) , 3,36 (3H,s), 3,81 (2H,t), 4,27 (2H,t), 4,80 (2H,q), 5,35 (lH,s), 6,68 (lH,d), 8,66 (lH,d), 10,51 (lH,s).
• • 9 9 9 · • ·· · • 9 9 9 9 9 • ·»·· •
9 9 · • · 9 9 • •
•
• · • · 9 • • • ·
99 • · ··· 99 • · ··
Obecné příklady přípravy
Příprava 1.
2-Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinylsulfonyl)pyridinoatSloučenina IV, ve které R3 & R4=Et; A=N; G=CO2H
Příprava(la) 2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina
2-Hydroxynikotinová kyselina (2,7 kg, 194,2 mol) byla přidávána po dávkách k 30% oleu (58,1 kg) při 50 °C po dobu 1 hodiny,.při exotermních podmínkách do 82 °C. Reakční směs byla potom zahřívána na 140 °C. Po tom, co byla tato teplota udržována po dobu 12 hodin, byl obsah reaktoru ochlazen na 15 °C a přefiltrován. K filtračnímu koláči byl potom přidán aceton (33 kg) při teplotě místnosti, a byl znovu přefiltrován a vysušen. Tímto postupem byla získána sloučenina z názvu (35,3 kg, 83 %), jako pevná bílá látka.
Teplota rozkladu 273 °C.
5(DMSOd6): 7,93 (lH,d), 8,42 (lH,d). m/z (nalezeno 220 [M+H]+, 100%. C6H6NO6S požadovaná 220,17).
Příprava(lb) Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinat
2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina (500 g, 2,28 mol) byla rozpuštěna v ethanolu (2,5 1) mícháním a zahřívána na 80 °C.Po 30 min bylo 0,5 1rozpouštědla oddestilováno, nahrazeno čerstvým ethanolem (0,5 l)a roztok byl znovu zahřát na 80 °C. Po dalších 60 minutách byl 1,0 1 rozpouštědla oddestilován a nahrazen čerstvým ethanolem (1,0 1) a roztok byl znovu zahřát na 80 °C. Po dalších 60 ··· ······· ···· «· ··« ·· ·· ·· min. byl 1,0 1 rozpouštědla oddestilován a reakční směs byla ochlazena na 22 °C a míchána po dobu 16 hodin. Sražený produkt byl odfiltrován a promyt ethanolem (0,5 1) a sušen při 50°C za vakua za vzniku sloučenin z názvu (416 g, 74%) ve formě pevné bílé látky.
Teplota rozkladu 237 °C.
δ (DMSOd6) : 1,25 (3H,t), 4,19 (2H,q), 7,66 (lH,d), 8,13 (lH,d). m/z (nalezeno: 248 [M+H]+, 100% . CsHioNOgS požadováno 248,22) .
Příprava(lc) Ethyl-2-chloro-5-chlorosulfonikotinat
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinat (24,7 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v thionylchloridu (238 g, 2,0 mol) a dimethylformamidu (1,0 ml) mícháním. Reakční směs byla potom zahřívána k refluxu po dobu 2,5 hodiny, objem thionyl chloridu byl odstraněn za vakua, zbylý thionylchlorid byl odstraněn vytvořením azeotropu s toluenem za vzniku surové sloučeniny z názvu (30,7 g, 108%) ve formě žlutého oleje.
δ (CDC13) : 1,46 (3H,t), 4,50 (2H,q), 8,72 (lH,d), 9,09 (lH,d). Tento produkt byl přímo použit v následujícím kroku.
Příprava(ld) Ethyl-2-chloro-5-(4-ethy1-1-piperaziny1sulfonyl)-nikotinat
Surový ethyl-2-chloro-5-chlorosulfonikotinat (30,7 g, 0,1 mol, převzatý) byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (150 ml) mícháním, potom byl ochlazen ledem. K tomuto roztoku byl
• · přidán roztok n-ethylpiperazinu (11,4 g, 01 mol) a trithylaminu (22,5 g, 0,22 mol) v ethyl-acetátu (50 ml), a roztok byl 30 minut pečlivě udržován při vnitřní teplotě nižší než 10 °C. Jakmile byla adice dokončena, byla reakční směs zahřáta na teplotu 22 °C a míchána po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a zbylý filtrát byl koncentrován za vakua k vytvoření surové sloučeniny
z názvu. (37,1 g, 103%) ve formě surové žluté pryskyřice.
