CN1437589A - 吡唑并嘧啶酮类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)化合物的生产方法，其中A、R1、R2、R3和R4具有本说明书中给定的含义，该方法包括使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应的步骤，在通式(II)中，Rx是可被氨基吡唑取代的基团。

Description

吡唑并嘧啶酮类的制备方法
发明领域
本发明涉及4-烷基哌嗪基磺酰基苯基-和4-烷基哌嗪基磺酰基吡啶基二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物且更具体地说是抗阳瘘药物沙单那呋(sildenafil)及其类似物的新型生产方法。
发明背景
沙单那呋(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)是ViagraTM中的活性组分，其结构式如下：
Figure A0181148100151
已经发现原始公开在欧洲专利申请EP 463 756中的该化合物特别用于治疗尤其是男性勃起功能障碍(参见国际专利申请WO 94/28902)。
EP 463 756中描述了用于制备沙单那呋的多步骤合成方法。对其生产的改进方法描述在后来的申请(欧洲专利申请EP 812 845)中，该方法的最终步骤包括在碱性、中性或酸性条件下的内环化。
目前我们已经发现可以通过如下文所述的一种新型方法来制备沙单那呋及其类似物，该方法具有超过上述现有技术文献中所述方法的优点。
发明内容
本发明的第一个方面提供了通式I化合物的生产方法：
Figure A0181148100161
其中
A代表CH或N；
R1代表H、低级烷基(该烷基可以被O打断或不被O打断)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5种基团均可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代(就低级烷基而言和/或可以任选被它们封端)；
R2和R4独立地代表低级烷基；
R3代表低级烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；
Het代表可以取代或不被取代的4-12元杂环基，该基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b独立地代表H或低级烷基；
R10a和R10b独立地代表H或低级烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
该方法包括使通式II的化合物与通通式III的化合物反应的步骤；
其中通式II的结构式如下：
Figure A0181148100171
其中Rx是可被氨基吡唑取代的基团且A、R3和R4如上述所定义；
其中通式III的结构式如下：
Figure A0181148100172
其中R1和R2如上述所定义；
将该方法在下文中称作″本发明的方法″。
在本发明的方法中通式I和III的化合物可以由通式I、IA和IB或IIIA或IIIB代表。
Figure A0181148100181
当术语″芳基″在本文中使用时它包括6-10元碳环芳族基团，诸如苯基和萘基等。
Het基团可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全芳香化的、部分芳香化的和/或合适的双环。可以提及的Het基团包括诸如可以被取代或不被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、哒嗪基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基这样的基团。
任意的Het基团中的连接点可以经包括(如果合适)杂原子在内的环系中的任意原子。Het基团还可以以N-或S-氧化的形式存在。
当术语″低级烷基″(它包括烷基Het和烷基芳基中的烷基部分)在本文中使用时它包括C1-6烷基(例如C1-4烷基)。除非另有说明，当烷基中存在足够数量的碳原子时它是直链或支链的、饱和或不饱和的、环状、无环或部分环化/无环的和/或被一个或多个卤原子取代。
本文定义的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
通式I、IA和IB的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子且由此可以表现出旋光或非对映异构现象。本发明的方法由此还涉及形成通式I、IA和IB化合物的立体异构体及其混合物。可以使用例如层析法或分级结晶法这样的常规技术来分离立体异构体。可以通过使用例如分级结晶或HPLC这样的常规技术分离所述化合物的外消旋或其它混合物来分离不同的立体异构体。另一方面，可以通过在不会导致外消旋化或差向异构表异构化的条件下使合适的旋光活性原料例如与纯手性酸反应、随后用常规方式(例如HPLC、结晶、硅胶层析或例如通过用纯手性酸式盐的传统再溶解)分离非对映异构酯类或通过衍生来制备所需的旋光异构体。形成的所有立体异构体均包括在本发明的范围内。
通式II的化合物可以表现出互变异构现象。所用的通式II化合物的所有互变异构形式均包括在本发明的范围内。
通式I、IA和IB的优选化合物包括这样一些化合物，其中：
R1代表C1-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断和/或可以被Het基团(诸如吡啶基)封端或不被它封端；
R2代表C1-4烷基；
R3代表C1-5烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断；
R4代表C1-3烷基。
通式I、IA和IB的更优选的化合物包括这样一些化合物，其中：
R1代表直链C1-3烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断和/或可以被2-吡啶基封端或不被它封端(例如形成2-吡啶基甲基)；
R2代表直链的C2-3烷基；
R3代表直链或支链的C2-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断；
R4代表C1-2烷基。
可以在本发明方法中形成的特别优选的化合物包括沙单那呋和下列4种化合物：
Figure A0181148100201
所述的化合物1B、1C、1D和1E另外称作：1B，(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3d]嘧啶-7-酮，也称作3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，WO99/54333中实施例118的化合物；1C，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，WO98/49166中实施例5的化合物；1D，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，WO99/54333中实施例4的化合物；和1E，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称作1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪，IB00/01457中实施例8的化合物，作为下文实施例3的典型化合物。
我们所谓的″被具有结构III的氨基吡唑取代的基团″包括在存在于通式II化合物的-C(Rx)＝NH部分中时可以被氨基吡唑的氨基取代以便由此形成-C(＝NH)-NH-连接的任意基团。按照本领域技术人员可以理解包括″单罐″缩合/环化反应的本发明方法，与通式II化合物反应的氨基吡唑是通式III、IIIA或IIIB的化合物。在缩合反应后，偶联的中间体环化成通式I的化合物。
在这方面，Rx可以代表的优选基团包括-NH2、-NHRa、-N(Rb)Rc、-SRd、-SH、-ORe，其中基团Rb-Re各自独立地代表如上文所定义的R1可以代表的相同的基团(不包括它们不代表H或烷氧基的情况)以及卤素(例如氯)。基团Ra代表-OR1或卤素(例如氯)，其中R1如上文所定义。Rx的更优选的值包括-NHRa、-N(Rb)Rc且优选-SRd、-SH和-ORe。Rx的特别优选的值为C1-4烷氧基(例如乙氧基)。
本发明的进一步方面提供了如上文所定义的通式I、IA或IB的化合物的生产方法，该方法包括使通式III、IIIA或IIIB(如果合适)的化合物与如上文所定义的通式II的化合物反应的步骤，条件是Rx不代表-NH2或优选Rx不代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc。
本发明的方法可以在有适宜有机溶剂系统存在的情况下进行，该溶剂系统不应以化学方式显著与反应剂或一旦形成的产物反应或在所述反应剂或一旦形成的产物中发生显著的立体化学改变或显著产生其它副反应。优选的溶剂系统包括芳香烃类(例如甲苯或二甲苯)或氯苯。优选的溶剂系统还包括通式RxH的溶剂，例如通式ReOH(例如乙醇)的溶剂，其中Rx和Re如上文所定义。
在本发明的方法中，优选在诸如乙酸乙酯这样的适宜极性有机溶剂中向反应混合物中添加通式III、IIIA或IIIB的化合物(在进行该反应前)。然后在该反应开始前除去极性溶剂。
