CZ20012713A3 - Způsob přípravy pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onových sloučenin a jejich meziprodukty - Google Patents

Description

Způsob jej ich přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a ~ meziproduktř/ s

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na sérii derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (popsaných níže) a jejich meziproduktů. Zejména jde o sloučeniny z nichž většina je inhibitorem guanosin-3', 5'-monofosfát (cyklický) fosfodiesterasy typu 5 (cGMP PDE5) a je možné je využít v terapii (v oblasti erektilní dysfunkce mužů). Z uvedených sloučenin má zvláštní význam

5-(5-acetyl-2-butoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-ethylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-b]pyrimidin-7-on (dále označovaný jako sloučenina vzorce (IA)).

Dosavadní stav techniky

Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) jsou popsané ve WO 01/27112. Zejména v příkladu 132 uvedeného WO « 01/27112 je popsaná cyklizační reakce pro přípravu sloučeniny

IA.

Podstata vynálezu

Podle prvního aspektu vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I):

z

R

nebo její farmaceuticky přijatelné nebo veterinárně přijatelné soli, jejího proléčiva, jejího polymorfu a/nebo solvátu, kde

Q znamená 0 nebo NR⁵;

R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, Het, alkylHet, aryl nebo alkylaryl (kde každá z posledních pěti skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, kyan, nitro, OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵, nižší alkyl, Het, alkylHet, aryl nebo alkylaryl (kde každá z posledních pěti skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl) , OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ a SO2NR¹⁴R¹⁵) ;

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, alkylHet, nebo alkylaryl (kde každá z posledních tří skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R^u, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

R⁴ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, kyan, nitro, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹,

C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, NR^1óY(O)R¹⁷, N[Y(O)R¹⁷]2, SOR¹⁸, SO2R¹⁹, C(O)AZ, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, Het, alkylHet, aryl, alkylaryl (kde každá z posledních sedmi skupin je

A případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny.

* zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R^xl, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

Y znamená C nebo S(0);

A znamená nižší alkylenovou skupinu;

Z znamená skupinu ze skupiny zahrnující OR⁶, halogen, Het nebo aryl (kde každá z posledních dvou skupin je případně substituovaná jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

1011 ' s

R a R každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou ₄ skupinu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C (O) NR^10aR^lla, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵ a NR²⁰S(O)2R²¹, nebo Het nebo aryl, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami z posledně uvedených třinácti skupin) nebo jeden z R¹⁰ a R¹¹ může znamenat nižší alkoxylovou skupinu, aminoskupinu nebo Het, kde posledně uvedené dvě skupiny mohou být obě případně substituované nižší alkylovou skupinou;

R^10a a R^lla každý nezávisle znamená R¹⁰ a R¹¹ majících výše uvedený význam s tím rozdílem, že neznamenají skupinu ze skupiny zahrnující nižší alkyl, Het nebo aryl, pokud tyto tři skupiny jsou substituované a/nebo ukončené (jak je to vhodné) jedním nebo více substituenty zahrnujícími jednu nebo více skupin C (O)NR^10aR^lla a/nebo NR¹²R¹³;

R¹² a R¹³ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ a NR²⁴R²⁵) , jeden z R¹² nebo R¹³ může znamenat C(0)-nižší alkylovou skupinu nebo C(O)Het (kde Het je případně substituovaný nižší alkylovou skupinou) , nebo R¹² a R¹³ společně tvoří C₃_7alkylenovou skupinu (kde alkylenová skupina je případně nenasycená, případně je substituovaná jednou nebo více nižší alkyl- skupinami a/nebo je případně přerušená O nebo NR²⁶) ;

R¹⁴ a R¹⁵ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu, nebo R¹⁴ a R¹⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklický kruh;

R¹⁶ a R¹⁷ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ a NR²⁴R²⁵) , nebo jeden z R¹⁶ a R¹⁷ může znamenat Het nebo arylovou skupinu (kde posledně uvedené dvě skupiny jsou případně substituované nižší alkylovou skupinou);

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu;

• · · · · · · · ·· • · · · * · • · · · · · ·· · · · fi 19 s? z

R a R každý nezávisle znamená nižší alkylovou skupinu;

R²¹ znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

A

R²⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, < aryl, C (0) R²⁷ nebo S(O)₂R²⁸;

R²⁷ znamená H, znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

R²⁸ znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

Het znamená případně substituovanou čtyřčlennou až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu která obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jejich kombinace, kde uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V) v přítomností ”0R³ a prostředku zachycujícího hydroxid, nebo alternativně v případě sloučenin vzorce (IV) nebo (V) reakci v přítomnosti pomocné baze a prostředku zachycujícího hydroxid. Pomocná baze v tomto popisu znamená bázi jinou než je ~0R³, která se použije místo ”0R³.

(II) (lil) • · • ·

kde X znamená odštěpitelnou skupinu a Q a R¹ až R⁴ mají význam uvedený výše.

Výraz aryl použitý v tomto textu znamená šestičlenné a desetičlenné karbocyklické aromatické skupiny jako je fenyl a naftyl, kde uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující aryl (skupina pak nemůže být substituovaná žádnou další arylovou skupinou), nižší alkyl, Het, halogen, kyan, nitro, OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(0)OR⁹, C (0) NR^10aR^lla, NR^12aR^13a (kde R^12a a R^13a nezávisle znamenají R¹² a R¹³ jak jsou popsané výše s tou výhradou, že: i) neznamenají C(0)Het kde Het je substituovaný jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny ze skupiny zahrnující jednu nebo více skupin C (0) NR^10aR^lla a/nebo NR^12aR^13a; nebo ii) společně netvoři C3-7alkylenovou skupinu přerušenou NR²⁶) , a SO2NR¹⁴R¹⁵.

Výraz Het použitý v tomto textu znamená čtyřčlenné až dvanáctičlenné kruhové systémy, výhodně čtyřčlenné až desetičlenné kruhové systémy, kde uvedené kruhy obsahují jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík, síru a jejich kombinace, a uvedené kruhy obsahují jednu nebo více dvojných vazeb, nebo mohou být nearomatické, • · * «···· · · · * · · • · · · · · · ♦ ···· ·· ♦ · ··· ·· ··· částečně aromatické nebo plně aromatické. Uvedené kruhové systémy mohou být monocyklické, bicyklické nebo kondenzované. Každá z uvedených Het skupin je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, oxo, nižší alkyl (kde ¹ uvedená alkylová skupina může sama být substituovaná nebo ukončená jak je popsané níže), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C (O) NR^10aR^lla, NR^12aR^13a a SO₂NR¹⁴R¹⁵) . Výše uvedený výraz tak zahrnuje skupiny ze skupiny zahrnující případně substituovaný azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxatriazolyl, tritriazolyl, pyridazinyl, morfolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, piperidinyl, pyrazolyl, imidazopyridinyl a piperazinyl. Substituční skupina může být v poloze na atomu uhlíku Het kruhu, nebo tam kde je to možné, na jednom nebo na více heteroatomech.

Het skupiny mohou rovněž být ve formě N-oxidu.

Heterocyklický kruh tvořený R¹⁴ a R¹⁵ (společně s atomem _ri dusíku ke kterému jsou připojené) může znamenat každý heterocyklický kruh který obsahuje nejméně jeden atom dusíku a kde uvedený kruh tvoří po připojení přes základní atom dusíku ke ‘zbytku molekuly stabilní strukturu (což je atom, aby nedošlo k pochybám, ke kterému jsou připojené R¹⁴ a R¹⁵) . Podle ' výše uvedeného, heterocyklické kruhy tvořené R¹⁴ a R¹⁵ (společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené) mohou znamenat čtyřčlenné až dvanáctičlenné kruhové systémy, výhodně čtyřčlenné až desetičlenné, kde uvedené kruhy obsahují nejméně jeden atom dusíku a případně obsahují jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, a kde uvedené kruhy mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, nebo mohou být nearomatické, částečně aromatické nebo plně aromatické. Uvedený výraz tak zahrnuje skupiny jako je azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, isoxazolyl, oazolyl, triazolyl, tetrazolyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrazolyl a piperazinyl.

Výraz nižší alkyl (zahrnující alkylovou část alkylHet a alkylarylových skupin) použitý v tomto textu znamená Ci_₆alkylovou skupinu zahrnující methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. Pokud není uvedeno jinak, tak alkylové skupiny mající dostatečný počet atomů uhlíku, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, mohou být nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo acyklické nebo částečně cyklické/acyklické a/nebo mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu. Výhodné nižší alkylové skupiny pro použití podle vynálezu zahrnují Ci_₃alkylové skupiny. Alkylové skupiny, které mohou zahrnovat R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ a alkylové skupiny kterými mohou být R¹, R², R³, R⁴, _Ri°, _Rn, _r12, _r13, _R16, _r17, _aryl, alkylaryl, alkylHet a Het substituované, mohou mít pokud obsahují dostatečný počet atomů uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec, mohou být nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo acyklické nebo částečně cyklické/acyklické, mohou být přerušené jedním nebo více atomy kyslíku, síry a případně alkylovaným nebo acylovaným dusíkem a/nebo mohou ýt substituované jedním nebo více atomy halogenu. Výrazy nižší alkenyl a nižší alkynyl použité v tomto textu znamenají C₂-6skupiny obsahující jednu nebo více dvojných respektive trojných vazeb uhlík-uhlík. Jinak výrazy nižší alkenyl a nižší alkynyl mají stejný význam jako výraz nižší alkyl. Podobně výraz nižší alkylen použitý v tomto textu zahrnuje Ci__sskupiny obsahující ve skupině dvě vazebná místa, které jinak mají význam popsaný pro nižší alkyl. Výraz acyl znamená skupiny C(O)-nižší alkyl.

Ve výše uvedeném popisu skupiny zahrnující alkyl, alkoxy a alkenyl mající tři nebo více atomů uhlíku a alkonylové skupiny obsahující čtyři nebo více atomů uhlíku, mohou mít, pokud není uvedeno jinak, přímý nebo rozvětvený řetězec.

Výrazy alkylHet a alkylaryl zahrnují skupiny Ci-6alkylHet a Ci-6alkylaryl. Alkylové skupiny (např. Ci-salkylové skupiny) uvedených alkylHet a alkylarylových skupin mohou mít pokud obsahují dostatečný počet atomů uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec, mohou být nasycené nebo nenasycené, a/nebo mohou být přerušené kyslíkem. V spojení s uvedenými významy mají výrazy Het a aryl význam popsaný výše. Substituované alkylHet a alklarylové skupiny mohou obsahovat substituenty na kruhové části a/nebo na alkylovém řetězci.

Halogenové skupiny, kterými mohou být výše uvedené skupiny substituované nebo ukončené, zahrnují fluor, chlor, brom a jod, a výrazy halogenalkyl a halogenalkoxy znamenají v uvedeném pořadí CF3 a OCF3.

Sloučeniny obecného vzorce (I) lze znázornit obecnými vzorce (I') a (I) :

,N 'n-r (Γ) (I”) kde R¹, R²,

4 . z z

R , R a Q mají význam popsaný výše.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo vice chirálnich center a mohou proto být ve formě < stereoisomerů, tj. mohou existovat jako enantiomery nebo diastereoisomery a rovněž mohou tvořit jejich směsi. Vynález zahrnuje přípravu jak jednotlivých stereoisomerů sloučenin obecného vzorce (I).tak jakýchkoli jejich směsí.

První výhodné provedení vynálezu zahrnuje přípravu

Podle výhodného aspektu tak vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (IA)

zahrnující reakci sloučeniny obecného (IIA), (IIIA) nebo (IVA)

n-ch₂ch₃

• 9 9t·· • · « « · · • ··· · ·· • · ♦· ···· · · ·· ·· ·· • Φ « · • · ♦ • · · • 9 · • · · · · ·

(IVA) ··♦ ···· ♦··· ··♦>·♦ · · * ··· · · · · · · · « • *··· · · · ···· ♦· ·· 999 99 9999 v přítomnosti “OR³ a prostředku zachycujícího hydroxid, nebo alternativně v případě sloučenin obecného vzorce (IVA) reakci v přítomnosti prostředku zachycujícího hydroxid a pomocné baze, kde OR³ v případě přípravy sloučeniny (IA) a (IVA) znamená CH3(CH2)3O- a kde X v obecných vzorcích (IIA) a (IIIA) znamená odštěpitelnou skupinu.

Další aspekty vynálezu se týkají meziproduktů obecných vzorců (IIA), (IIIA) a (IVA) které jsou nové.

Díky použiti prostředku zachycujícího hydroxid se docílí zvláštní výhoda způsobu podle vynálezu spočívající v dosažení vysokého výtěžku konečného produktu (sloučeniny vzorců (I, IA) a sloučenin které jsou meziprodukty (II, IIA).

Ve výhodném provedení vynálezu je možné připravit sloučeniny obecného vzorce (I) ve vysokém výtěžku bez izolace meziproduktu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se nejvýhodněji připraví z meziproduktů obecného vzorce (III) protože cyklizační stupeň (III na II) a nukleofilní substituci X za OR³ (II na I) je možné provést reakcemi v jedné reakčni nádobě. Dále je možné uvedený způsob provést při tlaku místnosti, zatímco cyklizační stupeň ve dvoustupňovém způsobu může v případech kdy XH znamená nižší alkanol jako je methanol, ethanol nebo isomery propanolu vyžadovat vyšší tlaky.

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II) (konkrétněji Ha, kde X v II/IIA = OR³, zahrnující cyklizaci sloučenin obecného vzorce (III) (konkrétněji IIIA) kde X znamená odštěpitelnou skupinu • Φ ·· ·· « ♦ · ♦ · · ·· φφ

popsanou výše, v přítomnosti prostředku zachycujícího hydroxid.

Samozřejmě, způsob s použitím prostředku zachycujícího hydroxid je možné použít i k přípravě sloučenin obecného vzorce (IV) (zvláště IVA) ze sloučenin obecného vzorce (III) (zvláště IIIA) v přítomnosti “OR³, výhodně v přítomnosti až do 1 molárního ekvivalentu 'OR³ (vzhledem ke sloučeninám (III)). Jestliže se použije významně více než 1 ekvivalent “OR³, reakce probíhá až na sloučeniny obecného vzorce (I) (zejména IA).

Výhodným prostředkem zachycujícím hydroxid je ester.

Ještě výhodnějším prostředkem zachycujícím hydroxid je ester obecného vzorce:

TOC(O)W kde OT znamená skupinu OR³ popsanou výše nebo OT znamená zbytek objemného alkoholu nebo nenukleofilního alkoholu, nebo OT znamená alkohol, který lze azeotropně odstranit během reakce;

a C(O)W znamená zbytek karboxylové kyseliny.

Například když ve sloučenině (HA) a (IIIA) X znamená

OEt, esterový zachycovací prostředek může být butyl-acetát (tj. OT=X a C(O)W znamená zbytek kyseliny octové), nebo ethylacetát nebo ethyl-pivalát, nej výhodněji je to butyl-pivalát (OT=X a C(O)W znamená zbytek kyseliny puivalové, tj. karboxylové kyseliny neobsahující enolizovatelný proton).

