JP2007514782A - ハロゲン化ビアリール複素環式化合物ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般に、抗感染薬、増殖抑制薬、抗炎症薬および腸管運動促進薬に関する。より詳細には、本発明は、そうした薬剤として有用である、少なくとも１つのハロゲン化炭化水素部分、ビアリール部分および少なくとも１つの複素環部分を有する一群の化合物に関する。

式中、Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、

から成る群より選択され；ＡおよびＢは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから成る群より独立して選択され；Ｍは、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基またはＣ_２〜６アルキニル基である。

Description

（関連出願）
本出願は、２００３年１２月１７日に出願された、米国特許出願第６０／５３０，３７１号および２００４年６月２日に出願された、米国特許出願第６０／５７６，２５７号の利益および優先権を主張し、これらは本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般に、抗感染薬、増殖抑制薬、抗炎症薬および腸管運動促進薬に関する。より詳細には、本発明は、治療薬として有用である、少なくとも１つのハロゲン化炭化水素部分、ビアリール部分および少なくとも１つの複素環部分を含む一群のハロゲン化ビアリール複素環化合物に関する。

（背景）
１９２０年代のペニシリンの発見および１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多数の新規化合物が抗生物質として発見され、または抗生物質として使用するために特異的に設計されてきた。感染症は、完全には制御することができる、またはそうした治療薬の使用で撲滅することができるとかつては信じられていた。しかし、こうした確信は、現在有効な治療薬に対して耐性の細胞株または微生物が発生し続けているという事実により弱められてきた。実際、臨床用に開発された事実上すべての抗生物質が、結局は耐性菌出現の問題に直面している。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株が発生しており、これらは、そうした耐性菌に感染した患者に重度で致命的でさえある結果をもたらし得る。マクロライド系抗生物質、すなわち１４から１６員ラクトン環に基づく抗生物質、に対して耐性である細菌が発生した。また、グラム陰性菌、例えばインフルエンザ菌およびＭ．カタラーリス、の耐性株が同定された。例えば、非特許文献１；および非特許文献２参照。

耐性の問題は、抗感染薬の分野に限定されない。癌化学療法に使用される増殖抑制薬ででも耐性が発生しているからである。従って、耐性菌に対しても、癌細胞の耐性株に対しても有効である新規抗感染薬および増殖抑制薬が要求されている。

抗生物質分野では、増え続ける抗生物質耐性の問題にもかかわらず、リネゾリドとして知られており、商品名Ｚｙｖｏｘ（登録商標）で販売されているオキサゾリジノン環含有抗生物質、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（化合物Ａ参照）が２０００年に米国で承認されて以来、臨床用の新しい重要な類の抗生物質は開発されていない。非特許文献３参照。

リネゾリドは、グラム陽性生物に対する抗菌薬として使用が承認された。残念なことに、リネゾリド耐性生物株は、すでに報告されている。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６参照。リネゾリドは、臨床的に有効でもあり、商業的に有意でもある抗生物質でもあるため、本発明者は、他の有効なリネゾリド誘導体の開発を行ってきた。
Ｆ．Ｄ．Ｌｏｗｒｙ，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ： Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）ｖｏｌ．１１１，ｎｏ．９，ｐｐ．１２６５−１２７３ Ｇｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．およびＭｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，」（１９９６）Ｎ． Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３３５，ｐｐ．１４４５−５３ Ｒ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．，「Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ： Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ，」（２００３）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．１３８，ｎｏ．２，ｐｐ．１３５−１４２ Ｔｓｉｏｄｒａｓら、Ｌａｎｃｅｔ（２００１）ｖｏｌ．３５８，ｐ．２０７； Ｇｏｎｚａｌｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ（２００１）ｖｏｌ ３５７，ｐ．１１７９ Ｚｕｒｅｎｋｏら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｏｆ Ｔｈｅ ３９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｏｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ．，ＵＳＡ（Ｓｅｐ．２６−２９，１９９９）

上述の件にもかかわらず、新たな抗感染薬および増殖抑制薬が必要とされ続けている。さらに、多数の抗感染薬および増殖抑制薬が、抗炎症薬および胃腸管運動促進薬としての効用を有するため、抗炎症薬および胃腸管運動促進薬として有用な新たな化合物も必要とされ続けている。

（発明の要約）
本発明は、式：

（式中、Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、

から成る群より選択され；ＡおよびＢは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから成る群より独立して選択され；Ｍは、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニル基であり；ならびに可変項Ｌ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍおよびｎは、後で「詳細な説明」において定義する化学部分または整数のそれぞれの群から選択することができる）
を有する、抗感染薬および／または増殖抑制薬、例えば化学療法薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および／または胃腸管運動促進（胃腸調節）薬、として有用な一群の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

本発明の化合物の特定の実施形態としては、式：

（式中、Ａは、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され、Ｒ^２は、ＨおよびＦから成る群より選択され、ｎは、０、１または２であり、ならびに可変項Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、後で「詳細な説明」において定義する化学部分または整数のそれぞれの群から選択することができる）
を有するもの、それらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

本発明の化合物の他の実施形態としては、式：

（式中、可変項Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、後で「詳細な説明」において定義する化学部分または整数のそれぞれの群から選択される）
を有するもの、それらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

加えて、本発明は、上述の化合物を合成する方法を提供する。合成後、哺乳動物に投与するためにそれらの化合物の１つまたはそれ以上の有効量を薬学的に許容可能な担体と調合して、抗癌薬、抗微生物薬、抗生物質、抗真菌薬、抗寄生虫薬もしくは抗ウイルス薬として使用する、または増殖性疾患、炎症性疾患もしくは胃腸運動障害を治療することができる。これらの化合物または調合物を、例えば経口、非経口または局所経路により投与して、化合物の治療有効量を哺乳動物に供給することができる。

本発明の前述、他の態様および実施形態は、以下の「詳細な説明」および「特許請求の範囲」を参照することによって、より完全に理解することができる。

（発明の詳細な説明）
本発明は、増殖抑制薬および／または抗感染薬として使用することができる一群の化合物を提供する。本化合物は、限定ではないが、例えば抗癌薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および／または抗ウイルス薬として、使用することができる。さらに、本発明は、限定ではないが、抗炎症薬（例えば、慢性炎症性気道疾患の治療に使用するためのもの）および／または胃腸管運動促進薬（例えば、胃食道逆流症、（糖尿病性または手術後）胃不全麻痺、過敏性腸症候群および便秘症などの胃腸運動障害の治療に使用するためのもの）として使用することができる一群の化合物を提供する。