本发明的方法可以在升温(例如达相关溶剂系统的回流温度或如果使用加压系统则在高于相关溶剂系统的回流温度)条件下进行。显然合适的反应时间和反应温度取决于所用的溶剂系统以及所用的反应剂和所形成的化合物，而这些条件通常可以由本领域技术人员来确定。
我们发现可以通过使通式IV的化合物与用于将基团G转化成-C(Rx)＝NH基团的适宜试剂反应而有利地制备通式I I的化合物，其中通式IV化合物的结构式如下：
其中G代表羧酸部分(-C(O)OH)或其衍生物且A、R3和R4如上文所定义，在-C(Rx)＝NH基团中，Rx如上文所定义。
本文在使用术语″羧酸部分的衍生物″时包括通常来源于羧酸和/或含有处于与-C(O)OH相同氧化态的中心碳原子(该碳原子与通式IV化合物中的苯基或吡啶基环连接)的基团。该术语由此包括诸如CN、-C(OR3)3、-C(O)NH2或-C(＝NORf)N(Re)2这样的基团，其中Rf代表H或低级烷基且Re如上文所定义。G还可以代表含有至少两个选自O、S、N及其混合物的杂原子的5-或6-元杂环基，其中所述的杂环基通过碳原子结合，作为本文制备4中典型的优选杂环基具有通式-C(＝NORg)N(Re)，其中所述的碳与两个N原子连接且其中Rg与NRe基团中的N连接且其中Rg是-CH或-CH2基团且其中Re如上文所定义且优选为H或低级烷基或低级烷氧基。
通式IV的优选化合物包括当A代表CH、则G不代表-C(O)OH的那些化合物。
选择的G可以代表的基团转化成某些-C(Rx)＝NH基团的步骤是本领域技术人员所公知的且特别描述在下列文献中：J.March，《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，第3版第10章，371-374页，John Wiley & Sons(1985)；和《综合有机官能团转化》(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)，编辑A.Katritzky，O.Meth-Cohn，和C.Rees，第1版，第5卷，第5.17(653页)和5.19(741页)节，Pergamon Press(1995)，将这些文献的公开内容引入本文作为参考。例如，可以通过下列步骤来制备通式II的化合物。
1)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-ORe(其中Re代表低级烷基(可以被O打断或不被它打断)、烷基Het或烷基芳基，例如低级烷基)：
(a)在有合适的质子酸(例如HCl气体)存在和在有或没有合适的溶剂(例如乙醚、二噁烷、苯或氯仿)存在的情况下使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VA的醇反应，
                RαOH    VA
其中Rα代表低级烷基(可以被O打断或不被它打断)、烷基Het或烷基芳基(例如低级烷基)，且Het如上文所定义。本领域技术人员会理解这类反应可以在低温下进行(例如低于5℃)；
(b)可以在有或没有适宜溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物与通式VB的适宜烷基化剂反应，随后在有适宜碱(例如NaOH或诸如三乙胺这样的叔胺)存在的情况下使所得的烷氧基亚甲基亚铵盐脱质子化，
                Rα-Z1    VB
其中Z1代表诸如卤素、-OS(O)2ORα、-OS(O)2CF3或ORα2这样的离去基团且Rα如上文所定义；或
(c)例如在有催化量的适宜酸(例如质子酸，诸如对甲苯磺酸)和在有或没有适宜溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下使G代表-C(ORα)3的通式IV的相应化合物与氨或其N-保护的衍生物反应，其中Rα如上文所定义。
2)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-ORe(其中Re代表Het或芳基，例如苯基)，例如在有合适的催化剂(例如路易斯酸，诸如ZnCl2和/或诸如HCl这样的质子酸)存在和有或没有适宜溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VC的化合物反应，
               RβOH    VC
其中Rβ代表Het或芳基(例如苯基)，且Het如上文所定义。
3)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-NH2：
(a)使G代表-CN的通式IV的相应化合物与肼、羟基胺或O-低级烷基羟基胺反应，随后在标准条件下(例如钯-催化的氢化)还原所得的中间体；或
(b)可以在标准条件下(例如钯-催化的氢化)使G代表-C(＝NORf)N(Re)2的通式IV的相应化合物被还原，其中Rf如上文所定义。
4)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc，例如在有合适的催化剂(例如铜(I)盐，诸如CuCl)存在和有或没有适宜溶剂(例如二甲亚砜或诸如甲醇或乙醇这样的低级烷基醇)存在的情况下使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VD的化合物反应，
            HN(Rχ)(Rδ)    VD
其中Rχ和Rδ独立地代表H或Ra，且Ra如权上文所定义。
5)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-SH：
(a)例如在有合适的碱(例如叔胺，诸如三乙胺)存在和有或没有适宜溶剂(例如低级烷基醇，诸如乙醇)存在的情况下使G代表-CN的通式IV的相应化合物与硫化氢反应；或
(b)例如在有合适的溶剂(例如甲苯)存在的情况下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物与进行氧-硫交换的试剂(例如P4S10或Lawesson’s试剂)反应。
6)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-SRd，例如在有合适的碱(例如叔胺，诸如三乙胺)存在和有或没有适宜溶剂(例如低级烷基醇，诸如乙醇)存在的情况下使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VE的化合物反应，
                    RdSH    VE
其中Rd如上文所定义。
7)就通式II的化合物而言，其中Rx代表卤素(例如氯)，可以在有或没有适宜溶剂(例如苯、CCl4、CHCl3或二氯甲烷)存在的情况下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物与合适的卤化剂(例如氯化剂，诸如PCl5或S(O)Cl2)反应。
可以类似地通过与将一个Rx基团转化成另一个Rx基团的试剂反应而由其它化合物来制备通式II的化合物。在这方面，可以另外通过下列步骤来制备通式II的化合物。
I)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-ORe(其中Re代表低级烷基、烷基Het或烷基芳基，例如低级烷基)，例如在有适宜溶剂(例如二氯甲烷)和适宜碱(例如碱金属醇盐，诸如乙醇钠；或叔胺，诸如三乙胺)存在的情况下使Rx代表Cl的通式II的相应化合物与如上文所定义的通式VA的化合物反应。
II)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc，例如在有或没有适宜溶剂(例如二氯甲烷、乙醇、乙醚、二噁烷、苯或氯仿)和/或合适的反应促进剂(例如：就通式II化合物的反应而言，其中Rx代表-SH，为起硫化物清除剂作用的汞(II)盐；且就通式II的化合物的反应而言，其中Rx代表-SRd，为pH缓冲剂(例如乙酸钠/乙酸))存在的情况下使Rx代表Cl、-SH、-SRd或-ORe的通式II的相应化合物与如上文定义的通式VD的适宜化合物或其酸(例如氯化氢或CH3C(O)OH)加成的盐反应，其中Rd和Re如上文所定义。
III)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-SRd，可以在有或没有适宜溶剂(例如二氯甲烷或丙酮)和/或合适的碱(例如叔胺，诸如三乙胺)存在的情况下使Rx代表-SH的通式II的相应化合物与通式VF的化合物反应，
                   Rd-Z2  VF
其中Z2代表诸如卤素(例如碘)、烷磺酸酯、全氟烷磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)或芳烃磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)这样的离去基团且Rd如上文所定义。
可以通过各种技术来制备通式IV的化合物。例如：
(a)可以通过使通式VI的化合物与通式VII的化合物反应来制备通式IV的化合物，其中通式VI的结构式如下：其中L1是离去基团(例如卤素)且A、G和R3如上文所定义；
其中通式VII的结构式如下：
其中R4如上文所定义。