δ (CDC13) 1, 10 (3H,t), 1,42 (3H,m ), 2,50 (2H,m), 2,60
(4H,m) , 3,19 (4H,m), 4,43 (2H,q) , 8,40 (lH,d), 8,80 (lH,d)
m/z (nalezeno: 362 [M+H]+, 100%. C14H21CIN3O4S požadováno 362,85).
Příprava (1e) Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinat
Roztok ethyl-2-chloro-5-(4—ethyl-l-piperazinysulfonyl)nikotinatu (36,1 g, 0,1 mol) v ethanolu (180 ml) byl ochlazen na 10 °C za míchání. Ethoxid sodný (10,2 g, 0,15 mol) byl přidán po dávkách při teplotě udržované pod 20 °C. Reakční směs byla potom míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Sraženina byla odfiltrována a k filtrátu byla přidána voda (180 ml). Filtrát byl potom zahříván na 40 °C po dobu 1 hodiny. Ethanol (180 ml) byl oddestilován při okolním tlaku a zbylý vodný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti. Sražený produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen za vakua při 50 °C k získání sloučeniny z názvu (12,6 g, 34%) ve formě světle hnědé pevné látky.
t.t. 66-68 °C
VA<·
6(CDC13) 1,04 (3H,t), l,39(3H,t), 1,45 (3H,t), 2,41 (2H,q),
2,52 (4H,m), 3,08 (4H,m), 4,38 (2H,q), 2,57 (2H,q), 8,38 (lH,d) , 8,61 (lH,d) .
m/z (nalezeno: 372 [M+H]+, 100%. C16H26N3O5S požadováno.
372,46).
Příprava (1f) Kyselina 2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl) nikotinová
Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)-nikotinat, (10,2 g,0,0275 mol) byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) a byl přidán roztok hydroxidu sodného (1,1 g, 0,0275 mol) ve vodě (20 ml). Tyto dvě fáze směsi byly potom silně míchány přes noc při teplotě místnosti. Vodná fáze byla oddělena a bylo upraveno pH na hodnotu 5,6 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sražený produkt byl chlazen ledem po dobu 15 min., přefiltrován a promyt vodou a sušen za vakua při teplotě 50 °C za vzniku sloučeniny z názvu (4,1 g, 43%) ve formě špinavě bílé pevné látky.
t. t. 206-207 °c
S(CDC13) 1,25 (3H,t), l,39(3H,t), (2H,q), 3,03 (4H,m) , 3,25 (4H,m), 4,50 (2H,q), 8,25 (lH,d), 8,56 (lH,d). m/z (nalezeno: 344 [M+H]+, 100%. C14H22N3O5S požadováno 344,38).
Tento krok je jednoduchá hydrolýza a výtěžek 43 % není optimální. Stejná hydrolýza byla provedena v přípravě 23
PCT/IB99/00519 (uvedené zde jako odkaz) a bylo dosaženo optimálnějšího výtěžku hydrolýzy 88 %.