（１．定義）
本明細書で用いる用語「置換されている」は、指定の原子上のいずれか１つまたはそれ以上の水素が、指示されている群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、その指定の原子の正常な原子価を超えないこと、その置換の結果、安定な化合物が生じることを条件とする。前記置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、前記原子上の２つの水素が置き換えられている。本明細書で用いる「環二重結合」は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。

本発明は、本化合物中に出現する原子のすべての同位体を包含するものと解釈する。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般例として、限定ではなく、水素の同位体としては、トリチウムおよびジューテリウムが挙げられ、炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。

本明細書に記載する化合物は、不斉中心を有することがある。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で単離することができる。ラセミ形の分割または光学活性出発原料からの合成など、光学活性形を調製するための方法は、当該技術分野においてよく知られている。本明細書に記載する化合物にはオレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体も存在し得、すべてのそうした安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、それらは異性体混合物としてまたは分割異性体形として単離することができる。特定の立体化学または異性体形が特に指定されていない限り、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体形すべてを意味する。本発明の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセスおよびそれらの中で製造される中間体は、本発明の一部であると考える。示されているまたは記載されている化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であると考える。

可変項（例えば、Ｒ^１）が、化合物のいずれかの構成要素または式中に１回より多く出現する場合、各出現時におけるその定義は、他のあらゆる出現時におけるその定義から独立している。従って、ある基が０〜２つのＲ^１部分で置換されていると示されている場合には、その基は、２つ以下のＲ^１部分で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ^１は、Ｒ^１の定義から各出現時に独立して選択される。また、置換基および／または可変項の組合せは、許容されるが、そうした組合せの結果、安定な化合物が生じる場合のみである。

ある置換基への結合が、１つの環内の２つの原子をつなぐ結合を交差するように示されている場合、そうした置換基は、その環内のいずれの原子に結合していてもよい。ある置換基が、所定の式の化合物の残りにそうした置換基を結合させることにより、原子を示さずに記載されている場合、そうした置換基は、そうした置換基の中のいずれの原子によって結合していてもよい。置換基および／または可変項の組合せは、許容されるが、そうした組合せの結果、安定な化合物が生じる場合のみである。

１つまたはそれ以上の窒素原子を含有する本発明の化合物を酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに転化させて、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、原子価および構造が許す場合には、示されている、および特許請求の範囲に記載されている窒素含有化合物のすべてが、示されているとおりの化合物とそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ^＋−Ｏ⁻と示すことができる）の両方を包含すると考える。さらに、他の例では、本発明の化合物中の窒素原子（複数を含む）をＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に転化させることができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。原子価および構造が許す場合には、示されている、および特許請求の範囲に記載されている窒素含有化合物のすべてが、示されているとおりの化合物とそのＮ−ヒドロキシ誘導体（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ誘導体（すなわち、Ｎ−ＯＲ；この場合のＲは、置換または非置換Ｃ_１〜６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３〜１４炭素環、または３〜１４員複素環である）の両方を包含する。

同様に、１つまたはそれ以上の硫黄原子を含有する本発明の化合物を酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）での処理によりＳ−オキシド、すなわちスルホキシドまたはスルホンに転化させて、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、原子価および構造が許す場合には、示されている、および特許請求の範囲に記載されている硫黄含有化合物のすべてが、示されているとおりの化合物とそのＳ−オキシド誘導体（Ｓ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐ＝１または２）と示すことができる）の両方を包含すると考える。

ある原子または化学部分の後に下付き文字の数字で表された範囲が続く場合（例えば、Ｃ_１〜６）、本発明では、その範囲ならびにすべての中間範囲内の各々の数を包含することを意味する。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、炭素原子数１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５よび５〜６のアルキル基を包含することを意味する。

本明細書で用いる「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖、両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含すると解釈する。例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキル基を包含すると解釈する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いる「アルケニル」は、鎖に沿ったいずれかの安定な地点で発生する１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖、いずれかの立体配置の炭化水素鎖を包含すると解釈する。例えば、Ｃ_２〜６アルケニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を包含すると解釈する。アルケニルの例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いる「アルキニル」は、鎖に沿ったいずれかの安定な地点で発生する１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖、いずれかの立体配置の炭化水素鎖を包含すると解釈する。例えば、Ｃ_２〜６アルキニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基を包含すると解釈する。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。

さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである、すなわち２つの結合点を有する、部分を包含すると解釈し、本発明におけるこの例は、Ｌがこれらの化学種群から選択される場合である。ジラジカルであるそうしたアルキル部分の非限定的な例は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、すなわち各末端炭素原子によりその分子の残りに共有結合しているＣ_２アルキル基である。

本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「対イオン」は、小さい、負に帯電した化学種、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アセテートおよびスルフェート、を表すために用いる。

本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環式の環」は、指定数の炭素を有するあらゆる安定な単環式、二環式、三環式またはより高次数の環式の環（これらはいずれも、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよいし、または芳香族であってもよいが、一定の構成員数を有する環は二環式および三環式であることができず、例えば、３員環は単環式の環でしかあり得ないと考えられる）を意味すると解釈する。例えば、Ｃ_３〜１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式またはより高次数の炭素環式の環を意味すると解釈する。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、アダマンチル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アントリル、フェナントリルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンをはじめとする架橋環も炭素環の定義に包含される。架橋環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子と連結したときに発生する。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋によりかならずしも単環式の環が三環式の環に転化されるとはかぎらないことに注意する。環が架橋されると、その環について列挙した置換基がその架橋上にも存在し得る。縮合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）ならびにスピロ環も包含される。