该反应可以在例如低温(例如-10℃-室温)、有适宜溶剂(例如C1-3醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或庚烷)存在、至少一个当量的通式VII化合物存在且在有或没有另一种合适的碱(诸如不与进一步活化磺酰氯的碱反应或如果它确实与进一步活化磺酰氯的碱反应的碱(例如：叔胺，诸如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；或金属氢化物、氧化物、碳酸盐碳酸氢盐))存在的情况下进行。
使用公知技术获得通式VI的化合物。例如，可以例如使用将-SO2L1基团引入芳香或杂芳香环系的常规方法、诸如在有或没有适宜溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下使通式VIII的化合物与通式L1SO3H和(与或不与)通式SO(L1)2的化合物反应而由通式VIII的相应化合物来制备通式VI的化合物，其中通式VIII的结构式如下：
其中A、G和R3如上文所定义。当L1是氯时，反应在0℃-室温下和有过量氯磺酸(可以混有或不混有过量的亚硫酰氯)以及有或没有适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下进行。
(b)例如可以通过使Q代表-CN或-C(O)NH2、L2代表合适的离去基团且A和R4如上文所定义的通式IX的化合物与提供基团R3O的化合物(例如醇盐碱)反应来制备G代表-CN或-C(O)NH2的通式IV的化合物，其中通式IX的结构式如下：
Figure A0181148100291
该途径优选用于制备A代表N的通式IV的化合物。
合适的离去基团L2包括本领域技术人员所公知的标准基团，诸如可以取代或不被取代的芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基)、可以取代或不被取代的C1-4烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)、卤代磺酰氧基(例如氟磺酰氧基)、卤鎓(halonium)，二芳基磺酰基氨基(例如二甲苯磺酰基)、C1-4烷基磺酰氧基季铵盐、C1-4全氟烷酰氧基(例如三氟乙酰氧基)、C1-4烷酰氧基(例如乙酰氧基)、芳酰氧基(例如苯甲酰基氧基)、重氮鎓、氧鎓或全氯酰氧基。
L2更优选的值包括不同的被R3O基团取代的低级烷氧基(例如甲氧基，条件是R3不代表甲基)且特别是卤素(包括溴且特别是氯)。
本领域技术人员会理解可以用于提供R3O基团的化合物包括碱金属(例如锂、钠、钾)或碱土金属(例如镁、钙)的低级醇盐。优选的醇盐包括钠或钾的醇盐。
另一方面，可以通过使相关的低级烷基醇(或碱金属/碱土金属醇盐)与不应在适当位阻的L2的亲核取代中与相关R3O-基团竞争的辅助碱反应而在原位产生R3O-阴离子。在这方面，合适的辅助碱可以包括位阻的醇盐或仲胺或叔胺。
例如，可以如上文所述通过使通式X的化合物与如上文所定义的通式VII的化合物反应来制备通式IX的化合物，其中通式X化合物的结构式如下：
其中A、Q和L2如上文所定义。
可以通过公知技术来制备通式X的化合物。例如，可以使A和Q如上文所定义的通式XI的相应化合物与适宜的卤化剂(例如亚硫酰氯)例如在80℃-100℃左右的温度下和在有或没有适宜溶剂(例如二甲基甲酰胺)和/或(可以有或没有)适宜活化剂(例如二甲基甲酰胺)存在的情况下反应来制备两个L2基团都代表卤素(例如氯)的通式X的化合物。本领域技术人员会理解：当活化剂和溶剂都使用时，它们可以是相同或不同的化合物。
可以通过本领域技术人员所公知的技术来制备通式XI的化合物。例如，可以通过使A和Q如上文所定义的通式XII的相应化合物与磺化剂(例如发烟硫酸)在本领域技术人员所公知的条件下反应来制备通式XI的化合物。
(c)另一方面，可以通过在适宜的反应条件、例如在低温(例如5℃-室温(优选在0℃左右))和有合适的脱水剂(例如：P2O5、POCl3、PCl5、CCl4和三苯膦；三氟乙酐和合适的碱(例如三乙胺或吡啶)；或SOCl2)以及适宜有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、氯苯或庚烷)存在的情况下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物脱水来制备G代表-CN的通式IV的化合物。
(d)例如可以通过与氨或其衍生物(例如乙酸铵)反应而由G代表-C(O)OH的通式IV的相应化合物来制备G代表-C(O)NH2的通式IV的化合物。本领域技术人员会理解该反应优选可以在有适宜活化试剂(例如N，N’-羰基二咪唑)存在的情况下在诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或丁-2-酮这样的适宜溶剂中进行，从而形成中间体咪唑胺(imidazolide)(如果需要可以将其分离)，随后在室温-回流温度下与例如乙酸铵反应。本领域技术人员会理解还可以用许多其它活化剂来完成对苯甲酸衍生物的活化，所述的其它活化剂例如描述在J.March的《高级有机化学》第3版第10章10，371-374页中，John Wiley & Sons(1985)。
(e)可以通过公知技术来制备G代表-C(O)OH的通式IV的化合物。例如，可以按照欧洲专利申请EP 812 845(将该文献的公开内容引入本文作为参考)中所述的方法或与其类似的方法来制备这类化合物。另一方面，可以通过使A和L2如上文所定义的通式XIII的相应化合物与提供R3O基团的化合物例如在如上文所述的制备通式IV化合物的条件下反应来制备G代表-C(O)OH的通式IV的化合物。
可以通过公知技术、例如按照上文所述制备通式IX化合物的制备步骤或与其类似的步骤来制备通式XIII的化合物。
可以使用本领域技术人员所公知的技术和/或按照上文所述制备通式II化合物的步骤或与其类似的步骤而由适宜的原料来制备通式IV的其它化合物(特别包括通式IV的化合物)。
当不能商购或随后未描述时，通式IIIA、IIIB、VA、VB、VC、VD、VE、VF、VII、VIII、XII的化合物及其衍生物可以通过与本文所述方法类似的方法获得或使用适宜试剂和反应条件通过常规的合成步骤、按照标准技术由易于获得的原料来获得。
可以使用公知技术从反应混合物中分离化合物。
可以使用本领域技术人员众所周知的技术将本文定义的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合适)杂环基上的取代基转化成其它取代基。例如，可以将氨基转化成酰氨基、可以将酰氨基水解成氨基、可以将羟基转化成烷氧基、可以将烷氧基水解成羟基等。
本领域技术人员会理解在上述方法中，中间体化合物的官能基可以被保护基保护或可能需要被保护基保护。
需要保护的官能基由此包括羟基、氨基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。氨基的合适保护基包括苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。羧酸的合适保护基包括C1-6烷基、烯丙基或苄基的酯类。
官能基的保护和脱保护可以在上文所述的任意反应步骤之前或之后发生。
可以按照本领域技术人员众所周知和如下文所述的技术来除去保护基。
保护基的应用完整地描述在下列文献中：《有机化学中的保护基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″)，编辑：JWF McOmie，Plenum Press(1973)，和《有机合成中的保护基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″)第3版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
本领域技术人员会理解为了按照可选择的且在某些情况中是更为便利的方式获得通式II的化合物，可以按照不同的顺序来进行本文所述的各个反应步骤和/或可以在整个途径中的不同阶段进行各反应(即可以在与上文的特定反应相关的不同中间体上添加取代基和/或进行化学转化)。这特别取决于诸如存在于特定底物中的其它官能基的性质、关键中间体的可用性和所采纳的保护基的策略(如果有的话)。所涉及的化学反应类型显然会影响在所述合成步骤中使用的试剂的选择、所用保护基的要求和类型以及完成该合成的顺序。
在本文所述的方法中使用的某些中间体是新的。本发明进一步提供了：(a)如上文所定义的通式II的化合物；和(b)如上文所定义的通式IV的化合物。通式II的优选化合物包括当A代表CH则Rx不代表NH2的那些化合物。
本发明的进一步方面提供了如上文所定义的通式II的化合物，其中Rx代表-SRd、-SH和-ORe(其中Ra和Re如上文所定义)。
本发明的方法可以具有如下优点：可以由商购的原料、按照少于现有技术中所述方法中的步骤来制备沙单那呋及其类似物而就关键中间体和终产物的产率而言没有伴随的损耗。
此外，本发明的方法可以具有如下优点：可以在少于现有技术中所述方法制备时的时间、更便利的是以低于现有技术中所述方法制备时的成本来制备沙单那呋及其类似物。
通过下列实施例来解释本发明而决不用来限定本发明。
使用Varian Unity 300MHz仪器来记录所有的1H NMR光谱。
                      实施例1
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙
基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，沙单那呋
Figure A0181148100331
