JP5773875B2 - オキサゾリジノンおよびそれらを含む組成物を調製する方法 - Google Patents

オキサゾリジノンおよびそれらを含む組成物を調製する方法 Download PDF

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Description

１つの化学クラスとしてのオキサゾリジノンには、細菌感染症およびアテローム性動脈硬化症のような病状の療法および予防のための薬剤としての広範な用途が見出されている。これらの化合物の有用性により、例えばＵＳ２００７００４９７５９に開示の銅触媒によるクロスカップリングのように、それらを合成する効率的な経路を発見するための努力が促されてきた。参照により本明細書にその全体が組み込まれているＵＳ２００７０１５５７９８には、最近、置換ピリジニルフェニル部分を特徴とする強力な抗細菌オキサゾリジノンが開示された。これらの部分は、最初はスズに基づくカップリングを必要とする合成経路によって組み込まれたが、いかなる残留スズ化合物もその毒性のために医薬の用途には望ましくない。したがって、スズ試薬の使用を必要としない置換（ピリジニル）フェニルオキサゾリジノンの合成経路が求められている。
新規な方法は、オキサゾリジノン含有化合物の調製において有用である。
次の構造の化合物
Figure 0005773875
 ［式中、
ＲはＨであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有し任意選択で置換されている５員または６員の複素環である］
を合成する方法であって、
次の構造を有する化合物
Figure 0005773875
 ［式中、Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される］を強塩基または有機リチウム塩で処理し、次いで、得られたアニオンに、
Figure 0005773875
 を作製する条件下で、酪酸グリシジルを添加することを含む方法。
いくつかの態様において、この処理工程は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような促進化合物の存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、該方法は、
Figure 0005773875
 を
Figure 0005773875
 ［式中、Ｒ’はＰＯ（ＯＨ）２である］
を生成する条件下で、ＰＯＣｌ３、ＰＯＣｌ（ＯＢｎ）２、またはＰ（Ｎ−ｉＰｒ２）（Ｏ−ｔＢｕ）２と反応させることを含むさらなる工程を含む。
また、該方法は、次の構造の化合物
Figure 0005773875
 ［式中、Ｒ’はＰＯ（ＯＨ）２である］を次の構造の化合物
Figure 0005773875
 ［式中、Ｒ’’は、ＰＯ（ＯＨ）２の薬学的に許容される塩である］
を生成する条件下で、塩基で処理することも含み得る。いくつかの態様において、該塩基は、ナトリウム含有塩基である。いくつかの態様において、Ｒ’’は、ＰＯ３Ｎａ２である。
中間体を作製する別の方法、または上記の工程の前のさらなる工程は、次の構造の第１の中間体
Figure 0005773875
 ［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメタンスルホナートからなる群から選択されるような脱離基である］と、次の構造の第２の中間体
Figure 0005773875
 ［式中、Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨならびに任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］とを次の構造の化合物
Figure 0005773875
 を生成する条件下で、カップリングさせることを含む。
いくつかの態様において、このカップリングは、パラジウムに結合しているホスフィンリガンドのような、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム錯体の存在下で実施される。
中間体を作製する別の方法、または上記のカップリング工程の前のさらなる工程は、
ａ）構造５ａのハロゲン化アリール
Figure 0005773875
 ［式中、Ｘ１は脱離基である］をｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、次いで、得られたアニオンを
Figure 0005773875
 を生成する条件下で、ホウ酸トリアルキルエステルと反応させること、または
ｂ）構造５ａのハロゲン化アリールを
Figure 0005773875
 を生成する条件下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２のようなパラジウム触媒、およびジボロン酸のジピナコラートエステルで処理することを含む。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３、および
Figure 0005773875
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているテトラゾリル基のような、例えば２−メチル−テトラゾール−５−イルなどの任意選択で置換されているピロール、フラン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、チアゾールまたはピラジンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、該方法は、次の構造の化合物
Figure 0005773875
 を酪酸グリシジルなどのグリシジルエステルで処理することをさらに含む。いくつかの態様において、該グリシジルエステルは、例えば酪酸Ｒ−（−）−グリシジルのように、Ｒ立体化学を有する。この処理工程は、リチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で実施することもできる。
本明細書に記載の方法から作製される化合物としては、
Figure 0005773875
 などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、該式の化合物は、次の構造を有する：
Figure 0005773875
 ［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有し任意選択で置換されている５員または６員の複素環である］。
いくつかの実施形態において、該式の化合物は、次の構造を有する：
Figure 0005773875
 ［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨならびに任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］。
いくつかの態様において、組成物は、本明細書中の方法に従って調製されるような本明細書中の化合物および次の構造を有する二量体
Figure 0005773875
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有し任意選択で置換されている５員または６員の複素環である］
またはこの二量体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの態様において、Ｒ１ａはＦであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｈｅｔは２−メチル−テトラゾール−５−イルである。
さらなる実施形態において、組成物は、上記の方法に従って調製されるような本明細書中の化合物を含み、ここで、該組成物はスズ不純物を欠いている。
置換（ピリジニル）フェニル−オキサゾリジノン
Figure 0005773875
 ［式中、Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有し任意選択で置換されている５員または６員の複素環であり、例えば、任意選択で置換されているテトラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリル部分などである］を合成するために方法を提供する。いくつかの態様において、Ｈｅｔは、２−メチル−テトラゾール−５−イルのような任意選択で置換されているテトラゾリルである。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、少なくとも１つはＦであり、