「アリール基」である「芳香族炭素環」および「炭素環式芳香族環」も「炭素環」および「炭素環式の環」の定義に包含されると理解しなければならない。二環式の炭素環式芳香族環の場合、芳香族である必要があるのは、一方の環だけである（例えば、テトラヒドロナフチル）が、両方が芳香族であってもよい（例えば、ナフチル）。同様に、三環式またはより高次数の炭素環式芳香族環の場合、芳香族である必要があるは、１つの環だけであるが、１つより多くの芳香族環を有する三環式またはより高次数の炭素環式の芳香族環を含む（例えば、フルオレニル）。芳香族炭素環の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フェナントレニル、アントリル、フルオレニル、ペンタレニル、アズリル、クリシル、ピリル、テトラシル、フルラントリル、コロニルおよびヘキサヘリシルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和されているか、不飽和であるか、芳香族であり、ならびに炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子、例えば１、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５または１〜６個のヘテロ原子、とを含む、あらゆる安定な単環式、二環式、三環式、またはより高次数の環式の環を意味すると解釈する（一定の構成員数を有する環は、二環式または三環式であることはできず、例えば、３員環は、単環式でしかあり得ないと考えられる）。二環式または三環式複素環は、１つの環内に１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有してもよいし、またはヘテロ原子が１つより多くの環内に位置していてもよい。窒素および硫黄へテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐ＝１または２））。窒素原子が環に含まれているとき、それは、その環内の二重結合に結合しているか否かに依存してＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、その窒素原子の三価性を維持することが必要な場合に水素が存在する）。その窒素原子は、置換されていてもよいし、または非置換であってもよい（例えば、ＮまたはＮＲ（この場合のＲは、Ｈであるか、定義されているような別の置換基である））。複素環式の環は、結果的に安定な構造を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載する複素環式の環は、生じる化合物が安定であるならば炭素原子上で置換されていてもよいし、または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環内の窒素は、場合によっては四級化されていてもよい。複素環内のＳ原子とＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないほうが好ましい。架橋環も複素環の定義に包含される。架橋環は、１つまたはそれ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの非隣接炭素または窒素原子を連結する場合に発生する。好ましい架橋としては、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されない。かならずしも架橋により単環式の環が三環式の環に転化されるとは限らないことに注意する。環が架橋されると、その環について列挙した置換基がその架橋上にも存在し得る。スピロ環および縮合環も包含される。

芳香族複素環またはヘテロアリールは、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員単環式または二環式の複素環式芳香族環であり得るが、一定の構成員数を有する環は、二環式または三環式であることはできず、例えば、５員環は、単環式芳香族環でしかあり得ないと考えられる。二環式の複素環式芳香族環の場合、芳香族である必要があるのは、２つの環のうちの一方だけである（例えば、２，３−ジヒドロインドール）が、両方が芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。第二の環は、複素環について上で定義したように、縮合していてもよいし、または架橋していてもよい。窒素原子は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（この場合のＲは、Ｈであるか、定義さえているような別の置換基である））。窒素および硫黄へテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐ＝１または２））。芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の合計数は、一般に１以下であることに注意しなければならない。

複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いる慣用句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく人間および動物の組織と接触させて使用することに適し、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物、担体および／または剤形にあてはまる。

本明細書で用いる「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作ることにより修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来どおりの非毒性塩または第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、こうした従来どおりの非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、カルボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、セバシン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機および有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来どおりの化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、水もしくは有機溶媒またはそれら２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい）中で、遊離酸または塩基形のこれらの化合物を理論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。適する塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）において見つけられる。例えば、塩としては、本発明の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の塩の非限定的な例は、化合物７の一塩酸塩である。この塩は、実施例において例示する。

加えて、本発明の化合物および特にそれらの化合物の塩は、水和形もしくは非水和（無水）形で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

プロドラッグは、医薬品についての非常の多数の望ましい質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが知られているので、本発明の化合物をプロドラッグ形で送達してもよい。従って、本発明は、本特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、同プロドラッグの送達方法、および同プロドラッグを含有する組成物を包含すると解釈する。「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したときにインビボで本発明の活性親化合物を放出する、共有結合したあらゆる担体を含むと解釈する。本発明のプロドラッグは、常用の操作またはインビボのいずれかで親化合物に分解するように化合物中に存在する官能基を変性することによって調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、いずれかの基に結合しており、それが本発明のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与すると分解して、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは有機スルフヒドリル基になる、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、フマル酸および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、有用な純度への反応混合物から単離および意図した効能を生ずる治療薬への調合を乗り切れる十分に頑強な化合物を示す意味を有する。

本明細書で用いる「治療すること」または「治療」は、哺乳動物、特に人間における疾病状態の治療を意味し、（ａ）哺乳動物において、特に、そうした哺乳動物がその疾病状態の素因を有するが、罹患しているとまだ診断されていないときに疾病状態の発生を予防すること；（ｂ）疾病状態を抑制すること、すなわちその発現を阻止すること；および／または（ｃ）疾病状態を緩和すること、すなわち疾病状態の退行を生じさせることを含む。

本明細書で用いる「哺乳動物」は、人間および人間以外の患者を指す。

本明細書で用いる用語「有効量」は、増殖抑制剤および／または抗感染薬として単独でまたは併用で投与したときに有効な、本発明の化合物または化合物併用の量を指す。詳細には、有効量は、生物学的活性、例えば抗感染活性（例えば抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性）および／または増殖抑制活性、を惹起するために十分な、受容者体内または体表に存在する化合物の量を指す。前記化合物併用は、場合によっては相乗的併用である。相乗作用は、例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）に記載されているように、化合物の作用が、併用で投与されたとき、単一の薬剤として単独で投与されたときの化合物の付加的作用より大きい場合に発生する。一般に、相乗作用は、化合物の最適以下濃度で最も明瞭に実証される。細胞毒性低減、増殖抑制および／もしくは抗感染作用増大、または個々の成分と比較して併用の何らかの他の有益な作用という点で、相乗作用があり得る。

本明細書で用いるすべての百分率および比は、特に他の指示がない限り、重量によるものである。

本明細書を通して、組成物が、特定の成分を有するまたは含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇまたはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、それらの組成物が、列挙されている成分から本質的に成る、または列挙されている成分から成ることも考えられる。同様に、プロセスが、特定のプロセス段階を有するまたは含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇまたはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、それらのプロセスもまた、列挙されている加工段階から本質的に成る、または列挙されている加工段階から成る。さらに、段階の順序または一定の行為を行うために順序は、本発明が実行可能でありさえすれば重要でないことを理解しなければならない。さらに、２つまたはそれ以上の段階または行為を同時に行ってもよい。

（２．本発明の化合物）
１つの態様において、本発明は、式：

（式中、
Ａは、
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル
から成る群より選択され；
Ｂは、
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル
から成る群より選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、

から成る群より選択され；
Ｍは、
ａ）Ｃ_１〜６アルキル、ｂ）Ｃ_２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ_２〜６アルキニル
から成る群より選択され、この場合、
ｉ）ａ）〜ｃ）はいずれも、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されており、ならびに
ｉｉ）ａ）〜ｃ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^４基でさらに置換されており；
Ｘは、

から成る群より選択され；
Ｌは、
ａ）Ｃ_１〜６アルキル、ｂ）Ｃ_２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ_２〜６アルキニル
から成る群より選択され、
この場合のａ）〜ｃ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^４基でさらに置換されており；
Ｒ^１は、

からなる群より各出現時に独立して選択され；
Ｒ^２は、

からなる群より各出現時に独立して選択され；
Ｒ^３は、

から成る群より選択され；
Ｒ^４は、

からなる群より各出現時に独立して選択され；
Ｒ^５は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ_２〜６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルキニル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、およびｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル
からなる群より各出現時に独立して選択され、
この場合のｂ）〜ｊ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^６基で置換されており；
Ｒ^６は、

