ES2223863T3 - Procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas.

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ES2223863T3 ES01936737T ES01936737T ES2223863T3 ES 2223863 T3 ES2223863 T3 ES 2223863T3 ES 01936737 T ES01936737 T ES 01936737T ES 01936737 T ES01936737 T ES 01936737T ES 2223863 T3 ES2223863 T3 ES 2223863T3
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Abstract

Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general I: **(Fórmula)**en la que A representa CH o N; R1 representa H, alquilo inferior (estando el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por O), Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso del alquilo inferior, opcionalmente terminado) por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; pudiendo también los grupos Het que contienen átomos de N o S estar presentes en su forma N- o S- oxidada; R5, R6, R7, R8, R9, R11a y R11b representan independientemente H o un alquilo inferior; R10a y R10b cualquiera de los dos representa independientemente H o un alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, significando alquilo inferior un alquilo C1-6 que cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, estar saturado o insaturado, ser cíclico o acíclico o parte cíclica/acíclica, y/o estar sustituido por uno o más átomos halo, procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II **(fórmula)**.

Description

Procedimiento para la preparación de pirazolopirimidinonas.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de derivados de 4-alquilpiperazinil-
sulfonilfenil- y 4-alquilpiperazinilsulfonilpiridinil-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, y en particular, del fármaco contra la impotencia, sildenafilo y sus análogos.
El sildenafilo (5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona),
1
es el componente activo de Viagra™. Se ha descubierto que el compuesto, que se describió originalmente en la solicitud de patente europea EP 463.756, es particularmente útil en el tratamiento de, entre otros, la disfunción eréctil masculina (véase solicitud de patente internacional WO 94/28.902).
En J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 33, se describen la síntesis y la actividad antiviral de análogos acíclicos de nucleósidos de purina e imidazol. Se describen una serie de procedimientos sintéticos, incluyendo la ciclación de un precursor de imidazol.
En el documento EP 463.756 se describen síntesis multi-etapa para la preparación de sildenafilo. En una solicitud posterior se describe un procedimiento mejorado para su producción (solicitud de patente europea EP 812.845), cuya etapa final implica una ciclación interna en condiciones básicas, neutras o ácidas.
Ahora hemos descubierto que el sildenafilo y sus análogos se pueden preparar mediante un nuevo procedimiento, como se describe de aquí en lo sucesivo, el cual presenta ventajas sobre los procedimientos descritos en los documentos de la técnica anterior anteriormente mencionados.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de compuestos de fórmula general I:
2
en la que
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo C_{1-6} (estando el grupo alquilo está opcionalmente interrumpido por O), Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso del alquilo C_{1-6}, opcionalmente terminado) por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente un alquilo C_{1-6};
R^{3} representa un alquilo inferior, estando el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; pudiendo también los grupos Het que contienen átomos de N o S estar presentes en su forma N- o S- oxidada;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11a} y R^{11b} representan independientemente, H o un alquilo inferior;
R^{10a} y R^{10b} cualquiera de los dos representa independientemente, H o un alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, significando alquilo inferior un alquilo C_{1-6} que cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, estar saturado o insaturado, ser cíclico o acíclico o parte cíclica/acíclica, y/o estar sustituido por uno o más átomos halo,
procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,
3
en la que R^{x} es un grupo sustituible por un aminopirazol y A, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula general III,
4
en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente,
procedimiento se denominará de aquí en lo sucesivo "el procedimiento de la invención".
Los compuestos de fórmulas generales I y III pueden estar representados por cualquiera de las fórmulas I, IA y IB o IIIA o IIIB en el procedimiento de acuerdo con la presente invención.
5
El término "arilo", cuando se usa en esta invención, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de 6 a 10 miembros, tales como fenilo y naftilo y similares.
Los grupos Het pueden estar completamente saturados, parcialmente saturados, ser totalmente aromáticos, parcialmente aromáticos y/o de carácter bicíclico. Los grupos Het que se pueden mencionar incluyen grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo, piperazinilo, tienilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
El punto de unión de cualquier grupo Het puede ser mediante cualquier átomo del sistema anular incluyendo (donde sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het también pueden estar presentes en forma N- o S-oxidada.
El término "alquilo inferior" (que incluye la parte alquílica del alquilHet y los grupos alquilarilo), cuando se usa en esta invención, incluye alquilo C_{1-6} (por ejemplo, alquilo C_{1-4}). A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados, estar saturados o insaturados, ser cíclicos o acíclicos o parte cíclica/acíclica, y/o estar sustituidos por uno o más átomos halo.
Como se ha definido en esta invención, el término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmulas I, IA y IB pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden presentar propiedades ópticas y/o diasteroisomerismo. Así, el procedimiento de la invención también se refiere a la formación de esteroisómeros de los compuestos de fórmulas I, IA y IB y sus mezclas. Los esteroisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos esteroisómeros se pueden aislar por separación de una mezcla racémica o de otro tipo de compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden preparar mediante la reacción de materiales de partida apropiados ópticamente activos en condiciones que no provoquen la racemización o epimerización, o por derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral seguida de la separación de los ésteres diasteroméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cristalización, cromatografía en sílice o, por ejemplo, mediante resolución clásica con una sal de un ácido homoquiral). La formación de todos los esteroisómeros se incluye dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula II pueden presentar tautomerismo. El uso de todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula II se incluye dentro del alcance de la invención.
Los compuestos preferidos de fórmulas I, IA y IB incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa un alquilo C_{1-4}, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y/o está opcionalmente terminado por un grupo Het (tal como un grupo piridinilo);
R^{2} representa un alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un alquilo C_{1-5}, grupo alquilo que esta opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno;
R^{4} representa un alquilo C_{1-3}.
Compuestos más preferidos de fórmulas I, IA y IB incluye aquellos en los que:
R^{1} representa un alquilo C_{1-3} lineal, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, o está opcionalmente terminado por un grupo 2-piridinilo (por ejemplo para formar un grupo 2-piridinilmetilo);
R^{2} representa un alquilo C_{2-3} lineal;
R^{3} representa un alquilo C_{2-4} lineal o ramificado, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno;
R^{4} representa un alquilo C_{1-2}.
Compuestos particularmente preferidos que se pueden formar en el procedimiento de la invención incluyen el sildenafilo, y los siguientes cuatro compuestos:
6
60 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7
70
Dichos compuestos 1B, 1C, 1D y 1E son conocidos de otra forma como: 1B, (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona también conocido como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, el compuesto del Ejemplo 118 del documento WO 99/54.333; 1C, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, el compuesto del Ejemplo 5 del documento WO 98/49.166; 1D, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, el compuesto del Ejemplo 4 del documento WO 99/54.333; y 1E, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocido como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridinil-sulfonil}-4-etilpiperazina, el compuesto del Ejemplo 8 del documento IB 00/01457, ejemplificado de aquí en lo sucesivo como Ejemplo 3.
Por "grupo sustituible por un aminopirazol que tiene estructura III" incluimos cualquier grupo que, cuando está presente en el resto -C(R^{x})=NH de un compuesto de fórmula II, puede experimentar un desplazamiento por el grupo amino de un aminopirazol de modo que se forme una unión -C(=NH)-NH-. De acuerdo con el procedimiento de la invención, que apreciará la persona experta en la materia, implica una reacción de condensación/ciclación en el "mismo reactor", el aminopirazol que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula III, IIIA o IIIB. Después de la reacción de condensación, el compuesto intermedio acoplado experimenta la ciclación para formar un compuesto de fórmula general I.