2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)-苯并亚氨酸乙酯(2.2g，6.2mmol，来自下面的步骤1(c))和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(EP 0463756中的实施例37)(17mL的10％w/v的乙酸乙酯溶液，6.8mmol)溶于二甲苯(40mL)所得到的溶液加热至回流。蒸馏约10mL的所述溶剂而除去乙酸乙酯。该反应体系在129℃下开始发泡并放出氨气。使温度在3天内逐步升至136℃且发泡现象终止。当该反应完成时，除去溶剂而得到一种棕色油状物，将其使用中压柱层析进一步纯化(DCM和甲醇作为洗脱剂)，从而得到产率为76％的标题产物和回收的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(22.6％)。以未回收的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为基准的产率为85％。使产物从甲基乙基酮(MEK)中重结晶而得到分析用的物质。
mp 184-185℃
1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.62(3H，t)，1.85(2H，m)，2.22(3H，s)，
2.49(4H，m)，2.94(2H，t)，3.11(4H，m)，4.27(3H，s)，4.38(2H，q)，7.17
(1H，d)，7.83(1H，d)，8.81(1H，s)
m/z测定值475[M+H]+100％，C22H31N6O4S要求475
实施例1的制备实施例
1(a)5-氯磺酰基-2-乙氧基苄腈
(通式VI的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝CN；L＝Cl)
在30分钟内将商购的2-乙氧基苄腈(1.0g，0.007mol)加入到冰冷的氯磺酸(1.9mL，0.03mol)和亚硫酰氯(0.5mL，0.007mol)溶液中、保持搅拌过夜、通过倾在冰/水(20mL)上冷却且形成颗粒30分钟。过滤出沉淀的产物、用水洗涤并在氮气环境中的滤器上干燥而得到1.0g(59％)的小标题化合物、为黄色固体，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t)，4.31(2H，m)，7.16(1H，d)，8.18(1H，d)，
8.12(1H，s)
1(b)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈
(通式IV的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝CN；R4＝Me)
将5-氯磺酰基-2-乙氧基苄腈(1.0g，0.004mol，来自上面的步骤1(a))溶于二氯甲烷(DCM；6mL)并冷却至0-5℃。在30分钟内逐滴加入N-甲基哌嗪(0.8mL，0.0091mol)并将该溶液保持搅拌过夜。将该溶液用10mL水稀释并用二氯甲烷提取产物。在真空中除去溶剂而得到小标题的化合物、为一种黄色油状物(0.8g，66.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t)，2.2(3H，s)，2.45(4H，m)，2.97(4H，m)，
4.18(2H，q)，7.07(1H，d)，7.84(1H，d)，7.90(1H，s)
m/z测定值：310[M+H]+75％，C14H19N3O3S要求310
1(c)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯并亚氨酸乙酯
(通式II的化合物，其中A＝CH；R3 ＝Et；R 4 ＝Me)
将2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈(2.6g，8.4mmol，来自上面的步骤1(b))溶于乙醇(80mL)所得到的混悬液冷却至0℃。使HCl气体通过所得产物缓慢发泡至饱和。在稳定3天后，该反应完成并在真空中除去乙醇。将粗固体溶于DCM并用碳酸氢钠水溶液洗涤。除去溶剂而得到小标题的化合物、为一种棕色固体(48％)。
mp 158-160℃
1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，1.56(3H，t)，2.53(3H，s)，2.89(4H，m)，
3.32(4H，m)，4.14(2H，q)，4.37(2H，q)，7.08(1H，d)，7.74(1H，d)，8.15
(1H，s)
m/z测定值：357[M+H]+25％，C16H26N3O4S要求357
1(d)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)-苄腈-上述步骤1(b) 的化合物的另一种合成方法
1(d)(i)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酰胺
(通式II的化合物，其中A＝CH；R3 ＝Et；G＝C(O)NH2 ，R 4 ＝Me)
向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(50g，0.15mol，参见EP 812 845)溶于EtOAc(250mL)所得到的淤浆中一次加入N，N’-羰基二咪唑(CDI；27g，0.166mol)。将该淤浆加热至约40℃，此时反应开始。在CDI反应后，将该反应体系加热至回流状态下4小时。向该淤浆中加入乙酸铵(40g，0.5mol)并使所得产物保持回流状态过夜。在冷却后将所得淤浆过滤而得到小标题的产物、为一种精细的白色固体(40.7g，83％)。
mp185-189℃
1H NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t)，2.29(3H，s)，2.47(4H，m)，3.06(4H，m)，
4.29(2H，q)，6.13(1H，s)，7.12(1H，d)，7.70(1H，s)，7.82(1H，d)，8.60(1H，
s)
m/z测定值：328[M+H]+100％，C14H22N3O4S要求328
1(d)(ii)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈
(通式II的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝CN；R4 ＝Me)
向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯甲酰胺(32g，0.098mol，来自上述步骤1(d)(i))和三乙胺(56mL，0.38mol)溶于DCM所得到的冰冷混悬液中加入三氟乙酐(34.4mL，0.22mol)而得到一种棕色溶液。将该体系搅拌过夜并用水(100mL)冷却。将有机层用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤并在真空中除去DCM而得到56.8g的棕色油状物，使其从乙酸乙酯中重结晶而得到一种棕色固体产物(18.7g，61.7％)。mp119-120℃1H NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t)，2.2(3H，s)，2.45(4H，m)，2.97(4H，m)，4.18(2H，q)，7.07(1H，d)，7.84(1H，d)，7.90(1H，s)
m/z测定值：310[M+H]+75％，C14H19N3O3S要求310
可以通过使用与实施例1和制备实施例步骤1(c)中所述类似的步骤将制备实施例1(d)中的产物用于制备通式II和通式I的化合物，其中R3是乙基且R4是甲基。
                      实施例2
(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙 基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)，沙单那呋的另一种合成 方法
将4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(按照EP-0463756中的实施例37制备)(0.182g，1.0mMol)和2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄脒(下文制备5的化合物)(0.326g，1.0mMol)在二甲苯(15mL)中搅拌并将该混合物加热至回流状态下9小时。在蒸发和从甲苯中重新蒸发后，使残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脱而得到所需产物0.033g。
               M/Z＝475(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.04(t，3H)，1.66(t，3H)，1.88(六重峰，2H)，2.29(s，3H)，2.51(m，4H)，2.95(t，3H)，3.13(m，4H)，4，29(s，3H)，4.39(四重峰，2H)，7，16(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.85(d，1H).