« · • 0 « » 0 0 ·
• 0
Příprava (lg) Alternativní způsob přípravy kyseliny -2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinové (sloučeniny z Přípravy (lf)- Zkrácený postup v toluenu z ethy1-2-hydroxy-5-sulfonikotinatu
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinat (sloučenina z Přípravy (lb)) (441,5 g, 1,79 mol) byl rozpuštěn v toluenu (1,77 1) a byl přidán thionyl chlorid (1,06 kg, 8,93 mol) a dimethylformamid (71,3 ml).Míchaná suspenze byla zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin do vzniku žlutého roztoku. Thionylchlorid (2,87 1) byl potom destilován s kontinuální náhradou toluenem (2,15 1). Světle žlutý roztok byl potom ochlazen na 10 °C a míchaný roztok N-ethylpiperazinu (198,9 g, 1,66 mol) a triethylaminu (392,2 g, 3,88 mol) v toluenu (700 ml) byl po kapkách přidáván po dobu 90 minut, přičemž teplota roztoku byla udržována na hodnotě nižší než 10 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a potom proprána vodou (2 x 700 ml) a solným roztokem (2 x 350 ml). Toluenová fáze byla azeotropicky sušena destilací 1750 ml, které byly kontinuálně nahrazeny suchým toluenem (1750 ml). Zbylý hnědý roztok byl ochlazen na 10 °C a ethoxid sodný (178,0 g, 2,62 mol) byl po dávkách přidáván při teplotě udržované na 10 °C. Reakční směs byla míchána při 10 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechala zahřát na teplotu místnosti a byla míchána 18 hodin. Hydroxid sodný (34,9 g, * mol) rozpuštěný ve vodě (1,5 1) byl potom přidán k toluenové směsi a dvoufázová směs byla potom silně míchána 18 hodin při 40 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla vodná fáze oddělena. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až k pH=3, která vysrážela světle hnědou pevnou látku, která se nechala krystalizovat po dobu dvou hodin za chlazení ledem.
• ·
Sraženina byla filtrována, promyta vodou (300 ml) a sušena za vakua při 50 °C za vzniku sloučeniny z názvu (338,4 g, 57,4 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
t. t. 206-207 °C δ (CDG13) : 1,25 (3H,t), 1,39 (3H,t), 2,82(2H,q), 3,03 (4H,m), 3,25 (4H,m), 4,50 (2H,q), 8,25 (lH,d), 8,56 (lH,d), m/z (Nalezeno:344 [M+H]+, 100%. Ci4H22N3O5S požadováno 344,38)
Příprava 2
2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)benzonitril
Triethylamin (49,1 g, 0,485 mol) byl přidán ke kaši z 2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperayinylsulfonyl)benzamidu (40,9 g, 0,125 mol) v dichlormethanu (200 ml) a táto směs byla ochlazena na 0 °C. Trifluoracetanhydrid (58,9 g, 0,28 mol) byl po kapkách přidáván po dobu 45 minut a poté bylo přidáno DCM (25 ml) před tím, než byla reakční směs míchána 18 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána, voda (125 ml) při současném chlazení. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla před odpařením proprána vodou před odpařením. Zbytek byl míchán ethyl-acetátem (150 ml) za vzniku krystalické pevné látky, která byla odfiltrována a sušena za vakua; 27,4 g; 71 %.
t. t. 130-131 °C ·· m/z = 310 (M+H);
IH NMR(300 MHz, CDC13) : 1,55 (t,3H), 2,30 (s,3H), 2,50 (m,4H), 3,06 (m,4H), 4,26 (quart.2H), 7,08 (d,lH), 7,90 (dd,lH), 7,97 (d,lH)
Příprava 3
2-Ethoxy-N-hydroxy-5-[ (4-methyl-l-piperazin-l-yl) sulfonyl]benzenkarboximidamidin
Hydroxylaminhydrochlorid (20,8 g, 0,3 mol) byl přidán k míchané směsi 2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzonitrilu (9,3 g, 0,03 mol) v methanolu (250 ml). K této směsi byl přidán triethylamin (30,1 g, 0,3 mol) společně s methanolem (50ml), čímž vznikl roztok. Reakční směs byla potom míchána 90 hodin při teplotě místnosti a potom odpařena na malý objem. Potom byl přidána voda (500 ml) a po 30 minutách míchání byla sloučenina z názvu odfiltrována, promyta vodou a sušena za vakua s výtěžkem 8,0 g,78 %.
t. t. 183-185 °C (rozklad); m/z = 343 (M+H)
IH NMR(300 MHz, DMSO-d6): 1,38 (t,3H), 2,14 (s,3H), 2,50 (m,4H), 3,30 (m,4H), 4,20 (quart.2H), 5,74 (s,2Hj, 7,29 (dd,IH), 7,70 (m,2H) 9,61 (s,lH).