A este respecto, los grupos preferidos que puede representar R^{x} incluyen -NH_{2}, -NHR^{a}, -N(R^{b})R^{c}, -SR^{d}, -SH, -OR^{e} en las que cada uno de los grupos R^{b} a R^{e} representan independientemente los mismos grupos que puede representar R^{1} como se ha definido anteriormente (excepto que no representan H o alcoxi) así como halo (por ejemplo, cloro). El grupo R^{a} representa -OR^{1} o halo (por ejemplo, cloro) en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente. Valores más preferidos de R^{x} incluyen -NHR^{a}, -N(R^{b})R^{c}, y preferentemente -SR^{d}, -SH, y -OR^{e}. Valores particularmente preferidos de R^{x} son alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, etoxi).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, IA o IB, como se ha definido anteriormente, procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula III, IIIA o IIIB (según sea apropiado), como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente, siempre que R^{x} no represente -NH_{2}, o, preferentemente, R^{x} no represente -NH_{2}, -NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}.
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo en presencia de un sistema disolvente orgánico adecuado, sistema disolvente que no debería reaccionar químicamente de manera significativa con, o aumentar significativamente los cambios estereoquímicos en, los reactivos o productos una vez formados, o aumentar significativamente otras reacciones secundarias. Sistemas disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno o xileno) o clorobenceno. Sistemas disolventes preferidos también incluyen disolventes de fórmula R^{x}H, por ejemplo, disolventes de fórmula R^{e}OH (por ejemplo, etanol), en las que R^{x} y R^{e} son como se ha definido anteriormente.
En el procedimiento de la invención, puede ser preferible añadir compuestos de fórmulas III, IIIA o IIIB a la mezcla de reacción (antes de llevar a cabo la reacción) en un disolvente orgánico polar adecuado tal como acetato de etilo. Dicho disolvente polar se puede eliminar a continuación antes de que se inicie la reacción.
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas (por ejemplo, hasta la temperatura de reflujo del sistema disolvente pertinente, o temperaturas superiores si se emplea un sistema presurizado). Claramente, los tiempos y temperaturas de reacción apropiados dependerán del sistema disolvente que se emplee, así como los reactivos que se usen y el compuesto que se forme, pero esto se puede determinar rutinariamente por una persona experta en la materia.
Hemos descubierto que los compuestos de fórmula II se pueden preparar, de manera ventajosa, por medio de la reacción de un compuesto de fórmula IV,
8
en la que G representa un grupo ácido carboxílico (-C(O)OH) o uno de sus derivados, y A, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente, con un reactivo apropiado para la conversión del grupo G a un grupo -C(R^{x})=NH, en la que R^{x} es como se ha definido anteriormente.
El término "derivado de un grupo ácido carboxílico" cuando se usa en esta invención incluye grupos que normalmente se derivan de un ácido carboxílico y/o grupos que contienen un átomo de carbono central (átomo de carbono que está unido al anillo de fenilo o piridilo en el compuesto de fórmula IV) que tienen el mismo estado de oxidación que -C(O)OH. Por lo tanto el término incluye grupos tales como -CN, -C(OR^{e})_{3}, -C(O)NH_{2} o -C(=NOR^{f})N(R^{e})_{2}, en las que R^{f} representa H o un alquilo inferior y R^{e} es como se ha definido anteriormente. G también puede representar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, S, N y sus mezclas, estando dicho grupo heterocíclico unido por un átomo de carbono, un grupo heterocíclico preferido, como se ejemplifica en la preparación 4 de la presente invención, tiene la fórmula general -C(=NOR^{g})N(R^{e}) en la que el carbono está unido a los dos átomos de N y en la que R^{g} está unido al N del grupo -NR^{e} y en la que R^{g} es un grupo -CH, o -CH_{2}- y en la que R^{e} es como se ha definido anteriormente y es preferentemente H o un alquilo inferior o un alcoxi inferior.
Compuestos preferidos de fórmula IV incluyen aquellos en los que, cuando A representa CH, entonces G no representa -C(O)OH.
Los procedimientos para la conversión de grupos seleccionados en los que G puede representar ciertos grupos -C(R^{x})=NH son conocidos por aquellos expertos en la materia, y se describen, entre otros, en: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, capítulo 10, 371-374, John Wiley & Sons (1985); y Comprehensive Organic Functional Group Transformations, editado por A. Katritzky, O. Meth-Cohn, y C. Rees, 1ª edición, Volumen 5, Secciones 5.17 (pág. 653) y 5.19 (pág. 741), Pergamon Press (1995), incorporándose las descripciones de dichos documentos en esta invención como referencias. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II se pueden preparar por medio de los siguientes procedimientos.
1) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa un alquilo inferior (opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o alquilarilo, por ejemplo alquilo inferior):
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con un alcohol de fórmula VA,
VAR_{\alpha}OH
en la que R_{\alpha} representa un alquilo inferior (opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o alquilarilo (por ejemplo alquilo inferior), y Het es como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido prótico adecuado (por ejemplo, HCl gaseoso) y opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, dietiléter, dioxano, benceno o cloroformo). La persona experta en la materia apreciará que dicha reacción se puede llevar a cabo a bajas temperaturas (por ejemplo, por debajo de 5ºC);
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se puede hacer reaccionar con un agente alquilante apropiado de fórmula VB,
VBR_{\alpha}-Z^{1}
en la que Z^{1} representa un grupo saliente tal como halo, -OS(O)_{2}OR_{\alpha}, -OS(O)_{2}CF_{3} u OR_{\alpha2}, y R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano), seguido de la desprotonación de la sal de alcoximetileniminio resultante en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH o una amina terciaria tal como trietilamina), o
(c) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(OR_{\alpha})_{3}, en la que R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente, se puede hacer reaccionar con amoniaco, o uno de sus derivados N-protegidos, por ejemplo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido adecuado (por ejemplo, un ácido prótico tal como ácido p-toluensulfónico), y opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano).
2) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa Het o arilo, por ejemplo fenilo), un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VC,
VCR_{\beta}OH
en la que R_{\beta} representa Het o arilo (por ejemplo fenilo), y Het es como se ha definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, un ácido de Lewis tal como ZnCl_{2} y/o un ácido prótico tal como HCl) y opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano).
3) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -NH_{2}:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con hidrazina, hidroxilamina u O-alquil hidroxilamina inferior, seguido de la reducción del compuesto intermedio resultante en condiciones habituales (por ejemplo, hidrogenación catalizada por paladio); o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(=NOR^{f})N(R^{e})_{2}, en la que R^{f} es como se ha definido anteriormente, se puede reducir en condiciones habituales (por ejemplo, hidrogenación catalizada por paladio).
4) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -NH_{2}, -NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}, un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VD,
VDHN(R_{\chi})(R_{\delta})
en la que R_{\chi} y R_{\delta} representan independientemente H o R^{a}, y R^{a} es como se ha definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, una sal de cobre (I) tal como CuCl) y opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, dimetilsulfóxido o un alcohol alquílico inferior tal como metanol o etanol).
5) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -SH:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con sulfuro de hidrógeno, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina) y opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol alquílico inferior tal como etanol); o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se puede hacer reaccionar con un reactivo que efectúe el intercambio oxígeno-azufre (por ejemplo, P_{4}S_{10} o el reactivo de Lawesson), por ejemplo en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo tolueno).
6) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -SR^{d}, un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VE,
VER^{d}SH
en la que R^{d} es como se ha definido anteriormente, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina) y opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol alquílico inferior tal como etanol).
7) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa halo (por ejemplo, cloro), un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se puede hacer reaccionar con un agente halogenante adecuado (por ejemplo, un agente clorante tal como PCl_{5} o S(O)Cl_{2}) opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, benceno, CCl_{4}, CHCl_{3} o diclorometano).
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar de manera similar a partir de otros compuestos de fórmula II mediante la reacción con un reactivo que convertirá un grupo R^{x} a otro. En este aspecto, los compuestos de fórmula II se pueden preparar adicionalmente por medio de los siguientes procedimientos.
I) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa OR^{e} (en la que R^{e} representa un alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, por ejemplo alquilo inferior), un compuesto correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa Cl se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VA, como se ha definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano) y una base adecuada (por ejemplo, un alcóxido de un metal alcalino tal como etóxido sódico, o una amina terciaria tal como trietilamina).
II) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -NH_{2}, -NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}, un compuesto correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa Cl, -SH, -SR^{d} u -OR^{e}, en la que R^{d} y R^{e} son como se ha definido anteriormente, se pueden hacer reaccionar con un compuesto apropiado de fórmula VD, como se ha definido anteriormente, o una de sus sales de adición ácida (por ejemplo, cloruro de hidrógeno o CH_{3}C(O)OH), por ejemplo opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo diclorometano, etanol, dietil éter, dioxano, benceno o cloroformo) y/o un promotor de reacción adecuado (por ejemplo: para la reacción de los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -SH, una sal de mercurio (II) para actuar como secuestrador de sulfuro; y para la reacción de los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -SR^{d}, un tampón de pH (por ejemplo, acetato sódico/ácido acético)).
III) Para los compuestos de fórmula II en la que R^{x} representa -SR^{d}, un compuesto correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa -SH se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VF,
VFR^{d}-Z^{2}
en la que Z^{2} representa un grupo saliente tal como halo (por ejemplo yodo), alcanosulfonato, perfluoroalcanosulfonato (por ejemplo, trifluorometano sulfonato) o arenosulfonato (por ejemplo, p-toluensulfonato), y R^{d} es como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano o acetona) y/o una base adecuada (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a través de una variedad de técnicas. Por ejemplo:
(a) Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI,
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en la que L^{1} es un grupo saliente (por ejemplo, halo) y A, G y R^{3} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VII,
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en la que R^{4} es como se ha definido anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo a, por ejemplo, bajas temperaturas (por ejemplo, entre -10ºC y temperatura ambiente), en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol C_{1-3}, acetato de etilo, diclorometano, tolueno o heptano), al menos un equivalente del compuesto de fórmula VII y, opcionalmente, otra base adecuada (tal como una base que no reacciona con o, si reacciona, una base que además active el cloruro de sulfonilo (por ejemplo: una amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; o un hidruro, óxido, carbonato o bicarbonato metálico).
Los compuestos de fórmula VI están disponibles usando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula VIII,
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en la que A, G y R^{3} son como se ha definido anteriormente, por ejemplo usando procedimientos convencionales para la introducción de un grupo -SO_{2}L^{1} en un sistema anular aromático o heteroaromático, tal como la reacción de un compuesto de fórmula VIII, opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano), con un compuesto de fórmula L^{1}SO_{3}H y (opcionalmente) un compuesto de fórmula SO(L^{1})_{2}. Cuando L^{1} es cloro, la reacción puede tener lugar entre 0ºC y temperatura ambiente en presencia de un exceso de ácido clorosulfónico (opcionalmente junto con un exceso de cloruro de tionilo), y opcionalmente en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano).
(b) Los compuestos de fórmula IV en la que G representa -CN o -C(O)NH_{2} se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula IX,
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en la que Q representa -CN o -C(O)NH_{2}, L^{2} representa un grupo saliente adecuado y A y R^{4} son como se ha definido anteriormente, por ejemplo mediante la reacción con un compuesto que proporcionará el grupo R^{3}O (por ejemplo, una base alcóxido). Se prefiere esta ruta para la preparación de compuestos de fórmula IV en la que A representa N.
Grupos salientes adecuados L^{2} incluyen grupos habituales conocidos por aquellos expertos en la materia, tales como grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo, p-toluensulfoniloxi), grupos alcano-sulfoniloxi C_{1-4} opcionalmente sustituidos (por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi), grupos halosulfoniloxi (por ejemplo, fluorosulfoniloxi), halonio, diarilsulfonilamino (por ejemplo, ditosilo), alquil-sulfoniloxi C_{1-4} de amonio cuaternario, perfluoroalcanoiloxi C_{1-4} (por ejemplo, trifluoroacetiloxi), alcanoiloxi C_{1-4} (por ejemplo, acetiloxi), aroiloxi (por ejemplo, benzoiloxi), diazonio, oxonio o percloriloxi.
Valores más preferidos de L^{2} incluyen un grupo alcoxi inferior diferente de aquel que es reemplazado por el grupo R^{3}O (por ejemplo metoxi, siempre que R^{3} no represente metilo) y, especialmente, halo (incluyendo bromo y, particularmente, cloro).
Las personas expertas en la materia apreciarán que los compuestos que pueden servir para proporcionar el grupo R^{3}O incluyen alcóxidos inferiores de metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio, potasio), o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio, calcio). Los alcóxidos preferidos incluyen aquellos de sodio y potasio.
Alternativamente, el anión R^{3}O^{-} se puede producir in situ mediante la reacción del alcohol alquílico inferior pertinente (o un alcoxilo de metal alcalino/alcalino-térreo) con una base auxiliar, que no debería competir con el grupo R^{3}O^{-} pertinente en la sustitución nucleófila de L^{2} estando impedido estéricamente de manera adecuada. En este aspecto, bases auxiliares adecuadas pueden incluir un alcóxido impedido estéricamente o una amina secundaria o terciaria.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula X,
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en la que A, Q y L^{2} son como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VII como se ha definido anteriormente, por ejemplo como se describe aquí posteriormente.
Los compuestos de fórmula X se pueden preparar mediante técnicas conocidas. Por ejemplo los compuestos de fórmula X en la que ambos grupos L^{2} representan halo (por ejemplo, cloro) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XI,
en la que A y Q son como se ha definido anteriormente, con un agente halogenante adecuado (por ejemplo, cloruro de tionilo), por ejemplo de 80 a 100ºC aproximadamente, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida) y/o (opcionalmente) un agente activante apropiado (por ejemplo, dimetilformamida). Las personas expertas en la materia apreciarán que cuando se emplea tanto un agente activante como un disolvente, pueden ser el mismo o diferente compuesto.
Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar mediante técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XI se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XII,
en la que A y Q son como se ha definido anteriormente, con un agente sulfonante (por ejemplo, óleum) en condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia.
(c) Los compuestos de fórmula IV en la que G representa -CN se pueden preparar alternativamente mediante la deshidratación de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2}, en las condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo a bajas temperaturas (por ejemplo, entre -5ºC y temperatura ambiente (preferentemente a 0ºC aproximadamente) en presencia de un agente deshidratante adecuado (por ejemplo: P_{2}O_{5}; POCl_{3}; PCl_{5}; CCl_{4} y trifenilfosfina; anhídrido trifluoroacético y una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o piridina); o SOCl_{2}) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano, tolueno, clorobenceno o heptano).
(d) Los compuestos de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)OH, por ejemplo mediante reacción con amoniaco o uno de sus derivados (por ejemplo, acetato de amonio). Las personas expertas en la materia apreciarán que esta reacción se puede llevar acabo preferentemente en presencia de un reactivo activante apropiado (por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol), en un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo, diclorometano o butan-2-ona, que resulta en la formación de un intermedio imidazolida (que se puede aislar si se desea), seguido de la reacción con, por ejemplo, acetato de amonio entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Aquellos expertos en la materia también apreciarán que la activación de los derivados del ácido benzoico también se puede conseguir con muchos otros agentes activantes, por ejemplo como se describe en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, Capítulo 10, 371-374, John Wiley & Sons (1985).
(e) Los compuestos de fórmula IV en la que G representa -C(O)OH se pueden preparar mediante técnicas conocidas. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden preparar de acuerdo, o por analogía con, los procedimientos descritos en la solicitud de patente europea EP 812.845 (las descripciones de dichos documentos se incorporan en esta invención como referencias). Los compuestos de fórmula IV en la que G representa -C(O)OH se pueden preparar alternativamente mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XIII,
en la que A y L^{2} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto que proporcionará el grupo R^{3}O, por ejemplo en condiciones como las descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar mediante técnicas conocidas, por ejemplo, de acuerdo, o por analogía con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula IX.