本发明的优选方法提供了基本上如上文实施例1和2以及上文实施例1制备方法中所述的沙单那呋的制备方法。
可以通过如下文详述的制备2的层流式化学方法(telescopedchemistry)来制备另一种优选方法的化合物，其中G＝CO2Et。
实施例3解释了如何可以制备本文关注的优选化合物之一。本发明提供了通过使用上文详述的且特别是如实施例1和2中所述的任意途径制备实施例3化合物的另一种方法。
                     实施例3
2-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
   -3-基]-3-乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A0181148100381
在120℃下的密封容器内将来自下面步骤3(j)的产物(0.75mmol)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(298mmg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)溶于乙醇(10ml)所得到的混合物加热12小时。使冷却的混合物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间且分离各层。将有机相干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化粗产物而得到标题化合物164mg；测定值：C，53.18；H，6.48；N，18.14；C23H33N7O5S；0.20C2H5CO2CH3要求C，53.21；H，6.49；N，18.25％；δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMS：m/z 520(M+1)+；mp161-162℃.
实施例3原料的制备
      3(a)吡啶-2-氨基-5-磺酸
Figure A0181148100391
在30分钟内分批向发烟硫酸(320g)中加入2-氨基吡啶(80g，0.85mol)并将所得溶液在140℃下加热4小时。在冷却时，将该反应体系倾在冰(200g)上并将所得混合物在冰/盐浴中进一步搅拌2小时。将所得混悬液过滤、用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗涤固体并在抽吸下干燥而得到小标题的化合物、为一种固体111.3g；LRMS：m/z 175(M+1)+。
3(b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸
在1小时内向来自步骤3(a)的产物(108g，0.62mol)溶于水(600ml)所得到的热溶液中逐滴加入溴(99g，0.62mol)以便维持稳定的回流状态。一旦添加完成后，将该反应体系冷却并过滤所得混合物。将固体用水洗涤并在抽吸条件下干燥而得到小标题的化合物53.4g；δ(DMSOd6，300MHz)：8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMS：m/z 253(M)+.
3(c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯
向来自步骤3(b)的产物(25.3g，100.0mmol)溶于盐酸水溶液(115ml，20％)所得到的冰冷溶液中逐滴加入亚硝酸钠(7.6g，110.0mmol)溶于水(30ml)所得到的溶液以便将温度维持在6℃以下。在0℃下将该反应体系搅拌30分钟并在室温下进一步搅拌1小时。在减压条件下蒸发该反应混合物并在70℃下的真空中将残余物干燥72小时。在125℃下将这种固体、五氯化磷(30.0g，144mmol)和磷酰氯(1ml，10.0mmol)的混合物加热3小时且然后冷却。将该反应混合物倾在冰(100g)上并将所得固体过滤并用水洗涤。将产物溶于二氯甲烷、干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发而得到小标题的化合物、为一种黄色固体26.58g；δ(CDCl3，300MHz)：8.46(1H，s)，8.92(1H，s).
3(d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
Figure A0181148100402
将1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的溶液逐滴加入到来自步骤3(c)的产物(23.0g，79.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的冰冷的溶液中并在0℃下将该反应体系搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脱的硅胶柱层析法来纯化残余的棕色油状物而得到小标题的化合物、为一种橙色固体14.5g；
                                                (CDCl3，300MHz)：1.05
(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，n)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s).
3(e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
Figure A0181148100411
将来自阶段3(d)的产物(6.60g，17.9mmol)和乙醇钠(6.09g，89.55mmol)溶于乙醇(100ml)所得到的混合物加热回流18小时、然后冷却。在减压条件下浓缩该反应混合物、使残余物分配在水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间并分离各层。将水相用乙酸乙酯(2×100ml)提取、将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发而得到小标题的化合物、为一种棕色固体6.41g；测定值：C，41.27；H，5.33；N，11.11。C13H20BrN3O3S要求：C，41.35；H，5.28；N，10.99％；
                                       δ(CDCl3，300MHz)：1.06(3H，t)，
1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10
(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMS：m/z 378，380(M+1)+.
3(f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸乙酯
Figure A0181148100421
在100℃和200psi下以及一氧化碳气体环境中将来自阶段3(e)的产物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯膦)钯(O)溶于乙醇(60ml)所得到的混合物加热18小时、然后冷却。在减压条件下将该反应混合物蒸发并通过使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-97∶3)梯度洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物而得到小标题的化合物、为一种橙色油状物6.2g；                                      δ(CDCl3，300MHz)：1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMS：m/z 372(M+1)+
3(g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸
Figure A0181148100422
在室温下将来自阶段3(f)的产物(4.96g，13.35mmol)和氢氧化钠水溶液(25ml，2N，50.0mmol)溶于乙醇(25ml)所得到的混合物搅拌2小时。在减压条件下将该反应混合物浓缩至其体积的一半、用乙醚洗涤并使用4N盐酸酸化至pH5。将该水溶液用二氯甲烷(3×30ml)提取、干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在减压条件下蒸发至得到小标题的化合物、为一种黄褐色固体4.02g；δ(DMSOd6，300MHz)：1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s).
3(h)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨 基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
Figure A0181148100431
将4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制备8)(9.2g，59.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)所得到的溶液加入到来自阶段g)的产物(21.7g，62.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)溶于二氯甲烷(240ml)所得到的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.26g，69.2mmol)并在室温下将该反应体系搅拌6小时。在减压条件下除去二氯甲烷、将剩余的溶液倾入乙酸乙酯(400ml)并用碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤该混合物。将所得结晶沉淀过滤、用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥而得到小标题的化合物、为一种白色粉末22g；δ(CDCl3+1滴DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，brs)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMS：m/z 480(M+1)+。
3(i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡 啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
Figure A0181148100441
将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加入到来自阶段3(h)的产物(750mg，1.56mmol)和碳酸铯(1.12g，3.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)所得到的溶液中并在60℃下将该反应体系搅拌18小时。使冷却的该混合物分配在水与乙酸乙酯之间并分离各层。将有机层干燥(MgSO4)、在减压条件下浓缩并与甲苯一起共沸而得到一种固体。使该产物从乙醚中重结晶而得到小标题的化合物、为一种白色固体。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.60(3H，t)，2.44(2H，q)，2.54(4H，m)，2.96(2H，q)，3.12(4H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，t)，4.27(2H，t)，4.80(2H，q)，5.35(1H，s)，6.68(1H，s)，8.66(1H，d)，8.86(1H，d)，10.51(1H，s).