• ·
Příprava 4 l-{4-Ethoxy-3-[5-(trifluormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]fenylsulfonyl}-4-methylpiperazin
W-Hydroxyamidin vyrobený v Přípravě 3 (6,0 g, 0,0175 mol) byl přidán k trifluoroctové kyselině (17,5 ml) při teplotě místnosti. Byl přidán trifluoracetanhydrid (17,5 ml), čímž vznikl čirý roztok a po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs odpařena při sníženém tlaku. Byl přidán toluen a směs byla znovu odpařena. Při míchání zbytku s methanolem produkt krystalizoval a byl odfiltrován, promyt methanolem a sušen za vakua. Tak byl získám požadovaný produkt ve výtěžku 7,8 g, 85 %.
t. t. 189-200 °C (rozklad); m/z = 421 (M+H).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 1,42 (t,3H), 2,77 (s,3H), 3,29 (br,m,4H), 3,43 (br,m,4H), 4,37 (quart.2H), 7,58 (d,1H), 8,08 (dd,lH), 8,23 (d,lH).
Příprava 5
2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamidin ··
Voda (4 ml)byla přidána ke směsi sloučeniny vyrobené v Přípravě 4 (5,34 g, 0,01 mol) s methanolem (40 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs byla potom zpracována s triethylaminem (2 ml) a dále s Raneyovým niklem (0,5 g). Výsledná směs byla hydrogenována po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát zahříván na 90 °C po dobu 10 minut a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl znovu odpařen z toluenu a potom byl podroben chromatografií na silikagelu se směsí toluen/methanol jako elučním činidlem. Spojením a odpařením získaných frakcí bylo získáno 2,05 g (63 %); m/z = 327 (M+H);
1H NMR(500 MHz, CDCI3/CD3OD) : 1,41 (t,3H), 2,60 (s,3H),
2,99 (br,m,4H), 3,20 (br,m,4H), 4,16 (quart.2H), 7,10 (d,lH), 7,82 (dd,lH).
Příprava 6
2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamidin (Příprava 5 výše) může být rovněž připraven následujícím způsobem;
Triethylaluminium (20 ml 2M roztoku v hexanu) bylo přidáno k amoniumchloridu (1,07 g, 0,2 mol) rozmíchaného v toluenu
(20 ml), který byl předem ochlazen na 5°C. Reakce byla míchána bez chlazení dokud se nepřestane vyvíjet plyn po přidání sloučeniny vyrobené v Přípravě 2 (3,09 g, 0,lmol). Směs byla míchána při 80 °C po dobu 40 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl do směsi přidán silikagel (6 g) a dichlormethan (40 ml), směs byla míchána a potom filtrována. Pevný podíl byl promyt směsí methanolu/dichlormethanu. Spojené filtráty a výplachy byly odpařeny při sníženém tlaku za vzniku produktu; 2,12 g,
%. Data shodná jak je uvedeno výše.
Příprava 7
2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzonitril
Komerčně dostupný 2-ethoxybenzonitril (25 g, 0,17 mol)byl po kapkách přidán k ledem chlazené směsi kyseliny chlorsulfonové (50,8 ml, 0,765 mol) a thionylchloridu (12,4 ml, 0,17 mol) přičemž byla teplota udržována na hodnotě nižší než 10 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě prostředí po dobu 18 hodin a potom byla nalita do směsi ledu a vody. tato směs byla míchána po dobu 1 hodiny a potom byla sraženina odfiltrována. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v acetonu (300 ml) a byl přidán triethylamin (25 ml, 0,179 mol), následovalo pomalé ·’· .· *··· « · » ♦ »· · · τ • · · · ,· * · ·· » ♦ » ♦ ··« • » ·' · · · ·.
<··· .. ♦·· ·· « 51 přidávání W-ethylpiperazinu (25 ml, 0,198 mol). Pak byla směs ponechána při teplotě místnosti po dobu 65 hodin a potom odpařena a zbytek byl míchán s vodou (1 1) po dobu 2 hodin. Pevný podíl byl odfiltrován promyt vodou a sušen před provedením chromatografie na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a methanolu. Spojením a odpařením získaných frakcí bylo získáno 9,8 g, 17,8 % sloučeniny z názvu.
t.t. 86-88 °C; m/z = 324 (M+H)
300 MHz Proton NMR (CDC13) : 1,06 (t,3H), 1,55 (t,3H) , 2,43 (q,2H), 2,54 (m,4H), 3,06 (m,4H), 4,25 (q,2H), 7,08 (d,IH), 7,90 (dd, IH), 7,97 (d, IH).
