KR100525698B1 - 피라졸로피리미디논의 제조 방법 - Google Patents

피라졸로피리미디논의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 식들에서,
A, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 기재된 의미를 가지고,
Rx는 아미노피라졸에 의해 치환될 수 있는 기이다.

Description

피라졸로피리미디논의 제조 방법 {Process for the Preparation of Pyrazolopyrimidinones}
본 발명은 4-알킬피페라지닐술포닐페닐- 및 4-알킬피페라지닐술포닐 피리디닐-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체, 특히 발기부전 치료제인 실데나필 및 그의 유사체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
실데나필 (5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온)은
비아그라™의 활성 성분이다. 유럽 특허 출원 EP 463 756호에 처음 개시된 상기 화합물은 특히 남성 발기기능장애의 치료에 특히 유용하다고 밝혀졌다 (국제 특허 출원 WO 94/28902호 참조).
실데나필 제조를 위한 다단계 합성법이 EP 463 756호에 기재되어 있다. 개선된 제조 방법이 후출원 (유럽 특허 출원 EP 812 845호)에 기재되어 있으며, 마지막 단계는 염기성, 중성 또는 산성 조건하의 내부 고리화를 포함한다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 실데나필 및 그의 유사체가 하기 기재된 신규 방법을 통해 제조될 수 있다는 것을 밝혀내었으며, 이 방법은 상기 언급한 선행 기술 문헌에 기재된 방법을 능가하는 장점을 가진다.
본 발명의 제1면에 따라서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이후 이 방법을 "본 발명의 방법"이라 한다.
상기 식들에서,
A는 CH 또는 N을 나타내고,
R1은 H, C1-6 알킬 (여기서, 알킬기에는 임의로 O가 개재됨), Het, 알킬Het, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, 후자 5개의 기들 모두는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b 및 SO2NR11aR11b로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환(되고(되거나) C1-6 알킬의 경우 임의로 종료됨)되고,
R2 및 R4는 독립적으로 C1-6 알킬을 나타내고,
R3은 임의로 산소가 개재되는 C1-6 알킬을 나타내고,
Het은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릭 기를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R11a 및 R11b 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
R10a 및 R10b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고,
Rx는 아미노피라졸에 의해 치환될 수 있는 기이다.
화학식 I 및 III의 화합물은 본 발명의 방법에 따른 방법에서 화학식 I, IA 및 IB 또는 IIIA 또는 IIIB의 화합물로 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 페닐 및 나프틸 등과 같은 6 내지 10원 카르보시클릭 방향족 기를 포함한다.
Het 기는 전체 포화, 부분 불포화, 전체 방향족, 부분 방향족 및(또는) 비시클릭 종류일 수 있다. 언급될 수 있는 Het 기에는 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리다지닐, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 이미다조피리디닐, 피페라지닐, 티에닐 및 푸라닐과 같은 기가 포함된다.
임의의 Het 기의 결합점은 (적절하게는) 헤테로원자를 포함하는 고리계의 임의의 원자를 통한 것일 수 있다. Het 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬" (알킬Het 및 알킬아릴 기의 알킬 부분을 포함함)이란 용어는 C1-6 알킬 (예를 들어 C1-4 알킬)을 포함한다. 다른 언급이 없는 한, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 정의되는 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
화학식 I, IA 및 IB의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 광학 및(또는) 부분입체이성질체화를 나타낼 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 또한 화학식 I, IA 및 IB의 화합물의 입체이성질체 및 그의 혼합물의 형성에 관한 것이다. 입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC를 사용하여 화합물들의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 목적 광학 이성질체는 광학적으로 활성인 적절한 출발 물질을 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에, 또는 예를 들어 호모키랄 산과의 유도체화에 이은 통상의 방법 (예를 들어, HPLC, 결정화, 실리카 상 크로마토그래피, 또는 예를 들어 호모키랄 산 염과의 고전적 분해를 통해)에 의한 부분입체이성질체 에스테르의 분리에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체의 형성은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 II의 화합물은 토토머화를 나타낼 수 있다. 화학식 II의 화합물의 모든 토토머 형태의 용도는 본 발명의 범위내에 포함된다.
바람직한 화학식 I, IA 및 IB의 화합물에는
R1이 임의로 산소 원자가 개재되고(거나), 임의로 Het 기 (예컨대, 피리디닐기)에 의해 종료된 C1-4 알킬을 나타내고,
R2가 C1-4 알킬을 나타내고,
R3이 임의로 산소 원자가 개재된 C1-5 알킬을 나타내고,
R4가 C1-3 알킬을 나타내는 화합물이 포함된다.
보다 바람직한 화학식 I, IA 및 IB의 화합물에는
R1이 임의로 산소 원자가 개재되거나, 임의로 2-피리디닐 기에 의해 종료된 (예를 들어 2-피리디닐메틸기를 형성함) 직쇄 C1-3 알킬을 나타내고,
R2가 직쇄 C2-3 알킬을 나타내고,
R3이 임의로 산소 원자가 개재된 직쇄 또는 분지쇄 C2-4 알킬을 나타내고,
R4가 C1-2 알킬을 나타내는 화합물이 포함된다.
본 발명의 방법으로 형성될 수 있는 특히 바람직한 화합물에는 실데나필 및 하기 4종의 화합물이 포함된다.
상기 화합물 1B, 1C, 1D 및 1E는 아래와 같이 공지되어 있다.
1B, (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또한 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이라 공지됨, WO 99/54333호의 실시예 118의 화합물; 1C, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, WO 98/49166호의 실시예 5의 화합물; 1D, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, WO 99/54333호의 실시예 4의 화합물; 및 1E, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또한 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜 술포닐}-4-에틸피페라진이라 공지됨, IB 00/01457호의 실시예 8의 화합물, 하기 실시예 3에서 예시됨.
"화학식 III의 아미노피라졸에 의해 치환될 수 있는 기"에는 화학식 II의 화합물의 -C(Rx)=NH 잔기에 존재하는 경우, 아미노피라졸의 아미노기에 의해 치환되어 -C(=NH)-NH- 결합을 형성할 수 있는 임의의 기가 포함된다. "원-팟(one-pot)" 축합/고리화 반응을 포함하는 본 발명의 방법에 따라서, 당업자들은 화학식 II의 화합물과 반응하는 아미노피라졸이 화학식 III, IIIA 또는 IIIB의 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 축합 반응에 따라서, 커플링된 중간체는 고리화되어 화학식 I의 화합물을 형성한다.
이점에 있어서, Rx가 나타낼 수 있는 바람직한 기에는 -NH2, -NHRa, -N(R b)Rc, -SRd, -SH, -ORe (여기서 Rb 내지 Re 각각은 독립적으로 상기 정의된 R1와 동일한 기를 나타내되, 단 H 또는 알콕시를 나타내지 않음) 및 할로 (예를 들어 클로로)가 포함된다. Ra 기는 -OR1 (여기서 R1은 상기 정의된 바와 같음) 또는 할로 (예를 들어 클로로)를 나타낸다. Rx의 보다 바람직한 값에는 -NHRa, -N(Rb)Rc , 바람직하게는 -SRd, -SH 및 -ORe가 포함된다. Rx의 특히 바람직한 값은 C1-4 알콕시 (예를 들어 에톡시)이다.