からなる群より各出現時に独立して選択され；
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ_２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびｐ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
からなる群より各出現時に独立して選択され、
この場合のｂ）〜ｐ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^８基で置換されており；
Ｒ^８は、

からなる群より各出現時に独立して選択され；
Ｒ^９は、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ_２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびｐ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
からなる群より各出現時に独立して選択され、
この場合のｂ）〜ｐ）はいずれも、

から成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で場合によっては置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；ならびに
ｐは、各出現時に独立して０、１または２である）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

本発明の特定の実施形態としては、式：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍおよびｎは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

他の実施形態としては、式：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍおよびｎは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

特定の化合物としては、ＡおよびＢが、フェニルおよびピリジルから成る群より独立して選択され、ｍおよびｎが、独立して、０、１または２であるものが挙げられる。

幾つかの実施形態において、Ａ−Ｂは、

（式中、Ａ、Ｒ^２およびｎは、上に記載したとおり定義される）
である。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、Ｒ^２が、ＨおよびＦから成る群より選択される、ｎが、０、１または２であるものが挙げられる。特定の実施形態において、Ａ−Ｂは、

（式中、Ａは、上に記載したとおり定義される）
である。

様々な実施形態において、Ａ−Ｂは、

（式中、Ｂは、上に記載したとおり定義される）
である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である。他の実施形態において、Ｒ^３は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７である。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、Ｒ^７が、ＦまたはＣｌから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１〜６アルキル基であるものが挙げられる。こうしたアルキル基の例としては、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＣｌ_３、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＦ_２Ｃｌ、および−ＣＦＣｌ_２が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、Ｒ^３は、

である。

本発明の特定の実施形態としては、式：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

本発明の他の実施形態としては、式：

（式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、上に記載したとおり定義され、Ａは、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され、Ｒ^２は、ＨおよびＦから成る群より選択され、ならびにｎは、０、１または２である）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

本発明のさらに他の実施形態としては、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。この実施形態に従う特定の化合物としては、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｘおよびｍは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

本発明の幾つかの実施形態としては、式：

（式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^３およびＸは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、式：

（式中、Ｌ、ＭおよびＸは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

本発明の他の実施形態としては、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｘおよびｍは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

本発明の幾つかの実施形態としては、式：

（式中、Ｌ、Ｍ、ＸおよびＲ^３は、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。この実施形態に従う特定の化合物としては、式：

（式中、Ｌ、ＭおよびＸは、上に記載したとおり定義される）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

上述の実施形態のいずれにおいても、Ｌは、Ｃ_１〜６アルキル、例えば−ＣＨ_２−であり得る。さらに、Ｘは、−ＮＲ^５−、−Ｎ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＯＲ^５）−から成る群より選択することができ、この場合のＲ^５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキル、例えばハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である。Ｍは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されているＣ_１〜６アルキル基であり得る。適するＭ基の例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の他の実施形態としては、下の表１に記載する化合物のいずれか１つに対応する構造を有する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが挙げられる。

もう１つの態様において、本発明は、下の表１に記載する化合物の薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。本発明の特定の実施形態としては、下の表１に記載する構造１〜１４、２０〜２２、２４〜４２、４４〜４９および５３〜８３のいずれか１つに対応する化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。適する薬学的に許容可能な塩の一例は、例えば一塩酸塩である。

本発明は、上述の化合物（これらの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む）のいずれか１つを合成するための方法をさらに提供する。

本発明のさらにもう１つの態様は、１つまたはそれ以上の上述の化合物の有効量および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。適する調合薬は、下のセクション４において詳細に説明する。

１つまたはそれ以上の上述の化合物を医療装置に組み込むこともできる。例えば、医療用ステントなどの医療装置は、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を収容することができ、または本発明の１つまたはそれ以上の化合物で被覆することができる。

さらにもう１つの態様において、本発明は、哺乳動物における微生物感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫症、増殖性疾患、炎症性疾患または胃腸運動障害を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の１つまたはそれ以上の化合物もしくは薬学的組成物の有効量を、例えば経口、非経口または局所経路により、投与することを含む。

本発明は、本発明の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与して、その結果、特定の疾患の症状を改善する段階を含む、哺乳動物における疾患を治療する方法を提供する。こうした疾患は、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス後肺炎、腹部感染、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、心室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核から成る群より選択することができる。

（３．本発明の化合物の特性付け）
製造後、上で説明した方法により設計、選択および／または最適化した化合物を、当業者に知られている様々なアッセイを用いてそれらの化合物が生物学的活性を有するかどうか特性付けすることができる。例えば、下で説明するアッセイを含む（しかし、それらに限定されない）従来どおりのアッセイにより本化合物を特性付けして、それらの化合物が予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうか判定することができる。

さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、そうしたアッセイを利用する分析を高速化することができる。結果として、本明細書に記載する分子を、例えば抗癌薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬としての活性について迅速にスクリーニングすることを可能にすることができる。また、リボソームまたはリボソームサブユニットとの本化合物の相互作用が、および／またはタンパク質合成のモジュレータ（例えば、阻害剤）としていかに有効であるか、当該技術分野において知られている技法を用いてアッセイすることを可能にすることができる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ，Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８）；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイには、下で説明するものを含む（しかし、それらに限定されない）１つまたはそれ以上の異なるアッセイ法を使用することができる。

（１）表面結合試験。 様々な結合アッセイが、新しい分子をそれらの結合活性についてスクリーニングする際に有用であり得る。１つのアプローチとしては、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が挙げられ、これは、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそれらのフラグメントに対する対象分子の結合特性を評価するために使用することができる。