Příprava 8
2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamidin
Trimethylaluminium (10 ml, 2M roztok v hexanech) byl po kapkách přidán ke 'směsi amoniumchloridu (1,07 g, 0,02 mol) v toluenu (15 ml) při 0 °C. Směs byla míchána bez chlazeni až dokud se neukončilo vyvíjení plynu. Pak byl přidán 2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzonitril (sloučenina z Přípravy 7) (3,23 g, 0,01 mol) a směs byla ♦ 4 · « ···· ·· • «4 zředěna toluenem (5 ml) , pak byla směs míchána po dobu 40 hodin při 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán silikagel (15 g) a dichlormethan (100 ml). Směs byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt směsí dichlormethan/methanol. Spojené filtráty a výplachy byly potom odpařeny a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethanu a methanolu, čímž bylo získáno 1,08 g, 28,6 % sloučeniny z názvu.
m/z nalezeno 341 (M+H).
IH NMR (CD3OD) : 1,28 (t,3H), 1,49 (t,3H), 2,97 (q,2H), 3,14 (br,s,4H), 3,33 (br,s,4H), 4,32 (q,2H), 7,45 (d,lH), 7,96 (d, IH), 8,05 (dd, IH).
Sloučeniny z Příprav 7 a 8 mohou být, podle dalšího aspektu způsobu podle předloženého vynálezu, rovněž použity při výrobě sloučenin ze zveřejněné přihlášky WO99/24433, a zejména pro přípravu 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yl1-sulfonyl) -fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu také známého jako l-[[3-(3,4-dihydro-5methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5, l-f]]-as-triazin-2-yl) -4ethoxyfenylsulfonyl]-4-ethylpiperazinu (sloučenina z Příkladů 20, 19, 337 a 336 WO99/24433).

Claims (42)

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I;
kde
A představuje CH nebo N;
R1 představuje H, nižší alkyl (kde alkylová skupina je případně přerušena atomem O),Het, alkylHet, aryl nebo alkylaryl, přičemž každá z posledních pěti skupin může být případně substituována (a/nebo, v případě nižšího alkylu, případně zakončena) jedním nebo více substituenty vybranými ze skupin halogen, kyano, nitro, nižší alkyl, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b a SO2NRllaRllb;
R2 a R4 nezávisle představují nižší alkyl;
R3 představuje nižší alkyl, kde alkylová skupina je případně přerušená kyslíkem;
Het představuje případně substituovanou čtyř- až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje í' ' jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry;
• « » ··
R5, R6, R7, R8, R9, Rlla a Rllb nezávisle představují H nebo nižší alkyl;
R10a aR10b oba nezávisle představují H nebo nižší alkyl, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde Rx je skupina, kterou lze substituovat aminopyrazolem a A, R3 a R4 jsou definovány výše se sloučeninou obecného vzorce III, kde R1 a R2 jsou definovány výše,
2.Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I, R1 představuje Ci_4 alkyl, kde alkylová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně ukončena skupinou Het.
0* Λ'·9
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I, R1 představuje lineární Ci-3 alkyl, kde alkylová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně ukončena skupinou 2-pyridylovou.
4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I, R2 představuje C1-4 alkyl.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že R2 představuje lineární C2-3 alkyl.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I, R3 představuje C1-5 alkyl, kde alkylová skupina je případně přerušena atomem kyslíku.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R3 představuje lineární nebo rozvětvený C2-4 alkyl, kde alkylová skupina je případně přerušena atomem kyslíku.
8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I, R4 představuje C1-3 alkyl.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R4 představuje C1-2 alkyl.
10. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze sildenafilu nebo z následujících čtyř sloučenin ·· ···· • · • ·. · * • « * w · * • · · ·«·· · ·
'S-'
11. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že skupina Rx ve sloučenině vzorce II představuje -NH2, -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH, 0Re, (ve kterých skupiny Ra až Re vzájemně nezávisle představují stejné skupiny jako R1, jak je definována v nároku 1 s výjimkou H) nebo halogen.
·· · • φ φ2φ
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že skupina Rx představuje -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH, ORe.