본 발명의 다른 면에 따라서, 상기 정의된 화학식 III, IIIA 또는 IIIB의 화합물을 (적절하게) 화학식 II의 화합물 (상기 정의된 바와 같되, 단 Rx는 -NH2를 나타내지 않거나, 바람직하게는 Rx는 -NH2, -NHRa 또는 -N(Rb)R c를 나타내지 않음)과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 방법은 적합한 유기 용매계의 존재하에 수행될 수 있으며, 상기 용매계는 반응물 또는 형성된 생성물과 유의적으로 화학반응하지 않거나, 반응물 또는 형성된 생성물에 입체화학적 변화를 일으키지 않거나, 유의적으로 다른 부반응을 일으키지 않아야 한다. 바람직한 용매계에는 방향족 탄화수소 (예를 들어 톨루엔 또는 크실렌) 또는 클로로벤젠이 포함된다. 바람직한 용매계에는 또한 화학식 RxH의 용매, 예를 들어 화학식 ReOH (여기서, Rx 및 Re는 상기 정의된 바와 같음)의 용매 (예를 들어 에탄올)가 포함된다.
본 발명의 방법에서, 화학식 III, IIIA 또는 IIIB의 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 적합한 극성 유기 용매 중 반응 혼합물 (반응을 행하기 이전)에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 그 후, 이러한 극성 용매는 반응을 개시하기 이전에 제거될 수 있다.
본 발명의 방법은 승온 (예를 들어 적절한 용매계의 환류 온도 이하 또는 가압계가 사용되는 경우 그 보다 높음)에서 수행될 수 있다. 분명하게, 적절한 반응 시간 및 반응 온도는 사용되는 용매계 뿐만 아니라 사용되는 반응물 및 형성되는 화합물에 의존하나, 통상 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명자들은 화학식 II의 화합물이 유리하게는 G 기를 -C(Rx)=NH 기 (여기서, Rx는 상기 정의된 바와 같음)로 전환시키기에 적절한 시약과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다는 것을 본 발명에 이르러 밝혀내었다.
상기 식에서,
G는 카르복실산 기 (-C(O)OH) 또는 그의 유도기를 나타내고,
A, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 "카르복실산기의 유도기"란 용어는 통상 카르복실산 기로부터 유도된 기 및(또는) -C(O)OH와 동일한 산화 상태인 중심 탄소 원자 (탄소 원자는 화학식 IV의 화합물에서 페닐 또는 피리딜 고리에 결합됨)를 함유하는 기를 포함한다. 그러므로, 상기 용어는 -CN, -C(ORe)3, -C(O)NH2 또는 -C(=NORf)N(Re)2 (여기서, Rf는 H 또는 저급 알킬을 나타내고, Re는 상기 정의된 바와 같음)와 같은 기를 포함한다. G는 또한 O, S, N 및 그의 혼합물로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기 [여기서, 헤테로시클릭기는 탄소 원자에 의해 결합되고, 제조예 4에서 예시되는 바와 같은 바람직한 헤테로시클릭기는 화학식 -C(=NORg)N(Re) (여기서, 탄소는 N 원자 둘 모두에 결합하고, Rg는 -NRe기의 N에 결합하며, Rg는 -CH 또는 -CH2 기이고, Re는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시임)를 가짐]를 나타낼 수 있다.
바람직한 화학식 IV의 화합물에는 A가 CH를 나타내는 경우 G는 -C(O)OH를 나타내지 않는 화합물이 포함된다.
G기를 나타낼 수 있는 선택된 기의 특정 -C(Rx)=NH 기로의 전환 방법은 당업자들에게 공지되어 있으며, 특히 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Chapter 10, 371-374, John Wiley ＆ Sons (1985); and Comprehensive Organic Functional Group Transformations, edited by A. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C. Rees, 1st Edition, Volume 5, Sections 5.17 (page 653) and 5.19 (page 741), Pergamon Press (1995)]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되었다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
1) Rx가 -ORe (여기서, Re는 저급 알킬 (임의로 O가 개재됨), 알킬Het 또는 알킬아릴, 예를 들어 저급 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여
(a) G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 적합한 양성자성 산 (예를 들어 HCl 기체) 및 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산, 벤젠 또는 클로로포름)의 존재하에 하기 화학식 VA의 알콜과 반응시킬 수 있다. 당업자들은 상기 반응이 저온 (예를 들어 5℃ 미만)에서 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
RαOH
상기 식에서,
Rα는 저급 알킬 (임의로 O가 개재됨), 알킬Het 또는 알킬아릴 (예를 들어 저급 알킬)을 나타내고, Het는 상기 정의된 바와 같다.
(b) G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 임의로 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄)의 존재하에 하기 화학식 VB의 적절한 알킬화제와 반응시킨 후, 생성된 알콕시메틸렌이미늄 염을 적합한 염기 (예를 들어 NaOH 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민)의 존재하에 탈양성자화시킬 수 있다.
Rα-Z1
상기 식에서,
Z1은 할로, -OS(O)2ORα, -OS(O)2CF3 또는 ORα2 와 같은 이탈기를 나타내고,
Rα는 상기 정의된 바와 같다.
또는,
(c) G가 -C(ORα)3 (여기서, Rα는 상기 정의된 바와 같음)을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 예를 들어 촉매량의 적합한 산 (예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 양성자성 산) 및 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄)의 존재하에 암모니아 또는 그의 N-보호된 유도체와 반응시킬 수 있다.
2) Rx가 -ORe (여기서, Re는 Het 또는 아릴, 예를 들어 페닐을 나타냄)를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 예를 들어 적합한 촉매 (예를 들어 ZnCl2와 같은 루이스산 및(또는) HCl과 같은 양성자성 산) 및 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄)의 존재하에 하기 화학식 VC의 화합물과 반응시킬 수 있다.
RβOH
상기 식에서,
Rβ는 Het 또는 아릴 (예를 들어 페닐)을 나타내고, Het는 상기 정의된 바와 같다.
3) Rx가 -NH2를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여,
(a) G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 히드라진, 히드록실아민 또는 0-저급 알킬 히드록실아민과 반응시킨 후, 생성된 중간체를 표준 조건 (예를 들어 팔라듐-촉매 수소화)하에 환원시킬 수 있다. 또는,
(b) G가 -C(=NORf)N(Re)2 (여기서, Rf는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 표준 조건 (예를 들어 팔라듐-촉매 수소화)하에 환원시킬 수 있다.
4) Rx가 -NH2, -NHRa 또는 -N(Rb)Rc를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 예를 들어 적합한 촉매 (예를 들어 CuCl과 같은 구리(I) 염) 및 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디메틸술폭시드, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜)의 존재하에 하기 화학식 VD의 화합물과 반응시킬 수 있다.