Otros compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de los materiales de partida apropiados (que incluye, entre otros, compuestos de fórmula IV), usando técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia y/o de acuerdo, o por analogía con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula II.
Los compuestos de fórmula IIIA, IIIB, VA, VB, VC, VD, VE, VF, VII, VIII, XII, y sus derivados, cuando no estén disponibles comercialmente o no se describan posteriormente, se pueden obtener tanto por analogía con los procedimientos descritos en esta invención, como por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas habituales, a partir de materiales de partida disponibles fácilmente usando reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Los compuestos se pueden aislar a partir de mezclas de reacción usando técnicas conocidas.
Los sustituyentes en el grupo(s) arilo (por ejemplo, fenilo), y (si fuese apropiado) heterocíclico, en los compuestos definidos en esta invención se pueden convertir a otros sustituyentes usando técnicas muy conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, amino se puede convertir a amido, amido se puede hidrolizar a amino, hidroxi se puede convertir a alcoxi, alcoxi se puede hidrolizar a hidroxi, etc.
Se apreciará por aquellos expertos en la materia que, en los procedimientos descritos anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden estar, o puede ser necesario que estén, protegidos mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen así hidroxi, amino y ácidos carboxílicos. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y grupos alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metil- y etilcarbonilo). Grupos protectores adecuados para amino incluyen bencilo, tert-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácidos carboxílicos incluyen alquilo C_{1-6}, alilo o bencil ésteres.
La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquier etapa de reacción descrita anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas que son muy conocidas por aquellos expertos en la materia y como se describe anteriormente.
El uso de grupos protectores está plenamente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Las personas expertas en la materia apreciarán que, para obtener los compuestos de fórmula II de una forma alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas del procedimiento individual mencionadas en esta invención se pueden llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente en la ruta global (es decir, la sustituyentes se pueden añadir a y/o se pueden realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a aquellos asociados anteriormente a una reacción particular). Esto dependerá, entre otros, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de compuestos intermedios clave y la estrategia de grupos protectores (si la hubiese) adoptada. Claramente, el tipo de química implicada influirá en la elección del reactivo usado en dichas etapas sintéticas, la necesidad, y el tipo, de grupos protectores que se emplean, y la secuencia para realizar la síntesis.
Ciertos compuestos intermedios que se emplean en los procedimientos descritos en esta invención son nuevos. De acuerdo con la invención se proporciona adicionalmente: (a) compuestos de fórmula II como se ha definido anteriormente; y (b) compuestos de fórmula IV como se ha definido anteriormente. Compuestos preferidos de fórmula II incluye aquellos en los que, cuando A representa CH, R^{x} no representa -NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona compuestos de fórmula II, como se ha definido anteriormente, en la que R^{x} representa -SR^{d}, -SH y -OR^{e} (en la que R^{d} y R^{e} son como se ha definido anteriormente).
El procedimiento de la invención puede tener la ventaja de que el sildenafilo y sus análogos se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles comercialmente en menos etapas que en los procedimientos descritos en la técnica anterior, sin pérdidas concomitantes en términos de rendimientos de los compuestos intermedios claves y de los productos finales.
Adicionalmente, el procedimiento de la invención puede tener la ventaja de que el sildenafilo y sus análogos se pueden preparar en menos tiempo, más convenientemente, y a un coste inferior, que cuando se preparan en los procedimientos descritos en la técnica anterior.
La invención se ilustra, pero no se limita de ninguna forma, mediante los siguientes ejemplos.
Todos los espectros de RMN ^{1}H se tomaron usando una máquina Varian Unity a 300 MHz.
Ejemplo 1 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, sildenafilo
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Se calentó a reflujo una disolución de 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzimidato de etilo (2,2 g, 6,2 mmol, de la etapa 1(c) a continuación) y 4-amino-1-metil-3-propil-1H-piraazol-5-carboxamida (Ejemplo 3 del documento EP 0463756) (17 ml de una disolución al 10% p/v en acetato de etilo, 6,8 mmol) en xileno (40 ml). Se destilaron 10 ml del disolvente aproximadamente para eliminar el acetato de etilo. La reacción comenzó a espumar a 129ºC y desprendió amoniaco gaseoso. La temperatura se incrementó gradualmente hasta 136ºC durante tres días y cesó la formación de espuma. Cuando se completó la reacción, se eliminó el disolvente dando un aceite pardo que se purificó adicionalmente usando una columna cromatográfica de presión media (DCM y metanol como eluyentes), dando el producto del título con un rendimiento del 76%, junto con 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida recuperada (22,6%). El rendimiento sobre la base de la 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida no recuperada fue del 85%. El producto se recristalizó en metil etil cetona (MEC) para obtener material para análisis.
p.f.: 184-185ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,85 (2H, d), 2,22 (3H, s), 2,49 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,11 (4H, m), 4,27 (3H, s), 4,38 (2H, c), 7,17 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,81 (1H, s).
m/z encontrado 475 [M+H]^{+} 100%, C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere 475.
Ejemplos preparativos para el Ejemplo 1
1(a) 5-Clorosulfonil-2-etoxibenzonitrilo
(Compuesto de fórmula VI en el que A = CH; R^{3} = Et; G = CN; L = Cl)
Se añadió 2-etoxibenzonitrilo (1,0 g, 0,007 mol) disponible comercialmente a una disolución enfriada en hielo de ácido clorosulfónico (1,9 ml, 0,03 mol) y cloruro de tionilo (0,5 ml, 0,007 mol) durante 30 minutos, se dejó con agitación durante toda la noche, se inactivó echándola en hielo/agua (20 ml), y se granuló durante 30 minutos. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en el filtro en nitrógeno dando 1,0 g (59%) del compuesto del subtítulo en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t), 4,31 (2H, m), 7,16 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,12 (1H, s).
1(b) 2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo
(Compuesto de fórmula IV en el que A = CH; R^{3} = Et; G = CN; R^{4} = Me)
Se disolvió 5-clorosulfonil-2-etoxibenzonitrilo (1,0 g, 0,004 mol, de la etapa 1(a) anteriormente) en diclorometano (DCM; 6 ml) y se enfrió entre 0 y 5ºC. Se añadió N-metilpiperazina (0,8 ml, 0,0091 mol) gota a gota durante 30 minutos y la disolución se dejó con agitación durante toda noche. La disolución se diluyó con 10 ml de agua y el producto se extrajo con diclorometano. El disolvente se eliminó a vacío dando dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (0,8 g, 66,6%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t), 2,2 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,18 (2H, c), 7,07 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, s).
m/z encontrado 310 [M+H^{+}] 75%, C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}S requiere 310.
1(c) 2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzimidato de etilo
(Compuesto de fórmula II en el que A = CH; R^{3} = Et; R^{4} = Me)
Una suspensión de 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo (2,6 g, 8,4 mmol, de la etapa 1(b) anteriormente) en etanol (80 ml) se enfrió a 0ºC. Se burbujeó lentamente HCl gaseoso a través de la disolución resultante hasta saturación. Después de dejarla durante 3 días, se completó la reacción y se eliminó el etanol a vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico. El disolvente se eliminó dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido pardo (48%).
p.f.: 158-160ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, t), 1,56 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,89 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,14 (2H, c), 4,37 (2H, c), 7,08 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,15 (1H, s).
m/z encontrado 357 [M+H]^{+} 25%, C_{16}H_{26}N_{3}O_{4}S requiere 357.