13 Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že skupina Rx představuje ethoxy.
14. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědlového systému, který zahrnuje aromatický uhlovodík, chlorbenzen nebo rozpouštědlo vzorce RXH, kde Rx je definováno v kterémkoliv z nároků 1 nebo 11 až 13.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je toluen, xylen, chlorbenzen nebo ethanol.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě refluxu.
17. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce II je připravena reakcí sloučeniny vzorce IV,
OR3 kde G představuje karboxylovou skupinu (-C(0)OH)nebo její derivát a A, R3 a R4 jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 a 6 až 10 (jak je vhodné), s reakčním činidlem vhodným • « · · • * · pro konverzi skupiny G na -C(RX)=NH, kde Rx je definováno v kterémkoliv z nároků 1 nebo 11 až 13.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že ve sloučenině vzorce IV, skupina G představuje -CN, -C(ORe)3, -C(O)NH2 nebo -C(=NORf)NR2 kde Rf představuje H nebo nižší alkyl a Re je definováno v nároku 11.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že Rx představuje -0Re (kde Re představuje nižší alkyl (případně přerušený O), alkylHet nebo alkylaryl:
(a)odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN reaguje s alkoholem vzorce VA,
RocOH (VA) , kde RK představuje nižší alkyl (případně přerušený O), alkylHet nebo alkylaryl a Het jedefinováno v nároku 1, v přítomnosti protické kyseliny;
(b)odpovídájící sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -C(O)NH2 reaguje s vhodným alkylačním činidlem vzorce VB, (VB) , kde Z1 představuje odstupující skupinu a RKje definováno výše; nebo (c)odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -C (O R<J3, kde Roc je definováno výše, reaguje s amoniakem nebo jeho N-chráněným derivátem.
9 9 ·«
99 ·* >99 • 9 · 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9' ·
9 · 9 9 9
9 99 99 ··
20. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že když Rx představuje -ORe (kde Re představuje Het nebo aryl) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN, reaguje se sloučeninou vzorce VC,
Rp OH (VC)., kde Rp představuje Het nebo aryl, a Het je definováno v nároku 1.
21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že když Rx představuje -NH2:
(a) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN reaguje s hydrazinem, hydroxylaminem nebo s O-nižším alkylhydroxylaminem a následuje redukce vzniklého meziprouktu za standardních podmínek; nebo (b) odpovídájící sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -C(NORf)NR2, kde Rf je definováno v nároku 18, se redukuje za standardních podmínek.
22. způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že když Rx představuje -NH2, NHRa nebo N(Rb)Rc, odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN, reaguje se sloučeninou vzorce VD,
HN(Rx)(Rs) (VD), kde Rz a Rg nezávisle představují H nebo Ra a Ra je definováno v nároku 11.
23. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že když Rx představuje -SH:
«· ···· • · • · « ·
9 0 (a) odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN, reaguje s hydrogensulfidem; nebo (b) odpovídájící sloučenina vzorce IV,ve které G s představuje -C(O)NH2, reaguje se sloučeninou, která působí záměnu kyslík-síra.
24. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že když Rx představuje -SRd, odpovídající sloučenina vzorce » IV, ve které G představuje -CN, reaguje se sloučeninou vzorce VE,
RdSH (VE) , kde Rd je definováno v nároku 11.
25. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že když Rx představuje halogen, odpovídající sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -C(O)NH2, reaguje s halogenačním činidlem.
ý
26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, * vyznačující se tím, že sloučenina vzorce II se připravuje reakcí jiné sloučeniny vzorce II s reakčním činidlem, které přeměňuje jednu skupinu Rx na jinou, kde Rx je definováno v kterémkoliv z nároků 1 nebo 11 až 13.
v
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že když Rx představuje -0Re (kde Re představuje nižší alkyl, alkylHet nebo alkylaryl) odpovídající sloučenina vzorce II, ve které Rx představuje Cl reaguje se sloučeninou vzorce VA, jak je definována v nároku 19.
28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že ·· ffffffff když Rx představuje -NH2, NHRa nebo N(Rb)Rc, odpovídající sloučenina vzorce II, ve které Rx představuje Cl, -SH, -SRd nebo -0Re , kde Rd a Re jsou definovány v nároku 11, reaguje s vhodnou sloučeninou vzorce VD, jak je definována v nároku 22 nebo s její addiční solí s kyselinou.