HN(Rχ)(Rδ)
상기 식에서,
Rχ 및 Rδ는 독립적으로 H 또는 Ra를 나타내고, Ra는 상기 정의된 바와 같다.
5) Rx가 -SH를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여,
(a) G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 예를 들어 적합한 염기 (예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민) 및 임의로 적절한 용매 (예를 들어 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜)의 존재하에 황화수소와 반응시킬 수 있다. 또는,
(b) G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 예를 들어 적절한 용매 (예를 들어 톨루엔)의 존재하에 산소-황 교환 작용을 하는 시약 (예를 들어 P4S10 또는 라웨슨(Lawesson) 시약)과 반응시킬 수 있다.
6) Rx가 -SRd를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 예를 들어 적합한 염기 (예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민) 및 임의로 적절한 용매 (예를 들어 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜)의 존재하에 하기 화학식 VE의 화합물과 반응시킬 수 있다.
RdSH
상기 식에서,
Rd는 상기 정의된 바와 같다.
7) Rx가 할로 (예를 들어 클로로)를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 임의로 적절한 용매 (예를 들어 벤젠, CCl4, CHCl3 또는 디클로로메탄)의 존재하에 적합한 할로겐화제 (예를 들어 PCl5 또는 S(O)Cl2와 같은 염소화제)와 반응시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 유사하게 하나의 Rx 기를 다른 기로 전환시키는 시약과 반응시킴으로써 다른 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이점에 있어서, 화학식 II의 화합물은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
I) Rx가 ORe (여기서, Re는 저급 알킬, 알킬Het 또는 알킬아릴, 예를 들어 저급 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, Rx가 Cl을 나타내는 화학식 II의 상응하는 화합물을 예를 들어 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄) 및 적합한 염기 (예를 들어 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민)의 존재하에 상기 정의된 화학식 VA의 화합물과 반응시킬 수 있다.
II) Rx가 -NH2, -NHRa 또는 -N(Rb)Rc를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, Rx가 Cl, -SH, -SRd 또는 -ORe (여기서 Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 II의 상응하는 화합물을 예를 들어 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 에탄올, 디에틸 에테르, 디옥산, 벤젠 또는 클로로포름) 및(또는) 적합한 반응 촉진제 (예를 들어 Rx가 -SH를 나타내는 화학식 II의 화합물의 반응을 위하여 술파이드 스캐빈저로서 작용하는 수은(II) 염, 및 Rx가 -SRd를 나타내는 화학식 II의 화합물의 반응을 위하여 pH 완충제 (예를 들어 아세트산나트륨/아세트산))의 존재하에 상기 정의된 화학식 VD의 적절한 화합물 또는 그의 산 (예를 들어 염화수소 또는 CH3C(O)OH) 부가 염과 반응시킬 수 있다.
III) Rx가 -SRd를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대하여, Rx가 -SH를 나타내는 화학식 II의 상응하는 화합물을 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄 또는 아세톤) 및(또는) 적합한 염기 (예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민)의 존재하에 하기 화학식 VF의 화합물과 반응시킬 수 있다.
Rd-Z2
상기 식에서,
Z2는 할로 (예를 들어 요오도), 알칸술포네이트, 퍼플루오로알칸술포네이트 (예를 들어 트리플루오로메탄술포네이트) 또는 아렌술포네이트 (예를 들어 p-톨루엔술포네이트)와 같은 이탈기를 나타내고,
Rd는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 다양한 기술을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어,
(a) 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 식들에서,
L1은 이탈기 (예를 들어 할로)이고,
A, G, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 예를 들어 저온 (예를 들어 -10℃ 내지 실온)에서 적절한 용매 (예를 들어 C1-3 알콜, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 헵탄), 1 당량 이상의 화학식 VII의 화합물 및 임의로 다른 적합한 염기 [예를 들어 반응하지 않는 염기, 또는 반응하는 경우 술포닐 클로라이드를 또한 활성화시키는 염기 (예를 들어 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 같은 3급 아민, 또는 금속 수소화물, 산화물, 탄산염 또는 중탄산염)]의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지된 기술을 사용하여 입수가능하다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물은 예를 들어 -SO2L1 기를 방향족 또는 헤테로방향족 고리계에 도입하기 위한 통상의 방법을 사용하여, 예컨대 임의로 적절한 용매 (예를 들어 디클로로메탄)의 존재하에 화학식 L1SO3H의 화합물 및 (임의로) 화학식 SO(L1) 2의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
A, G 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
L1이 클로로인 경우, 상기 반응은 0℃ 내지 실온에서 과량의 클로로술폰산 (임의로 과량의 티오닐 클로라이드와 함께) 및 임의로 적절한 유기 용매 (예를 들어 디클로로메탄)의 존재하에 수행될 수 있다.
(b) G가 -CN 또는 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 예를 들어 R3O 기를 제공하는 화합물 (예를 들어 알콕시드 염기)과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Q는 -CN 또는 -C(O)NH2를 나타내고,
L2는 적합한 이탈기를 나타내고,
A 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 경로는 A가 N을 나타내는 화학식 IV의 화합물의 제조에 바람직하다.
적합한 이탈기 L2에는 당업자들에게 공지된 표준 기, 예를 들어 임의로 치환된 아릴술포닐옥시 기 (예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시), 임의로 치환된 C1-4 알칸술포닐옥시기 (예를 들어 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시), 할로술포닐옥시 (예를 들어 플루오로술포닐옥시), 할로늄, 디아릴술포닐아미노 (예를 들어 디토실), 4급 암모늄 C1-4 알킬술포닐옥시, C1-4 퍼플루오로알카노일옥시 (예를 들어 트리플루오로아세틸옥시), C1-4 알카노일옥시 (예를 들어 아세틸옥시), 아로일옥시 (예를 들어 벤조일옥시), 디아조늄, 옥소늄 또는 퍼클로릴옥시기가 포함된다.
L2의 보다 바람직한 값에는 R3O 기 (예를 들어 메톡시, 단 R3은 메틸을 나타내지 않음) 및 특히 할로 (브로모 및 특히 클로로를 포함함)에 의해 치환되는 상이한 저급 알콕시기가 포함된다.
당업자들은 R3O 기를 제공할 수 있는 화합물에는 알칼리 금속 (예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어 마그네슘, 칼슘)의 저급 알콕시드가 포함된다는 것을 이해할 것이다. 바람직한 알콕시드에는 나트륨 및 칼륨의 알콕시드가 포함된다.