1(d) Síntesis alternativa del 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzimidato de etilo - el compuesto de la Etapa 1(b) anterior 1(d)(i) 2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamida
(Compuesto de fórmula II en el que A = CH; R^{3} = Et; G = C(O)NH_{2}; R^{4} = Me)
A una suspensión de ácido 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (50 g, 0,15 mol, véase documento EP 812.845) en EtOAc (250 ml), se añadió N,N'-carbonildiimidazol (CDI; 27 g, 0,166 mol) en una fracción. La suspensión se calentó a 40ºC aproximadamente, tras lo cual comenzó la reacción. Después de que hubo reaccionado el CDI, la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de amonio (40 g, 0,5 mol) a la suspensión, y el producto resultante se dejó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la suspensión resultante se filtró dando el producto del subtítulo en forma de un sólido blanco fino (40,7 g, 83%).
p.f.: 185-189ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,29 (2H, c), 6,13 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,60 (1H, s).
m/z encontrado 328 [M+H]^{+} 100%, C_{14}H_{22}N_{3}O_{4}S requiere 328.
1(d)(ii) 2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo
(Compuesto de fórmula II en el que A = CH; R^{3} = Et; G = CN; R^{4} = Me)
A una suspensión enfriada en hielo de 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamida (32 g, 0,098 mol, de la etapa 1(d)(i) anterior) y trietilamina (56 ml, 0,38 mol) en DCM se añadió anhídrido trifluoroacético (34,4 ml, 0,22 mol) que produjo una disolución parda. Esto se dejó en agitación durante toda la noche y se inactivó con agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml) y el DCM se eliminó a vacío dando 56,8 g de aceite pardo que se recristalizó en acetato de etilo dando el producto en forma de un sólido pardo (18,7 g, 61,7%).
p.f.: 119-120ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t), 2,2 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,18 (2H, c), 7,07 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, s).
m/z encontrado 310 [M+H]^{+} 75%, C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}S requiere 310.
El producto del Ejemplo preparativo 1(d) se puede usar para preparar los compuestos de fórmula II, y de fórmula I, en las que R^{3} es etilo y R^{4} es metilo, empleando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1, y en la etapa 1(c) del Ejemplo preparativo.
Ejemplo 2 Síntesis alternativa de (5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, Sildenafilo
15
Se agitaron 4-amino-1-metil-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxilato (preparado de acuerdo con el Ejemplo 37 del documento EP-0463756) (0,182 g, 1,0 mmol) y 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamidina (en lo sucesivo el compuesto de la Preparación 5) (0,326 g, 1,0 mmol) en xileno (15 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. Tras evaporación y re-evaporación en tolueno el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo/metanol dando el producto deseado, 0,033 g.
M/Z = 475 (M+H);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,88 (2H, sextete), 2,29 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,95 (3H, t), 3,13 (4H, m), 4,29 (3H, s), 4,39 (2H, c), 7,16 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
De acuerdo con un procedimiento preferido de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de sildenafilo sustancialmente como se describe en los Ejemplos 1 y 2 anteriores de esta invención y las Preparaciones para el Ejemplo 1 anteriores de esta invención.
De acuerdo con otro procedimiento preferido los compuestos en los que G = CO_{2}Et se pueden preparar mediante la química de la Preparación 2 como se detalla anteriormente.
El Ejemplo 3 ilustra como se puede preparar uno de los compuestos preferidos indicados en esta invención. La presente invención proporciona un procedimiento alternativo para la preparación del compuesto del Ejemplo 3 usando cualquiera de las rutas detalladas anteriormente y especialmente como se describe en los Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 3 2-(Metoxietil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
16
Una mezcla del producto de la etapa 3(i) anterior (0,75 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potasio (298 mg, 1,50 mmol) y acetato de etilo (73 microlitros, 0,75 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a 120ºC en un reactor sellado durante 12 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa de bicarbonato sódico, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó en condiciones de presión reducida. El producto en bruto se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice usado diclorometano:metanol (98:2) como eluyente dando el compuesto del título, 164 mg;
Encontrado: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S; 0,20C_{2}H_{5}CO_{2}CH_{3} requiere C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,75 (2H, c), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s).
LRMS: m/z 520 [M+1]^{+}.
p.f.: 161-162ºC.
Preparación de los materiales de partida para el Ejemplo 3
3(a) Ácido piridin-2-amino-5-sulfónico
17
Se añadió de forma fraccionada 2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) durante 30 minutos sobre óleum (320 g) y la disolución resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas. Al enfriarse, la reacción se echó en hielo (200 g) y la mezcla se agitó en baño de hielo/sal durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua helada (200 ml) e IMS frío (200 ml) y se secó por succión dando el compuesto del subtítulo en forma de sólido, 111,3 g; LRMS: m/z 175 (M+1)^{+}.
3(b) Ácido piridin-2-amino-3-bromo-5-sulfónico
18
Se añadió bromo (99 g, 0,62 mol) gota a gota durante una hora, a una disolución caliente del producto de la etapa 3(a) (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) para mantener así un reflujo constante. Una vez completada la adición, la reacción se enfrió y se filtró la mezcla resultante. El sólido se lavó con agua y se secó por succión dando el compuesto del subtítulo, 53,4 g;
(300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s);
LRMS: m/z 253 (M)^{+}.
3(c) Cloruro de piridin-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo
19
Se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (7,6 g, 110,0 mmol) en agua (30 ml) a una disolución enfriada en hielo del producto de la etapa 3(b) (25,3 g, 100,0 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), para mantener la temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó en condiciones de presión reducida y el residuo se secó a vacío a 70ºC durante 72 horas. Se calentó a 125ºC durante 3 horas una mezcla de este sólido, pentacloruro de fósforo (30,0 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml, 10,8 mmol), y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción se echó en hielo (100 g) y el sólido resultante se filtró, y se lavó con agua. El producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó en condiciones de presión reducida dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido amarillo, 26,58 g;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
3(d) 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
20
Se añadió gota a gota una disolución de 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmol) y trietilamina 12,5 ml, 89,0 mmol) en diclorometano (150 ml) a una disolución enfriada en hielo del producto de la etapa 3(c) (23,0 g, 79,0 mmol) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido naranja, 14,5 g;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
3(e) 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
21
Se calentó a reflujo una mezcla del producto de la etapa 3(d) (6,60 g, 17,9 mmol) y etóxido sódico (6,09 g, 89,55 mmol) en etanol (100 ml) durante 18 horas, y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión reducida, el residuo se repartió en agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), la mezcla de disoluciones orgánicas se secó (MgSO_{4}) y se evaporó en condiciones de presión reducida dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido pardo, 6,41 g;
Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11; C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S; requiere C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, c), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s).
LRMS: m/z 378, 380 [M+1]^{+}.
3(f) Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
22
Una mezcla del producto de la etapa 3(e) (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml, 86,1 mmol), y tris(trifenilfosfina) de paladio (0) en etanol (60 ml) se calentó a 100ºC y 1.378,9 kPa, en atmósfera de monóxido de carbono, durante 18 horas, y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó en condiciones de presión reducida y el residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) dando el compuesto del subtítulo en forma de un aceite naranja, 6,2 g;
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, c), 4,38 (2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s);
LRMS: m/z 372 [M+1]^{+}.
3(g) Ácido piridina 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
23
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del producto de la etapa 3(f) (4,96 g, 13,35 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido sódico (25 ml, 2 N, 50,0 mmol) en etanol (25 ml). La mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter y se acidificó hasta pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La disolución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), la mezcla de extractos orgánicos se secó (MgSO_{4}) y se evaporó en condiciones de presión reducida dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color tostado, 4,02 g;
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
3(h) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1H-3-etilpirazol-5-carboxamida
24
Se añadió una disolución de 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento WO 9.849.166, preparación 8) (9,2 g, 59,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) a una disolución del producto de la etapa (g) (21,7 g, 62,9 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (10,1 g, 66,0 mmol) y trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) en diclorometano (240 ml). Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,26 g, 69,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El diclorometano se eliminó en condiciones de presión reducida, la disolución restante se echó en acetato de etilo (400 ml), y esta mezcla se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico (400 ml). El precipitado cristalino resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío, dando el compuesto del subtítulo, en forma de un polvo blanco, 22 g;
(CDCl_{3} + 1 gota de DMSO-d_{6}) \delta: 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, c), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, c), 5,60 (1H, sa), 6,78 (1H, sa), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H, s);
LRMS: m/z 480 [M+1]^{+}.