Ｒは、Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、および薬学的に許容できるＰＯ（ＯＨ）２の塩から選択される。
特に明記しない限り、本明細書では、専門用語は、それらの通常の意味、特に、マグローヒル科学技術用語大辞典、第６版に明記される意味をとる。
いくつかの実施形態において、方法は、以下の経路（[００４２]スキーム１）によって置換Ｎ−（ピリジニル）アリールオキサゾリジノンを合成することを含む。
スキーム１
Figure 0005773875
スキーム１では、Ｒｘｎ１において第１の中間体（４）を第２の中間体（６）とカップリングさせてカップリング生成物（７）を得て、次いで、Ｒｘｎ２においてグリシジルエステルで処理して化合物（１）を得る。
スキーム２
Figure 0005773875
スキーム２では、中間体６は、中間体５ａを、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリチウムのような、例えばｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどの強塩基２当量で処理し、次いで、ＺｎＣｌ２またはＢ（ＯＲ）３、即ち、Ｃ１〜Ｃ６トリアルコキシボロナート、例えばトリイソプロピルボロナートなどの適切な求電子試薬を添加することによって生成させることができる。該求電子剤がトリアルコキシボラートエステルである場合に得られた反応混合物の水性後処理により、ボロン酸６ａが得られる。５ａのジアニオンを環状ボロナートエステルで処理すると、環状ボロン酸エステル６ｂを単離できる。さらに、求電子剤がＺｎＣｌ２である場合には、亜鉛試薬６ｃを単離できる。代替的に、宮浦ホウ素化法（Ｍｉｙａｕｒａ Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２、２１９、１１〜５９）によってボロン酸を調製することもできる。この反応では、パラジウム触媒を使用して、例えばジボロン酸のジピナコラートエステルのようなジボロン酸のジエステルをハロゲン化アリール（５ａ）にカップリングさせる。得られたボロン酸エステル６ｂは、水性酸でボロン酸６ａに加水分解することができる。さらに、トリフルオロボラート誘導体６ｄは、ＫＦおよび／またはＫＨＦ２での処理により、ボロン酸６ａから生成させることができる。
上記のスキームにおいて、Ｘは脱離基である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメタンスルホナートから選択される。
Ｘ１は脱離基である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有し任意選択で置換されている５員または６員の複素環であり、任意選択で置換されているピロール、フラン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、チアゾールまたはピラジンなどが挙げられる。いくつかの態様において、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているテトラゾリルまたは２−メチル−テトラゾール−５−イルである。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは、置換されていないか、または１個もしくは２個の置換基を有する。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、少なくとも１つはＦであり、
Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨならびに任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールから独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］から選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）２またはピナコラトボラート、即ち、
Figure 0005773875
 であり、例えば、Ｂ（ＯＨ）２である。Ｃ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールは、任意選択でＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。根岸反応を実施して、ＹがＺｎＣｌである化合物を生成することもできる（Ｎｅｇｉｓｈｉ：Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．１９８８、３３、３８１〜４０７）。
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは、置換されていなくてもよく、または任意選択で、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ１〜４チオオキソアルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立に選択されるような、１種または複数の置換基で置換されていてもよい。
スキーム１においても、Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ベンジルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、置換されていないか、または独立に任意選択でハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルオキシなどのアルコキシで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、［００７１］ＲはＨである。
クロスカップリング反応Ｒｘｎ１の適切な触媒は、パラジウム錯体であり、例えば、パラジウムホスフィン錯体、即ちジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびＰＣｙ３の存在下でＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ベンジリデンアセトン）からｉｎ ｓｉｔｕで調製されるものなどである。カップリングさせる基質に対するＰｄ錯体の割合は重大ではないが、（４または６のいずれと比較しても）約１モル％が有用であることが知られている。
オキサゾリジノン環を生成する環化は、Ｒｘｎ２において、７を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で、リチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基または有機リチウム塩、例えばｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで、Ｒ−（−）−グリシジルエステルなどのグリシジルエステル、例えば酪酸エステルで処理することによって達成され、化合物１（Ｒ＝Ｈ）が得られる。一実施形態では、塩基としてリチウムヘキサメチルジシラジドを、かつ溶媒としてＴＨＦを、反応を促進するためにＤＭＰＵ存在下で、約０℃〜約３０℃の間の温度で、かつグリシジルエステルに対する７の化学量論組成をモルを基準にして約１：１で使用する。
望ましい場合には、よく知られた方法に従って、化合物１（Ｒ＝Ｈ）を、例えば、ＰＯＣｌ３での処理によって、二水素リン酸塩にさらに変換することができる。例えば、化合物１（Ｒ＝Ｈ）をＰＯＣｌ３で処理した後に水でクエンチするか、または、第１の工程でリン酸トリエステルを調製して第２の工程（例えば、ベンジルエステルを取り除くためにはＨ２／Ｐｄ−Ｃ）で保護基を除去する、ＰＯＣｌ（ＯＢｎ）２のような保護された形態のオキシ塩化リンを使用する２工程の方法で処理することができる。代替的に、５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンをＰ（Ｎ−ｉＰｒ２）（Ｏ−ｔＢｕ）２で処理し、次いで、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化し、次いで、塩基または水性酸で処理してｔｅｒｔ−ブチルエステルを取り除くことができる）。
得られた二水素リン酸塩化合物１（Ｒ＝ＰＯ（ＯＨ）２）をＮａＯＭｅまたは他の適切なナトリウム含有塩基との反応によって化合物１の二ナトリウム塩（Ｒ＝ＰＯ（Ｏ）２ ２Ｎａ）のような薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。
医薬品化学の技術分野の当業者は、「薬学的に許容される塩」という用語が生物学的に適合するカチオンおよび／またはアニオンで生成した塩を指すことを適切であると認めるであろう。こうしたカチオンとしては、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛などの金属元素のカチオン、および、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン−塩などの窒素含有有機塩基の第四級カチオンなどが挙げられる。こうしたアニオンとしては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモイン（palmoic）酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホンヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイン（steroic）酸、タンニン酸および同様の酸などの無機酸のアニオンなどが挙げられる。
本明細書中の方法によって調製されるオキサゾリジノンは、ＵＳ２００７０１５５７９８の方法に従って調製されてきたオキサゾリジノンとは異なる。スズを含む反応物を使用していないため、本明細書に記載の方法に従って作製されるオキサゾリジノンは、スズ不純物を含まない。さらに、いくつかの実施形態において、例えば、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を使用してヒドロキシルを二水素リン酸塩に変換したバッチにおいて、二量体不純物が観察されている。特に、ＴＲ−７０１の分子は、例えば以下の構造を有するような二量体を形成する少なくとも１個のＰ−Ｃｌ結合を含有するリン酸エステルの分子と反応する。
Figure 0005773875
不純物は、検出可能ないくらかの量で存在し、該組成物の約１０重量％未満で、場合によっては、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満または１％未満、例えば０．１％未満または０．０５％未満で存在する。したがって、いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中の方法に従って調製されるようなオキサゾリジノンおよび二量体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、いかなるスズ不純物も欠いているオキサゾリジノンを含む。
本明細書中の方法によって調製されるオキサゾリジノンは、医薬品として有用であり、参照によりその全体が組み込まれているＵＳ２００７０１５５７９８に詳細に開示されているように、細菌の増殖を阻害するのに特に有用である。
本明細書中で使用される場合、「約」および「実質的に」という用語は、依然として所望の機能を果たすまたは所望の結果を達成する、明示の量に近い量を表す。例えば、「約」および「実質的に」という用語は、明示の量の１０％未満の範囲内、５％未満の範囲内、１％未満の範囲内、０．１％未満の範囲内、および０．０１％未満の範囲内の量を指し得る。
（実施例）
以下の非限定的な実施例により、本発明の方法の実施を例示する。
試験および分析のデータ
試薬は、市販の供給源から購入し、そのまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシランを内部参照として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ３００分光計上で３００ＭＨｚでまたはＡＶＡＮＣＥ５００分光計上で５００ＭＨｚで得た。炭素核磁気共鳴スペクトルは、溶媒のピークを参照として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ５００分光計上で１２５ＭＨｚで得た。リン核磁気共鳴スペクトルは、リン酸を参照として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ５００分光計上で２０２ＭＨｚで得た。フッ素核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ３００分光計上で２８２ＭＨｚで得た。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ分光計上でエレクトロスプレーイオン化で得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｗｈａｔｍａｎ４５００〜１０１番（Ｄｉａｍｏｎｄ ＭＫ６Ｆ番シリカゲル６０Å）プレートを使用して実施した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）または過マンガン酸カリウム染色を使用して実施した。ＨＰＬＣ分析は、以下の方法を用いてＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（１５０×４．６０ｍｍ、３．５μｍ）またはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（７５ｍｍ×４．６ｍｍ×２．５μｍ）を備えたＶａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ ＨＰＬＣ上で特定の波長で検出器を用いて得た。
方法Ａ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム）
Figure 0005773875
方法Ｂ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム）
Figure 0005773875
方法Ｃ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム）
Figure 0005773875
５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン、３の調製
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入／排気口、熱電対およびマントルヒーターを備えた２２Ｌの三つ口丸底フラスコに、５−ブロモ−２−シアノピリジン（７９９ｇ、４．３７ｍｏｌ、１重量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４Ｌ、８体積）、塩化アンモニウム（３５０．３ｇ、６．５５ｍｏｌ、１．５当量）、およびアジ化ナトリウム（４２５．７ｇ、６．５５ｍｏｌ、１．５当量）を撹拌しながら入れた。内部反応器温度設定値は、８５℃（目標温度は９０℃）に調整した。４５分後に温度設定値に達し、反応物は、４０分間にわたり９４℃まで自己発熱を続けた。この反応は、７６．７％（ＡＵＣ）のテトラゾールアンモニウム塩のアッセイと、ＨＰＬＣ分析による出発物質の完全な消費により、１時間後に完了したと判断された。この混合物を冷却し、室温で濾過した。反応器および湿った濾塊を２−プロパノール（３．２Ｌ、４体積）で洗浄し、外界温度の高真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体（８４７．９ｇ、収率８０％、ＡＵＣ８９．９％）としてテトラゾールアンモニウム塩を得た。熱安定性を知るために、このテトラゾールアンモニウム塩について示差走査熱量測定試験を実施した。この塩は、約２２８℃で溶解し、約２７０℃でエネルギー分解を受けた。
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン、４（Ｘ＝Ｂｒ）の調製
氷／塩水浴中に設置した、オーバーヘッド撹拌機、窒素導入／排気口、および熱電対を備えた２２Ｌの四つ口丸底フラスコに、テトラゾールアンモニウム塩（８３５．０ｇ、３．４４ｍｏｌ、１重量）、テトラヒドロフラン（７．５Ｌ、９体積）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ、３体積）および水酸化ナトリウム粉末（３４３．５ｇ、８．５９ｍｏｌ、２．５当量）を撹拌しながら入れた。内部反応器温度が１２℃になるように調整し、その後、２０℃未満の反応温度を維持しながら、ヨードメタン（１．２２ｋｇ、８．５９ｍｏｌ、２．５当量）を５０分間かけて滴下して添加した。添加時間２０分後、急激な温度上昇のため、添加を中断し、反応物は１０分間にわたり１５〜２０℃で自己発熱を続けた。残りの添加は、一定温度（１８℃）で完了した。添加完了後、氷／塩水浴を除去し、反応器に水凝縮器およびマントルヒーターを備えつけた。内部反応器温度は４０℃に調整したが、反応物は４８℃まで自己発熱を続けた。この反応は、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の完全な消費により、６時間後に完了したと判断された。便宜上、反応混合物を室温まで一晩冷却した。ＴＨＦを蒸留によって除去し、反応器に水（８．３５Ｌ、１０体積）を入れた。スラリーを３０分間撹拌して真空濾過によって濾過し、反応器および濾塊を水（４．２Ｌ、５体積）で洗浄して、粗製物４／Ｎ１異性体混合物を桃色の固体（５００．７ｇ、収率６１％、３．８５：１ ４：Ｎ１）として得た。
この固体（５００．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ、５体積）に溶解し、６ＮのＨＣｌ水（７．５Ｌ、１５体積）を添加した。この二相の混合物を撹拌し、層を分離した。この時点で、所望の生成物は、ＨＣｌ水の層にある。ＣＨ２Ｃｌ２層を６ＮのＨＣｌ水（４．５Ｌ、３×３体積）でＨＰＬＣ分析によって＜５％のＡＵＣ４が示されるまで洗浄した。結合した６ＮのＨＣｌの抽出物を反応器に移し、内部温度を４０℃未満に維持しながら、ｐＨを５０％ＮａＯＨ水（約３．２Ｌ）で１０．６に調整した。真空濾過によって固体を分離し、反応器および濾塊を水（１Ｌ、２体積）ですすぎ、ＨＰＬＣ分析および１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認されるように、粗製物４を黄色／橙色の固体（３２２．４ｇ、回収率６４％、収率３９％、ＡＵＣ ４ ９３．５％、ＡＵＣ Ｎ−１異性体４．１％）として得た。
粗製物４を５０℃で１時間、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）再スラリー（１．６１Ｌ、５体積）によってさらに精製した。室温まで冷却してすぐに、固体を濾過し、反応器および濾塊を追加のＩＰＡｃ（５００ｍＬ、１．６体積）で洗浄して、ＨＰＬＣ分析および１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認されるように、精製した４をオフホワイト／黄色の固体（２７５．５ｇ、回収率８５％、収率３３％、ＡＵＣ９８．２％）として得た。４のＤＳＣ分析により、約２４５℃で分解熱が示された。
ベンジル（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバメート、５の調製
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入／排気口、滴下漏斗および熱電対を備えた１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（８００．０ｇ、４．２１ｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘロット＃Ｑ１３Ｈ）、ＴＨＦ（６．４Ｌ、８体積）、および固体の炭酸水素ナトリウム（５３０．５ｇ、６．３２ｍｏｌ、１．５当量）を入れた。滴下漏斗に、クロロギ酸ベンジル（８６１．９ｇ、５．０５ｍｏｌ、１．２当量）を入れ、これを７０分間かけて反応器に滴下して添加した。反応の温度は、氷水浴で２０℃未満に維持した。このバッチを室温で１時間熟成させた。その時点では、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示された。反応混合物を２２Ｌフラスコに移し、この混合物を水（６．４Ｌ、８体積）で希釈した。この二相混合物を５０℃まで加熱し、１６時間温度を維持して過剰なクロロギ酸ベンジルをクエンチした。下の水相を除去するために、混合物を分液漏斗に熱いまま移した。水層と共にとられたラグ層が観察された。ＴＨＦ層をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙に通して濾過して一部の粒子を除去し、蒸留の準備をした２２Ｌフラスコにこの混合物を移した。ヘプタンを数回に分けて添加し、蒸留してＴＨＦを除去した。（最初の量のヘプタンを添加する前に、いくらかのＴＨＦをまず蒸留することが最適である点に注意されたい。）合計２６．５Ｌのヘプタンを添加し、回収した全留出物は２５Ｌであった。この時点で、ポット温度は９７．７℃に達しており、移動してきた留出物は１Ｈ ＮＭＲ分析によって０．９％のＴＨＦを含んでいた。この混合物を室温まで冷却し、濃厚な白色のスラリーを濾過した。濾塊をヘプタン（４Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中、４０℃で乾燥させて、１２５７．０ｇの中間体５（収率９２％）を得た。ＨＰＬＣアッセイは、９８．３％（ＡＵＣ）であった。
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニルボロン酸６（Ｒ１ａ＝Ｆ、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｙ＝Ｂ（ＯＨ）２）の調製
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、２Ｌの滴下漏斗、および窒素導入用アダプターを備えた２２Ｌの三つ口丸底フラスコに、中間体５（１．００ｋｇ、３．０８ｍｏｌ、ＡＭＲＩロット＃ＣＡＲ−Ｌ−１８（３））、ＴＨＦ（１０Ｌ、１０体積）およびホウ酸トリイソプロピル（６３８．２ｇ、３．３９ｍｏｌ、１．１当量）を入れた。この混合物をドライアイス／アセトン浴中で撹拌して−７２℃まで冷却した。該滴下漏斗に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｌ、６．４８ｍｏｌ、２．１当量）を数回に分けて入れ、これを約２時間かけて反応物に滴下して添加した。添加中の最高温度は−６５℃であった。反応は、ＨＰＬＣ分析によって、完了したと考えられた。アセトンを冷却浴から除去し、反応物が−１℃まで温度上昇することを許容しながら、反応を２０％塩化アンモニウム水溶液（５．５Ｌ）でクエンチした。相を分離し、乾燥のため、ＴＨＦ層を蒸発させた。粗製生成物を３：２のエタノール／水（１０Ｌ、１０体積）中、室温で１時間再スラリー化した。この混合物を濾過し、濾塊を３：２のエタノール／水（２×２Ｌ）ですすいだ。生成物を真空オーブン中、室温で乾燥させて、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）によって８９．８％（ＡＵＣ）である５９２．８ｇの中間体６（収率６６％）を得た。この物質は、１９Ｆ ＮＭＲ分析および２４０ｎｍでのＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）によりきわめて純度が低かった。
この方法のその後の展開では、３：２のエタノール／水の代わりに２．５体積のＣＨ２Ｃｌ２を使用して粗製生成物を再スラリー化し、これにより、１９Ｆ ＮＭＲスペクトルおよび２４０ｎｍでのＨＰＬＣで観察された不純物であった脱ブロモ副産物が除去された。
ベンジル（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）カルバメート、７（Ｈｅｔ＝２−メチルテトラゾール−５−イル、Ｒ１ａ＝Ｆ、Ｒ１ｂ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｚ）（参照：ＪＡＳ−Ｇ−９６）（参照：ＣＡＲ−Ｌ−９３、ＤＵＧ−ＡＦ−２０２）の調製