별법으로, R3O- 음이온은 동일 반응계에서 적절한 저급 알킬 알콜 (또는 알칼리 금속/알칼리 토금속 알콕시드)를 보조 염기 (적합한 입체 장애에 의해 L2의 친핵성 치환에서 적절한 R3O- 기와 경쟁하지 않아야 함)와 반응시켜 제조될 수 있다. 이점에 있어서, 적합한 보조 염기에는 입체 장애 알콕시드 또는 2급 또는 3급 아민이 포함될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 예를 들어 상기 기재한 바와 같이 상기 정의된 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서,
A, Q 및 L2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 X의 화합물은 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, L2 기가 모두 할로 (예를 들어 클로로)를 나타내는 화학식 X의 화합물은 A 및 Q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 상응하는 화합물을 예를 들어 약 80 내지 100℃에서 임의로 적합한 용매 (예를 들어 디메틸포름아미드) 및(또는) (임의로) 적절한 활성화제 (예를 들어 디메틸포름아미드)의 존재하에 적합한 할로겐화제 (예를 들어 티오닐 클로라이드)와 반응시켜 제조될 수 있다. 당업자들은 활성화제 및 용매를 모두 사용하는 경우 이들은 동일 또는 상이한 화합물일 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 XI의 화합물은 당업자들에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물은 A 및 Q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 상응하는 화합물을 당업자들에게 공지된 조건하에 술폰화제 (예를 들어 올레움)와 반응시켜 제조될 수 있다.
(c) 별법으로, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 적절한 반응 조건하에, 예를 들어 저온 (예를 들어 -5℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 0℃)에서 적합한 탈수제 (예를 들어 P2O5, POCl3, PCl5, CCl4 및 트리페닐포스핀, 트리플루오로아세트산 무수물 및 적합한 염기 (예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘) 또는 SOCl2) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 헵탄)의 존재하에 G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물을 탈수시켜 제조될 수 있다.
(d) G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 G가 -C(O)OH를 나타내는 화학식 IV의 상응하는 화합물로부터, 예를 들어 암모니아 또는 그의 유도체 (예를 들어 아세트산암모늄)와 반응시켜 제조될 수 있다. 당업자들은 상기 반응을 바람직하게는 적절한 활성화제 (예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸)의 존재하에 적절한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 부탄-2-온 중에서 수행하여 중간체 이미다졸리드 (원한다면 단리될 수 있음)를 형성시킨 후, 예를 들어 아세트산암모늄과 실온 내지 환류 온도에서 반응시킬 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 또한, 당업자들은 벤조산 유도체의 활성화가 또한 예를 들어 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Chapter 10, 371-374, John Wiley ＆ Sons (1985)]에 기재된 많은 다른 활성화제에 의해 성취될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
(e) G가 -C(O)OH를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 상기 화합물은 유럽 특허 출원 EP 812 845호 (본 명세서에서 참고문헌으로 채택됨)에 기재된 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 별법으로, G가 -C(O)OH를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 A 및 L2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 상응하는 화합물을 예를 들어 화학식 IV의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재한 바와 같은 조건하에 R3O 기를 제공하는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 공지된 기술에 의해, 예를 들어 화학식 XI의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재한 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 IV의 다른 화합물은 적절한 출발 물질 (특히 화학식 IV의 화합물을 포함함)로부터 당업자들에게 공지된 기술을 사용하고(거나) 화학식 II의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재한 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 IIIA, IIIB, VA, VB, VC, VD, VE, VF, VII, VIII, XII의 화합물 및 그의 유도체는 시판되지 않거나 이후 기재되지 않은 경우에는 본 명세서에 기재한 방법과 유사하게, 또는 통상의 합성 방법에 의해 표준 기술에 따라서 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 얻을 수 있다.
화합물들은 공지된 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
상기 정의된 화합물에서 아릴 (예를 들어 페닐) 및 (적절하다면) 헤테로시클릭기 상의 치환기는 당업자들에게 공지된 기술을 사용하여 다른 치환기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 아미노는 아미도로 전환될 수 있으며, 아미도는 아미노로 가수분해될 수 있고, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있으며, 알콕시는 히드록시 등으로 가수분해될 수 있다.
당업자들은 상기 기재한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예로서, 보호되는 것이 바람직한 관능기에는 히드록시, 아미노 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시를 위한 적합한 보호기에는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기 (예를 들어 tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 및 알킬카르보닐기 (예를 들어 메틸- 및 에틸카르보닐기)가 포함된다. 아미노를 위한 적합한 보호기에는 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 카르복실산을 위한 적합한 보호기에는 C1-6 알킬, 알릴 또는 벤질 에스테르가 포함된다.
관능기의 보호 및 탈보호는 상기 기재한 임의의 반응 단계 전에 또는 후에 수행될 수 있다.
보호기는 당업자들에게 공지된 기술에 따라서 그리고 하기 기재된 바와 같이 제거될 수 있다.
보호기의 용도는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by JWF McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, TW Greene ＆ PGM Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
당업자들은 화학식 II의 화합물을 다른 방법으로 그리고 몇몇의 경우에는 보다 편리한 방법으로 얻기 위하여 본 명세서에서 언급한 각각의 공정 단계는 다른 순서로 수행될 수 있고(거나) 각각의 반응은 전체 경로 중 다른 단계에서 수행될 수 있다 (즉, 치환기가 첨가될 수 있고(거나) 특정 반응과 연관된 다른 중간체가 화학적으로 변형될 수 있음)는 것을 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기의 성질, 주요 중간체의 이용율 및 채택된 (임의의) 보호기 전략과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 명백하게는, 연관된 화학의 종류는 상기 합성 단계에서 사용되는 시약의 선택, 사용되는 보호기의 필요성 및 종류, 및 합성을 달성하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다.
본 명세서에서 기재한 방법에 사용되는 특정 중간체는 신규하다. 또한, 본 발명에 따라서 (a) 상기 정의된 화학식 II의 화합물 및 (b) 상기 정의된 화학식 IV의 화합물이 제공된다. 바람직한 화학식 II의 화합물에는 A가 CH를 나타내는 경우 Rx가 NH2를 나타내지 않는 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 면에 따라서, Rx가 -SRd, -SH 및 -ORe (여기서 Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내는 상기 정의된 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 발명의 방법은 시판되는 출발 물질로부터 주요 중간체 및 최종 생성물의 수율 면에서 부수적 손실 없이 선행 기술에 기재된 방법보다 적은 단계로 실데나필 및 그의 유사체를 제조할 수 있는 장점을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 선행 기술에 기재된 방법으로 제조되는 것보다 적은 시간으로 보다 편리하고 저가로 실데나필 및 그의 유사체를 제조할 수 있다는 장점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 이에 제한되지 않는다.
모든 1H NMR 스펙트럼은 배리언 유니티(Varian Unity) 300 MHz 기기를 사용하여 기록하였다.
실시예 1
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 실데나필
크실렌 (40 ㎖) 중 에틸 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)-벤즈이미데이트 (2.2 g, 6.2 mmol, 하기 단계 1(c)로부터) 및 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (EP 0463756호의 실시예 37) (에틸 아세테이트 중 10 중량/부피％ 용액 17 ㎖, 6.8 mmol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 용매 약 10 ㎖를 증류하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 반응을 개시하여 129℃에서 발포하고 암모니아 기체를 방출하였다. 온도를 3일에 걸쳐 점차 136℃로 상승시키고, 발포가 멈췄다. 반응이 종료되면, 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었으며, 이를 또한 매질 압력 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 및 메탄올)를 사용하여 정제하여 회수된 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아민 (22.6％)과 함께 표제 생성물을 76％ 수율로 얻었다. 미회수된 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 기준으로 수율은 85％였다. 생성물을 메틸 에틸 케톤 (MEK)으로부터 재결정화하여 분석용 물질을 얻었다.
