PL216587B1

PL216587B1 - Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu

Info

Publication number: PL216587B1
Application number: PL396538A
Authority: PL
Inventors: Mariola Koszytkowska-Stawińska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2011-10-04
Filing date: 2011-10-04
Publication date: 2014-04-30
Also published as: PL396538A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3₁

-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza CH3, a R oznacza grupę cyjanometylową. Związek ten (mogący istnieć w postaci odpowiednich tautomerów) może znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.

W literaturze chemicznej brak jest przykładów pochodnych 1-[(2-podstawionych-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu.

Natomiast opisy syntez pochodnych 1-[(1-alkilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu są liczne. Związki te otrzymuje się w reakcji odpowiedniej pochodnej 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu z azydkiem alkilu, często prowadzonej w obecności soli miedzi(I) jako katalizatora (Amblard, F.; Cho, J. H.; Schinazi, R. F. Chem. Rev. 2009, 109, 4207; Najem, C.; Sansano, J. M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567; Tron, G. C.; Pirali, T.; Billington, R. A.; Canonico, P. L.; Sorba, G.; Genazzani, A. A. Med. Res. Rev. 2008, 28, 278; Pathak, T. Chem. Rev. 2002, 102, 1623). Metoda ta jest szczególnym przypadkiem 1,3-dipolarnej cykloaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych, prowadzącej do 1,4-dipodstawionych-1H-1,2,3-triazoli (Meldal, M.; Torn0e, C. W. Chem. Rev. 2008, 108, 2952; Kolb, H. C.; Sharpless, Κ. B. Drug Discov. Today 2003, 8, 1128). Przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli w reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych są nieliczne i ograniczone do 2-podstawionych-4-arylo-2H-1,2,3-triazoli, zawierających w pozycji 2 podstawnik allilowy (lub typu allilowego) (Kamijo, S.; Jin, T.; Huo, Z.; Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7786; Jin, T.; Kamijo, S.; Yamamoto, Y. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3789) lub podstawnik hydroksymetylowy (Kalisiak, J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. Org. Lett. 2008, 10, 3171). W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-alkilo-NH-1,2,3-triazolu (Yan, W.; Wang, Q.; Chen, Y.; Petersen, J. L.; Shi, X. Org. Lett. 2010, 12, 3308; Oliwia, C. G.; Jagerovich, N.; Goya, P.; Alkorta, I.; Elguero, J.; Cuberom, R.; Dorbal, A. Archivoc 2010, ii, 127; Blass, B. E.; Coburn, Κ.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.; Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629; Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367; Kim, D.-K.; Kim, J.; Park, H.-J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2401). Synteza tą metodą pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]tyminy o wzorze 1 jest nieefektywna, powstaje mieszanina produktów. Docelowy związek o wzorze 1 powstaje w niewielkiej ilości, towarzyszy mu produkt alkilowania pierścienia tyminowego. Rozdzielenie mieszaniny znanymi metodami jest nieskuteczne.

₁

Nieoczekiwanie okazało się, że związek o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza CH3, a R oznacza grupę cyjanometylową można otrzymać w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie

3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion o wzorze ogólnym ₁

3, w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2, w którym G oznacza grupę cyjanową a M oznacza atom wodoru, prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie Ν,Ν-dwumetyloformamidzie, z dodatkiem trzeciorzędowej aminy, korzystnie diizopropyloetyloaminy lub 1,8-diazabicykloundek-7-enu. W drugim etapie, wyodrębniony produkt ₁ pośredni o wzorze ogólnym 4, w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie a W oznacza grupę cyjanometylową, poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, lub działaniu amoniaku w roztworze alkoholowym, korzystnie metanolowym, otrzymując pochodną 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze ogól₁ nym 1, w którym R¹ i R ma podane wyżej znaczenie.

5-Metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion o wzorze ogólnym 3 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (Lazrek, H. B.; Taourirte, M.; Oulih, T.; Barascut, J. L.; Imbach, J. L.; Pannecouque, C.; Witrouw, M.; De Clercq, E. Nucleos, Nucleot. Nucl. Acids 2001, 20, 1949).

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1.

5-Metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Etap 1. Do roztworu 1-propargilotyminy (1.32 g, 8.0 mmol) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (25 mL) dodaje się bezwodny K2CO3 (5.53 g, 40.0 mmol) i całość miesza przez 30 min

PL 216 587 B1 w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się piwalonian chlorometylu (2.41 g, 16.0 mmol) i mieszaninę pozostawia na 2 dni w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się przez Celit. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (CHCI3). Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (2.07 g, 93%) w postaci białego ciała stałego (tt 93 - 96°C).

δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.48 (t, 1H, ⁴JH,H 2.5), 4.56 (d, 2H, ³JH,H 2.5), 5.95 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).

δc (125 MHz, CDCI3) 13.12, 27.12, 37.65, 38.92, 65.33, 75.48, 76.34, 110.84, 137.46, 150.56, 162.70, 177.60.

HRMS (El, 70 eV) m/z obl. dla C14H18N2O4 M⁺ 278.1267; ozn. 278.1277.

Etap 2. Mieszaninę azydku trimetylosililu (2.77 g, 24 mmol), 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.32 g, 4.7 mmol) i toluenu (5 mL) ogrzewa się przez 1 dobę w łaźni olejowej o temperaturze 120°C. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 95/5, v/v).

Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion (1.20 g, 79%) w postaci bezbarwnego oleju.

δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.15 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H, NH).

δc (50 MHz, CDCI3) 13.09, 27.10, 38.98, 43.61,65.19, 110.81, 130.26 (br), 139.23, 141.74 (br), 151.06, 163.01, 177.90.

HRMS (ESI) m/z obl. dla C14H19N5O4Na [M + Na]⁺ 344.1329; ozn. 344.1318.

P r z y k ł a d 2.

1-[(2-(2-Cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Etap 1. 1 ,8-Diazabicykloundek-7-en (251 mg, 1.65 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (480 mg, 1.5 mmol) i akrylonitrylu (120 mg, 2.25 mmol) w bezwodnym N,N-dwumetyloformamidzie (5 mL). Całość miesza przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy w bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 99/1, v/v).

Otrzymuje się 1-[(2-(2-cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion (454 mg, 81%) w postaci bezbarwnego oleju.

δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.16 (s, 9H), 1.92 (d, 3H, ⁴JH,H 1.0), 3.03 (t, 2H, ³JH,H 7.0), 4.67 (t, 2H, ³JH,H 7.0), 4.95 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.16 (q, 1H, ⁴JH,H 1.0), 7.66 (s, 1H).

δc (50 MHz, CDCI3) 12.93, 18.38, 26.96, 38.88, 43.24, 49.91, 65.06, 110.70, 116.15, 134.85, 138.59, 143.49, 150.78, 162.64, 177.46.

δc (125 MHz, DMSO-Ć6) 12.39, 17.83, 26.62, 38.24, 43.23, 49.70, 64.94, 108.26, 118.08, 133.90, 140.94, 143.76, 150.29, 162.39, 176.60.

HRMS (ESI) m/z obl. dla w C17H22N6O4Na [M + Na]⁺ 397.1595; ozn. 397.1588.

Etap 2. Mieszaninę 1-[(2-(2-cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu (247 mg, 0.6 mmol), wody amoniakalnej (25%) (5 mL) i metanolu (5 mL) pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z metanolu.

Otrzymuje się 1-[(2-(2-cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion (138 mg, 84%) w postaci białego ciała stałego (tt >155°C rozkład).

δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.75 (br s, 3H), 3.13 (t, 2H, ³JH,H 6.2), 4.69 (t, 2H, ³JH,H 6.2), 4.93 (s, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 11.38 (br s, 1Η, NH).

δc (50 MHz, DMSO-Ć6) 12.00, 17.91, 42.02, 49.75, 109.11, 118.19, 133.87, 141.06, 144.24, 150.81, 164.34.

HRMS (ESI) m/z obl. dla C11H12N6O2Na [M + Na]⁺ 283.0914; ozn. 283.0921.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno- ₁ w którym R¹ oznacza CH3, a R oznacza grupę cyjanometylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno- ₁ w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2,

G Η

Μ Η w którym G oznacza grupę cyjanową a M oznacza atom wodoru, prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, z dodatkiem trzeciorzędowej aminy a w drugim etapie, wyodrębniony produkt pośredni o wzorze ogólnym 4, ₁ w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie a W oznacza grupę cyjanometylową poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, lub działaniu amoniaku w roztworze alko-holowym.

PL 216 587 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się N,N-dwumetyloformamid.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trzeciorzędową aminę stosuje się diizopropyloetyloaminę lub 1,8-diazabicykloundek-7-en.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie jako alkohol stosuje się metanol.