3(i) 2-Metoxietil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5-carboxamida
25
Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (1,72 mmol) a una disolución del producto de la etapa 3(h) (750 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (1,12 g, 3,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió en agua y acetato de etilo, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró en condiciones de presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno dando un sólido. Este producto se recristalizó en éter, dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco.
(CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, c), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
Ejemplos preparativos generales
Preparación 1
2-Etil-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)piridinoato - Compuesto IV en el que R^{3} y R^{4} = Et; A = N; G = CO_{2}H
Preparación (1a)
Ácido 2-hidroxi-5-sulfonicotínico
Se añadió ácido 2-hidroxinicotínico (27 kg, 194,2 mol) de forma fraccionada a óleum al 30% (58,1 kg) a 50ºC durante 1 hora. Esto provocó una exotermia a 82ºC. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente hasta 140ºC. Después de mantener esta temperatura durante 12 horas los contenidos del reactor se enfriaron a 15ºC y se filtraron. La torta del filtro a continuación se resuspendió con acetona (33 kilogramos) a temperatura ambiente, se filtró y se secó dando el compuesto del subtítulo (35,3 kg, 83%) en forma de un sólido blanco. Punto de descomposición 273ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d).
m/z (hallado: 220 [M + H]^{+}, 100%. C_{6}H_{6}NO_{6}S requiere 220,17).
Preparación (1b)
2-Hidroxi-5-sulfonicotinoato de etilo
Se disolvió ácido 2-hidroxi-5-sulfonicotínico (500 g, 2,28 mol) en etanol (2,5 l) con agitación y se calentó a 80ºC. Después de 30 min se destilaron 0,5 l de disolvente, entonces se reemplazaron con etanol fresco (0,5 l) y se llevó de nuevo hasta 80ºC. Después de 60 min adicionales se destilaron 1,0 l de disolvente, entonces se reemplazaron con etanol fresco (1,0 l) y se llevó de nuevo hasta 80ºC. Después de 60 min adicionales se destilaron 1,0 l de disolvente, la reacción se enfrió a 22ºC y se agitó durante 16 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó con etanol (0,5 l) y se secó a 50ºC a vacío dando el compuesto del subtítulo (416 g, 74%) en forma de un sólido blanco. Punto de descomposición 237ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, c), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d).
m/z (hallado: 248 [M + H]^{+}, 100%. C_{8}H_{10}NO_{6}S requiere 248,22).
Preparación (1c)
2-Cloro-5-clorosulfonicotinoato de etilo
Se suspendió 2-hidroxi-5-sulfonicotinoato de etilo (24,7 g, 0,1 mol) en cloruro de tionilo (238 g, 2,0 mol) y dimetilformamida (1,0 ml) con agitación. A continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se eliminó el grueso del cloruro de tionilo a vacío, habiéndose eliminado el cloruro de tionilo residual con un azeótropo de tolueno dando el compuesto del subtítulo en bruto (30,7 g, 108%) en forma de aceite amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, c), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Este se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación (1d)
2-Cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato de etilo
Se disolvió 2-cloro-5-clorosulfonicotinoato de etilo (30,7 g, 0,1 mol supuesto) en bruto en acetato de etilo (150 ml) con agitación y a continuación se enfrió con hielo. A esto se añadió una disolución de N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1 mol) y trietilamina (22,5 g, 0,22 mol) en acetato de etilo (50 ml), cuidadosamente durante 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición la reacción se dejó calentar a 22ºC y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y el filtrado restante se concentró a vacío dando el compuesto del subtítulo (37,1 g, 103%) en bruto en forma de una goma amarilla.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, c), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d).
m/z (hallado: 362 [M + H]^{+}, 100%. C_{14}H_{21}ClN_{3}O_{4}S requiere 362,85).
Preparación (1e)
2-Etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato de etilo
Una disolución de 2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato de etilo (36,1 g, 0,1 mol) en etanol (180 ml) se enfrió a 10ºC con agitación. Se añadió etóxido sódico (10,2 g, 0,15 mol) de forma fraccionada manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. A continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró y se añadió agua (180 ml) al filtrado. A continuación el filtrado se calentó a 40ºC durante 1 hora. A continuación se destiló etanol (180 ml) a presión ambiente y la disolución acuosa restante se dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación el producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC dando el compuesto del subtítulo (12,6 g, 34%) en forma de un sólido pardo claro. P.f.: 66-68ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, c), 2,57 (2H, c), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d).
m/z (hallado: 372 [M + H]^{+}, 100%. C_{16}H_{22}ClN_{3}O_{5}S requiere 372,46).
Preparación (1f)
Ácido 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotínico
Se disolvió 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato de etilo (10,2 g, 0,0275 mol) en tolueno (50 ml) y se le añadió una disolución de hidróxido sódico (1,1 g, 0,0275 mol) en agua (20 ml). A continuación esta mezcla de dos fases se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase acuosa se separó y se ajustó a pH = 5,6 por adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado se suspendió enfriando con hielo durante 15 minutos, se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC dando el compuesto del subtítulo (4,1 g, 43%) en forma de un sólido grisáceo. P.f.: 206-207ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), (2H, c), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, c), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d).
m/z (hallado: 344 [M + H]^{+}, 100%. C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere 344,38).
Esta etapa es una hidrólisis simple y el rendimiento del 43% no es óptimo. La misma hidrólisis se llevó a cabo en la preparación 23 del documento PCT/IB99/00519 (que se incorpora en esta invención como referencia) y se obtuvo un rendimiento más optimizado del 88% para la hidrólisis.
Preparación (1g)
Preparación alternativa para el ácido 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotínico (el compuesto de la Preparación (1f) -procedimiento llevado a cabo en tolueno a partir de 2-hidroxi-5-sulfonicotinoato de etilo)
Se disolvió 2-hidroxi-5-sulfonicotinoato de etilo (el compuesto de la Preparación (1b)) (441,5 g, 1,79 mol) en tolueno (1,77 l) y a continuación se añadió cloruro de tionilo (1,06 kg, 8,93 mol) y dimetilformamida (71,3 ml). A continuación la suspensión agitada se calentó a reflujo durante 3 horas dando una disolución amarilla. A continuación se destiló el cloruro de tionilo (2,87 l) con reposición continua con tolueno (2,15 l). A continuación la disolución amarilla pálida se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota una disolución agitada de N-etilpiperazina (198,9 g, 1,66 mol) y trietilamina (392,2 g, 3,88 mol) en tolueno (700 ml) durante 90 minutos manteniendo la mezcla de reacción por debajo de 10ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se lavó con agua (2 x 700 ml) y salmuera (2 x 350 ml). La fase de tolueno se secó azeotrópicamente destilando 1750 ml que se repusieron continuamente con tolueno seco (1750 ml). La disolución parda restante se enfrió a 10ºC y se añadió etóxido sódico (178,0 g, 2,62 mol) de forma fraccionada manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. A continuación la reacción se agitó a 10ºC durante 1 hora, entonces se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. A continuación se añadió hidróxido sódico (34,9 g, *mol) disuelto en agua (1,5 l) a la mezcla de tolueno y la mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 18 horas a 40ºC. Una vez enfriada a temperatura ambiente la fase acuosa se separó. A ésta se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 3 que precipitó en forma de un sólido pardo claro que se granuló durante 2 horas enfriando con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (300 ml) y se secó a vacío a 50ºC dando el compuesto del subtítulo (338,4 g, 57,4%) en forma de un sólido grisáceo. P.f.: 206-207ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, c), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, c), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d).
m/z (hallado: 344 [M + H]^{+}, 100%. C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere 344,38).