실시예 1을 위한 제조 실시예
1(a) 5-클로로술포닐-2-에톡시벤조니트릴 (A=CH, R3=Et, G=CN, L=Cl인 화학식 VI의 화합물)
시판되는 2-에톡시벤조니트릴 (1.0 g, 0.007 mol)을 클로로술폰산 (1.9 ㎖, 0.03 mol) 및 티오닐 클로라이드 (0.5 ㎖, 0.007 mol)의 빙냉 용액에 30 분에 걸쳐서 첨가하고, 밤새 교반하고, 빙수 (20 ㎖)에 쏟아부어 켄칭하고, 30 분 동안 과립화하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 필터 상에서 질소하에 건조시켜 부표제 화합물 1.0 g (59％)을 황색 고체로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1(b) 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴 (A=CH, R3=Et, G=CN, R4=Me인 화학식 IV의 화합물)
5-클로로술포닐-2-에톡시벤조니트릴 (1.0 g, 0.004 mol, 상기 단계 1(a)로부터)을 디클로로메탄 (DCM; 6 ㎖)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. N-메틸피페라진 (0.8 ㎖, 0.0091 mol)을 30 분에 걸쳐서 적가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 물 10 ㎖로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하여 부표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (0.8 g, 66.6％).
1(c) 에틸 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈이미데이트 (A=CH, R3=Et, R4=Me인 화학식 II의 화합물)
에탄올 (80 ㎖) 중 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴 (2.6 g, 8.4 mmol, 상기 단계 1(b)로부터)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 통해 HCl 기체를 포화될 때까지 천천히 통과시켰다. 3일 동안 방치한 후, 반응이 종료되었으며, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 조 고체를 DCM에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 제거하여 부표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (48％).
1(d) 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)-벤조니트릴-상기 단계 1(b)의 화합물의 다른 합성
1(d)(i) 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈아미드 (A=CH, R3=Et, G=C(O)NH2, R4=Me인 화학식 II의 화합물)
EtOAc (250 ㎖) 중 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤조산 (50 g, 0.15 mol, EP 812 845호 참조)의 슬러리에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI; 27 g, 0.166 mol)을 한번에 첨가하였다. 슬러리를 약 40℃로 가열하였으며, 그때 반응이 개시되었다. CDI를 반응시킨 후, 반응물을 4 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 아세트산암모늄 (40 g, 0.5 mol)을 슬러리에 첨가하고, 생성된 슬러리를 밤새 환류하였다. 냉각 후, 생성된 슬러리를 여과하여 부표제 생성물을 미세 백색 고체로서 얻었다 (40.7 g, 83％).
1(d)(ii) 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴 (A=CH, R3=Et, G=CN, R4=Me인 화학식 II의 화합물)
DCM 중 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)벤즈아미드 (32 g, 0.098 mol, 상기 단계 1(d)(i)로부터) 및 트리에틸아민 (56 ㎖, 0.38 mol)의 빙냉 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (34.4 ㎖, 0.22 mol)을 첨가하였더니, 갈색 용액이 얻어졌다. 이를 밤새 교반하고, 물 (100 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 물 (2 x 100 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, DCM을 진공하에 제거하여 갈색 오일 56.8 g을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (18.7 g, 61.7％).
제조 실시예 1(d)의 생성물은 실시예 1 및 제조 실시예 단계 1(c)에 기재한 바와 유사한 방법을 사용하여 R3이 에틸이고 R4가 메틸인 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
실시예 2
(5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온), 실데나필의 다른 합성
4-아미노-1-메틸-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (EP-0463756호의 실시예 37에 따라 제조됨)(0.182 g, 1.0 mmol) 및 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈아미딘 (하기 제조예 5의 화합물)(0.326 g, 1.0 mmol)을 크실렌 (15 ㎖)에서 교반하고, 이 혼합물을 9 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 증발 및 톨루엔으로부터의 재증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 용출시켜 실리카겔 상 크로마토그래피하여 목적 생성물 0.033 g을 얻었다.
본 발명에 따른 바람직한 방법에 따라서, 실질적으로 상기 실시예 1 및 2에 기재된 실데나필의 제조 방법 및 상기 실시예 1의 제조 방법이 제공된다.
다른 바람직한 제조 방법에 따라서 G=CO2Et인 화합물은 하기 상세하게 기재된 제조예 2의 단축 화학을 통해 제조될 수 있다.
실시예 3은 본 명세서에 기재된 바람직한 화합물 중 하나를 제조할 수 있는 방법을 예시한다. 본 발명은 하기 상세하게 기재된 임의의 경로를 사용하는, 특히 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 실시예 3의 화합물의 다른 제조 방법을 제공한다.
실시예 3
2-(메톡시에틸)-5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
에탄올 (10 ㎖) 중 하기 단계 3(i)로부터의 생성물 (0.75 mmol), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (298 mg, 1.50 mmol) 및 에틸 아세테이트 (73 ㎕, 0.75 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 밀봉 용기에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 164 mg을 얻었다.
실시예 3을 위한 출발 물질의 제조
3(a) 피리딘-2-아미노-5-술폰산
2-아미노피리딘 (80 g, 0.85 mol)을 30 분에 걸쳐서 올레움 (320 g)에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 140℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서 반응물을 얼음 (200 g)에 쏟아붓고, 혼합물을 추가 2 시간 동안 빙/염 조에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 빙수 (200 ㎖) 및 저온 IMS (200 ㎖)로 세척하고, 흡입하에 건조시켜 부표제 화합물을 고체로서 얻었다 (111.3 g). LRMS: m/z 175 (M+1)+.
3(b) 피리딘-2-아미노-3-브로모-5-술폰산
브롬 (99 g, 0.62 mol)을 물 (600 ㎖) 중 단계 3(a)로부터의 생성물 (108 g, 0.62 mol)의 고온 용액에 1 시간에 걸쳐 적가하여 정적 환류를 유지시켰다. 첨가를 종료한 후, 반응물을 냉각시키고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 흡입하에 건조시켜 부표제 화합물 53.4 g을 얻었다.
3(c) 피리딘-3-브로모-2-클로로-5-술포닐 클로라이드
물 (30 ㎖) 중 아질산나트륨 (7.6 g, 110.0 mmol)의 용액을 수성 염산 (115 ㎖, 20％) 중 단계 3(b)로부터의 생성물 (25.3 g, 100.0 mmol)의 빙냉 용액에 적가하여 온도를 6℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 30 분 동안 0℃에서 그리고 추가 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 70℃에서 72 시간 동안 건조시켰다. 이 고체, 오염화인 (30.0 g, 144 mmol) 및 옥시염화인 (1 ㎖, 10.8 mmol)의 혼합물을 125℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (100 g)에 쏟아붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 부표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (26.58 g).
3(d) 3-브로모-2-클로로-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘
디클로로메탄 (150 ㎖) 중 1-에틸피페라진 (11.3 ㎖, 89.0 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 ㎖, 89.0 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 단계 3(c)로부터의 생성물 (23.0 g, 79.0 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류 갈색 오일을 디클로로메탄:메탄올 (99:1 내지 97:3)의 용리 기울기를 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (14.5 g).