29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že když Rx představuje -SRd, odpovídající sloučenina vzorce IV, .ve které Rx představuje -SH, reaguje se sloučeninou vzorce VF,
Rd-Z2 (VF) , kde Z2 představuje odstupující skupinu a Rd je definováno v nároku 11.
30. způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 17 až 25, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IV je připravena reakcí sloučeniny vzorce VI, (VI) , o=s=o
L1 kde L1 je odstupující skupina a A, G a R3 jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1, 6, 7, 10, 17 a 18 (jak je vhodné) se sloučeninou vzorce VII, (VII), • · • 4 4 • 4 44 • 4 4· kde R4 je definováno v kterémkoliv z nároků 1 a 8 až
10.
31. Způsob podle nároku 30, kde sloučenina vzorce VI je připravena reakcí sloučeniny vzorce VIII,
OR3 ,G (VIII), kde A, G a R3 jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1, 6 , 7, 10, 17 a 18 (jak je vhodné), s reakčním činidlem, které může být použito pro zavedení skupiny -SO2LX do aromatického nebo heteroaromatického kruhového systému.
32. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 24, vyznačující se tím , že sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN nebo -C(O)NH2/je připravena reakcí sloučeniny vzorce IX, (IX) , o=s=o kde Q představuje -CN nebo -C(O)NH2, L2 představuje odstupující skupinu a A a R4 jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 a 8 až 10, se sloučeninou, která poskytuje skupinu R3O.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že sloučeninou poskytující R30 je nižší alkylalkohol.
ζ
34. Způsob podle nároku 32 nebo 33, vyznačující se
Jí tím, že odstupující skupinou L2 je chlor.
35. Způsob podle některého z nároků 32 až 34, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IX je připravena reakcí sloučeniny vzorce X, %
kde Q a L2 jsou definovány v nároku 32, a A je definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce VII jak je definována v nároku 30.
36. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17. až 24, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -CN, je připravena dehydratací odpovídající sloučeniny vzorce IV, ve které G představuje -C(O)NH2.
37. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, 23 a 25, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IV, ve které G představuje -C(O)NH2, je připravena z odpovídající sloučeniny vzorce IV, ve které G představuje -C(O)OH, reakcí s amoniakem nebo jeho derivátem.
38. Sloučenina vzorce II, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 a 11 až 13.
39,
-ch3, r3 nh2.
·« ·· ► · · , • · i
Sloučenina podle nároku 38, ve které A představuje představuje Et, R4 představuje Me a Rx představuje
Sloučenina podle nároku 38, ve které A představuje \ -CH, R3 představuje Et, R4 představuje Et a Rx představuje i
í NH2.
v
41. Sloučenina vzorce IV, jak je definována v nároku 17 nebo 18.
42. Sloučenina podle nároku 39, ve které A představuje N, R3 představuje Et, R4 představuje Et a G představuje CO2H.
43. Sloučenina podle nároku 39, ve které A představuje N, R3 představuje Et, R4 představuje Et a G představuje , Sloučenina podle nároku 39, ve které A představuje představuje Et, R4 představuje Et a G představuje
Sloučenina podle nároku 39, ve které A představuje představuje Et, R4 představuje Me a G představuje
CO2Et.