Preparación 2
2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo
26
Se añadió trietilamina (49,1 g, 0,485 mol) a una suspensión de 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzamida (40,9 g, 0,125 mol) en diclorometano (200 ml) y esta mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió anhídrido trifluoroacético (58,9 g, 0,28 mol) gota a gota durante 45 minutos y se lavó con DCM (25 ml) antes de que la reacción se agitase a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (125 ml) a la reacción enfriando. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua antes de la evaporación. El residuo se agitó con acetato de etilo (150 ml) dando un sólido cristalino que se filtró y se secó vacío; 24,7 g, 71%. P.f.: 130-131ºC. M/Z = 310 (M + H);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,55 (3H, t), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,26 (2H, c), 7,08 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,97 (1H, d).
Preparación 3
2-Etoxi-N-hidroxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-bencenocarboximidamidina
27
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (20,8 g, 0,3 mol) a una suspensión agitada de 2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo (9,3 g, 0,03 mol) en metanol (250 ml). Se añadió trietilamina (30,1 g, 0,3 mol) a esta mezcla, esto se echó en la reacción con metanol (50 ml) dando una disolución. La reacción se dejó con agitación durante 90 h a temperatura ambiente antes de la evaporación a un volumen inferior. Se añadió agua (500 ml) y después de agitar durante 30 minutos se filtró el compuesto del título, se lavó con agua y se secó a vacío dando 8,0 g, 78%. P.f.: 183-185ºC (descomposición); M/Z = 343 (M + H);
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,38 (3H, t), 2,14 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,30 (4H, m), 4,20 (2H, c), 5,74 (2H, s), 7,29 (1H, dd), 7,70 (2H, m), 9,61 (1H, s).
Preparación 4
1-{4-Etoxi-3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenilsulfonil}-4-metilpiperazina
28
Se añadió la N-hidroxiamidina preparada en la Preparación 3 (6,0 g, 0,0175 mol) a ácido trifluoroacético (17,5 ml) a temperatura ambiente. A continuación se añadió anhídrido trifluoroacético (17,5 ml) dando una disolución clara y después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente la reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y a continuación la mezcla se re-evaporó. El producto cristalizó agitando el residuo con metanol y se filtró, se lavó con metanol y se secó a vacío. Esto dio 7,8 g (85%) del producto deseado; p.f.: 189-200ºC (descomposición); M/Z = 421 (M + H).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,42 (3H, t), 2,77 (3H, s), 3,29 (4H, ma), 3,43 (4H, ma), 4,37 (2H, c), 7,58 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,23 (1H, d).
\newpage
Preparación 5
2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamidina
29
Se añadió agua (4 ml) a una suspensión del compuesto preparado en la Preparación 4 (5,34 g, 0,01 mol) en metanol (40 ml) a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se trató con trietilamina (2 ml) seguido de Ni-Raney (0,5 g). La mezcla resultante se hidrogenó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de que se hubo filtrado el catalizador, el filtrado se calentó a 90ºC durante 10 minutos y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se re-evaporó en tolueno antes de ser sometido a cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de tolueno/metanol. La combinación y evaporación de fracciones semejantes dio 2,05 g (63%); M/Z = 327 (M + H);
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD): 1,41 (3H, t), 2,60 (3H, s), 2,99 (4H, ma), 3,20 (4H, ma), 4,16 (2H, c), 7,10 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,82 (1H, dd).
Preparación 6
2-Etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzamidina
(La Preparación 5 anterior) también se puede preparar mediante el siguiente procedimiento;
Se añadió trietilaluminio (20 ml de una disolución 2 M en hexano) a cloruro de amonio (1,07 g, 0,2 mol) suspendido en tolueno (20 ml) que se había enfriado previamente a 5ºC. La reacción se agitó sin enfriar hasta que no se observó más evolución del gas cuando se añadió el compuesto preparado en la Preparación 2 (3,09 g, 0,1 mol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió gel de sílice (6 g) y diclorometano (40 ml) y la mezcla se agitó antes de la filtración. Los sólidos se lavaron con una mezcla de metanol/diclorometano. La mezcla del filtrado y los líquidos de lavado se evaporaron a presión reducida dando el producto; 2,12 g (58%). Los datos son como los presentados anteriormente.
Preparación 7
2-Etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo
30
Se añadió gota a gota 2-etoxibenzonitrilo (25 g, 0,17 mol) disponible comercialmente a una mezcla enfriada en hielo de ácido clorosulfónico (50,8 ml, 0,765 mol) y cloruro de tionilo (12,4 ml, 0,17 mol) para mantener la temperatura por debajo de 10ºC. A continuación la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de echarla en hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1 h antes de que se filtrase el material precipitado. El sólido resultante se disolvió en acetona (300 ml) y se añadió trietilamina (25 ml, 0,179 mol) seguido por la adición lenta de N-etilpiperazina (25 ml, 0,198 mol). Después de dejar la mezcla a temperatura ambiente durante 65 h, se evaporó y el residuo se agitó en agua (1 l) durante 2 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron antes de someterlos a cromatografía en gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo/metanol. La combinación y evaporación de fracciones semejantes dio 9,8 g, 17,8% del compuesto del título. P.f.: 86-88ºC. M/Z = 324 (M + H);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 1,55 (3H, s), 2,43 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,25 (2H, c), 7,08 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,97 (1H, d).
Preparación 8
2-Etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)benzamidina
31
Se añadió trimetilaluminio (10 ml de una disolución 2 M en hexano) gota a gota a una suspensión de cloruro de amonio (1,07 g, 0,02 mol) en tolueno (15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó sin enfriar hasta que paró la evolución del gas. A continuación se añadió 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo (el compuesto de la Preparación 7) (3,23 g, 0,01 mol) y se lavó con tolueno (5 ml) antes de que la reacción se agitase a 80ºC durante 40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió gel de sílice (15 g) y diclorometano (100 ml). A continuación la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con mezclas de metanol/diclorometano. La mezcla del filtrado y los líquidos de lavado se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando mezclas de diclorometano/metanol dando 1,08 g, 28,6% del compuesto del título. M/Z = 341 (M + H);
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 1,28 (3H, t), 1,49 (3H, t), 2,97 (2H, c), 3,14 (4H, sa), 3,33 (4H, sa), 4,32 (2H, c), 7,45 (1H, d), 7,96 (2H, d), 8,05 (1H, dd).
Los compuestos de las Preparaciones 7 y 8 también se pueden usar en la preparación de los compuestos de la solicitud internacional publicada WO99/24433 de acuerdo con un aspecto adicional del procedimiento de la presente invención y en particular para preparar 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona también conocida como 1-{[3-(3,4-dihidro- 5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-etilpiperazina (el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 del documento WO99/24433).

Claims (45)

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general I:
32
en la que
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo inferior (estando el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por O), Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso del alquilo inferior, opcionalmente terminado) por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente un alquilo inferior;
R^{3} representa un alquilo inferior, estando el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; pudiendo también los grupos Het que contienen átomos de N o S estar presentes en su forma N- o S- oxidada;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o un alquilo inferior;
R^{10a} y R^{10b} cualquiera de los dos representa independientemente H o un alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, significando alquilo inferior un alquilo C_{1-6} que cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, estar saturado o insaturado, ser cíclico o acíclico o parte cíclica/acíclica, y/o estar sustituido por uno o más átomos halo,
procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II,
33
en la que R^{x} es un grupo sustituible por un aminopirazol y A, R^{3} y R^{4} son como se ha definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula general III,
34
en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente.