V nej výhodnějším způsobu v případě kde X znamená ve ·· « 9 sloučenině (IIA) nebo (IIIA) OEt, esterový zachycovací prostředek je butyl-acetát.

. Substituent X výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující případně substituovaný arylsulfonyloxy, výhodně * fenylsulfonyloxy, ještě výhodněji aryl (fenyl) výhodně substituovaný v poloze para skupinou jako je Ci-C₄alkyl, např. p-toluensulfonyloxy; Ci~C₄alkylsulfonyloxy např. methansulfonyloxy; benzensulfonyloxy substituovaný nitroskupinou nebo halogenovou skupinou, výhodně v poloze para, např. p-brombenzensulfonyloxy nebo p-nitrobenzesulfonyloxy; Ci-C₄perfluoralkylsulfonyloxy např. trifluormethylsulfonyloxy; případně substituovaný aroyloxy jako je benzoyloxy; Ci-C₄alkanoyloxy jako je acetyloxy; halogen; diazonium; Ci-C₆ primární a sekundární alkoxy jako je methoxy; kvarterní amonium(Ci-C₄)alkylsulfonyloxy, halogensulfonyloxy např. fluorsulfonyloxy a další fluorované odštěpitelné skupiny; a diarylsulfonylamino např. ditosyl (NTs₂) .

K přípravě sloučenin obecného vzorce (I), zejména vzorce (IA) je nejvýhodnější, když X znamená Ci-C₄alkoxyskupinu (výhodně ethoxy nebo methoxy) nebo halogen, protože způsob přípravy sloučenin - viz schémata 1 a 3 uvedená dále, je jednodušší a levnější.

Výhoda použití labilních odštěpitelných skupin jako je chlor nebo fluor může spočívat v tom, že místo R³OH (kde uvedený prostředek je často dražší) je možné použít inertní rozpouštědlo. Jako reaktantu je pak možné použít pouze nutné množství ~0R³ (ze zdroje jako je R³OH) .

OR³ může působit jak jako nukleofilní prostředek (k nahrazení odštěpitelné skupiny nukleofilní substituční reakcí) tak jako baze (k vyvoláni cyklizace).

“OR³ je možné generovat v roztoku například ze soli ZOR³ (kde Z je kation) jako je sůl kovu. Zejména soli alkalických kovů (jako je sodík nebo draslík) nebo solí kovů alkalických zemin “OR³ ve vhodném rozpouštědle vedou k zvýšení koncentrace “OR³ v roztoku. Například použití kalium-butoxidu, kaliumamylátu, KHMDS nebo ve NaHMDS ve vhodném rozpouštědle jako je butan-l-ol při vhodné teplotě společně s meziproduktem (IIA) nebo (IIIA) ve k tvorbě sloučeniny (IA). Podle dalšího provedení je možné “OR³ připravit in šitu z R³OH a z pomocné baze (tj. baze jiné než je “OR³) . Nicméně v další provedení se použije ZOR³ v reakčním systému s pomocnou baží.

Je nutné si ujasnit, že rozpouštědlo v kterém reakce probíhá může být R³OH nebo inertní rozpouštědlo (nebo to může být směs obou typů). Inertním rozpouštědlem se rozumí rozpouštědlo které netvoří za podmínek reakce nukleofil, nebo tvoří nukleofil dostatečně bráněný nebo nereaktivní, který se v podstatě nemůže v kompetitivní výměnné reakci uplatnit. Jestliže se jako zdroj “OR³ použije R³OH, pak není nezbytně nutné použít samostatné rozpouštědlo ale je možné použít (pomocné) inertní rozpouštědlo jako korozpouštědlo pro reakci.

Vhodná rozpouštědla zahrnují následující rozpouštědla: R³OH, sekundární nebo terciární C₄-Ci₂alkanol, C3~Ci2cykloalkanol, terciární C₄-Ci2Cykloalkanol, sekundární nebo terciární (C₃-C₇cykloalkyl) C₂~C₆alkanol, C3-C₉alkanon,

1.2- dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen,

1.2- dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich

·« · · směsi .

Ještě výhodnější rozpouštědla zahrnují R³OH, terciární

C₄-C₁₂alkanol, terciární C₄-Ci₂cykloalkan01, terciární (C₃-C7cykloalkyl) C₂-C₆alkanol, C₃-C₉alkanon,

1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen,

1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi.

Nejvýhodnějším rozpouštědlem je R³OH, při jehož použití se s použitím pomocné baze tvoří ^_0R³ tvoří in šitu. Pro sloučeninu (IA) je uvedeným rozpouštědlem výhodně CH₃(CH₂)₃OH (butan-l-ol) .

Ve způsobu podle vynálezu je možné použít různé pomocné baze. Aby se baze se v obvyklém provedení kompetitivně neuplatňovaly v nukleofilní substituci X (tj. nechovaly se jako nukleofilní prostředky), jsou výhodné prostředky vhodně stericky bráněné.

Výhodně se pomocná baze zvolí ze skupiny zahrnující stericky bráněnou alkoxidovou bázi alkalického kovu, amid kovu, hydrid kovu, oxid kovu, uhličitan kovu a hydrogenuhličitan kovu.

Příklady vhodných solí kovů alkoholů a aminů zahrnují sole kovů: sekundárního nebo terciárního C₄-C₁₂alkanolu; C₃-Ci₂cykloalkanolu a sekundárního nebo terciárního (C₃Cgcykloalkyl)Ci-Cgalkanolu; N-(sekundární nebo terciární C₃-C₆alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární C₃C₅alkyl)aminu; N- (C₃-C₈cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo

Φ terciární C₃-C₆alkyl)aminu; di (C₃-C₈cykloalkyl) aminu nebo hexamethyldisilazanu; nebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu.

Příklady vhodných solí kovů terciárních C₄-C₆alkoholů jako jsou soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin (např. Na/K) terc-butanolu nebo terc-amylalkoholu, nebo baze zahrnují: kalium-terc-butoxid, kalium-hexamethyldisilazan (KHMDS) nebo NaHMDS.

Ještě výhodnější pomocnou baží je stericky bráněná baze zvolená ze skupiny zahrnující: soli kovů stericky bráněných alkoholů nebo aminů; nebo uhličitany kovů. V tomto případě je výhodné použití uhličitanů kovů, vhodně uhličitanu draselného zajišťujícího vyšší výtěžek a zlepšenou čistotu.

Další příklady vhodných uhličitanových baží pro použití podle vynálezu zahrnují uhličitan sodný, uhličitan česný, uhličitan strontnatý, uhličitan barnatý, uhličitan berylnatý a uhličitan hořečnatý. Pro uvedené použití jsou výhodné netoxické uhličitanové baze umožňující přiměřeně rychlou reakční rychlost v cyklizační reakci podle vynálezu. Zvláště výhodné je použití uhličitanu draselného jak je již popsané výše.

Výhodně se kov v soli ZOR³ a v pomocné bázi nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkalické kovy (lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium) nebo kovy alkalických zemin (berylium, hořčík, vápník, stroncium, barium). Ještě výhodněji je kovem sodík nebo draslík a zvláště výhodně je kov draslík.

Pro maximální výtěžky je dále výhodné ve způsobu podle vynálezu použití nejméně asi 1 molárního ekvivalentu pomocné baze a ^_0R³. Jestliže OR³ má rovněž funkci baze (tj . v postupu se nepoužije pomocná baze), pak je výhodné použiti nejméně asi 2 ekvivalentů ^_OR³. Výhodně se použije nejméně asi 1 ekvivalent zachycovaciho prostředku (výhodně nejméně asi 2 ekvivalenty).

Zvláště výhodně se použijí asi 3 ekvivalenty pomocné baze (výhodně uhličitanu sodného) a nejméně asi 2 nebo zejména asi 3 ekvivalenty zachycovaciho prostředku (výhodně butylacetátu).

Teplota v cyklizační reakci sloučenin (III) a (IV) na (I) (tak jako pro odpovídající tvorbu sloučeniny (IA)) je výhodně nejméně asi 80 °C, výhodněji při asi 80 až 130 °C, ještě výhodněji při asi 100 až asi 130 °C a nejvýhodněji při asi 112 °C až asi 122 °C. Uvedené teploty jsou rovněž aplikovatelné při konverzi sloučenin (II) na (I), i když v tomto případě mohou být asi nižší (např. asi 60 °C) protože v tomto případě neprobíhá cyklizační reakce.

Reakční teplota umožňující konverzi sloučenin vzorců (II) a (III) na sloučeniny vzorce (I) závisí použitém rozpouštědle, a na povaze OR³ a X. Jestliže X znamená alkoxyskupinu a rozpouštědlo je R³OH, výhodně se XH (tak jako Ci_6alkoxy) odstraňuje azeotropně (je nutné použít reakční baňku vhodnou pro destilaci azeotropní směsi) s R³OH v reakci probíhající při teplotě destilace azeotropní směsi XH a R³OH. Tímto způsobem je možné dále zvýšit výtěžek a kvalitu konečného produktu. Například (jestliže X znamená alkoxy) konverze sloučeniny (IIA), (IIIA) nebo (IVA) na (IA) se výhodně provede při azeotropní teplotě alkoholu, tj. XH (výhodně methanolu nebo ethanolu, nejvýhodněji ethanolu) a butan-l-olu.

Podle dalších výhodných provedení vynález poskytuje:

• ♦ · • · ··

Způsob přípravy sloučeniny (IA) reakci sloučeniny (IIA) nebo (IIIA):

a) s butan-l-olem a s pomocnou baží, výhodně s kaliumbutoxidem, případně v inertním rozpouštědle jako je toluen v přítomnosti výše uvedeného zachycovacího prostředku TOC(O)W;

nebo

b) se ZO(CH₂)₃CH₃ a pomocnou baží v butanolu nebo v inertním rozpouštědla nebo v obou, v přítomnosti uvedeného zachycovacího prostředku; nebo

c) se ZO(CH₂)₃CH₃ a butanolem nebo inertním rozpouštědle nebo v obou , v přítomnosti uvedeného zachycovacího prostředku.

Jako zachycovací prostředek se výhodně použije BuOC(O)W nebo CH3OC(O)W, kde C(O)W je zbytek karboxylové kyseliny (výhodně stericky bráněné) jako je CH₃(CH₂) ₃0C(0)CH₃ nebo CH₃ (CH₂) ₃0C (0) (CH₃)₃.

K dosažení maximálních výtěžků je dále výhodné ve způsobu podle vynálezu použít nejméně asi jeden molární ekvivalent pomocné baze a ^_0R³. Jestliže ”0R³ má rovněž funkci baze (tj.nepoužije se pomocná baze), pak je výhodné použít nejméně asi 2 ekvivalenty “OR³. Podle toho se k maximalizaci výtěžku sloučenin (IA) výhodně použije nejméně asi 1 ekvivalent zachycovacího prostředku (výhodně nejméně asi 2 ekvivalenty) . Ve způsobu uvedeném výše v bodě (a) je výhodné použít nejméně asi 2 molární ekvivalenty baze a nejméně asi 1 molární ekvivalent zachycovacího prostředku vzhledem k použitému substrátu (ještě výhodněji nejméně asi 2,2 a 2,5 ekvivalentu). Ve způsobu uvedeném výše v bodě (b) je výhodné použít nejméně

·· ·· ·· • ··· · ·· • · ·· ··· ♦·4· ···· ♦· asi 1 molární ekvivalent pomocné baze, zachycovacího prostředku a ZO(CH₂)3CH₃ vzhledem k použitému substrátu (ještě výhodněji nejméně asi 1,2 ekvivalenty pomocné baze a nejméně asi 2,5 ekvivalentu zachycovacího prostředku). Ve způsobu uvedeném výše v bodě (c) je výhodné použít nejméně asi 2 molární ekvivalenty ZO(CH₂)₃CH₃ a nejméně asi 1 molární ekvivalent zachycovacího prostředku vzhledem k použitému substrátu (ještě výhodněji nejméně asi 2 a 2,5 ekvivalentu).

Pro další zlepšení výtěžků konečného produktu a ke snížení množství nečistot je výhodné když C(O)W znamená zbytek stericky bráněné karboxylové kyseliny a/nebo karboxylové kyseliny neobsahující enolizovatelný proton (jako je např. kyselina pivalová).

Sloučeninu obecného vzorce (III) a sloučeninu (IIIA) lze připravit ze snadno dostupných výchozích složek například způsoby znázorněnými v následujících reakčních schématech. Reakční schéma 1 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (I) ze sloučenin obecných vzorců (IX) a (XII).

Sloučenina obecného vzorce (III) se připraví reakcí meziproduktu (IX) a (XII) v přítomnosti kopulačního prostředku jako je N, N'-karbonyldiimidazol a vhodného rozpouštědla jako je ethyl-acetát.

kde R¹, R²,

R³, R⁴, X a Q máji význam uvedený výše.

Další vhodné podmínky pro kopulaci sloučenin vzorců (XII) a (IX) za tvorby sloučenin vzorce (III) zahrnují: obvyklé způsoby tvorby amidové vazby například přes acylchlorídový derivát sloučeniny vzorce (IX) v přítomnosti až asi pětinásobného přebytku terciárního aminu jako je triethylamin nebo pyridin, působícího jako zhášecí prostředek pro kyselý vedlejší produkt (např. HC1), případně v přítomnosti katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Pro výhodnost je jako rozpouštědlo možné použít pyridin.

Zejména je možné použít každý z kopulačních způsobů používaných pro aminokyseliny s použitím hostitelského substituentu. Například kyselinu obecného vzorce (IX) nebo její vhodnou sůl (například sodnou sůl) je možné aktivovat pomocí karbodiimidu jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminoprop-l-yl)karbodiimid případně v přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a/nebo katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, nebo s použitím halogentrisaminofosfoniové sole jako je například bromtris(pyrrolidino)fosfonium-hexafluorfosfát nebo s použitím vhodné soli pyridinia jako je 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid. Každý z typů kopulačních reakcí se provede ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo

N,N-dimethylformamid, případně v přítomnosti terciárního aminu jako je triethylamin nebo N-ethyldiisopropylamin (například když buď sloučenina obecného vzorce (XII) nebo aktivační prostředek kyseliny obecného vzorce (IX) je ve formě adiční soli s kyselinou) při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Výhodně se použije asi 1 až 2 molární ekvivalenty aktivačního prostředku a 1 až 3 molární ekvivalenty některého z terciárních aminů.

V dalším možném provedení se karboxylová skupina kyseliny. (IX) může nejprve aktivovat s použitím až asi 5% přebytku činidla jako je karbonyldiimidazol ve vhodném rozpouštědle jako je například ethyl-acetát nebo butan-2-on při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80 °C a pak se nechá proběhnout reakce meziproduktového imidazolidu se sloučeninou (XII) při teplotě od asi 20 °C do asi 90 °C.

Je nutné si ujasnit, že sloučeninu obecného vzorce (XII) je možné znázornit ve formě polohových isomerů obecných vzorců (XII') a (XII”) :

(XII··)

·· • · · · • · · • · · • · · • · ··· · kde R¹ a R² mají význam uvedený výše.

Podle schématu 1 je možné sloučeniny obecného vzorce (I) připravit ze sloučenin obecného vzorce (III): způsobem A, zahrnujícím přímou cyklizaci na sloučeninu obecného vzorce (I); způsobem B zahrnujícím výměnnou reakci X za QR³ a následnou cyklizaci sloučeniny obecného vzorce (IV) na sloučeninu obecného vzorce (I); nebo způsobem C zahrnujícím cyklizaci na sloučeninu obecného vzorce (II) a následnou výměnnou reakci s výměnou X za OR³. Cyklizace způsobem A zahrnuje jak cyklizaci kde X = OR³ tak cyklizaci s alkoxidovou výměnou, kde X dochází k substituci X za OR³. Způsoby A, B a C jsou výhodné způsoby podle vynálezu a je možné je provést reakcí v jedné nádobě bez izolací meziproduktů, jako jsou například sloučeniny (II) nebo (IV).

Reakční schéma 2 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (IX) s použitím kyseliny 2-hydroxynikotinové jako obchodně dostupné výchozí složky.

(VII) (IX)

(VIII)

Ve vzorcích sloučenin ve schématu 2 mají X a R⁴ výše uvedený význam. P znamená skupinu podléhající oxidační adiční reakci s palladiem (0) jako je například halogen, trifluormethansulfonát, perfluorethansulfonát, diazoniové sole a výhodně znamená F, Cl, Br, nebo I, ještě výhodněji Br nebo I. V znamená chránící skupinu karboxylové skupiny jako jsou: alkylestery výhodně methyl- nebo ethyl-ester, arylové skupiny jako je benzyl; chránící skupiny obsahující křemík jako je trimethylsilyl (TMS).

Jak je znázorněno na schématu 2, meziprodukt vzorce (V), pokud není obchodně dostupný, je možné připravit z obchodně dostupných výchozích zdrojů jako je kyselina 2-chlornikotinová nebo kyselina 2-hydroxynikotinová nebo její sůl obvyklými způsoby přípravy jako jsou například způsoby uvedené níže v oddílu zahrnujícím přípravy.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (IX) kde X = OR^3a kde OR^3a je jiná alkoxyskupina než OR³ a kde R^3a znamená Ci-Cgalkylovou skupinu, výhodně Ci-C₄alkylovou skupinu a R⁴ má význam uvedený výše, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII)(kde X = OR^3a a R⁴ má význam uvedený pro sloučeninu (IX) a V má význam uvedený výše) hydrolýzou, a to v případech kdy V znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, tak sloučenina (IX) se výhodně připraví alkalickou hydrolýzou hydroxidem kovu, ještě výhodněji pomocí hydroxidu sodného. Jestliže V znamená benzylovou skupinu nebo silylovou skupinu, sloučenina (IX) se připraví hydrogenací.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde X = OR^3a a R⁴ a V mají význam popsaný výše, je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce (VII) (kde X = OR^3a a V mají význam uvedený pro • · · · · · · · ······ · · * • ··· 9 9 9 9 9 9 · · • ® · · · · · ·

9999 99 ·· «·· ·· ···· sloučeninu (VII) a P význam uvedený výše) substituční reakci (kde skupina P se vymění za požadovanou skupinu R⁴) , výhodně substituční reakci zprostředkovanou kovem. Výhodně se způsob uvedené konverze provede acylací podle Hecka jak je popsané dále v příkladech provedení.

Vynález tedy poskytuje způsob pro konverzi sloučeniny (VII) (kde P = Br nebo I, kde X = OEt a kde V má význam popsaný výše) na sloučeninu vzorce (VIII) (kde.R⁴ = C(O)CH₃ a X = OEt a V má význam popsaný výše) tak jako reakcí s butyl(vinyl)etherem a triethylaminem ve vhodném rozpouštědle jako je například acetonitril, dimethylformamid (DMF) , dimethylacetamid (DMAC), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo voda, za podmínek zpětného toku a při atmosférickém tlaku, kde uvedená reakce se provede v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je palladium-acetát a ligandu jako je ťri-o-tolylfosfin, kde poměr molárních ekvivalentů sloučeniny (VII) k acylačnímu prostředku je asi 1:15, výhodně asi 1:8, ještě výhodněji asi 1:10 a kde poměr molárních ekvivalentů sloučeniny (VII) k bázi je asi 1:2,0, výhodně asi 1:1,5 a kde poměr molárních ekvivalentů sloučeniny (VII) ke katalyzátoru je asi 1:0,25 výhodně asi 1:0,16. K dosažení příslušné konverze neizolované enoletherové sloučeniny (VIII') jako meziproduktu se prostředí reakce upraví na kyselé vodné prostředí.

Vlil· •« · • · · ·· • · ·· ····· · • · · ·· • · ♦ · · · ·

V uvedeném obecném vzorci (VIII'). X a V mají význam uvedený výše a R⁵ znamená Cx-Csalkylovou skupinu, výhodně znamená Ci~C4alkyl, a zejména butyl.

Sloučeniny obecného vzorce (VII), kde X = 0R^3a a V a P mají význam uvedený výše, výhodně v případech kde X = (C1-C4) primární nebo sekundární alkoxyskupina a P znamená halogen, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce (VI) (kde X a P mají význam uvedený pro sloučeninu (VII)) pomocí esterifikační/chránící reakce zpracováním s vhodným kyselým katalyzátorem a alkoholem obecného V-OH, nebo zpracováním s vhodnou baží a alkylačním prostředkem, kde V výhodně znamená Ci~C4alkylovou skupinu. Výhodné podmínky, kde X = OEt; V-OH = CH3-OH zahrnuji: zpracování se směsí HCI/H2SO4; nebo zpracování s H2SO4; nebo zpracování s ethyljodidem a uhličitanem česným.

Sloučeniny obecného vzorce (VI) (kde X = OR³ a P má význam uvedený výše) je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce (V), kde X = OR³ halogenační reakcí jako je bromace pomocí vhodného elektrofilního halogenačního prostředku jako je např. N-bromsukcinimid.

Rovněž je možné provést uvedené tři stupně konverze (VI) na (IX) (zejména (VIA) na (IXA) viz schéma 5 níže) v jednom stupni.

Podle zvláště výhodného způsobu podle vynálezu, znázorněného na schématu 2, je tedy možné sloučeniny obecného vzorce (VI)převést přímo na sloučeniny obecného vzorce (IX). Uvedené přímé transformační reakce probíhají přes meziproduktovou sloučeninu obecného vzorce (VI') znázněného níže, kde uvedený meziprodukt se neizoluje:

X O

ve kde X má význam uvedený výše.

V tomto zvláště výhodném způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (IX) je možné uvedené sloučeniny připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce (VI) v jednostupňové reakci. Vhodné reakční prostředky pro přímou konverzi sloučenin obecného vzorce (VI) na sloučeniny obecného vzorce (IX) , kde X = 0R^3a, výhodně kde X = OEt a kde P = halogen, výhodně Br zahrnují použití butyl(vinyl)etheru a triethylaminu v acetonitrilovém rozpouštědle při teplotě zpětného toku a při tlaku místnosti/atmosférickém tlaku v přítomnosti katalyzátoru jako palladium-acetát a ligandu jako je tri-o-tolylfosfin. Vhodná množství reagujících složek v uvedených reakcích zahrnují i) poměr molárních ekvivalentů baze a sloučeniny (VI) větší než asi 1,5:1, výhodně větší než asi 2,0:1, a ještě výhodněji asi 2,5:1 a/nebo; poměr molárních ekvivalentů acylačního prostředku a sloučeniny (VI) asi 2,5:+ až asi 5:1, výhodně asi 2,5:1 až asi 3,5:1 a zejména asi 3:1. K dosažení vysokých výtěžků sloučeniny (XI) je zvláště výhodné, když kromě výše zmíněných výhodných poměrů kyseliny (VI) k bázi a/nebo k acylačnímu prostředku je poměr kyseliny (VI) ke katalyzátoru v poměru molárních ekvivalentů asi 1:0,04.

Zvláště překvapující je, že při použití výše uvedených zvláště výhodných podmínek se získají vyšší výtěžky sloučeniny (IX) při použití vyšších koncentrací katalyzátoru ve srovnání • 9 s reakcemi za zachování jinak obdobných podmínek.

Po počáteční reakci sloučeniny (VI) s baží, acylačním prostředkem a katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle je nutné reakční směs zpracovat ve vodně kyselém reakčním prostředí aby se získala požadovaná sloučenina vzorce (IX) místo meziproduktového enol-etheru (VI') jak je již popsané výše.

Reakční schéma 3 znázorňuje přípravy sloučenin obecného vzorce (XI).

Schéma 3

kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.

Podle schématu 3 je možné sloučeniny obecného vzorce (XII) připravit ze sloučenin obecného vzorce (XI) vhodnou redukční reakcí jako reakce s palladiem na aktivním uhlí a vodíkem, pokud je to zapotřebí tak pod tlakem. Sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce (X) vhodnou alkylační, arylační nebo acylační reakcí.

V reakčních schématech 4 až 6 je znázorněna příprava odpovídajících meziproduktových sloučenin a transformační reakce pro přípravu vysoce výhodné sloučeniny vzorce (1A).

♦» *« •·

Φ·

Schéma 4 znázorňuje výhodný způsob kopulace sloučenin obecných vzorců (IXA) a (XIIA) na sloučeninu obecného vzorce (IIIA), která se pak cyklizuje způsobe:

výhodných vynálezu na sloučeninu

(IXA).

Reakčni schéma 5 znázorňuje výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce

Schéma 5

(VII A)

(VIA)

• · • · ♦ · · • · · · ·

Φ · · · · · ♦ • ·

(VIIIA)

(VIIA)

Na schématu 5 je znázorněné výhodné provedeni přípravy sloučeniny obecného vzorce (IX) jak je obecně popsané ve schématu 2, kde X znamená alkoxyskupinu (a tak X ve sloučenině (VA) znamená OR^3a) , ještě výhodněji znamená Ci_₆ primární nebo sekundární alkoxyskupinu jako je ethoxy.

Sloučeniny obecného vzorce (IXA) se připraví způsoby popsanými v příkladech provedení uvedených níže.

Podle vysoce výhodného způsobu se sloučenina obecného (IXA) připraví přímo ze sloučeniny (VIA) reakcí s acylačním prostředkem, baží a katalyzátorem, kde poměr molárních ekvivalentů sloučeniny (VIA) : acylačního prostředku : baze : katalyzátoru je 1 : 3 : 2,5 : 0,04. Ve zvláště výhodném provedení tohoto způsobu se jako acylační prostředek použije butyl(vinyl)ether, jako baze triethylamin, a jako katalyzátor Pd(OAc)₂, jako rozpouštědlo se použije acetonitril a jako ligand tri-o-tolylfosfin, a reakce se provede při teplotě zpětného toku v atmosférickém tlaku. Uvedené výhodné podmínky znázorňuje níže uvedená příprava 1(b).

Reakční schéma 6 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (XIIA) obecně znázorněnou ve schématu 3.

Schéma 6

Sloučeninu vzorce (XIIA) je možné připravit ze sloučenin vzorce (XIA) hydrogenaci, jakou je hydrogenace zpracováním s palladiem/aktivním uhlím a vodíkem, jak je popsané níže v přípravě 9.

Sloučeniny vzorce (XIA) lze připravit ze sloučenin vzorce (XIDP) dvoustupňovým způsobem zahrnujícím: i) aminaci vedoucí k přípravě meziproduktového iminu obecného vzorce (XIDP') uvedeného níže:

XIDP’ jako je aminace provedená zpracováním s acetaldehydem nebo jeho pro syntézu ekvivalentním prostředkem a následnou ii) redukci jako je redukce pomocí Na(OAc)₃BH vedoucí k výtěžku sloučeniny vzorce (XIA) jak je uvedené níže v přípravě 8.

Sloučeniny vzorce (XIDP) je možné připravit ze sloučenin vzorce (XIP) sejmutím N-chránící benzhydrylové skupiny za podmínek vhodných pro deprotekci, jak je popsané níže formou příkladu v přípravě 7.

Sloučeniny vzorce (XIP) je možné připravit ze sloučenin vzorce (XA) způsoby popsanými níže v přípravách 6(a) a 6(b). Zvláště výhodný je způsob 6(b) protože poskytuje vyšší výtěžky.

Podle dalšího provedení způsobu popsaného výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce (XIA), lze uvedené sloučeniny připravit ze sloučenin (XA) jednostupňovým způsobem reakcí se sloučeninou vzorce:

kde uvedená reakce probíhá ve vhodném nenukleoflíním rozpouštědlem jako je například THF.

Ve zvláště výhodném způsobu podle vynálezu je možné sloučeniny obecného vzorce (XIA) připravit přímo ze sloučenin vzorce (XA). Výhodou uvedené přímé transformace je účinnost způsobu.

Sloučenina (IIIA) se připraví reakcí meziproduktu (IX) a

4-amino-4-ethyl-l-(2-ethylazetidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxamidu (sloučenina XII) v přítomnosti kopulačního prostředku jako je 1-(3-dímethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimíd-hydrochlorid a kde žádoucí je přítomnost baze a/nebo urychlovače, jeden příklad kopulačního systému zahrnuje provedení, kde se nejprve karboxylová skupina kyseliny (VIA) aktivuje pomocí molárního ekvivalentu činidla jako je N, N'-karbonyldíimidazol (jako kopulačního prostředku) ve vhodném rozpouštědle, např.

v ethyl-acetátu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80 °C, a pak následuje reakce meziproduktového imidazolidu (XIIA) při asi 35 až asi 80 °C. Podle dalšího příkladu je možné meziprodukt (IXA) kopulovat na pyrazol (XIIA) v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, triethylaminu a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu.

Pro ujasnění je třeba uvést, že sole sloučenin (I) a (IA) podle schémat 1 a 4 lze připravit způsobem podle vynálezu konverzí příslušné sloučeniny na její sůl (buď in sítu nebo t· ·· • 9 99

99

9···

9·

9999··

φ ♦··· φ· 9 9 9·

99·

9 9 9· • 9 99

9·9 ··9999 v samostatném stupni). Například způsobem podle vynálezu lze připravit adiční sole sloučenin vzorců (VI) a (XI) s bázemi. Způsobem podle vynálezu lze rovněž připravit adiční sole sloučenin vzorců (I) a (IA) s kyselinami.

Jako příklad lze uvést přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce (I) (zejména IA)) reakcí sloučeniny obecného, vzorce (I) s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Sůl je pak možné z roztoku vysrážet a izolovat filtrací, nebo je možné rozpouštědlo odpařit obvyklými způsoby.

Farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné sole sloučenin vzorců (I) a (IA) které obsahují bazické centrum zahrnují například netoxické adiční sole s kyselinami, připravené s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná, s karboxylovými kyselinami nebo s organosulfonovými kyselinami. Příklady těchto solí zahrnují HC1, HBr, HI sole, sulfát nebo hydrogensulfát, nitrát, fosfát nebo hydrogenfosfát, acetát, benzoát, sukcinát, sacharát, fumarát, maleát, laktát, citrát, tartrát, glukonát, kamsylát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, ptoluensulfonát, a pamoát. Sloučeniny obecných vzorců (I) a (IA) mohou také tvořit farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli kovů, zejména netoxické soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, pomocí bazických prostředků. Příklady těchto solí zahrnují soli odvozené od sodíku, draslíku, hliníku, vápníku, hořčíku, zinku a diethanolaminu. Přehled vhodných farmaceutických solí je uveden například v práci Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19, 1977.

Farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin obecných vzorců (I) a (IA) zahrnují jejich hydráty.

·♦

Chrániči skupiny vhodné pro použití podle vynálezu lze nalézt v práci Protecting Groups editor P.J.Kocienski, Thieme, New York, 1994, viz zejména kapitola 4, str.118-154 týkající se chránících skupin karboxylové skupiny; a Protective Groups in Organic Synthesis 2.vydání, T.W. Greene a P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), viz zejména kapitola 5 týkající se chránících skupin karboxylové skupiny.

Způsob podle vynálezu je níže znázorněný formou příkladů pouze s odkazem na následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

5-acetyl-2-ethoxynikotinová kyselina

Příprava 1(a)

Výchozí složka - 5-brom-2-ethoxyníkotinová kyselina (příprava (VIA) z (VA) )

Br

K roztoku kyseliny 2-chlornikotinové (120 g, 0,76 mol) v ethanolu (400 ml) se pomalu přidá roztok kalium-tercbutoxidu (183,6 g, 1,60 mol) v absolutním ethanolu (1200 ml) a reakční směs se zahřívá v uzavřené nádobě 20 h při 170 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě (800 ml) a okyselí se na pH 3 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (4 x 800 ml), organické podíly se spojí, vysuší se (Na₂SO4) a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve • 9

9 9 99

999999

9 9 9 9 99

99 99 999 99·♦♦· formě bílého tuhého produktu kyselina 2-ethoxynikotinová (109,6 g, 41 %) pH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,53 (t, 3H) , 4,69 (q, 2H), 7,13 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,48 (d, 1H)]. Kyselina 2-ethoxynikotinová (83,6 g, 0,5 mol) se po kapkách přidá ke směsi kyselina trifluoroctová/anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFA/TFAA) (350 ml každé složky) při teplotě místnosti za konstantního míchání. Pak se přidá po částech během 20 minut N-bromsukcinimid (NBS) (89,0 g, 0,5 mol) a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se reakční směs vlije do chladné směsi solný roztok/voda v poměru 1:1 (21). Vytvořený bílý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí se v EtOAc (300 ml). Pak se roztok vysuší MgSO₄ a zfiltruje se. Filtrát se zpracuje s hexanem (1,2 1) a vzniklá bledě žlutá sraženina se odfiltruje a promyje se petroletherem (40-60). Titulní sloučenina se vysuší při 50 °C ve vakuu:

t.t. 122-124 °C;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,53 (t, 3H) , 2,64 (s, 3H) ,

4,67 (q, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).

Příprava 1(b)

5-acetyl-2-ethoxynikotinová kyselina (příprava IXA z VIA)

Ke kaši 5-brom-2-ethoxynikotinové kyseliny (250 g, 1,02

M) v acetonitrilu (1 1) se přidá triethylamin (354 ml, 2,54 ). K získané reakční směsi se přidá palladium(II)-acetát (4,56 g,

20,3 mmol), butyl(vinyl)ether (305 g, 3,05 M) a tri-o- ·· ·♦ · ··

ΆΊ *··*** I í *1

JI »····· · ·· • ··· · · · · ··· · • · · · · ·♦ · ···· e· ·♦ ··♦ ♦·♦♦♦· tolylfosfin (12,4 g, 40,6 mmol), kde každé přidáváni se provede s pomocí acetonitrilu jako promývacího prostředku. Pak se přidá další acetonitril (1 1) a reakční směs se zahřívá 22 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ponechá hodin při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a získá se tak hnědá guma, která se míchá ve vodě (1 1) a koncentrované HC1 (1 1).

Pak se reakční směs zředí vodou (6,25 1) a extrahuje se dichlormethanem (6 x 500 ml). Spojené organické podíly se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,2 1, 2 x 400 ml). Alkalické vodné extrakty se promyjí dichlormethanem (250 ml) a pak se okyselí na pH 3. Směs se míchá 30 minut načež se vysrážený produkt odfiltruje, promyje se vodou (250 ml) a vysušením ve vakuu při 50 °C se získá ve formě bílého tuhého produktu cílená sloučenina (134 g, 64,1 mmol, 63 %):

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ = 1,56 (t, 3H, J=7,l Hz), 2,64 (s, 3H), 4,78 (q, 2H, J=6,7 Hz), 8,96 (d, 1H, J=2,6 Hz), 8,98 (d, 1H, J=2,6 Hz) ;

LRMS (m/z) (ES^-) 208 (MH“) .

Příprava 2

5-acetyl-N-[3-(aminokarbony1)-5-ethyl-l-(l-ethyl-3-azetidinyl)-

-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxynikotinamid

Příprava 2(a)

1-(l-benzhydryl-3-azetidinyl)-5-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid

·

Titulní sloučenina se připraví některým z následujících způsobů:

a) 5-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid (WO 98/49166) (25,0 g, 136 mmol), uhličitan sodný (57,6 g, 543 mmol), jodid sodný (40,7 g, 272 mmol) a l-benzhydryl-3-azetidinylmethansulfonát (86,2 g, 272 mmol) se suspenduji v tetrahydrofuranu (338 ml) a ve vodě (38 ml) a reakční směs se zahřívá 5 dní při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a vyjme se do ethyl-acetátu (500 ml) a vody (300 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ethyl-acetátem a vodou a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (17 g, 41,9 mmol, 31 %):

t.t. 257-260 °C;

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 1,09 (t, 3H, J=7,6 Hz),

2,95 (q,	2H,	J=7,3	Hz) ,	3,43	(t, 2H, J=7,6	Hz), 3,61 (	t, 2H,
J=7,6 Hz)	r t	59 (s,	1H) ,	5,23	(kvintet, 1H,	J=7,3 Hz),	7,15-
7,20 (m,	2H)	, 7,24-	7,31	(m,	4H), 7,43-7,48	(m, 48), 7,	70 (br
s, 1H), 7	λ 95	(br s,	1H) ;

LRMS (m/z) (TSP⁺) 406, 2 (MH⁺) .

b) 5-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid¹ (800,0 g, 4,34 mol), uhličitan sodný (1845 g, 17,4 mol), jodid sodný (965 g, 6,44 mol) a l-benzhydryl-3-azetidinyl-methansulfonát (1837 g, 5,82 mol) se suspenduji v tetrahydrofuranu (10,8 1) a ve vodě (1,2 1) a reakční směs se zahřívá 5 dní při teplotě zpětného toku za konstantního míchání. Pak se reakční směs podrobí destilaci za atmosférického tlaku tak, aby se oddestilovalo 7,5 1 rozpouštědla. Reakční směs se pak ochladí na 40 °C a k reakční směsi se přidá voda (8 1). Reakční směs se pak znovu zahřeje a rozpouštědlo se odstraňuje destilací za atmosférického tlaku. Při této destilaci vnitřní teplota směsi ·· ·· • · · · · · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·♦ vzroste na 96 °C a oddělí se 900 ml rozpouštědla. Pak se reakční směs ochladí na 80 °C a přidá se MIBK (2,4 1) a směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu a pak se nechá přes noc vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se ochladí na 12 °C a granuluje se 2 hodiny načež se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou (2 1) a MIBK (2 1). Tuhý produkt se vysuší ve vakuové sušárně při 50 °C.

Získaný tuhý žlutý produkt se pak znovu během 3 hodin uvede při teplotě místnosti do kaše s vodou (9 1) a pak se zfiltruje ve vakuu. Filtrační koláč se pak promyje MIBK (11) za mírného míchání špachtlí. Bledý, krémovitý produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C a získá se tak titulní sloučenina (758 g, 43 %). Výsledky analýzy charakterizující sloučeninu jsou uvedené výše.

Příprava 2(b)

1-(3-azetidinyl)-5-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid o

K suspenzi titulní sloučeniny podle přípravy 2(a) (35,3 g, 87,1 mmol) v dichlormethanu (700 ml) se po kapkách při 0 °C v atmosféře dusíku přidá 1-chlorethyl-chlorformiát (10,4 ml,

95,8 mmol). Reakční směs se pak míchá 30 minut při 0 °c a 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (700 ml) a zahřívá se 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a triturací surového produktu ethyl-acetátem (200 ml) a acetonem (200 ml) se získá dihydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě béžové

		4 0 ·· ♦· 4 u · · · 9	99 • ·	• ·· «9 99 9 9 9 9
		• ♦·· <	9 9	• · · · 9
		···· ·«·	• 9	9 9 9 9 999 99 9999
zbarveného tuhého produktu (21,3 g, 77,3 mmol, 89 %):
	t.t. 164-167 °C;
	NMR (400 MHz,	DMSO-dg) : δ = 1,09 (t, 3H, J=7,6	Hz)	r
2,92	(q, 2H, J=7,3 Hz	, 4,26-4,40 (m, 4H), 4,44-4,51	(m,	1H) ,
7,75	(br s, 1H), 8,01	(br s, 1H), 9,39 (br s, 2H);

LRMS (m/z) (TSP⁺) 240,3 (MH⁺) .

Příprava 2(c)

5-ethyl-l-(l-ethyl-3-azetidinyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid

K míchanému roztoku titulní sloučeniny podle přípravy 2 (b) (31,1 g, 113 mmol) a triethylaminu (14,1 ml, 102 mmol) v dichlormethanu (400 ml) a methanolu (400 ml) se při 0 °C přidá v jedné dávce triacetoxyhydrogenboritan sodný (60 g, 282 mmol). Pak se po kapkách během 2 minut přidá acetaldehyd (19 ml, 339 mmol). Pak se reakční směs nechá ohřát během 30 minut na teplotu místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (500 ml) a vodu (300 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se zalkalizuje tuhým hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem (500 ml) a směsí dichlormethan:methanol (95:5, 500 ml; 90:10, 500 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje s horkým ethyl-acetátem bílá tuhá hmota se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (s použitím směsi CH2CI2: MeOH: 0,88NH3 v poměru 95:5:0,5) se získá bílý tuhý produkt, který se spojí s dříve

získaným podílem a získá se tak titulní sloučenina (23,3 g,

86,8 mmol, 77 %):

t.t. 177-179 °C;

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ = 1,01 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,25 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,62 (q, 2H, J=7,3 Hz), 2,95 (q, 2H, J=7,8 Hz), 3,55 (dt, 2H, J=2,0, 6,4 Hz), 3,83 (dt, 2H, J=2,0, 6,8 Hz), 4,96 (kvintet, 1H, J=7,3 Hz), 6,13 (br s, 1H) , 6,92 (br s, 1H) ; LRMS (m/z) (TSP⁺) 268,3 (MH⁺) .

Příprava 2(d).

4-amino-5-ethyl-l-(l-ethyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid o

Směs titulní sloučeniny podle přípravy 2(c) (22,0 g,

82,3 mmol) a 10% palladium na aktivním uhlí (2,0 g) v ethanolu (500 ml) se hydrogenuje při tlaku 413,7 kPa (60 psi) a teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se zfiltruje v atmosféře dusíku přes Arbocel® a zahuštěním ve vakuu se ve formě tuhé hmoty krémového vzhledu získá titulní sloučenina (19,6 g, 82,6 mmol, 100 %):

t.t. 155-157 °C;

^?1H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ = 1,01 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,13 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,54 (q, 2H, J=7,8 Hz), 2,59 (q, 2H, J=7,3 Hz), 3,46 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,77 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,93 (br s-, 2H), 4,83 (kvintet, 1H, J=7,3 Hz), 5,25 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H) ; LRMS (m/z) (TSP⁺) 238,2 (MH⁺) .

• ·

Příprava 2(e)

5-acetyl-N-[3- (aminokarbonyl)-5-ethyl-l-(l-ethyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxynikotinamid

K suspenzi titulní sloučeniny podle přípravy 1 (b) (17,1 g, 81,8 mmol) v ethyl-acetátu (140 ml) se v atmosféře dusíku přidá 1,1-karbonyldiimidazol a reakční směs se míchá 45 minut při 45 °C a směs se zahřívá 90 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se kaše titulní sloučeniny podle přípravy 9 (19,4 g, 81,8 mmol) v ethyl-acetátu (70 ml). Reakční směs se pak zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku za vytvoření sraženiny. Suspenze se pak ochladí na teplotu místnosti a tuhý podíl se odfiltruje. Tuhý podíl se pak promyje směsí voda:ethanol v poměru 90:10 a vysušením ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (24,0 g, 56,0 mmol, 69 %):

t.t. 230-233 °C;

3h	NMR (400 MHz, CD	Cl3)	: δ = 1,03	(t, 3H, J	=7,	3 Hz), 1,	20
(t, 3H,	J=7,8 Hz) , 1,57	(T,	3H, J=7,3	Hz), 2,60	(s	, 3H), 2,	62
(q, 2H,	J=6,8 Hz), 2,86	(q<	2H, J=7,3	Hz) , 3,53	(t	, 2H, J=7	,8
Hz), 3,	83 (t, 2H, J=7,3	Hz)	, 4,ΊΊ (q,	2H, J=6,8	Hz	), 4,99
(kvintě	t, 1H, J=7,3 Hz) ,	5,	30 (br s,	1H), 6,74	(br	s, 1H),
8,89 (d	, 1H, J=2,4 Hz) ,	9,0	2 (d, 1H,	J=2,4 Hz),	10	,48 (br s	f
1H) ;

LRMS (m/z) (TSP⁺) 429,2 (MH⁺) .

Příprava 3

2-propoxynikotinová kyselina

K bezvodému propanolu (350 ml) se za udržování teploty mezi 50 °C a 100 °C po malých kouscích během 2 hodin přidá kovový sodík (9,2 g, 0,4 mol) zbavený promytim oleje (promytý hexanem). K vzniklému čirému žlutému roztoku se přidá kaše kyseliny 2-chlornikotinové (31,5 g, 0,2 mol) v bezvodém propanolu (100 ml) a suspenze se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Většina rozpouštědla se oddestiluje a nahradí se po ochlazení diethyletherem (200 ml) čímž vznikne silná vrstva bílé tuhé hmoty, která se odfiltruje a promyje se diethyletherem (500 ml). Tuhý podíl se vyjme do vody (300 ml), promyje se dichlormethanem (200 ml) a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,5 a extrahuje se dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO₄ a zahustí se na olej (40 g). Olej se vyjme do pentanu (150 ml) a ponecháním v ledu 30 minut vznikne bílý krystalický tuhý produkt, který se odfiltruje, promyje se čerstvým pentanem (3 x 200 ml) a vysušením ve vakuu se tak získá kyselina 2-propoxynikotinová (26,5 g, 146 mmol).

‘H NMR (300 MHz, dg-DMSO + 1 kapka di-trifluoroctové kyseliny) δ = 0,95 (t, 3H), 1,65-1,8 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).

Příprava 4 2-propóxy-5-jodnikotinová kyselina

Titulní sloučenina podle přípravy 3 (9,30 g, 51,3 mmol) se pomalu rozpustí v kyselině trifluoroctové (75 ml) a anhydridu kyseliny trifluoroctové (19 ml). Pak se po částech • · ·· ·· · ·· ·· ···· ·«·· · · · · 71/1 ········· »··········· • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···· přidá N-jodsukcinimid (18,6 g, 82,7 mmol) a červeně/hnědý roztok se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a přidá se voda (150 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují vodným roztokem hydroxidu sodného (1 mol/1, 200 ml) a pak vodou okyselenou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se pak extrahuje dichlormethanem (4 x 150 ml), spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (150 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Triturací pentanem se ve formě špinavě bílé tuhé hmoty získá cílená sloučenina (11,3 g, 36,8 mmol):

³H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,05 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,86-

1,95 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, J=7,0 Hz), 8,55 (d, 1H, J=2,4 Hz),

8,70 (d, 1H, J=2,7 Hz);

LRMS (m/z) (ES”) : 306 (MH”) .

Příprava 5

N-[3-aminokarbonyl) -5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]-5-j od-2-propoxynikotinamid

Titulní sloučenina připravená podle přípravy 4 (16 g,

52,1 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (160 ml) a suspenze se ochladí na 0 °C. Pak se přidá oxalylchlorid (13 ml, 1,49 mol) a pak 1 kapka N,N-dimethylformamidu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Za 2 hodiny se reakční směs zahustí ve vakuu a azeotropně se destiluje s ichlormethanem (x 2). Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (160 ml) a při 0 °C se přidá 4-amino-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (připraví se způsobem popsaným ve WO 98/49166) (8,5 g, 55,1 mmol) a triethylamin (20,8 ml, 1,49 mol). Reakční směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin v atmosféře • · • · dusíku. Potom se reakční směs zředí vodou (150 ml) a dichlormethanem (150 ml) a sraženina se odfiltruje. Pak se sraženina důkladně promyje dichlormethanem a vodou a získá se tak titulní sloučenina. Spojené organické filtráty se pak promyjí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1, 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml), solným roztokem (100 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Získaný surový produkt se trituruje s ethylacetátem a získá se tak bílá tuhá hmota. Tuhý podíl se spojí s dřivé získaným podílem a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (17,1 g, 38,6 mmol).

^XH NMR (300 MHz, d₄-methanol): δ 1,0 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,8 (q, 2H), 4,5 (t, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

LRMS (TSP) 444 (MH^_) .

Příprava 6

2-ethoxynikotinová kyselina

K roztoku kyseliny 2-chlornikotinové (30 g, 0,19 mol) v ethanolu (100 ml) se pomalu přidá kalium-terc-butoxid (44,9 g, 0,40 mol) v absolutním ethanolu (300 ml) a reakční směs se zahřívá v uzavřené nádobce 20 hodin při 170 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě (200 ml) a okyselí se na pH 3 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (4 x 200 ml), organické fáze spojí, vysuší se (Na2SO₄) a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (27,4 g, 16,4 mmol).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,53 (t, 3H) , 4,69 (q, 2H) ,

7,13 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,48 (d, 1H) .

• · • · · · · · * ·· • ·· « · ··· · · · · ··· · · · · · * • «···· · · · · · · « · · · · · · · ···· · · ·· · · · ·· ····

Příprava 7

Ethylester kyseliny 2-ethoxynikotinové

Suspenze titulní sloučeniny podle přípravy 6 (16,4 g, 98 mmol), uhličitanu česného (32 g, 98 mmol) v N,Ndimethylformamidu (240 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá ethyljodid (7,85 ml, 98 mmol) a reakční směs se míchá dalších 24 hodin. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanusodného (100 ml) a ethyl-acetát (100 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na₂SO₄) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého oleje získá titulní sloučenina (18,0 g,

92,2 mmol).

³H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,41 (m, 6H) , 4,36 (q, 2H) , 4,48 (q, 2H), 6,90 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).

Příprava 8

Ethylester kyseliny pyridin-2-ethoxy-5-nitro-3-karboxylové

K ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny podle přípravy 7 (4,66 g, 22,3 mmol) v anhydridu kyseliny trifluoroctové (50 ml) se po částech přidá dusičnan amonný (5,36 g, 66 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs opatrně vlije do ledové vody (200 ml) a vzniklá suspenze se hodinu míchá. Sraženina se pak odfiltruje, promyje se vodou a vysušením s pomocí odsávání se získá titulní sloučenina (3,29 g, 13,7 mmol).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,41 (t, 3H) , 1,48 (t, 3H) ,

4,41 (q, 2H) , 4,62 (q, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,16 (s, 1H) .

Příprava 9

Pyridin-2-ethoxy-5-nitro-3-karboxylová kyselina

K roztoku titulní sloučeniny podle přípravy 8 (5,1 g, 20 mmol) v ethanolu (100 ml) se po kapkách přidá vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml, 5 mol/1, 20 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se suspenduje ve vodě (50 ml) a okyselí se na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou. Tento vodný roztok se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml), spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpařením za sníženého tlaku se získá tuhá hmota béžového vzhledu. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi ethyl-acetát/hexan a ve formě krystalů béžového vzhledu se tak získá titulní sloučenina (3,32 g, 15,6 mmol).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,55 (t, 3H) , 4,78 (q, 2H) ,

9, 17 (s, 1H), 9,23 (s, 1H) .

Příprava 10

N-[5-(aminokarbonyl)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-nitronikotinamid

Produkt podle přípravy 9 a 4-amino-l-methyl-3-propyl-lHpyrazol-5-karboxamid (připraví se způsobem popsaným v EP 526 004) se spojí způsobem popsaným v přípravě 5.

T.t. 251-3 °C.

^XH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,38 (t, 3H) ,

1,5-1,7 (m, 2H), 2,5-2,55 (m, částečně překrytý pikem DMSO, • · • ·

• · · · • · · • · · • · · • « · · · ·

2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,65 (m, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,7 (br s,

1H), 8,7 (s, lh), 9,2 (s, 1H), 9,7 (s, 1H).

LRMS (ES negativní ion) 375 (M-H)^-.

Analýza: nalezeno C 50,99; H 5,36; N 22,33; pro Ci₆H₂oN60₅ vypočteno C 51,06; H 5,36; N 22,33 %.

Příprava 11a

3-ethyl-l-[2- (4-morfolinyl) ethyl]-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid a

Příprava 11b

5-ethyl-l-[2- (4-morfolinyl) ethyl]-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid

Směs 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (připraví se způsobem popsaným ve WO 98/49166)(20,0 g, 0,11 mol), uhličitanu draselného (29,9 g, 0,22 mmol) a uhličitanu česného (7,08 g, 21,7 mmol) se mísí při teplotě místnosti. Za 15 minut se přidá 4-(2-chlorethyl)morfolin-HCl (22,2 g, 0,12 mol) a reakční směs se zahřívá 16 hodin při 55 °C. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a pak se rozdělí mezi vodu (500 ml) a ethyl-acetát (350 ml). Pak se přidá tuhý uhličitan sodný až do dosažení pH 10 a potom se organická vrstva oddělí. Vodná vrstva se pak extrahuje dalším podílem ethyl-acetátu (150 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí ve vakuu, spojí se s 1,6 g stejným způsobem připraveného vzorku a přečistí se rychlou chromatografií na sloupci (s použitím směsi methanol:ethylacetát:NH3 v poměru 0:100:0 až 20:80:1 jako elučního prostředku). Separují se dva produkty. Triturací prvního produktu s diethyletherem se získá ve formě krystalů krémovitého vzhledu 3-ethyl-l-[2-(4-morfolinyl) ethyl]-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid (16,2 g, 54,5 mmol).

·· · · · · ··· ·9 «9·· ··«· · · ·· ť ··· · · · · · · ·· • · · · · · · · ···· ·· ·· «·· ·· ····

T.t. 133 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (t, 3H) , 2,43 (t, 4H) , 2,79 (t, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,60 (t, 4H), 4,45 (t, 2H) , 6,40 (br s, 1H) , 7,63 (br s, 1H) .

LRMS (TSP) 297,9 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 48,47; H 6,47; N 23,49; pro C12H19N5O4 vypočteno C 48,48; H 6,44; N 23,56 %.

Triturací druhého produktu s ethylacetátem se získá ve formě bílých krystalů 5-ethyl-l-[2-(4-morfolinyl) ethyl]-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid (7,83 g, 26,3 mmol).

T.t. 144,9-147,1 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,30 (t, 3H) , 2,43 (t, 4H) , 2,82 (t, 2H), 3,00 (q, 2H), 3,62 (t, 4H), 4,20 (t, 2H), 6,00 (br s, 1H), 7,22 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 297,7 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 48,2; H 6,43; N 23,30; pro Ci₂Hi9N₅O₄ vypočteno C 48,48; H 6,44; N 23,56 %.

Polohová isomerie byla určena studiemi nOe.

Příprava 12

4-amino-3-ethyl-l-[2- (4-morfolinyl) ethyl]-lH-pyrazol-5-karboxamid

Titulní sloučenina podle přípravy 11a (16 g, 54 mmol) se rozpustí v ethanolu (320 ml) a zpracuje se s 10% Pd na C(l,5 g) načež se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku o tlaku 413,7 kPa (60 psi) po 6 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje přes Arbocel®, filtrát se zahustí ve vakuu na olej, ze kterého se po trituraci s diisopropyletherem získá ve formě • ♦ · · · 9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

99999 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

9999 99 99 999 999999 růžově zbarveného tuhého produktu titulní sloučenina (13,18 g,

49,3 mmol).

T.t. 115-7 °C.

3Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,2	(t, 3H), 2,41-2,5	(m, 4H),
2,55 (q, 2H) , 2,8 (t, 2H), 3,4 (s,	2H), 3,	6-3,65	(m,	4H), 4,45
(t, 2H).
LRMS (TSP) 268 (MH+) .
Analýza: nalezeno C 53,89; H 8	,04; N	25, 86;	pro	Ci2H21N5O2
vypočteno C 53,92; H 7,92; N 26,20	o ό ·

Příprava 13

N-{5- (aminokarbonyl) -3-ethyl-l-[2- (4-morfolinyl) ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}-5-jod-2-propoxynikotinamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle přípravy 5 s použitím titulních sloučenin podle příprav 4 a 12.

T.t. 180-180,5 °C.

i ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) ,

1,85-1, 95 (m, 2H), 2,4-2,55 (m, 4H), 2,6 (q, 2H), 2,8 (t, 2H) ,

3,55-3,7 (m, 4H), 4,5 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 5,6 (br s, 1H) ,

8,25 (br s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

LRMS (TSP) 558 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 45,05; H 5,23; N 14,59; pro C2iH₂gN6O₄.0,2H₂O vypočteno C 45, 04; H 5,29; N 15,01 %.

, Příprava 14

2-ethoxy-5-jodnikotinová kyselina

Titulní sloučenina se připraví z kyseliny 2ethoxynikotinové způsobem popsaným v přípravě 4.

• · ··44

4 4 4 4·

4 4 44

444 444

4 44

4444 4444 ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ = 1,3 (t, 3H) , 4,35 (q, 2H) ,

8.3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 13,2 (br s, 1H).

Příprava 15

N-[5- (aminokarbonyl) -3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-j odnikotinamid

Titulní sloučenina připravená podle přípravy 14 (8 g,

27.3 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se zpracuje s hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (4,43 g, 32.8 mmol), N,Ndiisopropylethylaminem (14,3 ml, 77,8 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodíimid-hydrochlorídem (6,27 g, 31,7 mmol) a 4-amino-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxamidem (připraví se způsobem popsaným ve WO 98/49166; 3,78 g, 24 mmol), a výsledná směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po promytí vodou (100 ml) se ve formě bledě hnědé tuhé hmoty (6,55 g, 15,3 mmol) získá odfiltrováním část titulní sloučeniny. Organická fáze se vysuší MgSO₄, zahustí se a zpracováním zbytku s diethyletherem se získá ve formě bledě hnědé tuhé hmoty další podíl titulní sloučeniny (1,65 g, 3,84 mmol).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,25 (t, 3H) , 1,55 (t, 3H) ,

2,9 (2H, q) , 2,65 (2H, q) , 5,4 (br s, 1H) , 6,75 (br s, 1H) , 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,65 (br s, 1H).

LRMS (ES’ pozitivní ion) 430 (MH⁺) .

Příprava 16

N-[3-(aminokarbonyl)-1-(4-kyanbenzyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-jodnikotinamid

Titulní sloučenina podle přípravy 15 (1,00 g, 2,33 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a ochladí se na 0 °C.

ΦΦ ·· 99 ♦ ·Φ ΦΦ

ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φφφφ Φ 9 φΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Pak se přidá hydrid sodný (112 mg, 60% v minerálním oleji, 2,80 mmol) a pak po 30 minutách 4-kyanbenzylbromid (548 mg,

2,8 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 16 hodin při 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (50 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší se (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (s použitím směsi dichlormethan:methanol v poměru 100:1 až 95:5) a získá se tak titulní sloučenina (1,06 g, znečištěná malým množstvím nečistoty). Použije se v surovém stavu v následujícím stupni.

NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,2 (t, 3H) , 1,55 (t, 3H) ,

2,8 (q, 2H), 3,0 (s, 3H) , 3,1 (s, 1H) , 4,65 (q, 2H) , 4,95 (s, 2H), 5,2 (br s, 1H), 6,6 (br s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,45 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 514 (MH⁺) , 537 (MNa⁺) .

Příprava 17

N-[3-(aminokarbonyl)-5-ethyl-l-(2-pyridinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-j od-2-propoxynikotinamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě 5 s použitím titulní sloučeniny podle přípravy 4 a

4-amino-5-ethyl-l-(2-pyridinylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamidu (WO 9849166).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ = 1, 0 (m, 6H) , 1,90 (m, 2H) ,

2,80 (q,	2H) ,	4,50	(t,	2H) ,	5,20	(s,	1H), 5,40	(s,	2H) ,	6,60
(s, 1H),	6, 90	(d,	1H) ,	7,20	(m,	1H) ,	7,60 (app.	t,	1H) ,	8,40
(d, 1H),	8, 60	(m,	1H) ,	8,75	(s,	1H) ,	10,40 (s,	1H)

LRMS (ES-pozitivní ion) 535 (MH⁺) , (ES-negativní ion) 533 (M-H).

Analýza: nalezeno C 47,53; H 4,41; N 15,69; pro C2iH2₃O₃N₆I vypočteno C 47,20; H 4,34; N 15,73 %.

Příprava 18

Terc-butyl-3-jod-l-azetidinkarboxylát

Směs terc-butyl-3-[ (methylsulfonyl) oxy]-lazetidinkarboxylátu (připraví se způsobem podle Synlett 1998, 379; 5,0 g, 19,9 mmol) a jodidu draselného (16,5 g, 99,4 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se zahřívá 42 hodin při 100 °C. Ochlazená směs se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Organická fáze se vysuší MgSO₄, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se azeiotropně destiluje s xylenem. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (s použitím dichlormethanu jako elučního prostředku) a získá se tak titulní sloučenina.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,43 (s, 9H) , 4,28 (m, 2H) ,

4,46 (m, 1H), 4,62 (m, 2H).

LRMS (TSP) 284 (MH⁺) .

Příprava 19

Terc-butyl-3-(3-aminokarbonyl)-5-ethyl-4-{[ (5-jod-2-propoxy-3-pyridyl)karbonyl]amino}-lH-pyrazol-l-yl)-1-azetidinkarboxylát

Titulní sloučeniny podle přípravy 5 (5,00 g, 11,3 mmol) a přípravy 18 (3,84 g, 13,5 mmol) se mísí v suchém N,Ndimethylformamidu (40 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a pak se přidá uhličitan česný (4,41 g, 13,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a pak 16 hodin při 60 °C. Pak se přidají další podíly titulní sloučeniny podle přípravy 18 (959 mg, 3,39 mmol) a uhličitanu česného (1,10 g, 3,39 mmol) a v míchání se pokračuje 24 hodin

·· ·· ♦ ·· ·· • · · · ·· · * · · ····· · · · ··· «·· · « · · · • · · · · · ·

99 99 9 99 99 9 9 při 60 °C a 36 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a ve formě bílého tuhého produktu (3,47 g) se získá titulní sloučenina. Filtrát se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se kyselinou citronovu (10% vodný roztok, 2 x 30 ml), vodou (30 ml), pak se vysuší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu na olej. Surový olej se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (s použitím směsi dichlormethan:methanol v poměru 99:1 až 97:3 jako elučního prostředku) a triturací pomocí horkého ethylacetátu se získá ve formě bílého tuhého produktu (900 mg) titulní sloučenina. Oba podíly titulní sloučeniny se spojí (4,37 g, 7,30 mmol).

^XH NMR (400 MHz, DMSO) : δ = 0,95 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H) ,

1.40 (s, 9H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,22-4,35(m,

4H), 4,40 (t, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,52 (bs,1H) ,

8.40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,10 (s,1H).

LRMS (TSP-pozitivní ion) 373,2 (MH⁺ -BOC a I).

Analýza: nalezeno C 45,11; H 5,07; N 13,56; pro C23H31O5N61.0,2dichlormethan vypočteno C 45,28; H 5,14; N 13,66 Příprava 20

Terc-butyl-4-(3-aminokarbonyl)-5-ethyl-4-{[ (5-jod-2-propoxy-3-pyridyl)karbonyl]amino}-lH-pyrazol-l-yl)-1-piperidinkarboxylát

Titulní sloučenina se připraví z produktu podle přípravy způsobem podle přípravy 19 s použitím terc-butyl-4-[ (methylsulfonyl) oxy]-l-piperidinkarboxylátu (WO 93/19059 jako alkylačního prostředku.

XH NMR (400 MHz, CDC13)	: δ =	1,00	(t,	3H) ,	1,10	(t, 3H),
1,45 (s, 9H), 1,85-1,95 (m,	4H) ,	2,10	(m,	2H) ,	2,84	(m, 4H),
4,10-4,30 (m, 3H), 4,50 (t,	2H) ,	5, 10	(s,	1H) ,	6, 60	(s, 1H),

• · · · ·· • · · ♦ · · · ♦ ·· • ··· · ·· • · ·· ···· ·· ··

8,40 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H), 10,30 (s, 1H).

LRMS (TSP-pozitivní ion) 628 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno O 47,55; H 5,71; N 13,07; pro

Č25H35O5N61.0,3H₂O vypočteno C 47,52; H 5,68; N 13,30.

Srovnávací přiklad A

- - ---- “

Příprava sloučeniny IA

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-

-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

Příprava A(c)

5-acetyl-N-[3- (aminokarbonyl) -5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxynikotinamid

Roztok titulní sloučeniny podle přípravy 1(b) (5,70 g,

27,3 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, Ν', N'tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (10,9 g, 28,6 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá v atmosféře dusíku k roztoku á-amino-S-ethyl-lH-pyrazol-S-karboxamidu¹ (4,20 g,

27,3 mmol) a diisopropylethylaminu (23,7 ml, 136,2 mmol) v dichlormethanu (115 ml). Za 1 hodinu se směs zředí solným roztokem (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a HC1 2 mol/1 (100 ml).

Každá z vodných vrstev se extrahuje dichlormethanem (100 ml) a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO₄) a zahusti se ve vakuu. Vzorek titulní sloučeniny pro analýzu se získá triturací s ethyl-acetátem a potom rekrystalizací z ethanolu, zatímco zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (s použitím směsi CH2Cl₂:MeOH v poměru 95:5 jako elučního prostředku) za výtěžku titulní sloučeniny ve formě bílého tuhého produktu (celková hmotnost je 7,8 g, 22,5 mmol, 83 %).

T.t. 217-219 °C.

	1H NMR	(400	MH	!z,	DMSO-de	;) : δ = 1,10	(t,	, 3H	r J	=7,6 Hz),
1,	42 (t, 3H,	J=7	,1	Hz	) ,	2,56	(s, 3H), 2,	73	(q,	2H	, J=7,6 Hz),
4,	62 (q, 2H,	J=6	,9	Hz	) ,	7,26	(br s, 1H),	7,	48	(br	s, 1H), 8,71
(d	, 1H, J=l,	8 Hz	) r	8,	91	(d,	1H, J=2,4 Hz	) Z	10,	52	(br s, 1H),
12	, 83 (br s,	1H)

LRMS (m/z) (TSP⁺) 346,2 (MH⁺) .

Příprava A(d)

Terc-butyl-3-[4-{[ (5-acetyl-2-ethoxy-3-pyridyl) karbonyl]amino}-3- (aminokarbonyl) -5-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]-l-azetidinkarboxylát

K míchanému roztoku titulní sloučeniny podle přípravy A(c) (32,8 g, 95,0 mmol) a terc-butyl-3-jod-l-azetidinkarboxylátu^A (40,4 g, 143 mmol) v N,N-dimethylformamidu (400 ml) se přidá uhličitan česný (46,4 g, 142 mmol) a reakční směs se zahřívá 16 hodin při 50 °C. Rozpouštědlo se pak odstraní ve ·· ·· ♦* • · · e 99 • · · ·· • 999 999

9 99

99 9 9999 » ··> 99

9 « · ·· • 9 99

9 9 99

9 99

999 999999 vakuu a zbytek se se zpracuje triturací s ethyl-acetátem (100 ml·). Získaný tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a rozdělí se mezi dichlormethan (500 ml) a vodu (300 ml) v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem dichlormethanu (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (Na₂SO₄) a zahustí se ve vakuu. Získaný surový produkt se zpracuje triturací s acetonitrilem, odfiltruje se a promytím etherem se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (30,3 g, 60,0 mmol, 63 %).

T.t. 220-223 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,15 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,54 (t, 3H, J=7,l Hz), 2,57 (s, 3H), 2,83 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,32 (t, 2H, J=8,l Hz), 4,37-4,46 (m, 2H), 4,74 (q, 2H, J=7,l Hz), 5,02-5,10 (m, 1H), 5,33 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 8,85 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,98 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,49 (br s, 1H) .

LRMS (m/z) (ES⁺) 523,0 (MNa⁺) , (ES) 499,0 (MH) .

Příprava A(e)

Terc-butyl-3-[5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-l-azetidinkarboxylát

Titulní sloučenina podle přípravy A(d) (30,3 g, 60,0 mmol) a uhličitan česný (40,0 g, 123 mmol) se rozpustí v butanolu (500 ml) v přítomnosti molekulového síta 3Á (5,00 g) a reakční směs se zahřívá 6 hodin při tepotě zpětného toku.

··	»4	··	f	44	99
• ·		• ·	• O	V ·	9 9
•	• 4	• ·	•	•	9	9
•		• ·	•	9 9	9	9
•	»		•	9	9	9
····	··	99	··*	99	9999

Prvních 90 ml rozpouštědla se destilací odstraní. Reakční směs se pak ponechá při teplotě místnosti 16 hodin a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (400. ml) a vodu (400 ml) a až do dosaženi hodnoty pH 8 se přidává tuhý oxid uhličitý. Organická vrstva se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem ethylacetátu (400 ml). Spojené organické podíly se pak vysuší (Na₂SO₄) a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (s použitím směsi CH₂C1₂ : MeOH:0,88NH₃ v poměru 98:2:0,2 až 96:4:0,4 jako elučního prostředku) a potom krystalizací z diisopropyletheru. Ve formě bílých krystalů se tak získá titulní sloučenina obsahující 10 % nečistoty 13,5 g,

26,4 mmol, 46 %).

T.t. 176-178 °C.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ = 0,98 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,33 (t, 3H, J=7,6Hz), 1,44 (s, 9H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,62 (s, 3H) 3,00 (q, 2H, u=7,6 Hz), 4,34 (t, 2H, J=6,8 Hz), 5,19-5,27 (m, 1H), 8,82 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,21 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,64 (br s, 1H).

LRMS (m/z) (ES⁺) 433 (MNa⁺) , (ES') 509 (MH^_) .

Příprava A(f)

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-2-(3-azetidinyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

K roztoku titulní sloučeniny podle přípravy A(e) (13,4 g,

262 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se při 0 °C přidá kyselina ·· ·· ·· · ··. ·· • · · · · · · · · ·· ·

Q « ··· ♦·· · · · · · · ······· ···· ·· ·· ··· ·· ···· trifluoroctová (25 ml, 31 % obj.) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do toluenu (100 ml) a zahustí se ve vakuu na olej. Získaný olej se azeotropně destiluje s toluenem a zbytek se vyjme do isopropyl-acetátu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá trifluoracetátová sůl titulní sloučeniny ve formě bílého tuhého produktu (11,2 g, 17,5 mmol, 67 %).

²H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 0,87 (dt, 3H, J=l,5, 7,3

	Hz) ,	1,19	(t, 3H,	J=7,3	Hz),1,35-1,44	(m, 2H), 1,63-1,72 (m,
	2H) ,	2,58	(s, 3H),	2,92	(q, 2H, J=7,8	Hz), 3,78 (t, 2H, J=7,6
-	Hz) ,	4,05	-4,11 (m,	2H) ,	4,34-4,43 (m,	2H), 5,45-5,53 (m, 1H),
	8,39	(d,	1H, J=l,5	Hz) ,	8,90 (d, 1H,	J=1,5 Hz).

LRMS (m/z) (ES⁺) 411,0 (MH⁺) , (ES) 409, 0 (MH~) .

Příprava A(g)

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

K zakalenému roztoku titulní sloučeniny podle přípravy A(f) (11,1 g, 17,4 mmol) v acetonitrilu (600 ml) se přidá uhličitan draselný (4,80 g, 34,7 mmol) a ethyljodid (+,4 ml,

17,5 mmol) a reakční směs se pak zahřívá 2,5 hodiny při 45-50 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan:methanol:amoniak v poměru 95:5:0,5 (50 ml). Vzniklý roztok se zfiltruje a pak se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (s použitím směsi CH2CI2: MeOH:0,88NH₃ v poměru 95:5:0,5 až 92:8:1 jako elučního prostředku). Titulní sloučenina se získá krystalizací z diisopropyletheru ve formě bílých krystalů (4,90 g, 11,2 mmol, 64 %).

Srovnávací příklad B

Příprava sloučeniny IA

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

K roztoku titulní sloučeniny podle příkladu 2(e) (25,4 g,

59,3 mmol) v butanolu (400 ml) se v přítomnosti upráškovaného molekulového síta 3Á (10 g) přidá uhličitan česný (38,6 g, 119 mmol). Reakční směs se pak zahřeje na teplotu zpětného toku a destilací se odstraní 20 ml rozpouštědla zachycením v zachycovači kapek. V zahřívání při teplotě zpětného toku se pak pokračuje 4 hodiny a pak se reakční směs ochladí a zfiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu (s použitím směsi CH2CI2:MeOH:0,88NH3 v poměru 95:5:0,5 jako elučního prostředku se získá zelený olej. Surový produkt se pak přečistí krystalizací z ethyl-acetátu a ve formě bílé tuhé hmoty se tak získá titulní sloučenina (9,00 g, 20,5 mmol), 35 %).

	T.t. 143,0-144,0 0	C.
	XH NMR (400 MHz, DMSO-d6)	: δ	= 1,01 (t, 3H,	J=7,3 Hz),
1,03	(t, 3H, J=7,3 Hz) ,	1,37	(t,	3H, J=7,8 Hz),	1,49-1,59 (m,
2H) ,	1,89-1,97 (m, 2H),	2,65 ·	(s,	3H) , 2,66 (q, 2H, J=7,3 Hz),
3, 03	(q, 2H, J=7,3 Hz),	3,72	(t,	2H, J=7,8 Hz),	3,90 (t, 2H,
J=7,	8 Hz), 4,68 (t, 2H,	J=6,8	Hz)	, 5,12-5,19 (m,	1H) , 8,85 (d,
1H,	J=2,4 Hz), 9,23 (d,	1H, J:	=2,4	Hz), 10,62 (br	s, 1H).

LRMS (m/z) (TSP⁺) 439,2 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 63,00; H 6,92; N 19,14; pro C₂3H₃oN₆0₃ vypočteno C 63,00; H 6,19; N 19,16.

• · • ·

Příklad 1

Příprava sloučeniny (IA)

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on o

K míchané suspenzi 5-acetyl-N-[3- (aminokarbonyl) -5-ethyl-1-(l-ethyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxynikotinamidu, titulní sloučeniny podle přípravy 2(e) (0,41 g, 0,96 mmol) v butanolu (4 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá butyl-acetát (1,92 mmol, 0,25 ml) a potom v jedné dávce v tuhé formě kalium-terc-butoxid (14,4 mmol, 162 mg). Pak se reakční směs míchá 5 minut při teplotě místnosti a potom přes noc při teplotě zpětného toku. Protože reakce ještě neproběhla úplně, přidá se další butyl-acetát (1,92 mmol), 0,25 ml) a kalium-terc-butoxid (1,92 mmol, 215 mg) a reakční směs se zahřívá další 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a její objem se za sníženého tlaku sníží na malý objem (asi 1 ml). Surový koncentrát se pak zředí DCM (50 ml) a promyje se vodou (50 ml). Tato dvoufázová směs se pak nechá projít přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje dalším DCM (50 ml). Získané dvě fáze se pak zpracují se solným roztokem (20 ml) a oddělí se. Vodná fáze se pak extrahuje DCM (3 x 40 ml). Spojené organické podíly se pak odpaří za sníženého tlaku a získá se tmavě hnědý olej, který pravděpodobně obsahuje zbytkový butanol. Surový zbytek se trituruje s hexanem (10 ml) a získaná tříslově zbarvená tuhá hmota se pak izoluje dekantací matečných roztoků a získá se tak 0,50 g titulní sloučeniny, s obsahem podle HPLC rovným 50 %. M/Z = 439 (M+H)⁺.

Příklad 2

Příprava sloučeniny (1A)

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

K míchané suspenzi 5-acetyl-N-[3-(aminokarbonyl)-5-ethyl-1-(l-ethyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxynikotinamidu, titulní sloučeniny podle přípravy 2(e) (1,07 g, 2,5 mmol) v butanolu (10 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá butyl-acetát (7,5 mmol, 0,87 ml) a potom v jedné dávce v tuhé formě kalium-terc-butoxid (7,5 mmol, 1,04 mg). Pak se reakční směs míchá 5 minut při teplotě místnosti a pak se zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a její objem se za sníženého tlaku sníží na malý objem (asi 2 až 3 ml). Surový koncentrát se pak zředí vodou (20 ml) a vodná směs se zpracuje se zředěnou HC1 k dosažení hodnoty pH 7, při které se se zbývající rozpouštědlo azeotropně odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá sraženina se ochladí a odfiltruje a vysušením se získá 1,09 g titulní sloučeniny, s obsahem podle HPLC rovným 81 %. M/Z = 439 (M+H)⁺.

Způsob podle vynálezu (tj. způsob s použitím prostředku zachycujícího hydroxid) jak je znázorněný výše pomocí příkladů 1 a 2 je tedy účinnější (2 stupně od kopulační reakce) pro • ··· · · « · · ♦ · · · · · · · · · • · » · ·<· ·· C · · · · · * · · přípravu sloučenin obecného vzorce (I) a zejména sloučeniny vzorce (IA) než způsob podle srovnávacího příkladu A, u kterého je potřebných od kopulační reakce k získání sloučenin obecného vzorce (I) 5 stupňů. Kromě toho způsob popsaný v příkladech 1 a 2 poskytuje zlepšené výtěžky ve srovnání se srovnávacím příkladem A.

Způsob podle vynálezu, jak ho znázorňuje příklad 2, poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), zejména sloučeninu vzorce (IA) v 81% výtěžku vzhledem ke sloučenině obecného vzorce (III), specificky ze sloučeniny vzorce (IIIA) s použitím způsobu podle vynálezu, zatímco ve srovnávacím příkladu B je dosažen pouze 35% výtěžek. Zvláště pak kopulace sloučenin sloučenin (IXA) a (XIIA) s následnou cyklizací sloučeniny (IIIA) na (IA) jak je popsané v příkladu 2, poskytuje požadovanou složku v 56% výtěžku, zatímco odpovídající sled reakcí podle WO 01/27112 poskytuje výtěžek pouze 35 %.

Kromě toho podle vynálezu je možné meziproduktové sloučeniny (IX) (zejména IXA) připravit z obchodně dostupných výchozích složek (2-chlor- nebo 2-hydroxynikotinové kyseliny) v lepším výtěžku než v odpovídajícím sledu reakcí podle WO 01/27112.

Specifičtěji, sloučeninu vzorce (IA) je možné způsobem podle vynálezu připravit v celkovém výtěžku asi 56 % (z odpovídajících meziproduktových sloučenin (IXA) a (XIIA) na rozdíl od výtěžku asi 10 % způsiobem popsaným ve WO 01/27112 a výtěžků asi 10 % a asi 24 % podle srovnávacích příkladů A a B. Dále, sled reakcí podle vynálezu zahrnuje bezpečnější postup a je levnější a v případě přípravy meziproduktů (IX)/(IXA) rovněž zahrnuje méně stupňů (tím doby zpracování) .

·♦ ·· ·» ·9Λ 9» · · · 9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9· • 99999 9 9 99 99

9 9 9 9 9 99

9999 999 99 999 999999

Podle výhodného aspektu vynálezu se sloučeniny vzorců (I) a (IA) připraví z 2-hydroxynikotinové kyseliny nebo 2chlornikotinové kyseliny podle schémat 1 a 2. Zejména způsob přípravy podle příkladu 1(b) znázorňuje zlepšený způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (IXA) ze sloučenin (VIA) ve výtěžku 63 %.

Výhodný aspekt vynálezu tedy zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) a (IA) podle schématu 4 jak je popsané výše.

Výsledky předběžných analýz indikují, že sloučenina (1A) je bezvodá a je nehygroskopická, což jsou vlastnosti žádoucí pro sloučeniny určené ke zpracování na některé farmaceutické produkty jako jsou například tablety.

Sloučenina (IA)(příklad A) byla hodnocena metodou diferenční scanning kalorimetrie (DSC).. Vzorek byl vystaven teplotnímu nárůstu 20 °C/min od teploty místnosti do 300 °C v zařízení T.A.Instruments Series 2910 a použitím dusíku jako průtokového plynu. Záznam DSC vykazuje strmý endoterm při 141 °C (ΔΗ 87,2 J/g) odpovídající tání vzorku. Po tomto jevu následoval rozklad vzorku.

Sloučenina vzorce IA (podle příkladu A) byla hodnocena práškovitou rentgenografickou difrakční analýzou (PXRD). Analýza PXRD byla provedena s použitím tuhého vzorku na křemíkovém podkladě za jeho rotace aby se snížil vliv velikosti částic a orientace. Tuhý vzorek byl vystaven rentgenovému záření s použitím CuK_ai (λ=1, 5406Á) a snímán v rozmezí úhlů 2° až 55° 2-theta(6) v přístroji pro práškovou • Λ • 9 «« ·♦

Φ Φ Φ φ · » φ Φ φ · · φ

- ·······♦· η 5 · φφφ φφφ φφφφ φ ^V · « φ Φ Φ Φ Φ |Φ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ difrakční rentgenografii Siemens D 5000 opatřeném měnitelnými štěrbinami a sekundárním grafitovým monochromátorem.

Hlavní píky získaného PXRD rentgenogramu jsou uvedené níže v tabulce 1.

Tabulka 1

2-theta	inten-	2-theta	inten-	2-theta	inten-	2-theta	inten-
	žita		žita		žita		žita
(°)	(%)	(°)	(%)	(°)	(%)	(°)	(%)
7,93	100	17, 68	3,7	24,56	3,5	35, 65	1,2
8,14	11,1	18,59	2,6	25,29	1,0	37,30	0,9
12,21	CO o	20,36	2,3	26, 51	1,2	40,38	1,2
12,96	o ·> co	20,64	4,8	27,79	2,8	41,04	1,3
13,39	1,4	21,08	2,4	28,40	4,0	43,50	1,1
14,06	i kO 1 OO	21,54	5, 3	29,26	' 1,3	44,45	0, 9
15,36	2,3	22,17	2,4	29, 83	4,9	46,11	CO o
15,89	28,0	23,57	21,4	30,20	CO	46, 78	1,2
16,20	3,4	23,90	12,9	32,31	0,9	47,81	1,2
16, 90	CO o	24,33	3,2	32,77	3, 6	54, 60	1,1

Vynález tedy poskytuje 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on mající charakteristický rentgenogram získaný za podmínek uvedených výše a popsaný v tabulce 1.

Pracovníkovi zkušenému v oboru krystalů bude zřejmé, že zatímco relativní intenzity různých plků v tabulce 1 se mohou měnit v závislosti na různých faktorech jako je například vliv orientace krystalů v rentgenovém paprsku nebo čistota analyzovaného vzorku nebo stupeň krystalinity vzorku, polohy plků budou v podstatě konstantní tak jak je popsané v tabulce ·· • · • * • · • ··

• » · • · · • · · • · « » » » s malými odchylkami které mohou být vyvolané například výškou.vzorku ve směru rentgenového paprsku nebo výškou práškové vrstvy.

Pracovníkovi v oboru krystalů bude rovněž zjevné, že měření s použitím různých vlnových délek bude mít za následek různé posuny podle Braggovy rovnice nX=2dsin0.

Uvedené další PXRD rentgenogramy 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu získané s použitím jiných vlnových délek se pokládají za alternativní znázornění PXRD krystalické sloučeniny podle vynálezu a jako takové jsou ve vynálezu zahrnuté.

Stejná sloučenina mající stejný XRD rentgenogram jaký je uvedený v tabulce 1, připravená alternativními způsoby (jak je podrobněji popsané v příkladech výše) může mít teplotu tání v rozmezí od 138 °C do 149 °C (při stanovení na přístroji Perkin Elmer DSC7/TGA7 při rychlosti ohřevu 20 °C/min).

Z výsledků předběžných analýz vyplývá, že krystalická sloučenina 1A podle vynálezu vede k jedné polymorfní formě. Pro farmaceutické účely jsou monomorfní sloučeniny zvláště výhodné.

Příklad 3

3-ethyl-5-(5-jod-2-propoxy-3-pyridyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok titulní sloučeniny podle přípravy 5 (1,0 g, 2,3 mmol) v propanolu (10 ml) a v ethylacetátú (0,5 ml) se zpracuje s kalium-terc-butoxidem (253 mg, 2,3 mmol) a reakční směs se zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Po odpaření do sucha se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu, přičemž se vysráží bílá tuhá sraženina.která se oddělí filtrací. Organická fáze se oddělí, vysuší se Na₂SO₄, zahustí se a zbytek se spojí s tuhýnm podílem získaným výše, spojené podíly se promyji ethyl-acetátem a rekrystalizací z horkého methanolu-dichlormethanu se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (553 mg, 1,3 mmol).

NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0,9 (t, 3H), 1,3 (t, 3H),

1,6-1,8 (m, 2H), 2,8-2,95 (br m, 2H), 4,25 (t, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

LRMS (TSP) 426 (MH⁺) , 443 (MNH₄ ⁺) .

Analýza: nalezeno C 42,40; H 3,69; N 16,39; pro C15H16N5O2 vypočteno C 42,37; H 3,796; N 16,47.

Příklad 4

5—[2— (cyklobutyloxy) -5-nitro-3-pyridyl]-l-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina podle přípravy 10 (1,0 g, 2,66 mmol) a kalium-hexamethyldisilazid (1,72 g, 10,63 mmol) suspendované v cyklobutanolu (5 ml) a ethyl-acetátu se zahřívají 14 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do vody (20 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se MgSO₄a zahustí se na žlutou tuhou hmotu (~800 mg). Přečištěním chromatografií na sloupci (s použitím směsi ethylacetát : pentan v poměru 30:70 jako elučního prostředku) se získá titulní sloučenina (295 mg, 0,76 mmol).

T.t. 212-4 °C.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,75-2,1 (m, 4H) , 2,3-2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,95 (t, 2H) , 4,3 (s, 3H), 5,5-5,6 (m, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 385 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 56, 03; H 5,28; N 21,63; pro C18H20N6O4 vypočteno C 56,24; H 5,24; N 21,86.

Příklad 5

3-ethyl-5- (5-jod-2-propoxy-3-pyridyl) —1—[2— (4-morfolinyl) ethyl]-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina podle přípravy 13 (15,78 g, 28,4 mmol) se rzopustí v propanolu (200 ml) a přidá se ethyl-acetát (6 ml) a kalium-terc-butoxid (3,2 g, 28,4 mmol) a získaná směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se přidá další podíl kalium-terc-butoxidu (1,6 g, 14,2 mmol) a směs se zahřívá další 2 hodiny a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (100 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené organické podíly se vysuší MgSO₄ a zahustí se na žlutou tuhou hmotu (~17 g). Přečištěním chromatografií na sloupci (s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku) se získá titulní sloučenina (13,3 g, 24,1 mmol).

T.t. 175-177 °C.

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,1 (t, 3H) , 1,4 (t, 3H) , 1,92,05 (m, 2H) , 2,45-2,55 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,0 (q, 2H) , 3,6-3,65 (m, 4H), 4,5 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 8,4 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 10, 95 (br s, 1H) .

LRMS (TSP) 540 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 46, 79; H 5,01; N 15,44; pro C21H27N6O3I vypočteno C 46,85; H 5,05; N 15,61.

Příklad 6 —{[5—(2-ethoxy-5-jod-3-pyridyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimídin-2-yl]methyl}benzonitril

Titulní sloučenina se připraví z titulní sloučeniny podle přípravy 16 v ethanolu způsobem podle příkladu 3.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1,25 (t, 3H) , 1,5 (t, 3H) ,

2,95 (q, 2H) , 4,6 (q, 2H) , 5,6 (s, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,8 (br s, 1H).

LRMS 527 (MH⁺) , 549 (MNa⁺) .

Příklad 7

5-(2-propoxy-5-jod-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(2-pyridylmethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z produktu podle přípravy 17 způsobem podle příkladu 3.

T.t. 228,9-233,8 °C.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , .

1,90 (m, 2H) , 3,0 (q, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,95 (s, 1H) , 10,70 (s, 1H) .

LRMS (ES-pozitivní ion) 517 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 48,73; H 3,89; N 16,14; pro C21H21O2N6I vypočteno C 48,85; H 4,10; N 16,28.

Příklad 8

Terc-butyl-3-[3-ethyl-5-(5-jod-2-propoxy-3-pyridyl)-7-oxo-6, 7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-l-azetidinkarboxylát

ΊΟ

Titulní sloučenina se připraví z produktu způsobem podle příkladu 3.

podle přípravy

	XH	NMR
1,43	(s,	9H)
4,49	(t,	2H)
8, 94	(S,	1H)

(400 MHz, CDCI3) : δ = 1,05 (t, 3H) ,

1,30 (t, 3H),

LRMS (TSP-pozitivní ion) 598,1 (MNH₄ ⁺) .

10,75 (br s, 1H).

Analýza: nalezeno C 47,54; H 5,02; N 14,09; pro C23H29O4N6I vypočteno C 47,60; H 5,04; N 14,48.

Příklad 9

Terc-butyl-4-[3-ethyl-5-(5-jod-2-propoxy-3-pyridyl)-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-l-piperidinkarboxylát

Titulní sloučenina se připraví z produktu způsobem podle příkladu 3.

podle přípravy ^XH

CDC1₃) : δ = 1,10 (t,

3H) ,

1,40 (t,

1,45 (s,

9H), 1,92 (m,

4H), 2,40 (m,

2,90 (m, 2H),

4,38 (m, 3H), (s,

LRMS (TSP-pozitivní ion) 609,7 (MH⁺) ,

Příklad 10

3-ethyl-1-[2- ( 4-morf olinyl) ethyl]-5-{2-propoxy-5-[trimethylsilyl) ethynyl]-3-pyridyl}-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

K roztoku titulní sloučeniny podle příkladu 5 (1,0 g,

1,86 mmol) v triethylaminu (20 ml) se přidá trimethylsilylacetylen (0,39 ml, 2,79 mmol). Pak se přidá acetonitril (1 ml), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (33 mg, 2,5 % mol.) a jodid měďný (9 mg, 2,5 % mol.) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu načež se přidá další podíl trimethylsilylacetylenu (é,39 ml, 2,79 mmol) a směs se míchá lé hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozdělí mezi ethyl-acetát (25 ml) a vodu (20 ml), vodná fáze se oddělí a extrahuje se dalším ethyl-acetátem (3 x 25 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (25 ml), vysuší se MgSO₄ a zahustí se ve vakuu na olej, ze kterého se rekrystalizací získá ve formě bílého tuhého produktu (156 mg, 0,30 mmol) titulní sloučenina. Přídavkem pentanu k zahuštěnému matečnému roztoku se získá další podíl produktu (509 mg, 1,0 mmol).

T.t. 132-134 °C.

	1H. NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 0,25	(s,	9H) ,	1,1	(t, 3H), 1,4
(t,	3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,45-2,5	(m,	4H) ,	2,85	(t, 2H),
3,0	(q, 2H), 3,55-3,65 (m, 4H), 4,55	(t,	2H) ,	4,7	(t, 2H),
8,35	(s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11 (br s,	1H) .

LRMS (ES-negativní ion) 507 (M-H)“, (ES-pozitivní ion) 509 (MH⁺) .

Analýza: nalezeno C 61,18; H 7,12; N 16,53; pro C26H36N6O3SÍ vypočteno C 61,39; H 7,13; N 16,52 %.

Příklad 11

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onhydrochlorid

K ethyl-acetátu (3 ml) se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové (4 mol/1) v dioxanu (1 ml). Část tohoto roztoku (0,3 ml) se pak přidá k roztoku 5-(5-acetyl-2-butoxy-372 ·· ·♦ ·· · ·· ·· ♦ * · ♦ · · · · · * · ♦ • 9 9 9 ·· 9 9 Λ 9 · · • 9 · 9 · 9 9 9

9999 · 9 9 · 9 ·9 · · ··· ·

-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (132 mg, 0,3 mmol) v ethylacetátu (5 ml), čímž vznikne sraženina. Získaná směs se zahřívá 10 minut při 50 °C a pak se nechá vychladnout na 0 °C. Vzniklý prášek se odfiltruje, promyje se ethyl-acetátem a vysušením ve vakuu při 50 °C se získá 118 mg titulní sloučeniny (81 %).

T.t. 153-159 °C.

3H NMR (300 MHz, CDC13) , δ: 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz),	1,20
(m, 3H), 1,24	(t	, 3H, J=7,7	Hz) ,	1,41 (m, 2H	), 1,71 (m,	2H) ,
2,61 (s, 3H) ,	2,	97 (s, 2H),	3,40	(m, 2H), 4,	44 (t, 2H,	J=6, 2
Hz), 4,47 (m,	2H	), 4,71 (m,	2H) ,	5, 60 (m, 0,	5H), 5,80 (	m,
0,5H), 8,40 (d	r	1H, J=2,3 Hz	), 8,	94 (d, 1H,	J=2,3 Hz),	10, 60

(bs, 0,5H), 11,20 (bs, 0,5H), 11,94 (s, 0,5H) (směs.cis a trans isomeru v poměru 1:1).

Mikroanalýza: nalezeno C 56,89; H 6,65; N 17,29; pro C23H30N6O3.HCI vypočteno C 57,08; H 6,66; N 17,36 %.

Sloučenina podle příkladu 11 byla hodnocena práškovou rentgenografickou difrakční analýzou (PXRD) způsobem podrobně popsaným výše pro sloučeninu podle příkladu 1. Hlavní píky charakteristického rentgenogramu PXRD jsou uvedené v tabulce 2.

Tabulka 2

2-theta	inten-	2-theta	inten-	2-theta	inten-	2-theta	inten-
	žita		žita		žita		žita
(°)	(%)	(°)	(%)	(°)	(%)	(°)	(%)
6,40	44,1	15,42	30, 9	23,14	38,6	28,16	46, 4
7,71	50,8	17,20	34,4	23,78	47,6	29, 13	37,9

10,26	14,8	18,28	29, 6	25, 33	47,1	32,61	28,1
10,81	32,2	18,97	23,8	26,14	89,4	35,21	23,2
12,25	13,8	21,28	28, 9	2 6, 52	100	36,41	28,1
12,87	17,7	21,88	41, 8	27,51	53,6	45,77	20, 9

Vynález tedy poskytuje 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid mající rentgenogram PXRD v podstatě podle tabulky 2 při stanovení za podmínek popsaných výše.

Příklad 12

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onbenzensulfonát

5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on 88 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v horkém ethyl-acetátu (2 ml). Pak se přidá roztok kyseliny benzensulfonové (32 mg, 0,2 mmol) v ethylacetátu přičemž vznikne sraženina. Získaná směs se zahřívá 15 minut při 50 °C ac pak se nechá vychladnout na 0 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysušením ve vakuu se ve formě bílé tuhé hmoty získá 89 mg (74 %) titulní sloučeniny.

T. t	. 228-	-229 °C.
1H N	MR (3	00 MHz,	CDC13) ,	, δ		0,90 (t, Z	> ΓΤ T_Π O T T — \ )ηΛ u— / f 0 π z.) f	1,16-
1,26 (m,	6H) ,	1,42 (m	, 2H) ,	1,	71	(m, 2H),	2,62 (s, 3H) ,	2,96
(m, 2H),	3,35	(m, 2H)	, 4,44	(t	r	2H, J=6, 6	Hz), 4,52 (m,	2H) ,
4,65 (m,	1H) ,	4,76 (m	, 1H) ,	5,	70	(m, 1H),	7,30 (m, 3H),	7,60
(m, 2H),	8,40	(d, 1H,	J=2,2	Hz	) ,	8,95 (d,	1H, J=2,2 Hz),	, 9,80

• · ·· ·· ♦ ·· ·· • » ♦ · · * e · «♦

Π Λ ·<··♦···· / 4 · ·4· ♦ 4 · · ♦ · ·· • ♦ · · · < ♦4 « · · · · · ·· ·· · · · <· · · · (bs, 0,5Η), 10,25 (bs, 0,5Η), 11,95 (s, 0,5Η) (směs cis a trans isomeru v poměru 1:1).

Mikroanalýza: nalezeno C 57,76; H 5,98; N 13,74; pro C23H30N6O3. C₆H₆O₃S. 0,5H₂O vypočteno C 57,51; H 6,16; N 13,87 %.

Bylo zjištěno, že sloučenina podle příkladu 12 je nehygroskopická což umožňuje její vhodné zpracování do určitých léčivých přípravků jako jsou například tablety.

Sloučenina podle příkladu 12 byla podrobena hodnocení v systému dynamické sorpce páry (DVS), kde tuhý vzorek se vystaví řízené relativní vlhkosti (% RH) a změna hmotnosti se zaznamenává automatickým analyzátorem sorpce vody. Isoterma sorpce/desorpce sloučeniny podle příkladu 12 znázorňuje při sušení malý úbytek hmotnosti (0,9 %) odpovídající ztrátě zbytkového rozpouštědla nebo povrchové vlhkosti.

Sloučenina podle příkladu 13 byla hodnocena práškovou rentgenografickou difrakční analýzou (PXRD) způsobem podrobně popsaným výše pro sloučeninu podle příkladu 1. Hlavní píky charakteristického rentgenogramu PXRD (o intenzitě větší než 10 %) jsou uvedené v tabulce 3.

Tabulka 2

inten-	2-theta	inten-	2-theta	inten-	2-theta
žita		žita		žita
(%)	(°)	(%)	(°)	(%)	(°)
3,80	81, 8	18,46	10, 6	24,.48	35, 3
7,79	90, 6	18,77	45,4	24,88	15, 6
8,66	14,4	20,66	16, 8	25,92	22,6
10,83	14,6	20,91	36,7	26, 64	20,7

φφ ·· ·· ·♦ ···· • φ φ φ · · φ · · · «· « φ · · φ φ « ·· φ φφφφφ φ « · · ·· φ φφφφ φ φ φ

11, 36	11, 9	21,70	37,7	27,00	12,4
13, 72	11,1	21, 97	52,8	27,33	15,1
15, 16	23,1	22,21	21,5	27,56	14,9
16, 03	19, 7	22,82	31,5	27,95	11,1
16, 67	13,2	23,28	16,0	31, 62	15
17,26	18,7	23, 60	100,0	33,06	10, 9
17,56	11,1	24,05	35,5	41,56	11, 6
				48,20	11,4

Vynález tedy poskytuje 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-benzensulfonát mající rentgenogram PXRD v podstatě podle tabulky 3 při stanovení za podmínek popsaných výše.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ • · • · φ

   NÁROKY

   1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I):

   nebo její farmaceuticky přijatelné nebo veterinárně přijatelné soli, jejího proléčiva, jejího polymorfu a/nebo solvátu, kde

   Q znamená 0 nebo NR⁵;

   R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, Het, alkylHet, aryl nebo alkylaryl (kde každá z posledních pěti skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R^1:L, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵);

   R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, kyan, nitro, OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, SO₂NR¹⁴R¹⁵, nižší alkyl, Het, alkylHet, aryl nebo alkylaryl (kde každá z posledních pěti skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, • 4 44 · 4 ♦ 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 • 444 · 4 4

   4 4 4 4 • 444 44 ··

   4 4· 44 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ' 4

   ··· ·· 4444 nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸,

   C(O)OR⁹,

   C (O) NR¹⁰R^1:L, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵

   R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, alkylHet, nebo alkylaryl (kde každá z posledních tří skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), OR⁵, OC(O)R⁷, C.(O)R⁸, C (O) OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

   R⁴ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, kyan, nitro, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C (0) NR^1OR^U, NR¹²R¹³, NR¹⁶Y(O)R¹⁷, N[Y(O)R¹⁷]2, SOR¹⁸, SO2R¹⁹, C(O)AZ, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, Het, alkylHet, aryl, alkylaryl (kde každá z posledních sedmi skupin je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C (0) OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

   Y znamená C nebo S(O);

   A znamená nižší alkylenovou skupinu;

   Z znamená skupinu ze skupiny zahrnující OR⁶, halogen, Het nebo aryl (kde každá z posledních dvou skupin je případně substituovaná jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C (0) NR^1OR^U, NR¹²R¹³ a SO₂NR¹⁴R¹⁵) ;

   4 ♦ ♦ · • ·

   9 9

   R¹⁰ a R¹¹ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C (0) NR^10aR^lla, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵ a NR²⁰S (0) 2R²¹, nebo Het nebo aryl, které jsou případně substituované jednou nebo více skupinami z posledně uvedených třinácti skupin) nebo jeden z R¹⁰ a R¹¹ může znamenat nižší alkoxylovou skupinu, aminoskupinu nebo Het, kde posledně uvedené dvě skupiny mohou být obě případně substituované nižší alkylovou skupinou;

   Ri°a _a Riia každý nezávisle znamená R¹⁰ a R¹¹ majících výše uvedený význam s tím rozdílem, že neznamenají skupinu ze skupiny zahrnující nižší alkyl, Het nebo aryl, pokud tyto tři skupiny jsou substituované a/nebo ukončené (jak je to vhodné) jedním nebo více substituenty zahrnujícími jednu nebo více skupin C (O)NR^10aR^lla a/nebo NR¹²R¹³;

   R¹² a R¹³ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ a NR²⁴R²⁵) , jeden z R¹² nebo R¹³ může znamenat C(0)-nižší alkylovou skupinu nebo C(O)Het (kde Het je případně substituovaný nižší alkylovou skupinou) , nebo R¹² a R¹³ společně tvoří C3_7alkylenovou skupinu (kde alkylenová skupina je případně nenasycená, případně je substituovaná jednou nebo více nižší alkyl- skupinami a/nebo je případně přerušená 0 nebo NR²⁶) ;

   R¹⁴ a R¹⁵ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou *4

   4 4··

   4 4 • »·4« • · 4 4 4« • 4 44

   9 9 9 9· • 4 44

   4 4 4 4444*4 skupinu, nebo R¹⁴ a R¹⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklický kruh;

   R¹⁶ a R¹⁷ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná a/nebo ukončená jedním nebo více substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující OR⁶, C(O)OR⁹, C(0)NR²²R²³ a NR²⁴R²⁵) , nebo jeden z R¹⁶ a R¹⁷ může znamenat Het nebo arylovou skupinu (kde posledně uvedené dvě skupiny jsou případně substituované nižší alkylovou skupinou);

   R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ každý nezávisle znamená H nebo nižší alkylovou skupinu;

   R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle znamená nižší alkylovou skupinu;

   R²¹ znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

   R²⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, aryl, C(O)R²⁷ nebo S(O)₂R²⁸;

   R²⁷ znamená H, znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

   R znamena mzsi alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

   Het znamená případně substituovanou čtyřčlennou až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu která obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jejich kombinace, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V)

   99 99 *♦ · ·♦·♦

   9999 99 9*9999

   9 999 999 99999 • 9999999

   9999 ·9 99 9*9 999999 v přítomnosti “OR³ a prostředku zachycujícího hydroxid, nebo alternativně v případě sloučenin obecného vzorce (IV) nebo (V) reakci v přítomnosti pomocné baze a prostředku zachycujícího hydroxid (tj. místo ~0R³ se použije pomocná baze);

   kde X znamená odštěpitelnou skupinu a Q a R¹ až R⁴ mají význam uvedený výše.
2. 2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (IA):

   n-ch₂ch₃ (IA) ♦ ♦ ·· 999

   9 9 9 · · ··· • « · · ·· • <·· · · ·· • 9 9 ·· • we* ·· ··»·· vyznačující setím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIA), (IIIA) nebo (IVA) (IIA) (IIIA) (IVA) ♦· ·♦ • · ♦ · · ·

   Λ · · ·· • ··· · ··
3. 4 · ·· ···· ·· ·· b<· r· «* « · ·· • · ·· • · · · · • ·· · »·· ♦· ···· v přítomnosti OR³ a prostředku zachycujícího hydroxid, nebo alternativně v případě sloučenin obecného vzorce (IV) nebo (V) reakci prostředku zachycujícího hydroxid a pomocné baze, kde OR³ v případě přípravy sloučeniny (IA) a ve sloučenině (IVA) znamená CH₃(CH2)3O- a kde X v obecném vzorci (IIA) a (IIIA) znamená odštěpitelnou skupinu.