ＳＰＲ方法論は、量子力学的表面プラズモンの発生により実時間で２つまたはそれ以上の高分子間の相互作用を測定するものである。ある装置（ニュージャージー州、ピスカタウェイのＰｈａｒｍａｃｉａ ＢｉｏｓｅｎｓｏｒからのＢＩＡｃｏｒｅ Ｂｉｏｓｅｎｓｅｏｒ ＲＴＭ）では、金膜（使い捨てバイオセンサー「チップ」として供給される）と使用者が調節できるバッファ区画との界面に多色光の集束ビームが供給される。対象分析物を共有結合により固定するためのマトリックスになる、カルボキシル化デキストランから成る１００ｎｍ厚「ヒドロゲル」が、その金膜に取り付けられている。集束光が金膜の自由電子雲と相互作用すると、プラズモン共鳴が増す。生じた反射光は、共鳴を最適に発生する波長でスペクトル的に減少する。反射多色光を（プリズムを使用して）その成分波長に分離し、減少される周波数を判定することにより、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に報告する光インターフェースを確立する。上のように設計されていると、プラズモン共鳴（および故に減少スペクトル）は、エバネッセント場における質量（これは、ヒドロゲルの厚さにおおよそ対応する）を感知する。相互作用ペアの一方の構成要素が、ヒドロゲルに固定されており、相互作用パートナーがバッファ区画を通して供給される場合、それら二構成要素間の相互作用は、エバネッセント場における質量の蓄積、および減少スペクトルにより測定されるようなその対応プラズモン共鳴効果を基に、実時間で測定することができる。このシステムにより、いずれの構成要素も標識する必要なく、分子相互作用の迅速で感度の高い実時間測定が可能となる。
（２）蛍光偏光。 蛍光偏光（ＦＰ）は、二分子間の会合反応のＩＣ_５０およびＫｄを導出するために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンド相互作用に容易に適用することができる測定技法である。この技法では、対象分子の１つを蛍光体と共役結合させる。これは、一般的に、この系の中で小さい方の分子である（この場合、対象化合物）。リガンド−プローブ結合体とリボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントの両方を含有するサンプル混合物を垂直方向の偏光で励起させる。光は、プローブ蛍光体によって吸収され、短時間の後に再び放射される。この放射光の偏光度を測定する。放射光の偏光は、いくつかの因子に依存するが、最も重要なところでは、溶液の粘度および蛍光体の見掛けの分子量に依存する。適切に調節すると、放射光の偏光度の変化は、蛍光体の見掛けの分子量の変化にのみ依存し、それもまた、プローブ−リガンド結合体が溶液中で遊離しているのか、レセプターに結合しているのかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは、多数の重要な利点を有し、これには、真の均一平衡条件下でのＩＣ_５０およびＫｄの測定、分析速度、および自動化へのアメニティー、ならびに濁った懸濁液および着色溶液においてスクリーニングする能力が挙げられる。
（３）タンパク質合成。 上述の生化学的アッセイによる特性付けに加えて、対象化合物は、リボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性のモジュレータ（例えば、タンパク質合成の阻害剤）としても特性付けることができると考えられる。

さらに、全生物、組織、器官、細胞器官、細胞、細胞もしくは亜細胞抽出物または精製リボソーム製剤に化合物を施し、その薬理学的特性および阻害特性を観察することによって、例えばタンパク質合成の阻害についてのその阻害定数（ＩＣ_５０）を決定することによって、より特異的なタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。^３Ｈロイシンもしくは^３５Ｓメチオニンの組み込み、または類似の実験を行って、タンパク質合成活性を調査することができる。対象分子の存在下での細胞におけるタンパク質合成量または速度の変化によって、その分子がタンパク質合成のモジュレータであることが示される。タンパク質合成速度または量の減少は、その分子がタンパク質合成の阻害剤であることを示す。

さらに、本化合物は、細胞レベルで増殖抑制特性または抗感染特性についてアッセイすることができる。例えば、標的生物が、微生物である場合、対象化合物の活性は、その化合物を含有するまたはその化合物を欠く媒体中で対象微生物を成長させることによってアッセイすることができる。成長阻害は、その分子がタンパク質合成阻害剤として作用し得ることを示すことができる。さらに具体的には、細菌病原体に対する対象化合物の活性は、ヒト病原体の被定義株の成長を阻害する化合物の能力により証明することができる。このために、（特性付けされている耐性メカニズムを有するものもある）様々な標的病原種を含むように菌株のパネルを組み立ててもよい。こうした生物パネルの使用により、効能およびスペクトルに関してばかりでなく、耐性メカニズムを未然に防ぐ目的でも、構造と活性の関係を判定することが可能となる。これらのアッセイは、米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）ガイドライン（ＮＣＣＬＳ．Ｍ７−Ａ５−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ； Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ． ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１２／Ｍ７（ＩＳＢＮ １−５６２３８−３９４−９））が公表しているような従来どおりの方法に従って、マイクロタイタトレイで行うことができる。

（４．調合および投与）
本発明の化合物は、例えば細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫症および癌をはじめとする様々な人間および他の動物疾患の予防または治療に有用であり得る。一旦同定すれば、本発明の活性分子は、使用前にいずれかの適する担体に組み込むことができると考えられる。活性分子の用量、投与方式、および適する担体の使用は、所期の受容者および標的生物に依存するであろう。本発明の化合物の調合物は、獣医用のものも、人間の医療用のものも、典型的には薬学的に許容可能な担体と会合した状態でそうした化合物を含む。

担体（複数を含む）は、その調合物の他の成分と相溶性であり、受容者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。これに関連して、薬学的に許容可能な担体は、薬学的投与に適合可能ないずれかのおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含むと解釈する。薬学的に活性な物質に対するこうした媒体および薬剤の使用は、当該分野において知られている。いかなる従来的な媒体または薬剤も、本活性化合物と不相溶性である場合を除き、本組成物でのそれらの使用が考えられる。補足的な活性化合物（本発明に従って同定もしくは設計されたもの、および／または当該分野において知られているもの）も、本組成物に配合することができる。本調合物は、投薬単位形で適便に提供することができ、また薬学／微生物学技術分野においてよく知られているいずれの方法によっても調製することができる。一般に、一部の調合物は、本化合物を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と会合させ、その後、必要な場合には、その生成物を所望の調合物に成形することによって調製する。

本発明の薬学的組成物は、その所期の投与経路と適合性であるように調合しなければならない。投与経路の例としては、経口または非経口投与、例えば、静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことがあり得る：滅菌希釈剤、例えば、注射用蒸留水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、アセテート、シトレートまたはホスフェート；および張度の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。

経口または非経口投与のために有用な溶液は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に記載されている、薬学技術分野においてよく知られているいずれの方法によっても調製することができる。非経口投与のための調合物は、口腔内投与についてはグリココール酸、直腸投与についてはメトキシサリチル酸、または膣内投与についてはクエン酸も含むことがあり得る。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回分のバイアルに封入することができる。薬物と非刺激性賦形剤、例えば、カカオ脂、他のグリセリド、または室温では固体であり、体温では液体である他の組成物を混合することによって、直腸投与のための坐剤も調製することができる。調合物は、例えば、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、；植物由来の油；および水素化ナフタレンも含むことがあり得る。直接の投与のための調合物は、グリセロールおよび他の高粘度組成物を含むことがあり得る。これらの薬物のための他の潜在的に有用な非経口担体としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入投与のための調合物は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含むことがあり得、または例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であり得、または点鼻薬の形態で投与するための油性溶液であり得、または鼻腔内塗布できるゲルとしてであり得る。停留浣腸もまた、直腸送達のために使用することができる。