3(e) 3-브로모-2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘
에탄올 (100 ㎖) 중 단계 3(d)로부터의 생성물 (6.60 g, 17.9 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (6.09 g, 89.55 mmol)의 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (100 ㎖)과 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 부표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (6.41 g).
3(f) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (60 ㎖) 중 단계 3(e)로부터의 생성물 (6.40 g, 16.92 mmol), 트리에틸아민 (12 ㎖, 86.1 mmol) 및 팔라듐(0) 트리스(트리페닐포스핀)의 혼합물을 100℃ 및 200 psi에서 일산화탄소 분위기하에 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0 내지 97:3)의 용리 기울기를 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (6.2 g).
3(g) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-3-카르복실산
에탄올 (25 ㎖) 중 단계 3(f)로부터의 생성물 (4.96 g, 13.35 mmol) 및 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖, 2N, 50.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 부피를 반으로 줄이고, 에테르로 세척하고, 4N 염산을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 수용액을 디클로로메탄 (3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 부표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (4.02 g).
3(h) 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-1H-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 중 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (WO 9849166호, 제조예 8)(9.2 g, 59.8 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (240 ㎖) 중 단계 g)로부터의 생성물 (21.7 g, 62.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (10.1 g, 66.0 mmol) 및 트리에틸아민 (13.15 ㎖, 94.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.26 g, 69.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하고, 남은 용액을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)에 쏟아붓고, 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (400 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 결정 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (22 g).
3(i) 2-메톡시에틸-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드
1-브로모-2-메톡시에탄 (1.72 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 단계 3(h)로부터의 생성물 (750 mg, 1.56 mmol) 및 탄산세슘 (1.12 g, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축시키고, 톨루엔으로 공비증류시켜 고체를 얻었다. 이 생성물을 에테르로부터 재결정화하여 부표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 제조 실시예
제조예 1
2-에틸-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)피리디노에이트-R3 및 R4= Et, A=N, G = CO2H인 화합물 IV
제조예 (1a) 2-히드록시-5-술포니코틴산
2-히드록시니코틴산 (27 kg, 194.2 mol)을 50℃에서 1 시간 동안 30％ 올레움 (58.1 kg)에 조금씩 첨가하였다. 이는 82℃로의 발열반응을 일으켰다. 반응 혼합물을 140℃로 더 가열하였다. 12 시간 동안 이 온도를 유지한 후, 반응 내용물을 15℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤 (33 kg)으로 실온에서 재슬러리화하고, 여과하고, 건조시켜 부표제 화합물 (35.3 kg, 83％)을 백색 고체로서 얻었다. 분해 온도 273℃.
제조예 (1b) 에틸 2-히드록시-5-술포니코티노에이트
2-히드록시-5-술포니코틴산 (500 g, 2.28 mol)을 교반하면서 에탄올 (2.5 ℓ)에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 30 분 후, 용매 0.5 ℓ를 증류한 다음, 신선한 에탄올 (0.5 ℓ)로 대체하고, 80℃로 재가열하였다. 추가 60 분 후, 용매 1.0 ℓ를 증류한 다음, 신선한 에탄올 (1.0 ℓ)로 대체하고, 80℃로 재가열하였다. 추가 60 분 후, 용매 1.0 ℓ를 증류한 다음, 반응물을 22℃로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에탄올 (0.5 ℓ)로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물 (416 g, 74％)을 백색 고체로서 얻었다. 분해 온도 237℃.
제조예 (1c) 에틸 2-클로로-5-클로로술포니코티노에이트
에틸 2-히드록시-5-술포니코티노에이트 (24.7 g, 0.1 mol)를 교반하면서 티오닐 클로라이드 (238 g, 2.0 mol) 및 디메틸포름아미드 (1.0 ㎖)에 슬러리화하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 벌크 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하면서, 잔류 티오닐 클로라이드를 톨루엔 공비증류로 제거하여 조 부표제 화합물 (30.7 g, 108％)을 황색 오일로서 얻었다.
이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조예 (1d) 에틸 2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트
조 에틸 2-클로로-5-클로로술포니코티노에이트 (30.7 g, 0.1 mol 추측됨)를 교반하면서 에틸 아세테이트 (150 ㎖)에 용해시킨 다음 빙냉시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 중 N-에틸피페라진 (11.4 g, 0.1 mol) 및 트리에틸아민 (22.5 g, 0.22 mol)의 용액을 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 30 분에 걸쳐 주의깊게 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응물을 22℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 남은 여액을 진공하에 농축시켜 조 부표제 화합물 (37.1 g, 103％)을 조 황색 검으로서 얻었다.
제조예 (1e) 에틸 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트
에탄올 (180 ㎖) 중 에틸 2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트 (36.1 g, 0.1 mol)의 용액을 교반하면서 10℃로 냉각시켰다. 나트륨 에톡시드 (10.2 g, 0.15 mol)를 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (180 ㎖)을 여액에 첨가하였다. 그 다음, 여액을 1 시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 후, 에탄올 (180 ㎖)을 주변 압력에서 증류시키고, 남은 수용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 그 다음, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 부표제 화합물 (12.6 g, 34％)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. M.p. 66-68℃.
제조예 (1f) 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴산
에틸 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트 (10.2 g, 0.0275 mol)를 톨루엔 (50 ㎖)에 용해시키고, 여기에 물 (20 ㎖) 중 수산화나트륨 (1.1 g, 0.0275 mol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 2상 혼합물을 주변 온도에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 수성상을 분리하고, 진한 염산을 첨가하여 pH를 5.6로 조절하였다. 침전된 생성물을 15 분 동안 빙냉하면서 슬러리화하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 부표제 화합물 (4.1 g, 43％)을 회백색 고체로서 얻었다.
이 단계는 간단한 가수분해이고, 수율 43％는 최적이 아니다. 동일한 가수분해가 PCT/IB99/00519 (본 명세서에서 참고문헌으로 채택됨)의 제조예 23에서 수행되었으며, 보다 최적의 수율 88％를 가수분해에 대하여 얻었다.