一般制备实施例
                       制备1 2-乙基-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)吡啶酸酯-化合物IV，
           其中R 3  & R 4＝Et；A＝N；G＝CO2H
制备(1a) 2-羟基-5-磺代烟酸
在50℃下和1小时内将2-羟基烟酸(27Kg，194.2mol)分批加入到30％发烟硫酸(58.1Kg)中。该步骤放热至82℃。将该反应混合物进一步加热至140℃。在将该温度维持12小时后，将反应器中的内含物冷却至15℃并过滤。然后在室温下将滤饼重新与丙酮(33Kg)搅拌成淤浆、过滤并干燥至得到小标题的化合物(35.3Kg，83％)、为一种白色固体。分解点273℃。δ(DMSOd6)：7.93(1H，d)，
8.42(1H，d)m/z(测定值：220[M+H]+，100％.C6H6NO6S要求220.17)。
制备(1b) 2-羟基-5-磺代烟酸乙酯
在搅拌的同时将2-羟基-5-磺代烟酸(500g，2.28mol)溶于乙醇(2.5L)并加热至80℃。在30分钟后，蒸馏出0.5L溶剂，然后用新鲜的乙醇(0.5L)替代并使该体系的温度恢复到80℃。再经过60分钟后，蒸馏出1.0L溶剂、然后用新鲜乙醇(1.0L)替代并使该反应体系的温度恢复到80℃，再经过60分钟后，蒸馏出1.0L溶剂、将该反应体系冷却至22℃并搅拌16小时。将沉淀的产物过滤、用乙醇(0.5L)洗涤并在50℃下的真空中干燥而得到小标题的化合物(416g，74％)、为一种白色固体。分解点237℃。δ(DMSOd6)：1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d).
      m/z(测定值：248[M+H]+，100％。C8H10NO6S要求248.22)。
制备(1c) 2-氯-5-氯代磺代烟酸乙酯
将2-羟基-5-磺代烟酸乙酯(24.7g，0.1mol)在亚硫酰氯(238g，2.0mol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)中搅拌成淤浆、同时搅拌。然后将该反应混合物加热至回流状态下2.5小时。在真空中除去该批量的亚硫酰氯，并通过与甲苯共沸而除去残余的亚硫酰氯而得到粗的小标题化合物(30.7g，108％)、为一种黄色油状物。δ(CDCl3)：1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，
9.09(1H，d)，将其直接用于下一步骤。
制备(1d) 2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯
将粗的2-氯-5-氯代磺代烟酸乙酯(30.7g，0.1mol推定的)溶于乙酸乙酯(150mL)、同时搅拌，然后用冰冷却。在30分钟内向该体系中谨慎加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)溶于乙酸乙酯(50mL)所得到的溶液、将内部温度保持在10℃以下。一旦添加步骤完成，则将该反应体系温至22℃并搅拌1小时。过滤出固体并在真空中浓缩剩余的滤液而得到粗的小标题化合物(37.1g，103％)、为一种粗的黄色树胶。δ(CDCl3)：1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d).
      m/z(测定值：362[M+H]+，100％。C14H21ClN3O4S要求362.85)。
制备(1e) 2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯
在搅拌的同时将2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(36.1g，0.1mol)溶于乙醇(180mL)所得到的溶液冷却至10℃。逐步加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)、保持温度低于20℃。然后在环境温度下将该反应混合物搅拌18小时。过滤出沉淀并向滤液中加入水(180mL)。然后将滤液加热至40℃下1小时。接着在环境压力下蒸馏出乙醇(180mL)并使剩余的水溶液冷却至环境温度。接下来过滤出沉淀的产物、用水洗涤并在50℃下的真空中干燥至得到小标题的化合物(12.6g，34％)、为一种淡棕色固体。
              M.p.66-68℃.δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d).
m/z(测定值：372[M+H]+，100％.C16H26N3O5S  要求372.46)。
制备(If) 2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸
将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(10.2g，O.0275mol)溶于甲苯(50mL)并向其中加入氢氧化钠(1.1g，0.0275mol)溶于水(20mL)所得到的溶液。然后在环境温度下将这两相混合物剧烈搅拌过夜。分离出水相并通过添加浓盐酸调节至pH＝5.6。通过冰冷却将沉淀的产物搅拌成淤浆15分钟、过滤、用水洗涤并在50℃下的真空中干燥而得到小标题的化合物(4.1g，43％)、为一种纯白色固体。
                                                         Mpt206-207℃.δ(CDCl3)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).
      。m/z(测定值：344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
该步骤是简单的水解且43％的产率并非最佳。按照PCT/IB99/00519(将该文献引入本文作为参考)中制备23中所述进行相同的水解且因这种水解而获得了88％的更优产率。
制备(1g) 2-乙氧基-5-（4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(制备(If) 的化合物-来自2-羟基-5-磺代烟酸乙酯的甲苯中的层流式方法)的另 一种制备方法
将2-羟基-5-磺代烟酸乙酯(制备(1b)的化合物)(441.5g，1.79mol)溶于甲苯(1.77L)且然后加入亚硫酰氯(1.06Kg，8.93mol)和二甲基甲酰胺(71.3mL)。接着将搅拌的该混悬液加热至回流3小时而得到一种黄色溶液。接下来蒸馏亚硫酰氯(2.87L)而连续用甲苯(2.15L)替换。然后将该淡黄色溶液冷却至10℃并在90分钟内逐滴加入N-乙基哌嗪(198.9g，1.66mol)和三乙胺(392.2g，3.88mol)溶于甲苯(700mL)所得到的搅拌溶液、保持该反应混合物的温度低于10℃。将该反应体系在环境温度下搅拌18小时，然后用水(2×700mL)和盐水(2×350mL)洗涤。通过蒸馏出连续用干甲苯(1750mL)替换的1750mL而将甲苯相共沸干燥。将剩余的棕色溶液冷却至10℃并逐步加入乙醇钠(178.0g，2.62mol)、保持温度低于10℃。然后将该反应体系在10℃下搅拌1小时，接着将该体系温至环境温度并搅拌18小时。接下来将溶于水(1.5L)的氢氧化钠(34.9g，*mol)加入到甲苯混合物中并在40℃下将2相混合物剧烈搅拌18小时。一旦冷却至环境温度，则分离出水相。向该体系中加入浓盐酸至pH＝3，沉淀出淡棕色固体，通过冰冷却使其沉淀2小时。用水(300mL)过滤洗涤该沉淀并在50℃下的真空中干燥而得到小标题的化合物(338.4g，57.4％)、为一种纯白色固体。
Mpt 206-207℃.δ(CDCl3)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).
                       m/z(测定值：344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
                          制备2
         2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈
将三乙胺(49.1g，0.485Mol)加入到2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈(40.9g，0.125mol)溶于二氯甲烷(200mL)所得到的淤浆中并将该混合物冷却至0℃。在45分钟内逐滴加入三氟乙酐(58.9g，0.28Mol)并用DCM(25mL)洗涤，此后将该反应体系在环境温度下搅拌18小时。向该反应体系中加入水(125mL)、同时冷却。分离各层并用水洗涤有机相，此后蒸发。将残余物与乙酸乙酯(150mL)一起搅拌而得到一种结晶固体，将其过滤出来并在真空中干燥；27.4g，71％。
                   m.p.＝130-131℃.M/Z＝310(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.55(t，3H)，2.30(s，3H)，2，50(m，4H)，3.06(m，4H)，4.26(四重峰2H)，7.08(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.97(d，1H)
                           制备3
      2-乙氧基-N-羟基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲亚氨脒
Figure A0181148100491
将羟基胺盐酸盐(20.8g，0.3Mol)加入到2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈(9.3g，0.03Mol)溶于甲醇(250ml)所得的搅拌淤浆中。向该混合物中加入三乙胺(30.1g，0.3Mol)并将其洗涤入含有甲醇(50mL)的反应体系中而得到一种溶液。将该反应体系在室温下搅拌90小时，此后蒸发至小体积。加入水(500mL)并在搅拌30分钟后过滤出标题化合物、用水洗涤并在真空中干燥而得到8.0g，78％。
                                  m.p.＝183-185℃(分解)；M/Z＝343(M+H).1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：1,38(t，3H)，2.14(s，3H)，2.50(m，4H)，3.30(m，4H)，4.20(四重峰2H)，5.74(s，2H)，7.29(dd，1H)，7.70(m，2H)，9.61(s，1H).