2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula general I, R^{1} representa un alquilo C_{1-4}, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y/o está opcionalmente terminado por un grupo Het.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 2, en el que R^{1} representa un alquilo C_{1-3} lineal, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, o está opcionalmente terminado por un grupo 2-piridinilo.
4. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en el compuesto de fórmula general I, R^{2} representa un alquilo C_{1-4}.
5. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 4, en el que R^{2} representa un alquilo C_{2-3} lineal.
6. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en el compuesto de fórmula general I, R^{3} representa un alquilo C_{1-5}, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno.
7. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 6, en el que R^{3} representa un alquilo C_{2-4} lineal o ramificado, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno.
8. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en el compuesto de fórmula general I, R^{4} representa un alquilo C_{1-3}.
9. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 8, en el que R^{4} representa un alquilo C_{1-2}.
10. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se selecciona entre sildenafilo, o uno cualquiera de los siguientes cuatro compuestos:
35
350 
\vskip1.000000\baselineskip
36
360
11. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo R^{x} del compuesto de fórmula II representa -NH_{2}, -NHR^{a}, -N(R^{b})R^{c}, -SR^{d}, -SH, -OR^{e} (representando cada uno de los grupos R^{a} a R^{e} independientemente los mismos grupos que puede representar R^{1} como se ha definido en la reivindicación 1, excepto que estos no representan H) o halo.
12. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 11, en el que R^{x} representa -NHR^{a}, -N(R^{b})R^{c}, -SR^{d}, -SH u -OR^{e}.
13. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 12, en el que R^{x} representa etoxi.
14. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un sistema disolvente que incluye un hidrocarburo aromático, clorobenceno o un disolvente de fórmula R^{x}H, en la que R^{x} es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 u 11 a 13.
15. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 14, en el que el disolvente es tolueno, xileno, clorobenceno o etanol.
16. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 14 o reivindicación 15, en el que la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo.
17. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula II se prepara por medio de una reacción de un compuesto de fórmula IV,
37
en la que G representa un grupo ácido carboxílico (-C(O)OH) o uno de sus derivados, y A, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10 (según sea apropiado), con un reactivo apropiado para la conversión del grupo G a un grupo -C(R^{x})=NH, en el que R^{x} es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 u 11 a 13.
18. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 17, en el que, en el compuesto de fórmula IV, el grupo G representa -CN, -C(OR^{e})_{3}, -C(O)NH_{2} o -C(=NOR^{f})NR^{e}_{2}, en las que R^{f} representa H o un alquilo C_{1-6} y R^{e} es como se ha definido en la reivindicación 11.
19. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa un alquilo C_{1-6} (opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o alquilarilo):
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace reaccionar con un alcohol de fórmula VA,
VAR_{\alpha}OH
en la que R_{\alpha} representa un alquilo C_{1-6} (opcionalmente interrumpido por O), alquilHet o alquilarilo, y Het es como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de un ácido prótico;
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se hace reaccionar con un agente alquilante apropiado de fórmula VB,
VBR_{\alpha}-Z^{1}
en la que Z^{1} representa un grupo saliente y R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente, o
(c) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa - C(OR_{\alpha})_{3}, en la que R_{\alpha} es como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con amoniaco, o uno de sus derivados N-protegidos.
20. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa Het o arilo), un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VC,
VCR_{\beta}OH
en la que R_{\beta} representa Het o arilo, y Het es como se ha definido en la reivindicación 1.
21. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -NH_{2}:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace reaccionar con hidrazina, hidroxilamina u O-alquil hidroxilamina inferior, seguido de la reducción del compuesto intermedio resultante en condiciones habituales; o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(=NOR^{f})N(R)_{2}, en la que R^{f} es como se ha definido en la reivindicación 18, se reduce en condiciones habituales.
22. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -NH_{2}, -NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}, un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VD,
VDHN(R_{\chi})(R_{\delta})
en la que R_{\chi} y R_{\delta} representan independientemente H o R^{a}, y R^{a} es como se ha definido en la reivindicación 11.
23. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -SH:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace reaccionar con sulfuro de hidrógeno; o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se hace reaccionar con un reactivo que efectúe el intercambio oxígeno-azufre.
24. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa -SR^{d}, un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -CN se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VE,
VER^{d}SH
en la que R^{d} es como se ha definido en la reivindicación 11.
25. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 18, en el que, cuando R^{x} representa halo, un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se hace reaccionar con un agente halogenante.
26. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el compuesto de fórmula II se prepara por medio de una reacción de otro compuesto de fórmula II con un reactivo que convertirá un grupo R^{x} a otro, siendo R^{x} como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 u 11 a 13.
27. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 26, en el que, cuando R^{x} representa -OR^{e} (en la que R^{e} representa un alquilo C_{1-6}, alquilHet o alquilarilo), un compuesto correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa Cl se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VA, como se ha definido en la reivindicación 19.
28. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 26, en el que, cuando R^{x} representa -NH_{2}, -NHR^{a} o -N(R^{b})R^{c}, un compuesto correspondiente de fórmula II en la que R^{x} representa Cl, -SH, -SR^{d} u -OR^{e}, en la que R^{d} y R^{e} son como se ha definido en la reivindicación 11, se hace reaccionar con un compuesto apropiado de fórmula VD, como se ha definido en la reivindicación 22, o una de sus sales de adición de ácido.
\newpage
29. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 26, en el que, cuando R^{x} representa -SR^{d}, un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que R^{x} representa -SH se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VF,
VFR^{d}-Z^{2}
en la que Z^{2} representa un grupo saliente y R^{d} es como se ha definido en la reivindicación 11.
30. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en el que el compuesto de fórmula IV se prepara mediante la reacción de compuesto de fórmula VI,
38
en la que L^{1} es un grupo saliente y A, G y R^{3} son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, 10, 17 y 18 (según sea apropiado), con un compuesto de fórmula VII,
39
en la que R^{4} es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 10.
31. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 30, en el que el compuesto de fórmula VI se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII
40
en la que A, G y R^{3} son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, 10, 17 y 18 (según sea apropiado), con un reactivo que se puede usar para la introducción de un grupo -SO_{2}L^{1} en un sistema anular aromático o heteroaromático.
32. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que el compuesto de fórmula IV es uno en el que G representa -CN o -C(O)NH_{2}, y se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula IX,
41
en la que Q representa -CN o -C(O)NH_{2}, L^{2} representa un grupo saliente y A y R^{4} son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 10, con un compuesto que proporcionará el grupo R^{3}O.
33. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 32, en el que el compuesto que proporcionará el grupo R^{3}O es un alcohol alquílico C_{1-6}.
34. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 32 ó 33, en el que el grupo saliente L^{2} es cloro.
35. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en el que el compuesto de fórmula IX se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula X,
42
en la que Q y L^{2} son como se ha definido en la reivindicación 32, y A es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VII como se ha definido en la reivindicación 30.
36. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que el compuesto de fórmula IV es uno en el que G representa -CN, y se prepara por deshidratación de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2}.
37. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, 23 y 25, en el que el compuesto de fórmula IV en la que G representa -C(O)NH_{2} se prepara a partir de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la que G representa -C(O)OH por reacción con amoniaco o uno de sus derivados.
38. Un compuesto de fórmula II, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4} representa Me y R^{x} representa NH_{2}.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4} representa Et y R^{x} representa NH_{2}.
41. Un compuesto de fórmula IV, como se ha definido en la reivindicación 18.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que A representa N, R^{3} representa Et, R^{4} representa Et y G representa CO_{2}H.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que A representa N, R^{3} representa Et, R^{4} representa Et y G representa CO_{2}Et.
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4} representa Et y G representa CN.
45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que A representa -CH, R^{3} representa Et, R^{4} representa Me y G representa CN.
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