제조예 (1g) 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴산 (제조예 (1f)의 화합물 - 에틸 2-히드록시-5-술포니코티노에이트로부터 톨루엔에서 단축 제조됨)의 다른 제조법
에틸 2-히드록시-5-술포니코티노에이트 (제조예 (1b)의 화합물) (441.5 g, 1.79 mol)를 톨루엔 (1.77 ℓ) 및 티오닐 클로라이드 (1.06 kg, 8.93 mol)에 용해시킨 후, 디메틸포름아미드 (71.3 ㎖)를 첨가하였다. 그 다음, 교반한 현탁액을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하여 황색 용액을 얻었다. 그 후, 티오닐 클로라이드 (2.87 ℓ)를 톨루엔 (2.15 ℓ)으로 연속적으로 교체하면서 증류시켰다. 그 다음, 옅은 황색 용액을 10℃로 냉각시키고, 톨루엔 (700 ㎖) 중 N-에틸피페라진 (198.9 g, 1.66 mol) 및 트리에틸아민 (392.2 g, 3.88 mol)의 교반한 용액을 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 유지하면서 90 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 물 (2 x 700 ㎖) 및 염수 (2 x 350 ㎖)로 세척하였다. 톨루엔 상을 공비증류로 1750 ㎖를 증발시켜 건조시키고, 건조 톨루엔 (1750 ㎖)으로 연속적으로 교체하였다. 남은 갈색 용액을 10℃로 냉각시키고, 나트륨 에톡시드 (178.0 g, 2.62 mol)를 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 그 후, 반응물을 10℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 주변 온도로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (1.5 ℓ)에 용해시킨 수산화나트륨 (34.9 g, *mol)을 톨루엔 혼합물에 첨가하고, 2상 혼합물을 18 시간 동안 40℃에서 격렬하게 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 수성상을 분리하였다. 여기에 진한 염산을 첨가하여 pH를 3으로 하고, 밝은 갈색 고체를 침전시키고, 이를 2 시간 동안 빙냉하여 과립화하였다. 침전물을 여과하고, 물 (300 ㎖)로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 부표제 화합물 (338.4 g, 57.4％)을 회백색 고체로서 얻었다.
제조예 2
2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴
트리에틸아민 (49.1 g, 0.485 mol)을 디클로로메탄 (200 ㎖) 중 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈아미드 (40.9 g, 0.125 mol)의 슬러리에 첨가하고, 이 혼합물 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (58.9 g, 0.28 mol)을 45 분에 걸쳐 적가하고, DCM (25 ㎖)으로 세척한 다음, 반응물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (125 ㎖)을 반응물에 냉각시키면서 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물로 세척한 후, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 교반하여 결정 고체를 얻었으며, 이를 여과하고, 진공하에 건조시켰다 (27.4 g, 71％). m.p.=130-131℃.
제조예 3
2-에톡시-N-히드록시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]벤젠카르복스이미다미딘
히드록실아민 히드로클로라이드 (20.8 g, 0.3 mol)를 메탄올 (250 ㎖) 중 2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴 (9.3 g, 0.03 mol)의 교반한 슬러리에 첨가하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (30.1 g, 0.3 mol)을 첨가하고, 이를 메탄올 (50 ㎖)로 세척하여 용액을 얻었다. 반응물을 90 시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시켜 부피를 줄였다. 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, 표제 화합물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 8.0 g (78％)을 얻었다. m.p.=183-185℃ (분해).
제조예 4
1-{4-에톡시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐술포닐}-4-메틸피페라진
제조예 3에서 제조한 N-히드록시아미딘 (6.0 g, 0.0175 mol)을 트리플루오로아세트산 (17.5 ㎖)에 실온에서 첨가하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (17.5 ㎖)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었으며, 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 감압하에 증발시켰다. 톨루엔을 첨가한 후, 혼합물을 재증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 교반시 생성물이 결정화되었으며, 이를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물을 7.8 g (85％) 얻었다. m.p.=189-200℃ (분해).
제조예 5
2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈아미딘
물 (4 ㎖)을 메탄올 (40 ㎖) 중 제조예 4에서 제조한 화합물 (5.34 g, 0.01 mol)의 슬러리에 실온에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 트리에틸아민 (2 ㎖) 그 다음 라니 Ni (0.5 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도에서 수소화하였다. 촉매를 여과한 후, 여액을 10분 동안 90℃로 가열한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재증발시킨 후, 톨루엔/메탄올 혼합물로 용출시켜 실리카겔 상 크로마토그래피하였다. 분획물을 합하고 증발시켜 2.05 g (63％)을 얻었다.
제조예 6
2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈아미딘 (상기 제조예 5, 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있음)
트리에틸알루미늄 (헥산 중 2M 용액 20 ㎖)을 5℃로 예비냉각된 톨루엔 (20 ㎖) 중에 슬러리화된 염화암모늄 (1.07 g, 0.2 mol)에 첨가하였다. 제조예 2에서 제조한 화합물 (3.09 g, 0.1 mol)을 첨가할 때 기체가 더 이상 발생하지 않을 때까지 반응물을 냉각시키지 않으면서 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 실리카겔 (6 g) 및 디클로로메탄 (40 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음 여과하였다. 고체를 메탄올/디클로로메탄 혼합물로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 감압하에 증발시켜 생성물을 얻었다 (2.12 g, 58％). 데이타는 상기 기재함.
제조예 7
2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴
시판되는 2-에톡시벤조니트릴 (25 g, 0.17 mol)을 클로로술폰산 (50.8 ㎖, 0.765 mol) 및 티오닐 클로라이드 (12.4 ㎖, 0.17 mol)의 빙냉된 혼합물에 적가하여 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 그 후, 반응물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음 빙수에 쏟아부었다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 물질을 여과하였다. 생성된 고체를 아세톤 (300 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (25 ㎖, 0.179 mol)을 첨가한 후, N-에틸피페라진 (25 ㎖, 0.198 mol)을 천천히 첨가하였다. 주변 온도에서 65 시간 동안 방치한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2 시간 동안 물 (1 ℓ)과 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피하였다. 분획물을 합하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (9.8 g, 17.8％). 융점 = 86-88℃.
제조예 8
2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)벤즈아미딘
트리메틸알루미늄 (10 ㎖, 헥산 중 2 몰 용액)을 톨루엔 (15 ㎖) 중 염화암모늄 (1.07 g, 0.02 mol)의 슬러리에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 냉각시키지 않으며 교반하였다. 그 후, 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)벤조니트릴 (제조예 7의 화합물) (3.23 g, 0.01 mol)을 첨가하고, 톨루엔 (5 ㎖)으로 세척한 다음, 반응물을 80℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 실리카겔 (15 g) 및 디클로로메탄 (100 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (1.08 g, 28.6％).