５Ｌの三つ口丸底フラスコに、４（２００．０ｇ、０．８３３ｍｏｌ）を入れ、次いで、１，４−ジオキサン（３Ｌ、１５体積）を入れた。粗製化合物６（３６１．２ｇ、１．２４９ｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．４４ｇ、０．０１２５ｇ、０．０１５当量）、およびＰＣｙ３（７．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、０．０３当量）を入れ、窒素で３０分間脱気した。水（８００ｍＬ、４体積）中のＫ２ＣＯ３（１９５．７ｇ、１．７当量）の溶液を入れ、この反応物を７０℃まで加熱した。反応は、０．５面積％の４を残して１時間後に完了した。この反応物を５０℃まで冷却し、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（４０ｇ、０．２重量）を添加して３０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（４０ｇ、０．２重量）を入れ、次いで、反応物を、水（３００ｍＬ）で湿らせたＣｅｌｉｔｅ５４５（１００ｇ、０．５重量）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅから水への熱い濾過により、生成物の沈澱が生じた。テトラヒドロフラン（１．２Ｌ、６体積）および塩水（６００ｍＬ、３体積）を添加し、生成物を室温で再溶解した。相はきれいに分離した（Ｖｍａｘ＝２８体積）。ジオキサンを濃縮し、エタノール（１Ｌ、５体積）を添加して、濃縮した。次いで、この生成物をエタノール：水（４：１、２Ｌ、１０体積）中、７０℃で再スラリー化し、３時間かけて室温まで冷却し、濾過し、エタノール（２×４００ｍＬ）で洗浄した。化合物７は、ＨＰＬＣ分析によって９７．７％（ＡＵＣ）の純度で収率８７％（２９２．６ｇ）で単離された。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲにより、１種類の化合物の存在が示された。Ｐｄ分析により、１３５ｐｐｍのＰｄが生成物中にあることが示された。
パラジウムのレベルをさらに低下させるために、中間体７を酢酸エチルから再結晶させた。５Ｌの三つ口丸底フラスコに、中間体７（１３０ｇ）および酢酸エチル（３．９Ｌ、３０体積）を入れた。このスラリーを、固体が溶解する７５℃に加熱した。この熱い溶液を濾過してすべてのパラジウム黒色物を除去し（０．２〜０．４５μのフィルターが最適）、新たな５Ｌのフラスコに戻した。この酢酸エチル溶液を大気圧で蒸留して２．２Ｌの酢酸エチル（沸点７７〜７８℃）を除去した。この溶液を２２℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。フラスコおよび濾塊を酢酸エチルの酢酸エチル（３×１３０ｍＬ）で洗浄した。精製した中間体７を真空オーブン中、５０℃で乾燥させて、１１０．５ｇの中間体７（収率８５％）を得た。精製中間体７のＨＰＬＣアッセイは、９８．５％（ＡＵＣ）であった。精製生成物中のパラジウムレベルは、６ｐｐｍであった。母液を蒸発させて１８ｇの粗製生成物（回収率１４％、Ｐｄ ２２５４ｐｐｍ）を回収した。
「ＴＲ−７００」とも呼ばれる、（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン、１（Ｒ＝Ｈ）の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、５００ｍＬの滴下漏斗および窒素導入用アダプターを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコを窒素気流下、ヒートガンで６０℃の内部温度まで乾燥した。このフラスコに、中間体７（１１０．０ｇ、０．２７２ｍｏｌ、ＡＭＲＩロット＃ＤＵＧ−ＡＦ−２０２（１））および無水ＴＨＦ（２．２Ｌ、２０体積）を入れた。スラリーを撹拌して、薄緑色の溶液が生じた。滴下漏斗に、１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（２９９ｍＬ、０．２８６ｍｏｌ、１．０５当量）を入れた。中間体７の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ溶液を約２５分間かけて滴下して添加した。赤色の溶液が生じた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＰＵ（３４．９ｇ、０．２７２ｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物が黄色のスラリーに変化した。このバッチを氷浴中で５．７℃まで冷却した。次いで、酪酸Ｒ−（−）−グリシジル（４１．２５ｇ、０．２８６ｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加した。この混合物を氷浴中で０．５時間撹拌し、次いで、室温まで暖めて一晩撹拌した。反応物はこの時点で黄褐色のスラリーを形成し、１５時間後のＨＰＬＣ分析により、約８７％のＴＲ−７００、１．６％の中間体７、および約７％のＴＲ−７００の酪酸エステルがあることが示された。メタノール中の少量のナトリウムメトキシド（１１ｍＬ、０．１体積）を添加し、このバッチを１時間撹拌して残ったエステルを除去した。中間のＨＰＬＣ分析により、この時点で約９０．７％のＴＲ−７００および０．２％の該酪酸エステルがあることが示された。１０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（１．１Ｌ、１０体積）を加えることによって反応をクエンチした。塩化アンモニウム溶液を添加するとすぐに２２℃〜２５℃の中程度の発熱現象が観察された。この二相混合物を７０℃（大気圧）のポット温度まで蒸留して約２．２ＬのＴＨＦを除去した。これにより、濃厚なスラリーが形成され、これを水（５５０ｍＬ、５体積）で希釈した。このスラリーを室温（２３．６℃）まで冷却し、濾過した。濾塊を水（１．１Ｌ、１０体積）およびメタノール（５５０ｍＬ、５体積）で洗浄し、ＴＲ−７００を白色の固体として得た。湿った濾塊を真空オーブン中、５０℃で一晩乾燥させて、ＨＰＬＣ分析によって９７．８％（ＡＵＣ）である８９．７ｇのＴＲ−７００（収率８９％）を得た。このＴＲ−７００を２．７Ｌ（３０体積）の４：１のメタノール／水中、７０℃で再スラリー化し、２３℃まで冷却し、濾過してメタノール（１８０ｍｌ）で洗浄することによってさらに精製した。これにより、観察される過度にアルキル化された生成物がいくらか除去された。精製ＴＲ−７００は収率９６％（全収率８５％）で回収され、その純度はＨＰＬＣ分析で９８．４％（ＡＵＣ）に改善されていた。パラジウム含有量は、１０ｐｐｍであった。
「ＴＲ−７０１ＦＡ」とも呼ばれる、（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン−二水素リン酸塩、１（Ｒ＝ＰＯ（ＯＨ）２）の調製
オーバーヘッドの機械的撹拌機、滴下漏斗、熱電対、窒素導入口、および循環冷却ユニットを備えた５Ｌのジャケット付き丸底フラスコに、ＴＲ−７００（７０．０ｇ、０．１８９ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４Ｌ、２０体積）、およびトリエチルアミン（５８．２ｇ、０．５７５ｍｏｌ、３当量）を入れた。そのスラリーを撹拌し、ジャケット温度を０℃に設定した。滴下漏斗に、ＴＨＦ（７０ｍＬ、１体積）中のオキシ塩化リン（８７．０ｇ、０．５６７ｍｏｌ、３当量）を入れた。内部温度が１℃に達してから、このＰＯＣｌ３溶液を４４分間かけて滴下して添加した。最大内部温度は、２．２℃であった。混合物を１〜２℃で３時間撹拌した。その時点では、ＨＰＬＣ分析により＜０．５％のＴＲ−７００が残っていることが示された。テフロンダイアフラムポンプを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに水（１．４Ｌ、２０体積）を入れ、氷塩水浴中で３．８℃に冷却した。反応混合物を１時間かけてクエンチ水の内層面にポンプで送りこんだ。クエンチ中の最高温度は、１１．９℃であった。クエンチ管内に水（約２１０ｍＬ）を入れて反応器およびポンプラインをすすいだ。黄色のスラリーを一晩撹拌した。このスラリーをＷｈａｔｍａｎ紙に通して濾過し、濾塊を水（７００ｍＬ、１０体積）およびメタノール（７００ｍＬ、１０体積）ですすいだ。生成物を真空オーブン中、室温で、恒量が得られるまで乾燥させた。粗製物ＴＲ−７０１ＦＡの収率は８１．６ｇ（９６％）であり、ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）による純度は９５．３％（ＡＵＣ）であった。