CZ20024176A 2000-06-22 2001-06-11 Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů CZ20024176A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015472A GB0015472D0 (en) 2000-06-22 2000-06-22 Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0105857A GB0105857D0 (en) 2001-03-09 2001-03-09 Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024176A3 true CZ20024176A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26244540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024176A CZ20024176A3 (cs) 2000-06-22 2001-06-11 Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1292586B1 (cs)
JP (1) JP2004501142A (cs)
KR (1) KR100525698B1 (cs)
CN (1) CN100338047C (cs)
AP (1) AP2001002194A0 (cs)
AR (1) AR028740A1 (cs)
AT (1) ATE272626T1 (cs)
AU (2) AU6259701A (cs)
BR (1) BR0111581A (cs)
CA (1) CA2411961C (cs)
CZ (1) CZ20024176A3 (cs)
DE (1) DE60104691T2 (cs)
DK (1) DK1292586T3 (cs)
DO (1) DOP2001000190A (cs)
ES (1) ES2223863T3 (cs)
HK (1) HK1054926A1 (cs)
HU (1) HUP0301183A3 (cs)
IL (1) IL153532A0 (cs)
MX (1) MXPA02012884A (cs)
MY (1) MY124903A (cs)
PA (1) PA8519801A1 (cs)
PE (1) PE20020105A1 (cs)
PL (1) PL359651A1 (cs)
PT (1) PT1292586E (cs)
SV (1) SV2002000503A (cs)
TN (1) TNSN01093A1 (cs)
TR (1) TR200401983T4 (cs)
WO (1) WO2001098284A1 (cs)
YU (1) YU93902A (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
BRPI0722222A2 (pt) 2007-12-28 2015-06-16 Topharman Shangai Co Ltd N-{1-[3-(2-etóxi-5-(4-etilpiperazinil)sulfonilfenil)-4,5-di hidro-5-oxo-1,2,4-triazina-6-il]etil}butiramida, seu método de preparo e seu uso
CN101747282A (zh) * 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
AU2010280358A1 (en) 2009-08-07 2012-03-08 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of vardenafil
JP2013517281A (ja) * 2010-01-13 2013-05-16 テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 化合物及び方法
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
EP2689779A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindazole or diazaindazole type for treating a cancer overexpressing trk
WO2018080859A1 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal oxadiazoles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
EP1002798A1 (en) * 1998-11-20 2000-05-24 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN01093A1 (fr) 2005-11-10
AR028740A1 (es) 2003-05-21
SV2002000503A (es) 2002-07-03
AU2001262597B2 (en) 2005-10-20
BR0111581A (pt) 2003-03-25
PL359651A1 (en) 2004-08-23
DK1292586T3 (da) 2004-08-30
PA8519801A1 (es) 2002-04-25
DOP2001000190A (es) 2002-05-15
WO2001098284A1 (en) 2001-12-27
TR200401983T4 (tr) 2004-09-21
HK1054926A1 (en) 2003-12-19
JP2004501142A (ja) 2004-01-15
DE60104691T2 (de) 2005-01-13
CN100338047C (zh) 2007-09-19
PE20020105A1 (es) 2002-02-21
HUP0301183A2 (hu) 2003-08-28
IL153532A0 (en) 2003-07-06
DE60104691D1 (de) 2004-09-09
ES2223863T3 (es) 2005-03-01
CN1437589A (zh) 2003-08-20
ATE272626T1 (de) 2004-08-15
AP2001002194A0 (en) 2002-12-21
MXPA02012884A (es) 2003-05-14
KR20030031912A (ko) 2003-04-23
YU93902A (sh) 2005-11-28
KR100525698B1 (ko) 2005-11-03
CA2411961A1 (en) 2001-12-27
EP1292586B1 (en) 2004-08-04
PT1292586E (pt) 2004-11-30
CA2411961C (en) 2007-02-06
MY124903A (en) 2006-07-31
EP1292586A1 (en) 2003-03-19
AU6259701A (en) 2002-01-02
HUP0301183A3 (en) 2006-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6667398B2 (en) Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6207829B1 (en) Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
CZ20024176A3 (cs) Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů
KR100462929B1 (ko) 농약성1-(할로아릴)헤테로시클릭화합물의제조방법
CZ20012713A3 (cs) Způsob přípravy pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onových sloučenin a jejich meziprodukty
AU2001262597A1 (en) Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1092720B1 (en) Process for the preparation of pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof
EP0041359B1 (en) Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation
JP4042164B2 (ja) １−（ヘテロ）アリール−３−ヒドロキシピラゾールの製造方法
CA2354173C (en) Novel process for the preparation of pyrazoles
CZ20024130A3 (cs) Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů
US20040110948A1 (en) Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
Foks et al. Studies on pyrazine derivatives. 38. Synthesis, reactions, and Tuberculostatic activity of pyrazinyl-substituted derivatives of hydrazinocarbodithioic acid
US20020038024A1 (en) Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof
MXPA99009326A (en) Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed