PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 5-ALQUILTIOALQUILAMINO-l- FENIL-PIRAZOLES Descrición La invención se relaciona a un proceso para la preparación de 5-alqu?lt?oet?lam?no-l-fenil-pirazoles y la preparación de intermediarios de 5-met?lam?no-l-fenilpirazol . Los 5-alqu?lt?oet?lam?no-l-fenil-pirazoles se describen como ectoparasiticidas e insecticidas de cultivos en el documento WO 03/074493. Estos compuestos se pueden preparar de 5-aminopirazoles o 5-met?lam?nop?razoles como es descrito en el documento WO 03/074493. Las desventaja de los métodos descritos son los bajos rendimientos y el trabajo de purificación difícil y costoso requerido para la preparación de muestras de alta pureza. Un proceso confiable y simple ahora se ha encontrado sorprendentemente para la preparación de algunos 5-alqu?lt?oalqu?lam?no-l-fenil-pirazoles de acuerdo con la fórmula (I), que proporciona altos rendimientos de productos con alta pureza y disminuciones de productos secundarios y de esta manera facilita la purificación de cantidades grandes . La invención por lo tanto se relaciona a un proceso para la preparación de 5-alqu?lt?oet?lam?no-l-fenil-pirazoles (I), (O
en la cual R1 ís haloalquilo de (C?-C3) o haloalcoxi de ( CJ-C3 ) R2 es H o alquilo de (C?-C6) R3 es alquilo de (C?-Ce) y n es 0, 1 o 2 y m es 1, 2 o 3, de preferencia R1 es CF3 u OCF3, R2 es metilo, etilo o propilo y R3 es metilo, etilo o propilo y m es 2, donde un 5-am?no-l-fenil-pirazol (II),
(ID en el cual R1, R2 y n son como se definieron en lo anterior, se hace reaccionar con un alquiltioalquilcloruro (III) R3-S-(CH2)m-Cl (III) de preferencia con 2-alqu?lt?oet?lcloruro (R3-S-CH2-CH2-C1) , en la cual R3 y m son como se definieron en lo anterior, en la presencia de una base que comprende una sal de potasio básica o una mezcla de sales de potasio, de preferencia en la presencia de una sal de potasio básica, por ejemplo seleccionada del grupo que consiste de carbonato de potasio, fluoruro de potasio, fosfato de tripotasio o una mezcla de los mismos, y en un solvente que comprende un nitrilo o una mezcla de nitrilos, de preferencia en un nitrilo, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de acetonitrilo, propionitrilo o una mezcla de los mismos, de preferencia a una temperatura entre 20 - 100°C, de preferencia dentro de un período de 1 - 8 horas. La base utilizada comprende por lo menos una sal de potasio básica de preferencia en una cantidad de por lo menos 25% en peso más preferido en una cantidad de por lo menos 75% en peso, en particular preferido de por lo menos 90% en peso (las cantidades de % en peso están relacionadas con la cantidad de base total) . El solvente utilizado comprende por lo menos un nitrilo de preferencia en una cantidad de por lo menos 50% en volumen, más preferido en una cantidad de por lo menos 75% en volumen, en particular preferido en una cantidad de por lo menos 90% en volumen (la cantidad de % en volumen está relacionada con la cantidad total de solvente) . Los materiales de partida para el método reclamado son bien conocidos. Los compuestos de pen lpirazol de la fórmula (II) en donde R2 es alquilo son, por ejemplo conocidos de US 6,531,501 Bl. Los métodos de síntesis de 1-fen?l-5-alqu?lam?nop?razoles son conocidos de US 6,531,501 Bl, DE 3719732 y GB 2123420. Los compuestos de la fórmula (II) en donde R2 es H son conocidos de EP 295117. En el proceso de la técnica previa (WO 03/074493) los 5-alqu?lt?oalqu?lam?no-l-fenil-pirazoles de la fórmula (I) se preparan con varios materiales de partida, con bases similares a hidruro de sodio en solventes similares a tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o dioxano. Los rendimientos son muy bajos, de 10% a 39% (ver la tabla 5) . El trabajo de purificación extensivo luego es requerido para aislar los productos con pureza de >95%. Una ventaja técnica y económica particular del nuevo del proceso comparado con la síntesis conocida es que se lograron rendimientos arriba de 70%, algunas veces aun arriba de 80% (tabla 5) . La mejora puede ser sorprendentemente lograda mediante una combinación preferida de materiales de partida específicos y en particular una combinación ventajosa de una base y solvente apropiados. El número y cantidad de productos secundarios se disminuyen tremendamente y es posible purificar los compuestos de la fórmula (I) a pureza de >95% mediante cromatografía en columna o mediante recristalización. Nada de separación de HPLC es necesaria para lograr la pureza arriba de 95%. La preparación de muestras de 10-100 g y más, con pureza >95%, lega a ser económicamente factible al utilizar el método descrito. La invención además se relaciona a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (Ha'
(Ha) en la cual R1 es haloalquilo de (C?~C3) o haloalcoxi de (C?-C3) R2 es alquilo de (C?-C6) y n es 0 , 1 o 2 , de preferencia R1 es CF3 o OCF3, R2 es metilo, etilo o propilo, de los compuestos de la fórmula (Hb) mediante la aplicación de una secuencia de reacción de 3 etapas. Los compuestos de la fórmula (Hb) son conocidos de EP 0 295 117.
(pb) Los métodos de preparación conocidos para compuestos de la fórmula (Ha) (descritos ejemplo en US 6,531,501 Bl, DE 3719732 y GB 2123420) sufren de bajos rendimientos, reacciones secundarias, problemas de capacidad de reproducción, pureza insuficiente y etapas de purificación difíciles dentro de los procesos.
Un proceso confiable y simple ahora se ha encontrado de manera sorprendente para la preparación de 5-alquilam?no-1-fenil-pirazoles (I), que proporciona altos rendimientos de productos con alta pureza y disminuye los productos secundarios y de esta manera facilita la purificación de cantidades grandes. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ha) en donde R2 es alquilo de (C?-C6) de la fórmula (Hb) en donde R2 es H involucra tres etapas de reacción : 1. Etapa: Acilación del aminopirazol (Hb) con anhídrido alcanocarboxílico, por ejemplo un compuesto de la fórmula (((Alquil de Ci-Ce) ) CO) 20, en particular acetanhídpdo .
(pb) (lie) Este tipo de reacción es ya conocido de DE 3719732 (Bayer AG) . Este se aplica a la fórmula (Hb) con buen éxito. La reacción se realiza en solventes orgánicos, por ejemplo similar a THF, dioxano o tolueno en la presencia de catalizadores de acilación, por ejemplo compuestos heteroaromáticos que contienen N, de preferencia pirimidina, piridazma, pirazina, triazina o piridina o derivados de los mimos, similar a dimetilaminopirida na (DMAP) de preferencia a Temperaturas de 50 - 120°C. Se logran altos rendimientos y buena pureza, opcionalmente procedimientos de purificación conocidos se pueden utilizar además. 2. Etapa: Alquilación del grupo amida en el átomo de N
(Ilc) (Ud) La reacción se realiza en solvente orgánicos, por ejemplo similares a DMF, DMSO (dimetilsulfóxido) , acetonitplo en la presencia de agentes de alquilación, de preferencia alquilhalogenuros por ejemplo similar a alquilyoduros, alquilbromuros y bases, de preferencia sales alcalinas básicas por ejemplo tales como alca] icarbonatos, alcalihidruros, alcalifosfatos, alcalihidróxidos de preferencia a temperaturas de 20-100°C. Se logran altos rendimientos y buena pureza, opcionalmente procedimientos de purificación conocidos se pueden utiliza demás. 3. Etapa: Hidrólisis acídica del grupo N-alquilamid del compuesto (lid) para producir el compuesto (Ha)
(lid) ("a) La reacción se realiza con un ácido protónico, en particular ácido sulfúrico y agua en solventes orgánicos ejemplo similares a alcanoles de (C1-C5) , preferidos metanol, etanol, propanol, butanol y pentanol de la formula CnH2n+?OH (n = 1-5), de preferencia a temperaturas de 60 - 130°C. La intensidad acídica del ácido se ajusta al mezclarlo con un alcohol y agua de acuerdo con los requerimientos de los compuestos de reacción. Se prefieren mezclas de agua: alcohol (v/v) de 1:0.5 a 1:50, más preferido de 1:1 a 1:20, en particular de 1:2 a 1:10. El ácido protónico se puede adicionar cuidadosamente a la mezcla de reacción, de preferencia 1.5 mol a 10 mol, en particular entre 2 mol y 6 mol de ácido en relación a 1 mol de material de partida
(lid) . Se logran altos rendimientos y buena pureza, procedimientos de purificación opcionalmente conocidos se pueden utilizar además. No fue posible realizar la hidrólisis de amida bajo condiciones básicas o bajo otras condiciones acidicas debido a la sensibilidad de los grupos 4-S(0)nCF3 y 3-CN sobre el pirazol. Aquellos grupos son atacados por nucleófilos o por ácidos muy fuertes antes de que puede tomar lugar la hidrólisis de amida. Por lo tanto el método de hidrólisis descrito en el documento DE 3719732 no es aplicado en los compuestos (lid). Una mezcla compleja de productos se obtuvo con menos de 10% del compuesto (Ha) .
Una ventaja económica particular y química comparada con los métodos conocidos es que se logran rendimientos totales arriba de 55-65%. Todos los compuestos del producto se pueden purificar mediante recpstalizacion . Los lotes de la fórmula (Ha) se obtienen con purezas >97%. El contenido de la fórmula (Hb) en lotes purificados de la fórmula (Ha) está por debajo de 0.5%. La preparación de lotes de alta calidad de 100 g a 1 kg o más fácil son posibles y llegan a ser económicamente factibles utilizando el método descrito. Los compuestos resultantes de acuerdo con la fórmula (Ha) se pueden utilizar como compuestos de partida en el método descrito en lo anterior para la preparación de 5-alqu?lt?oalqu?lam?no-l-fenil-pirazoles de la fórmula (I). Además las sales pesticidamente aceptables adecuadas de 5-alqu?lt?oalqu?lam?no-l-fenil-pirazoles de la fórmula (I) se pueden preparar con ácidos. Por el término "sales pesticidamente aceptables" se proponen sales de los aniones o cationes de los cuales son conocidos y aceptados en la técnica para la formación de sales para uso pesticida. Las sales adecuadas con ácidos, por ejemplo formados por compuestos de la fórmula (I) con acido inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, sulfatos, fosfatos y nitratos y sales con ácidos orgánicos por ejemplo ácido acético o ácido (metano) sulfónico .
En la presente especificación, incluyendo las reivindicaciones acompañantes, los sustituyentes mencionados en lo anterior tienen los siguientes significados: Grupos "Alquilo" y porciones de los mismos pueden ser cadena recta o ramificada. La expresión "alquilo de (Ci-Cß) " se va a entender como que significa un radical hidrocarburo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-but?lo, 2-but?lo, 2-met?lprop?lo o ter-butilo. Los radicales alquilo y también en grupos compuestos, a menos que se defina de otra manera, de preferencia tiene 1 a 3 átomos de carbono. El término "halo" antes del nombre de un radical significa que este radical es parcial o completamente halogenado, es decir, sustituido por F, Cl, Br o I, en cualquier combinación, de preferencia por F o Cl. "Haloalquilo de (C?-C6) " significa un grupo alquilo mencionado ba o la expresión "alquilo de (Ci-Cd)" en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por el mismo número de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tales como monohaloalquilo, perhaloalquilo, CF3, CHF2, CH2F, CHFCH3, CF3CH2, CF3CF2, CHF2CF2, CH2FCHC1, CH2C1, CCI3, CHC12 o CH2CH2C1. "Alcoxi de (C?-C6) " significa un grupo alcoxi cuya cadena de carbono tiene el significado dado bajo la expresión II
"alquilo de (C?-C6)"- "Haloalcoxi" es, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 o 0CH2CH2C1. Ejemplos químicos preferidos de los compuestos de la fórmula (I) y (II) que son o pueden ser preparados con el método descrito y se listan en las tablas 1 a 4. Donde los subíndices son omitidos en las tablas ellos se proponen, por ejemplo CF3 significa CF3. En las Tablas Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, Bu significa butilo. Los compuestos números son dados para propósitos de referencia solamente. Tabla 1: R1 es CF3; variación de R2 y R3, n
Tabla 2: R es Me; variación de R1, R3, n
Tabla 3: Pirazolamidas de la fórmula (He) y (Hd)
Tabla 4 5-Alquilaminopirazoles de la fórmula (Ha; Ejemplos Sintéticos Los espectros de NMR se corrieron en deuterocloroformo a menos se establezca de otra manera, y los desplazamientos se dan en ppm. En los ejemplos que siguen, cantidades (también porcentajes) están basados en peso, a menos que se establezca de otra manera. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la preparación de los compuestos de la formula (I) . 1- (2, 6-D?cloro-4-tpfluorometilfenil) -3-c?ano-5- (N-metil-N- (2-met?lt?oet?l) amino) -4-tr?fluorometiltiopirazol (compuesto no. 01-01) A una mezcla de 1- (2 , 6-d?cloro-4-trifluorometllfenil) -3-c?ano-5-am?no-4-tpfluorometíl-tiopirazol (3.00 g, 6.9 mmol) y carbonato de potasio (2.85 g,
.6 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se adiciono 2-cloroet?l-metilsulfuro (0.84 g, 7.5 mmol) a '20-30°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 70 minutos. La elaboración extractiva (heptano-acetato de etilo, agua) y la recristalización de heptano-acetato de etilo dio el producto del título (Compuesto 01-01, 1.33 g) como un sólido. pureza >98%; 1H-NMR: 2,01, SMe; 2,64, CH2S; 3,49, NCH2; 4,72,
NH; 7,80, ArH; 1- (2, 6-D?cloro-4-tr?fluorometilfenil ) -3-c?ano-5- (N-metil-N-(2-met?lt?oet?l) amino) -4-tr?fluorometiltiopirazol (compuesto no. 01-13) A una mezcla de 1- (2 , 6-d?cloro-4-trifluorometllfenil) -3-c?ano-5-metílamino-4 -tnfluorometíl-tiopirazol (2.00 g, 4.6 mmol) y fosfato de tppotasio (2.93 g, 13.8 mmol) en acetonitplo (40 ml) se adicionó 2-cloroetil-metilsulfuro (0.61 g, 5.5 mmol) a 20-30°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La elaboración extractiva (heptano-acetato de etilo, agua) y la cromatografía en columna con heptano-acetato de etilo dio el producto del título (Compuesto 01-13, 1.76 g) como un sólido, pureza 94%; 1H-NMR: 1,99, SMe; 2,44, CH2S; 2,92, NMe; 3,23, NCH2; 7,79, ArH; Después de la rec istalizacion se puede lograr la pureza de >97%. 1- (2, 6-D?cloro-4-tpfluorometilfenil) -3-c?ano-5- (N-metil-N- (2-met?lt?oet?l ) amino) -4-tr?fluorometilsulfínilpirazol (compuesto no. 01-14) A una mezcla de 1- (2, 6-d?cloro-4-trifluorometllfenil) -3-c?ano-5-met?lam?no-4-tr?fluorometíl-sulfmilpirazol (3.00 g, 6.65 mmol) y carbonato de potasio
(2.76 g, 20.0 mmol) en acetonit ilo (40 ml) se adicionó 2-cloroetil-metilsulfuro (0.80 g, 7.3 mmol) a 20-30°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La elaboración extractiva (heptano-acetato de etilo, agua) y la cromatografía en columna con heptano-acetato de etilo dio el producto del título (Compuesto 01-14, 2.31 g) como un sólido, pureza 93%; 1H-NMR: 2,00, SMe; 2,48, CH2S; 2,89, NMe; 3,13, NCH2: 7,82, ArH; Después de la recristalización se puede lograr la pureza de >97%. Tabla 5: Comparación de Rendimientos de los compuestos de la fórmula (I) lograda por diferentes métodos
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran las preparación de los compuestos de la fórmula (He), (Hd) y (Ha) . 1- (2, 6-Dicloro-4-trifluorometilfenil) -3-ciano-5-acetilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazol (compuesto no. 03-02) A una mezcla de 1- (2 , 6-dicloro-4-trifluorometllfenil) -3-c?ano-5-am?no-4-tr?fluorometíl-sulfa-nilpirazol (90.0 g, 206 mmol), piridina (3.2 g, 41.2 mmol) y 4-d?met?lam?nop?r?dma (1.05 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se adicionó anhídrido acético (42.0 g, 412 mmol) a 20-30°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La elaboración extractiva (heptano-acetato de etilo, agua) y la recpstalización de etanol dio el producto del título (Compuesto 03-02, 81.3 g) como un sólido. pureza >98%; 19F-NMR: -63,7 (Ph-CF3); -73,8 (SOCF3); 1- (2, 6-D?cloro-4-tpfluorometilfenil ) -3-c?ano-5-N-acet?l-N-met?lammo-4-tr?fluorometilsulfmilpirazol (compuesto no. 03-08) A una mezcla de 1- (2 , 6-d?cloro-4-trifluorometllfenil ) -3-cíano-5-acetilam no-4-tr?flúorometíl-sulfínilpirazol (50.0 g, 105 mmol) y carbonato de potasio (17.6 g, 126 mmol) en DMF (150 ml ) se adicionó yoduro de metilo (21.1 g, 147 mmol) a 20-30°C. La mezcla se calentó a 35-40°C durante 8 horas. La elaboración extractiva (heptano-acetato de etilo, agua) y la recpstalización de etanol dio el producto del título (Compuesto 03-08, 43.0 g) como un sólido; pureza >97%; 19F-NMR: -63,8 (Ph-CF3); -72,2 - 72,5 (SO-CF3) . 1- (2, 6-D?cloro-4-tr?fluorometilfenil ) -3-c?ano-5-met?lammo-4-tpfluorometilsulfmilpirazol (compuesto no. 04-02) A una mezcla de 1- (2 , 6-d?cloro-4-trifluorometilfenil) -3-ciano-5-N-metil-N-acetilamino-4-tri-fluorometilsulfinilpirazol (50.0 g, 100 mmol) y agua (100 ml) en n-butanol (400 mL) se adicionó cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (39.6 g, 400 mmol) a 20-50°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y el precipitado se aisla por filtración. La recristalización de etanol dio el producto del título (Compuesto 04-02, 40.0 g) como un sólido, pureza de >98%; 1H-NMR: 2,61 (NMe); 5,93 (NH) ; 7,80 (ArH);