                         制备4 1-{4-乙氧基-3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基磺酰基}-4-
                        甲基哌嗪
Figure A0181148100501
在室温下将制备3中制备的N-羟基脒(6.0g，0.0175Mol)加入到三氟乙酸(17.5mL)中。然后加入三氟乙酐(17.5mL)而得到一种澄清溶液并在室温下搅拌2小时后在减压条件下蒸发该反应体系。加入甲苯且然后重新蒸发该混合物。在搅拌的同时含有甲醇和产物的残余物结晶并将其过滤出来、用甲醇洗涤并在真空中干燥。该步骤得到7.8g、85％的所需产物；
              m.p.＝189-200℃(分解)；M/Z＝421(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.42(t，3H)，2.77(s，3H)，3.29(br，m，4H)，3.43 (br，m，4H)，4.37(四重峰2H)，7.58(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.23(d，1H).
                            制备5
         2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄脒
Figure A0181148100511
在室温下将水(4ml)加入到制备4中制备的化合物(5.34g，0.01Mol)溶于甲醇(40mL)所得到的淤浆中，然后用三乙胺(2mL)、随后用阮内镍(0.5g)处理该反应混合物。在环境温度下将所得混合物氢化5小时。在过滤出催化剂后，将滤液加热至90℃下10分钟且然后在减压条件下蒸发。从甲苯中重新蒸发出残余物，此后使其进行硅胶层析，用甲苯/甲醇混合物洗脱。对类似级分进行合并和蒸发而得到2.05g(63％)。                                                 M/Z＝327(M+H)；1H NMR(500MHz CDCl3/CD3OD)：1.41(t，3H)，2.60(s，3H)，2.99(br，m，4H)，3.20(br，m，4H)，4.16(四重峰2H)，7.10(d，1H)，7.77(d，1H)，7.82(dd，1H).
                         制备6 还可以通过下列方法制备2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苄
                      脒(上述制备5)
将三乙基铝(20mL的2M己烷溶液)加入到在已经预冷却至5℃的甲苯(20mL)中搅拌成淤浆的氯化铵(1.07g，0.2Mol)中。将该反应体系搅拌而不冷却，直到在加入制备2中制备的化合物(3.09g，0.1Mol)时没有进一步的气体放出为止。将该混合物在80℃下搅拌40小时。在冷却至室温后，加入硅胶(6g)和二氯甲烷(40mL)并在过滤前搅拌该混合物。用甲醇/二氯甲烷混合物洗涤该固体。在减压条件下蒸发合并的滤液和洗涤物而得到所述产物；2.12g 58％。数据如上述报导。
                            制备7
          2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈
Figure A0181148100521
将商购的2-乙氧基苄腈(25g，0.17Mol)逐滴加入到氯磺酸(50.8mL，0.765Mol)和亚硫酰氯(12.4mL，0.17Mol)的冰冷却的混合物中以便保持温度低于10℃。然后在环境温度下将该反应体系搅拌18小时，此后将其倾在冰/水上。将该混合物搅拌1小时，此后过滤出沉淀的物质。将所得的固体溶于丙酮(300mL)并加入三乙胺(25mL，0.179Mol)，随后缓慢添加N-乙基哌嗪(25mL，0.198Mol)。在环境温度下保持65小时后，将该混合物蒸发并将残余物与水(1L)一起搅拌2小时。过滤出固体、用水洗涤并干燥，此后进行使用乙酸乙酯甲醇混合物的硅胶层析。将类似级分进行合并和蒸发而得到9.8g、17.8％的标题化合物。熔点＝86-88℃。
               M/Z＝324(M+H).300MHz Proton NMR(CDCl3)；1.06(t，3H)，1.55(t，3H)，2.43(q，2H)，2.54(m，4H)，3.06(m，4H)，4.25(q，2H)，7.08(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.97(d，1H).
                             制备8
          2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)苄脒
Figure A0181148100531
在0℃下将三甲基铝(10mL，2摩尔己烷溶液)逐滴加入到氯化铵(1.07g，0.02Mol)溶于甲苯(15mL)所得到的淤浆中。将该混合物搅拌而不冷却，直到不再放出气体为止。然后加入2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)苄腈(制备7的化合物)(3.23g，0.01Mol)并用甲苯(5mL)洗涤，此后将该反应体系在80℃下搅拌40小时。在冷却至室温后，加入硅胶(15g)和二氯甲烷(100mL)。然后将该混合物过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤固体。将合并的滤液和洗涤物蒸发并进行使用二氯甲烷甲醇混合物的硅胶层析而得到1.08g、28.6％的标题化合物。M/Z＝测定值341(M+H)。                        1HNMR(CD3OD)1.28(t，3H)1.49(t，3H)2.97(q，2H)3.14(br，s，4H)3.33(br，s，4H)4.32(q，2H)7.45(d，1H)7.96(d，1H)8.05(dd，1H).