제조예 7 및 8의 화합물은 또한 본 발명의 방법의 추가 면에 따라서 공개된 국제 출원 W0 99/24433호의 화합물의 제조, 및 특히 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (또한, 1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸피페라진 (W0 99/24433호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물)이라 공지됨)의 제조에서 사용될 수 있다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    A는 CH 또는 N을 나타내고,
    R1은 산소 원자가 개재될 수 있거나, 2-피리디닐 기에 의해 종료될 수 있는 직쇄 C1-3 알킬을 나타내고,
    R2는 직쇄 C2-3 알킬을 나타내고,
    R3은 산소 원자가 개재될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-4 알킬을 나타내고,
    R4는 C1-3 알킬을 나타내고,
    Rx 기는 -NH2, -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH, -ORe (여기서 Ra 내지 Re 기는 각각 독립적으로 상기 정의된 R1과 동일한 기를 나타냄) 또는 할로를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 실데나필 (5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온) 또는 하기 4종의 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된 것인 방법.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, Rx가 -NHRa, -N(Rb)Rc, -SRd, -SH 또는 -ORe를 나타내는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, Rx가 에톡시를 나타내는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 반응이 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 또는 화학식 RxH (여기서, Rx는 제1항에서 정의된 바와 같음)의 용매를 포함하는 용매계의 존재하에 수행되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 에탄올인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 반응이 환류 온도에서 수행되는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이, 하기 화학식 VA의 알콜, 하기 화학식 VB의 알킬화제, 암모니아, 히드라진, 히드록실아민, 0-C1-6 알킬 히드록실아민, 하기 화학식 VD의 화합물, 황화수소, P4S10, 라웨슨(Lawesson) 시약, 하기 화학식 VE의 화합물 및 할로겐화제로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    <화학식 VA>
    RαOH
    <화학식 VB>
    Rα-Z1
    <화학식 VD>
    HN(Rχ)(Rδ)
    <화학식 VE>
    RdSH
    상기 식에서,
    G는 카르복실산 기(-C(O)OH), -CN, -C(ORe)3, -C(O)NH2 또는 -C(=NORf)NRe 2 (여기서, Rf는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고, Re는 제1항에서 정의된 바와 같음)를 나타내고,
    Z1은 할로, -OS(O)2ORα, -OS(O)2CF3 또는 ORα2에서 선택되고,
    Rα는 C1-3 알킬 (O가 개재될 수 있거나 2-피리디닐기에 의해 종료될 수 있음)을 나타내고,
    Rχ 및 Rδ는 독립적으로 H 또는 Ra를 나타내고,
    A, R3, R4, Ra 및 Rd는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  18. 삭제
  19. 제17항에 있어서, Rx가 -ORe (여기서, Re는 제1항에서 정의된 바와 같음)를 나타내는 경우,
    (a) G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 양성자성 산의 존재하에 화학식 VA의 알콜과 반응시키거나,
    (b) G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 화학식 VB의 알킬화제와 반응시키거나,
    (c) G가 -C(ORα)3 (여기서, Rα는 제17항에서 정의된 바와 같음)을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 암모니아와 반응시키는 방법.
  20. 삭제
  21. 제17항에 있어서, Rx가 -NH2를 나타내는 경우,
    (a) G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 히드라진, 히드록실아민 또는 0-C1-6 알킬 히드록실아민과 반응시킨 후, 생성된 중간체를 환원시키거나,
    (b) G가 -C(=NORf)NRe 2 (여기서, Rf는 제17항에서 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 환원시키는 방법.
  22. 제17항에 있어서, Rx가 -NH2, -NHRa 또는 -N(Rb)Rc를 나타내는 경우, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 화학식 VD의 화합물과 반응시키는 방법.
  23. 제17항에 있어서, Rx가 -SH를 나타내는 경우,
    (a) G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 황화수소와 반응시키거나,
    (b) G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 P4S10 또는 라웨슨 시약과 반응시키는 방법.
  24. 제17항에 있어서, Rx가 -SRd를 나타내는 경우, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 화학식 VE의 화합물과 반응시키는 방법.
  25. 제17항에 있어서, Rx가 할로를 나타내는 경우, G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이, 다른 화학식 II의 화합물을 제17항에서 정의된 화학식 VA의 화합물, 제17항에서 정의된 화학식 VD의 화합물 또는 그의 산부가 염 및 하기 화학식 VF의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VF>
    Rd-Z2
    상기 식에서,
    Z2는 할로, 알칸술포네이트, 퍼플루오로알칸술포네이트 또는 아렌술포네이트에서 선택되고,
    Rd는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, Rx가 -ORe (여기서, Re는 제1항에서 정의된 바와 같음)를 나타내는 경우, Rx가 Cl을 나타내는 화학식 II의 화합물을 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 방법.
  28. 제26항에 있어서, Rx가 -NH2, -NHRa 또는 -N(Rb)Rc를 나타내는 경우, Rx가 Cl, -SH, -SRd 또는 -ORe (여기서 Rd 및 Re는 제1항에서 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 II의 화합물을 화학식 VD의 화합물 또는 그의 산부가 염과 반응시키는 방법.
  29. 제26항에 있어서, Rx가 -SRd를 나타내는 경우, Rx가 -SH를 나타내는 화학식 II의 화합물을 화학식 VF의 화합물과 반응시키는 방법.
  30. 제17항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식들에서,
    L1은 할로이고,
    A, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, G는 제17항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제30항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 L1SO3H의 화합물, 또는 화학식 L1SO3H의 화합물과 화학식 SO(L1)2의 화합물의 조합과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VIII>
    상기 식에서,
    L1은 할로이고,
    A 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고, G는 제17항에서 정의된 바와 같다.
  32. 제17항에 있어서, G가 -CN 또는 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 IX의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 C1-6 알콕시드와 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 IX>
    상기 식에서,
    Q는 -CN 또는 -C(O)NH2를 나타내고,
    L2는 치환될 수 있는 아릴술포닐옥시 기, 치환될 수 있는 C1-4 알칸술포닐옥시기, 할로술포닐옥시, 할로늄, 디아릴술포닐아미노, 4급 암모늄 C1-4 알킬술포닐옥시, C1-4 퍼플루오로알카노일옥시, C1-4 알카노일옥시, 아로일옥시, 디아조늄, 옥소늄 또는 퍼클로릴옥시기에서 선택되고,
    A 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 C1-6 알콕시드가 C1-6 알킬 알콜인 방법.
  34. 제32항에 있어서, L2가 클로로인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 하기 화학식 X의 화합물을 제30항에서 정의된 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    Q 및 L2는 제32항에서 정의된 바와 같고,
    A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  36. 제17항에 있어서, G가 -CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물이 G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 탈수시켜 제조되는 것인 방법.
  37. 제17항에 있어서, G가 -C(O)NH2를 나타내는 화학식 IV의 화합물이 G가 -C(O)OH를 나타내는 화학식 IV의 화합물로부터 암모니아와 반응시켜 제조되는 것인 방법.
  38. 제1항에서 정의된 화학식 II의 화합물.
  39. 제38항에 있어서, A가 -CH를 나타내고, R3이 Et를 나타내고, R4가 Me를 나타내고, Rx가 NH2를 나타내는 화합물.
  40. 제38항에 있어서, A가 -CH를 나타내고, R3이 Et를 나타내고, R4가 Et를 나타내고, Rx가 NH2를 나타내는 화합물.
  41. 제17항에서 정의된 화학식 IV의 화합물.
  42. A가 N을 나타내고, R3이 Et를 나타내고, R4가 Et를 나타내고, G가 CO2H를 나타내는 제17항에서 정의된 화학식 IV의 화합물.
  43. A가 N을 나타내고, R3이 Et를 나타내고, R4가 Et를 나타내고, G가 CO2Et를 나타내는 제17항에서 정의된 화학식 IV의 화합물.
  44. 제41항에 있어서, A가 -CH를 나타내고, R3이 Et를 나타내고, R4가 Et를 나타내고, G가 CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물.
  45. 제41항에 있어서, A가 -CH를 나타내고, R3이 Et를 나타내고, R4가 Me를 나타내고, G가 CN을 나타내는 화학식 IV의 화합물.
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