「ＴＲ−７０１」とも呼ばれる、（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン−リン酸塩、二ナトリウム塩、１（Ｒ＝ＰＯ３ ２Ｎａ）の調製
粗製物１（Ｒ＝ＰＯ（ＯＨ）２）（６０．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）を２Ｌの反応器に入れた。メタノール（７２０ｍＬ、１２体積）を添加し、スラリーを室温で撹拌した。メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（８６．１ｇ、０．３９８ｍｏｌ、３当量）を１３分間かけて滴下して添加した。反応温度は、ナトリウムメトキシドの添加中に２０．４℃から２６．８℃まで上昇した。スラリーを室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。反応器および濾塊をメタノール（３００ｍＬ、５体積）およびアセトン（３００ｍＬ、５体積）ですすいだ。生成物を真空オーブン中、５０〜６０℃で乾燥させ、６５．３ｇの粗製ＴＲ−７０１（収率９９％）を得た。この粗製生成物を水（６５３ｍＬ、１０体積）に溶解して、わら色の溶液を得た。この溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０カーボン（３．３ｇ、０．０５重量）と共に室温で３０分間撹拌した。このスラリーのｐＨは７．２であったので、５〜１０ｍＬの２ＮのＮａＯＨをこの溶液に添加してｐＨを１１まで上げた。このスラリーをＣｅｌｉｔｅ５４５（６５ｇ、水で湿らせた）に通して濾過した。いくらかの黒色物が通過した。濾液を０．４５μフィルターに通して再濾過したが、いくらかのカーボンが再び通過した。この濾液をアセトン（２．６Ｌ、４０体積）に滴下して添加し、得られたスラリーを便宜上一晩撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、アセトン（６５０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中、５０℃で乾燥させて、灰色である４６．９ｇの１（Ｒ＝ＰＯ２Ｎａ）（収率７１％）を得た。この物質のＨＰＬＣ純度は９９．０％（ＡＵＣ）であったが、これは灰色であったので、これを水（４７０ｍＬ）に再溶解した。この水溶液はｐＨ９．６であったので、水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを１０まで上げた。次いで、この溶液を０．４５μフィルターに通して濾過して色を除去する。この濾液をアセトン（１．８８Ｌ）に滴下して添加した。白色のスラリーを濾過し、アセトン（４７０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させた後、ＴＲ−７０１は、４３．２ｇ（全収率６６％）の重量であった。ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）は、９９．６％（ＡＵＣ）であった。このロットの１（Ｒ＝ＰＯ２Ｎａ）について実施した他の分析を表１に示す。
精製Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン−二水素リン酸塩、１（Ｒ＝ＰＯ（ＯＨ）２）の調製
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、粗製物１（Ｒ＝ＰＯ（ＯＨ）２）（９９．８ｇ、０．２２２ｍｏｌ、ＡＭＲＩロット＃８ＡＫ０２４２Ｃ）および水（１Ｌ、１０体積）を入れた。このスラリーのｐＨは、２．０５であった。５０．９％水酸化ナトリウム水溶液（３９．３ｇ、０．５０ｍｏｌ）を全体積で０．５Ｌの水に溶解することにより、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液の新しい溶液を調製した。この１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４４４ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ、２当量）を遊離酸のスラリーに滴下して添加した。ｐＨ５．７では、半分を少し超える水酸化ナトリウム溶液を添加しただけで、この固体は溶解した。添加終了時、ｐＨは８．５７であった。Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０カーボン（５．１ｇ、０．０５重量）をこの溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。このスラリーをＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙に通して濾過してバルクのカーボンを除去し、次いで、０．４５μフィルターに通して微粉を除去する。わら色の濾液をアセトン（４Ｌ、４０体積）を入れた１２Ｌの丸底フラスコに滴下して添加した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、濾過して、アセトン（５００ｍＬ、５体積）で洗浄した。湿った濾塊を３Ｌの丸底フラスコに入れ、窒素パージ下で一晩乾燥できるようにした。
二ナトリウム塩１（Ｒ＝ＰＯ２ ２Ｎａ）を水（１Ｌ、１０の体積）に再溶解し、次いで、溶液中に黒い斑点が観察された場合にはＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙に通して濾過した。この濾液をＴＨＦ（１Ｌ、１０体積）で希釈した。このＴＨＦ水溶液のｐＨは、９．５７であった。新たに調製した２Ｍの塩酸溶液（２２２ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ、２当量）を滴下して添加してｐＨ１．３４にした。約１７０ｍＬの２ＭのＨＣｌ溶液を添加するまで、生成物は沈澱しなかった。黄色のスラリーを濾過し、水（５００ｍＬ、５体積）およびメタノール（５００ｍＬ、５体積）ですすいだ。濾塊は、乾燥するにつれて亀裂が入ったので、すすぎの溶媒を添加する前に容易に外れた。生成物を真空オーブン中、６０℃で１９．５時間乾燥させて、７９．３ｇの１（Ｒ＝Ｐ（ＯＨ）２）（収率８０％）を得た。ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：９９．５％（ＡＵＣ）ｔＲ＝５．６分。１Ｈ ＮＭＲ分析および３１Ｐ ＮＭＲ分析は、帰属された構造と一致していた。ＮＭＲ分析による残留ＴＨＦのレベルは１６００ｐｐｍであり、パラジウムのレベルは１１ｐｐｍであった。乾燥を延長してもＴＨＦが除去されなかったので、以降のバッチは、貧溶媒としてエタノールを使用して作製した。
ビス｛［（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝二水素二リン酸塩（１の二量体）の単離
実施例８からの粗製物１をリン酸緩衝液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣシステム上でクロマトグラフィーを行った。移動相は、水の直線濃度勾配であり、アセトニトリルｔ＋０は１００ ５ Ｈ２Ｏであり、Ｔ＝２０は１００％アセトニトリルであった。分析用ＨＰＬＣを用いて、画分を分析した。二量体が濃縮されているのが認められる画分をプールして、６０％を超える二量体を含む溶液を得た。二量体が濃縮された画分のさらなる精製をセミ分取用ＨＰＬＣ上で行った。これにより純粋な二量体を得た：精密質量（ｍ／ｚ ８８３；Ｃ３４Ｈ３１Ｆ２Ｎ１２Ｏ１１Ｐ２についての計算値＝８８３．１６７９、実測値８８３．１６５８、Δ＝２．４ｐｐｍ ｍ／ｚ ９０５ Ｃ３４Ｈ３０Ｆ２Ｎ１Ｏ１１Ｐ２Ｎａについての計算値＝９０５．１４９８；実測値９０５．１４８４、Δ＝１．６ｐｐｍ）は、この化合物の該式を確認するものである。