経口投与に適する本発明の調合物は、個別単位、例えば、カプセル、ゼラチンカプセル、サッシェ、錠剤、トローチまたはロゼンジ（各々、所定量の薬物を含有する）；粉末もしくは顆粒組成物；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。薬物をボーラス、舐剤またはペーストの形態で投与することもできる。薬物を場合によっては１つまたはそれ以上の補助成分とともに圧縮または成形することにより、錠剤を製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された粉末または顆粒などの易流動性形態の薬物を、適する機械で圧縮することにより作製することができる。成形錠剤は、粉末状薬物と不活性液体希釈剤で湿らせた適する担体との混合物を、適する機械で成形することによって製造することができる。

経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または可食性担体を含む。経口治療薬投与のために、本活性化合物を賦形剤に配合してもよい。マウスウォッシュとしての使用するために液体担体を使用して調製される経口組成物は、液体担体中に化合物を含み、経口適用され、うがい音をたて（ｓｗｈｉｓｈｅｄ）、吐き出されるか、飲み下される。薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント材料を組成物の一部分として含めてもよい。錠剤、ピル、カプセルおよびトローチなどは、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含むことがあり得る：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ；潤滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または、着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ着香料。

注射用途に適する薬学的組成物としては、滅菌水溶液（この場合、水溶性）または分散液、および滅菌注射用溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与に適する担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。これは、製造および保管条件下で安定でなければならず、また細菌および真菌などの微生物の汚染作用から防護されなければならない。この担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、塩化ナトリウム、を組成物に含めるほうが好ましいだろう。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを、組成物に含めることによってもたらすことができる。

滅菌注射用溶液は、上に挙げた成分の１つまたは組合せを有する適切な溶媒に必要量の活性化合物を配合し、必要な場合には、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、上に挙げた成分からの塩基性分散媒および他の必要成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を配合することによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合の調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含み、これらによって、活性成分および所望されるいずれかの追加成分が、予め濾過滅菌しておいたそれらの溶液から得られる。

関節内投与に適する調合物は、微結晶形態であり得る薬物の滅菌水性製剤の形態、例えば、水性微結晶浮遊液の形態であり得る。関節内投与と眼内投与の両方に、薬物を提供するためにリポソーム調合物または生分解性ポリマー系を使用することもできる。

眼の治療をはじめとする局所投与に適する調合物としては、液体または半液体製剤、例えば、リニメント、ローション、ゲル、塗布剤（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、水中油型もしくは油中水型乳剤（例えば、クリーム）、軟膏またはペースト；あるいは溶液または懸濁液、例えば滴剤が挙げられる。皮膚表面への局所投与のための調合物、例えばローション、クリーム、軟膏または石けん、は、薬物を皮膚科学的に許容可能な担体とともに分散させることによって調製することができる。皮膚上に皮膜または層を形成して、適用の局在化および除去の阻止を可能ならしめる担体が、特に有用である。内部組織表面への局所投与のための薬剤は、組織表面への吸収を増進することが知られている液体組織接着剤または他の物質に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノゲン／トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、組織コーティング溶液、例えばペクチン含有調合物、を使用することができる。

吸入治療には、スプレー缶、ネブライザまたはアトマイザで投薬される粉末（自己推進型（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）または噴霧調合物）の吸入を使用することができる。こうした調合物は、粉末吸入装置または自己推進型粉末投薬調合物からの肺投与のため、微粉形態であり得る。自己推進型溶液およびスプレー調合物の場合、効果は、所望のスプレー特性を有する（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生じさせることができる）バルブの選択、または制御された粒径の懸濁粉末としての活性成分の配合、いずれかによって達成することができる。吸入による投与については、適する推進剤、例えば二酸化炭素などのガス、を収容した加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザからのエーロゾルスプレーの形態で化合物を送達することもできる。

全身投与は、経粘膜または経皮手段によってもできる。経粘膜または経皮投与には、透過すべき障壁に適する浸透剤が調合に用いられる。こうした浸透剤は、一般に当該分野において知られており、例えば経粘膜投与用の浸透剤としては、界面活性剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与のための活性化合物は、典型的には当該分野において一般的に知られているような軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに調合される。

活性化合物は、身体からの急速な排除から化合物を保護する担体用いて調製することができる（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系をはじめとする制御放出調合物）。生分解性で生体適合性のポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸、を使用することができる。このような調合物の調製方法は、当業者に明らかであろう。リポソーム懸濁液を薬学的に許容可能な担体として使用することもできる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に知られている方法に従って調製することができる。

経口または非経口組成物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため投薬単位形で調合することができる。投薬単位形は、治療する被験体に対する単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し；各単位が、必要とされる薬学的担体と協力して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形についての明細は、その活性化合物の一意的特性および達成すべき特定の治療効果、ならびにそうした化合物を個体の治療のために配合する技術分野に固有の制限により左右され、またそれらに直接的に依存する。さらに、ボーラスの定期的な注入によって投与することができ、または外部レザバー（例えば、静脈バッグ）からの静脈内、筋肉内もしくは腹腔内投与によって、より継続的に投与を行うことができる。

組織表面への接着が所望される場合、組成物は、フィブリノゲン−トロンビン組成物または他の生体接着剤中に分散された薬物を含むことができる。その後、その化合物を所望の組織表面に塗布、スプレーまたは別様に適用することができる。あるいは、人間または他の哺乳動物に非経口投与または経口投与するために、薬物を例えば治療有効量（例えば、所望の効果を誘導するために十分な時間、適切な濃度の薬物を標的組織に提供する量）で調合することができる。

活性化合物を移植処置の一部として利用する場合、ドナーから組織または器官を取り出す前に、それを移植すべき生体組織または器官に供給してもよい。化合物はドナー宿主に提供されてもよい。あるいは、または加えて、器官または生体組織は、ドナーから取り出したら、活性化合物を含有する保存溶液中に入れておいてもよい。すべての場合において、活性化合物は、組織への注射などにより所望の組織に直接的に投与することができ、または本明細書に記載する、および／もしくは当該分野において知れられているいずれかの方法および調合物を使用して、経口投与もしくは非経口投与のいずれかにより全身的に供給することができる。薬物が、組織または器官保存溶液の一部を含む場合、いずれかの市販の保存溶液を有利に利用することができる。例えば、当該分野において知られている有用な溶液としては、Ｃｏｌｌｉｎｓ溶液、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ溶液、Ｂｅｌｚｅｒ溶液、Ｅｕｒｏｃｏｌｌｉｎｓ溶液、および乳酸加リンガー溶液が挙げられる。