还可以将制备7和8的化合物用于按照本发明另一个方面的方法制备公开的国际申请WO99/24433)中的化合物且特别是用于制备2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，也称作1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧-7-丙基咪唑并[5，1-f])-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪(WO99/24433中实施例20、19、337和336的化合物)。

Claims (45)

1.通式I化合物的生产方法：
其中
A代表CH或N；
R1代表H、低级烷基(该烷基可以被O打断或不被O打断)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5种基团均可以被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它们取代(就低级烷基而言和/或可以被它们封端或不被它们封端)；
R2和R4独立地代表低级烷基；
R3代表低级烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；
Het代表可以取代或不被取代的4-12-元杂环基，该基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b独立地代表H或低级烷基；
R11a和R10b独立地代表H或低级烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
该方法包括使通式II的化合物与通通式III的化合物反应的步骤；
其中通式II的结构式如下：
其中Rx是可被氨基吡唑取代的基团且A、R3和R4如上述所定义；
其中通式III的结构式如下：
Figure A0181148100032
其中R1和R2如上述所定义。
2.如权利要求1中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R1代表C1-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断和/或可以被Het基团封端或不被它封端。
3.如权利要求2中所述的方法，其中R1代表直链C1-3烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断或可以被2-吡啶基封端或不被它封端。
4.上述权利要求中任意一项中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R2代表C1-4烷基。
5.如权利要求4中所述的方法，其中R2代表直链C2-3烷基。
6.上述权利要求中任意一项中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R3代表直链C1-5烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断。
7.如权利要求6中所述的方法，其中R3代表直链或支链的C2-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断。
8.上述权利要求中任意一项中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R4代表直链C1-3烷基。
9.如权利要求8中所述的方法，其中R4代表直链C1-2烷基。
10.上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的化合物选自沙单那呋或下列4种化合物中的任意一种：
11.上述权利要求中任意一项所述的方法，其中通式II化合物中的基团Rx代表-NH2、-NHRa、-N(Rb)Rc、-SRd、-SH、-ORe(其中基团Ra-Re各自独立地代表如权利要求1中所定义的R1可以代表的相同的基团，但不包括它们不代表H的情况)或卤素。
12.如权利要求11中所述的方法，其中Rx代表-NHRa、-N(Rb)Rc、-SRd、-SH或-ORe。
13.如权利要求12中所述的方法，其中Rx代表乙氧基。
14.上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的反应在有溶剂系统存在的情况下进行，所述的溶剂系统包括芳香烃、氯苯或通式RxH的溶剂，其中Rx如权利要求1或11-13中任意一项所定义。
15.如权利要求14中所述的方法，其中所述的溶剂是甲苯、二甲苯、氯苯或乙醇。
16.如权利要求14或权利要求15中所述的方法，其中所述的反应在回流温度下进行。
17.上述权利要求中任意一项所述的方法，其中通过使通式IV的化合物与用于将基团G转化成-C(Rx)＝NH基团的适宜试剂反应来制备通式II的化合物，其中通式IV的结构式如下：
Figure A0181148100071
其中G代表羧酸部分(-C(O)OH)或其衍生物且A、R3和R4如权利要求1和6-10中任意一项所定义(如果合适)，其中Rx如权利要求1或11-13中任意一项所定义。
18.如权利要求17中所述的方法，其中在通式IV的化合物中，基团G代表-CN、-C(ORe)3、-C(O)NH2或-C(＝NORf)NR2，其中Rf代表H或低级烷基且Re如权利要求11中所定义。
19.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表-ORe(其中Re代表低级烷基(可以被O打断或不被它打断)、烷基Het或烷基芳基)：
(a)在有质子酸存在的情况下使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VA的醇反应，
                  RαOH          VA
其中Rα代表低级烷基(可以被O打断或不被它打断)、烷基Het或烷基芳基)，且Het如权利要求1中所定义；
(b)使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物与通式VB的适宜烷基化剂反应，
                  Rα-Z1         VB
其中Z1代表离去基团且Rα如上述所定义；或
(c)使G代表-C(ORα)3的通式IV的相应化合物与氨或其N-保护的衍生物反应，其中Rα如上述所定义。
20.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表-ORe(其中Re代表Het或芳基)时，使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VC的化合物反应，
                RβOH    VC
其中Rβ代表Het或芳基，且Het如权利要求1中所定义。
21.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表-NH2时：
(a)使G代表-CN的通式IV的相应化合物与肼、羟基胺或O-低级烷基羟基胺反应，随后在标准条件下还原所得的中间体；或
(b)使G代表-C(＝NORf)NR2的通式IV的相应化合物在标准条件下被还原，其中Rf如权利要求18中所定义。
22.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc时，使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VD的化合物反应，
            HN(Rχ)(Rδ)    VD
其中Rχ和Rδ独立地代表H或Ra，且Ra如权利要求11中所定义。
23.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表-SH时：
(a)使G代表-CN的通式IV的相应化合物与硫化氢反应；或
(b)使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物与进行氧-硫交换的试剂反应。
24.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表-SRd时，使G代表-CN的通式IV的相应化合物与通式VE的化合物反应，
             RdSH        VE
其中Rd如权利要求11中所定义。
25.如权利要求18中所述的方法，其中当Rx代表卤素时，使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物与卤化剂反应。
26.如权利要求1-16中任意一项所述的方法，其中通过使通式II的另一种化合物与将一个Rx基团转化成另一个Rx基团的试剂反应来制备通式II的化合物，其中Rx如权利要求1或11-13中任意一项所定义。
27.如权利要求26中所述的方法，其中当Rx代表-ORe(其中Re代表低级烷基、烷基Het或烷基芳基)时，使Rx代表Cl的通式II的相应化合物与如权利要求19中所定义的通式VA的化合物反应。
28.如权利要求26中所述的方法，其中当Rx代表-NH2、-NHRa或一N(Rb)Rc时，使Rx代表Cl、-SH、-SRd或-ORe的通式II的相应化合物与如权利要求22中所定义的通式VD的适宜化合物或其酸加成的盐反应，其中Rd和Re如权利要求11中所定义。
29.如权利要求26中所述的方法，其中当Rx代表-SRd时，使Rx代表-SH的通式IV的相应化合物与通式VF的化合物反应，
            Rd-Z2    VF
其中Z2代表离去基团且Rd如权利要求11中所定义。
30.权利要求17-25中任意一项所述的方法，其中通过使通式VI的化合物与通式VII的化合物反应来制备通式IV的化合物，其中通式VI的结构式如下：
Figure A0181148100101
其中L1是离去基团且A、G和R3如权利要求1、6、7、10、17和18中任意一项所定义(如果合适)；
其中通式VII的结构式如下：
Figure A0181148100111
其中R4如权利要求1和8-10中任意一项所定义。
31.如权利要求30中所述的方法，其中通过使通式VIII的化合物与可以用于将-SO2L1基团引入芳香或杂芳香环系的试剂反应来制备通式VI的化合物，其中通式VIII的结构式如下：
其中A、G和R3如权利要求1、6、7、10、17和18中任意一项所定义(如果合适)。
32.如权利要求17-24中任意一项所述的方法，其中通式IV的化合物是G代表-CN或-C(O)NH2的化合物且通过使通式IX的化合物与提供基团R3O的化合物反应来制备，其中通式IX的结构式如下：
其中Q代表-CN或-C(O)NH2，L2代表离去基团且A和R4如权利要求1和8-10中任意一项所定义。
33.如权利要求32中所述的方法，其中提供基团R3O的化合物是低级烷基醇。
34.如权利要求32或33中所述的方法，其中所述的离去基团L2是氯。
35.如权利要求32-34中任意一项所述的方法，其中通过使通式X的化合物与如权利要求30中所定义的通式VI I的化合物反应来制备通式IX的化合物，其中通式X的结构式如下：
其中Q和L2如权利要求32中所定义，且A如权利要求1中所定义。
36.如权利要求17-24中任意一项所述的方法，其中所述的通式IV的化合物是G代表-CN的化合物且通过使G代表-C(O)NH2的通式IV的相应化合物脱水来制备。
37.如权利要求17-19、23和25中任意一项所述的方法，其中通过与氨或其衍生物反应而由G代表-C(O)OH的通式IV的相应化合物来制备G代表-C(O)NH2的通式IV的化合物。
38.通式II的化合物，如权利要求1和11-13中任意一项所定义。
39.权利要求38的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Me且Rx代表NH2。
40.权利要求38的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Et且Rx代表NH2。
41.通式IV的化合物，如权利要求17或权利要求18中所定义。
42.权利要求39的化合物，其中A代表H，R3代表Et，R4代表Et且G代表CO2H。
43.权利要求39的化合物，其中A代表N，R3代表Et，R4代表Et且G代表CO2Et。
44.权利要求39的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Et且G代表CN。
45.权利要求39的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Me且G代表CN。
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