表１．ＴＲ−７０１ （Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン、１ （Ｒ＝Ｈ）の解析
Figure 0005773875

Claims (39)

  1. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     ［式中、
    ＲはＨであり、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
    Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アシル、Ｃ １〜４ チオアルキル、Ｃ １〜４ チオオキソアルキル、ハロゲン置換Ｃ １〜４ アルキルおよびハロゲン置換Ｃ １〜４ アルコキシからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員の複素環である］
    を合成する方法であって、
    次の構造を有する化合物
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｒ２は、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいベンジル、およびハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される］を強塩基または有機リチウム塩の存在下、グリシジルエステルで処理し、下記構造を有する化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程を含む、前記方法。
  2. 前記処理工程の前に、パラジウムと下記構造を有する溶解した化合物との混合物を濾過する工程を含む、
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｈｅｔは、２−メチル−テトラゾール−５−イルであり、
    Ｒ１ａはＦであり、Ｒ１ｂはＨであり、
    Ｒ２は、ベンジルである］
    請求項１に記載の方法。
  3. 前記処理工程または前記濾過工程の前に、
    次の構造の第１の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｘは脱離基である］と、次の構造の第２の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］とをカップリングさせ、
    次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. ａ）構造５ａのハロゲン化アリール
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｘ１は脱離基である］を強塩基で処理し、次いで、得られたアニオンをＺｎＣｌ２またはホウ酸トリアルキルエステルと反応させ下記構造の化合物
    Figure 0005773875
     を形成する、または
    ｂ）構造５ａのハロゲン化アリールをパラジウム触媒、およびジボロン酸のジエステルで処理し、下記構造の化合物
    Figure 0005773875
     を形成する、
    ことによって、前記第２の中間体を調製する工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. Figure 0005773875
     を
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｒ’はＰＯ（ＯＨ）２である］
    ＰＯＣｌ３、ＰＯＣｌ（ＯＢｎ）２、またはＰ（Ｎ−ｉＰｒ２）（Ｏ−ｔＢｕ）２と反応させる工程
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  6. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｒ’はＰＯ（ＯＨ）２である］を塩基で処理し、次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｒ’’は、ＰＯ（ＯＨ）２の薬学的に許容される塩である］
    を生成する工程
    をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  7. 前記処理工程の前に、
    次の構造の第１の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｘは脱離基である］と、次の構造の第２の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］とをカップリングさせ、
    次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記カップリング工程の前に、
    ａ）構造５ａのハロゲン化アリール
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｘ１は脱離基である］を強塩基で処理し、次いで、得られたアニオンをホウ酸トリアルキルエステルと反応させ、下記構造の化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程または
    ｂ）構造５ａのハロゲン化アリールをパラジウム触媒、およびジボロン酸のジピナコラートエステルで処理し、下記構造の化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程
    をさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記第２の中間体を調製するのに使用される前記強塩基がｎ−ブチルリチウムである、および／または
    前記ジボロン酸のジエステルがジボロン酸のジピナコラートエステルである、
    請求項４に記載の方法。
  10. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     ［式中、
    Ｒ２は、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいベンジル、およびハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
    Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アシル、Ｃ １〜４ チオアルキル、Ｃ １〜４ チオオキソアルキル、ハロゲン置換Ｃ １〜４ アルキルおよびハロゲン置換Ｃ １〜４ アルコキシからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員の複素環である］
    を合成する方法であって、
    次の構造の第１の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｘは脱離基である］と、次の構造の第２の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、
    Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］とをカップリングさせ、
    次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程を含む、前記方法。
  11. 次の構造の第２の中間体
    Figure 0005773875
     ［式中、
    Ｒ２は、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいベンジル、およびハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
    Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］
    を作製する方法であって、
    ａ）次の構造５ａのハロゲン化アリール
    Figure 0005773875
     ［式中、Ｘ１は脱離基である］を強塩基で処理し、次いで、得られたアニオンをＺｎＣｌ２もしくはホウ酸トリアルキルエステルと反応させ下記構造の化合物
    Figure 0005773875