本明細書に記載する方法により同定または設計されるような活性化合物は、疾患を治療するために（予防的または治療的に）個体に投与することができる。こうした治療に関連して、薬理遺伝学（すなわち、個体の遺伝子型と、外来化合物または薬物に対するその個体の応答との間の関係の研究）が考慮されることがある。治療薬の代謝の差は、その薬理活性薬物の用量と血中濃度との関係を変化させることにより重症毒性または治療の失敗を招くことがある。それ故、医師または臨床家は、ある薬物を投与するか否かを決定する際、ならびにその薬物での投薬計画および／または治療方式を作る際に、関連薬理遺伝学的試験で得られた知識の適用を考慮することがある。

哺乳動物における細菌感染を治療する、すなわちそれらと闘うための治療的用途では、本化合物またはそれらの薬学的組成物は、抗微生物的に有効であろう、治療を受ける動物体内での活性成分の濃度、すなわち量、または血中レベルもしくは組織中レベルを達成し、維持する投薬量で、経口、非経口、および／または局所投与されることとなる。用語「有効量」は、本発明の化合物が、生物学的活性、例えば抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性および／または増殖抑制活性、を惹起するために十分な量で受容者体内または体表に存在することを意味すると理解する。一般に、活性成分の投薬の有効量は、１日につき体重のｋｇあたり約０．１から約１００、さらに好ましくは約１．０から約５０ｍｇの範囲であろう。投与される量は、治療する疾病または適応症のタイプおよび程度、その特定の患者の全身の健康状態、送達される化合物の相対的な生物学的有効度、その薬物の調合、その調合物中の賦形剤の存在およびタイプ、ならびに投与経路などの可変要素にも依存する可能性が高いであろう。また、所望の血中または組織中レベルを急速に達成するために投与する初期投薬量を上記上限レベルを超えて増加させてもよいし、または初期投薬量を最適量より少なくし、治療過程の中でその特定の状況に依存して１日の投薬量を漸進的に増加させてもよい。所望される場合、その日用量を、例えば１日につき２から４回、投与するために複数回分に分割してもよい。

（５．実施例）
以下の実施例では、Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００もしくはＡｖａｎｃｅ ５００スペクトロメータ、または場合によってはＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ ３００スペクトロメータを用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。共通の反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたは米国化学会（ＡＣＳ）グレードのいずれかであり、特に他の注記がない限り、その製造業者から入手したままの無水であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製した」は、特に他の注記がない限り、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０、２３０〜４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。

本発明に従って合成した具体例としての化合物を表１に記載する。キラル中心からのまっすぐな、太線でない、またはハッチングされていない結合は、その置換基が、いずれかのエナンチオマー、すなわちＲもしくはＳ、または両者の混合物であり得ることを示している。表中の化学名の前の（±）記号は、その化合物が、指定されていないいずれかのキラル中心に関するラセミ体であることを意味する。波線は、その置換基が、シスもしくはトランスのいずれか、または両者の混合物であり得ることを示す。さらに、化学名は、便宜上提供するものであり、示されている化学構造に限定するためのものではない。化合物の化学名と構造の間に矛盾がない程度に、化合物の構造が支配的であるものとする。また、利用できる規約および選択によっては、特定の化学構造に１つより多くの化学名を与えることができる。非限定的な例として、下の化合物１は、オキサゾリジノン環上のメチルアセトアミド置換基について示された立体化学で描かれており、ヒドロキシ置換基について示された立体化学では描かれていない。化合物１は、アセトアミド置換基が結合しているキラル炭素中心で「５Ｓ」立体化学を示す命名がなされている。しかし、化合物１は、「（±）」記号を伴って命名されもしており、これは、その立体化学が非定義であるか、この化合物が、立体化学が示されていないヒドロキシル置換基に関するラセミ体であることを示している。

本発明の化合物は、塩、エステルおよびプロドラッグとして調製、調合および送達することができる。便宜上、表１における化合物は、特定の塩、エステルまたはプロドラッグ形を示さずに一般的に示されており、この表ではそうした塩、エステルまたはプロドラッグへのさらなる限定を伴わずに一般的に命名されている。非限定的な例として、プロピルアミノ基を有する化合物２は、遊離塩基化合物として描かれているが、この化合物を生じさせるための合成手順から示されるように塩酸塩として調製することができる。

以下の図式は、本発明の化合物を合成するために利用できる幾つかの具体例としての化学作用を図示するものである。しかし、当該技術分野において知られている他の代替化学作用を利用して所望の化合物を合成することができることは、理解されるであろう。

（ヨウ化アリール１０１の合成）
（方法Ａ）
図式１は、ヨウ化アリール１０１、本発明の化合物の製造に有用な中間体、の合成を図示するものである。

図式１

（アミン９１の合成）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍＬ）中の３−フルオロアニリン９０（１８．７ｇ、１６８．３ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、４６．４５ｇ、３３６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（Ｈ_２Ｏ）（１５０ｍＬ）で処理し、その後、その反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（ＣＢＺＣｌ、３１．５８ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ、２６．１ｍＬ、１．１当量）の溶液を、窒素（Ｎ_２）下、室温で一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で２時間（ｈ）攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、反応が完了したことを示したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（ＮａＣｌ、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（アミン９１、３９．２ｇ、収率９５％）を薄黄色の油として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（アルコール９２の合成）
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のアミン９１（３９．２ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、７０．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ_２下で一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を、その後、−７８℃で１時間攪拌し、その後、その反応混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジル（２５．３７ｇ、２４．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、−７８℃、Ｎ_２下で一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分（ｍｉｎ）間攪拌し、その後、１２時間、Ｎ_２下で室温に徐々に温めた。ＴＬＣおよび高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶媒の大部分を蒸発させると、その濃縮溶液から白色の結晶が沈殿した。その後、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを室温で３０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、所望の（５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（アルコール９２、２４．４ｇ、収率７２．３％）を白色の結晶として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（ヨード−アルコール９３の合成）
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５０ｍＬ）中のアルコール９２（１０．７４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．０３ｇ、５３．４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物を、２５℃で、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌し、その後、２時間、０〜５℃に冷却した。白色の固体を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の（５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（ヨード−アルコール９３、１５．１ｇ、収率８８％）をオフホワイトの粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（メシレート９４の合成）
塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１５０ｍＬ）中のヨード−アルコール９３（２５．２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ、１５．１５ｇ、２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、その後、その反応混合物に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、１０．２８ｇ、６．９５ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０〜５℃、Ｎ_２下で一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（メシレート９４、３０．７１ｇ、収率９８．９％）をオフホワイトの粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（フタルイミド９５の合成）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２０ｍＬ）中のメシレート９４（２６．３８ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、カリウムナトリウムフタルイミド（１２．９５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、得られた反応混合物を２時間、７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、１時間、０〜５℃に冷却した。白色の沈殿を濾過により回収し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、所望の（５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（フタルイミド９５、２７．８５ｇ、９４％）をオフホワイトの粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（アミン９６の合成）
エタノール（ＥｔＯＨ、１５０ｍＬ）中のフタルイミド９５（２３．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、ヒドラジン・一水化物（１２．５２ｇ、１２．１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理し、得られた反応混合物を温めて、２時間還流させた。反応混合物を還流すると、白色の沈殿が形成した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させた。その後、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（アミン９６、１６．０ｇ、収率９５．２％）を白色の粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（ヨウ化アリール１０１の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のアミン９６（１６．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で、ＴＥＡ（９．６２ｇ、１３．２ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ、７．２９ｇ、６．７５ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０１当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させた。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ヨウ化アリール１０１、１７．３６ｇ、収率９６．５％）を白色の粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（方法Ｂ）
図式２は、アルコール９２からのヨウ化アリール１０１の別合成を図示するものである。