     を生成する工程または
    ｂ）構造５ａのハロゲン化アリールをパラジウム触媒、およびジボロン酸のジエステルで処理する工程を含む、前記方法。
  12. 前記強塩基がｎ−ブチルリチウムであるか、または
    前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２である、
    請求項１１に記載の方法。
  13. 前記処理工程が促進化合物の存在下で実施され、前記促進化合物が１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである、
    請求項１に記載の方法。
  14. ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメタンスルホナートからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  15. 前記カップリングがパラジウム錯体の存在下で実施される、請求項７に記載の方法。
  16. 前記パラジウム錯体が、パラジウムに結合しているホスフィンリガンドを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記パラジウム錯体が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記パラジウム錯体がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１７に記載の方法。
  19. ＹがＢ（ＯＨ）２、ＢＦ３、および
    Figure 0005773875
     からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  20. ＹがＢ（ＯＨ）２である、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｈｅｔが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アシル、Ｃ １〜４ チオアルキル、Ｃ １〜４ チオオキソアルキル、ハロゲン置換Ｃ １〜４ アルキルおよびハロゲン置換Ｃ １〜４ アルコキシからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよいピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびピラジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  22. Ｈｅｔが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アシル、Ｃ １〜４ チオアルキル、Ｃ １〜４ チオオキソアルキル、ハロゲン置換Ｃ １〜４ アルキルおよびハロゲン置換Ｃ １〜４ アルコキシからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよいテトラゾリル基である、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｈｅｔが２−メチル−テトラゾール−５−イルである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｈｅｔが２−メチル−テトラゾール−５−イルであり、ＸがＢｒである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記塩基がナトリウム含有塩基であり、Ｒ’’がＰＯ３Ｎａ２である、
    請求項６に記載の方法。
  26. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     をグリシジルエステルで処理する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  27. 前記グリシジルエステルが酪酸グリシジルである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記酪酸グリシジルがＲ立体化学を有する、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記酪酸グリシジルが酪酸Ｒ−（−）−グリシジルである、請求項２８に記載の方法。
  30. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     のグリシジルエステルでの前記処理が、強塩基であるリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
  31. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     が、
    Figure 0005773875
     である、請求項１に記載の方法。
  32. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     が、
    Figure 0005773875
     である、請求項５に記載の方法。
  33. 次の構造の化合物
    Figure 0005773875
     が、
    Figure 0005773875
     である、請求項２２に記載の方法。
  34. Ｘ及びＸ１がそれぞれＢｒであり、Ｒ２がベンジルであり、前記パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３であり、前記グリシジルエステルが酪酸Ｒ−（−）−グリシジルであり、下記構造を有する化合物
    Figure 0005773875
     がＰＯＣｌ３と反応する、請求項４に記載の方法。
  35. 次式の化合物：
    Figure 0005773875
     ［式中、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
    Ｒ２は、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいベンジル、およびハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アシル、Ｃ １〜４ チオアルキル、Ｃ １〜４ チオオキソアルキル、ハロゲン置換Ｃ １〜４ アルキルおよびハロゲン置換Ｃ １〜４ アルコキシからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員の複素環である］。
  36. Ｒ１ａがＦであり、Ｒ１ｂがＨであり、Ｒ２がＢｚであり、Ｈｅｔが２−メチル−テトラゾール−５−イルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 請求項３６に記載の化合物とパラジウムを含有する溶液を濾過してパラジウムを取り除く工程を含む、請求項３６に記載の化合物を精製する方法。
  38. 前記溶液から溶媒を取り除く工程を更に含む、請求項３７に記載の精製方法。
  39. 次式の化合物：
    Figure 0005773875
     ［式中、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＨおよびＦから独立に選択され、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つはＦであり、
    Ｒ２は、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいベンジル、およびハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｙは、ＺｎＣｌ、ＢＦ３、およびＢＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の一価アルコールおよび二価アルコールからなる群から独立に選択され、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成していてもよい］からなる群から選択される］。
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