図式２

（メシレート９７の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中のアルコール９２（６．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、ＴＥＡ（６．０７ｇ、８．３６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で、その反応混合物にＭｓＣｌ（３．７８ｇ、２．５５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（メシレート９７、７．６９ｇ、収率８８．７％）をオフホワイトの粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（フタルイミド９８の合成）
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメシレート９７（２．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、カリウムナトリウムフタルイミド（２．２２ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、得られた反応混合物を４時間、７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、１時間、０〜５℃に冷却した。白色の沈殿を濾過により回収し、水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の（５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（フタルイミド９８、３．１２ｇ、収率９１．８％）をオフホワイトの粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（アミン９９の合成）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のフタルイミド９８（３．０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、ヒドラジン・一水化物（２．２０ｇ、２．２ｍＬ、４４．１２ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理し、得られた反応混合物を温めて、２時間還流させた。反応混合物を還流させると、白色の沈殿が形成した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応を停止させた。その後、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（アミン９９、１．７９ｇ、収率９６．６％）を白色の粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（アセトアミド１００の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のアミン９９（２．６０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で、ＴＥＡ（２．５０ｇ、３．４ｍＬ、２４．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で、Ａｃ_２Ｏ（１．９０ｇ、１．７５ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０１当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（アセトアミド１００、２．９３ｇ、収率９４％）を白色の粉末として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（ヨウ化アリール１０１の合成）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のアセトアミド１００（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、２５℃で、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌し、その後、２時間、０〜５℃に冷却した。白色の固体を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ヨウ化アリール１０１、３．３４ｇ、収率９６．８％）をオフホワイトの粉末として得た。この生成物は、方法Ａから得られた材料と同一であることが判明した。

ヨウ化アリール１０１の合成は、例えば米国特許第５，５２３，４０３号および同第５，５６５，５７１号にも記載されている。

（化合物１および２の合成）
図式３は、アミン１０５、化合物１および２の合成において使用した中間体、の合成を説明するものである。ヨウ化アリール１０１を置換アリールボロン酸とカップリングさせて（鈴木反応）、Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ビアリールアルコール１０２）を生成する。当業者により容易に入手または合成される中間体の代替カップリングを用いる他のカップリング反応（例えば、スティル反応）を利用して、ビアリールアルコール１０２に類似した標的ビアリール中間体を合成することもできよう。その後、当業者によく知られている方法により、ビアリールアルコール１０２をアミン１０５に転化させる。

（図式３）

図式４は、化合物１および２の合成を説明するものである。アミン１０５を必要な臭化物でアルキル化して、化合物１および２を得る。

（図式４）

（アミン１０５の合成）
トルエン（１２０ｍＬ）中のヨウ化アリール１０１（１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（７．８７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．３２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を２５℃、アルゴン定常流下で、３回脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加し、得られた反応混合物を３回脱気し、その後、温めて６時間穏やかに還流させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、カップリング反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（２４０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、その後、室温で１０分間攪拌し、その後、１時間、０〜５℃に冷却した。固体沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製の所望ビアリールアルコール１０２（１２．５０ｇ、収率９４％）をオフホワイトの固体として得た。この材料は、本質的に純粋であることがＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲにより判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のアルコール１０２（１２．４９ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で、ＴＥＡ（７．０７ｇ、９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃で、ＭｓＣｌ（４．８０ｇ、３．２４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を、０〜５℃で、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。その後、その混合物を真空下で濃縮して大部分のＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、得られたスラリーをＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１０分攪拌し、その後、３０分間、０〜５℃に冷却した。固体沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製メシレート１０３（１１．８４ｇ、収率７８％）をオフホワイトの固体として得、これは本質的に純粋であることがＴＬＣおよびＨＰＬＣにより判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメシレート１０３（９．２７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、アジ化ナトリウム（ＮａＮ_３、５．５３ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を４時間、７０〜８０℃に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、１時間、０〜５℃に冷却した。固体沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製アジド１０４（７．１６ｇ、収率８８％）をオフホワイトの固体として得た。この材料は、本質的に純粋であることがＴＬＣおよびＨＰＬＣにより判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアジド１０４（７．１６ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、トリフェニルホスフィン（５．８８ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３．６ｇ、３．６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を１２時間、５０〜５５℃に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％メタノール（ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶離）により直接精製して、アミン１０５（５．８２ｇ、収率８７％）をオフホワイトの結晶として得た。これは、次の反応に直接使用するのに十分な純度のものであった。

（化合物１の合成）
アミン１０５（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基またはｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ、３ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、その粗製物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、併せた水性層を濃水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）で塩基性化し、その結果、白色沈殿が生じた。その懸濁液を濾過し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ７：１（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、その粗製物を、シリカゲルを用い、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １６：１から１２：１で溶離することによって精製して、化合物１を白色の固体として得た（０．２６５ｇ、収率２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物２の合成）
アミン１０５（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。その溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その粗製物を、シリカゲルを用い、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜６％のＭｅＯＨで溶離することによって精製して、白色の固体を得た（０．３３ｇ、収率５２％）。この単離生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）に溶解し、その混合物を室温で２０分間攪拌し、その間に沈殿が発生した。溶媒を蒸発させて、化合物２の塩酸塩を定量収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（アミン３の合成）
図式５は、アミン３の合成を説明するものである。塩酸３−フルオロプロピルアミン（塩酸アミン１０６）を１−ブロモ−３−フルオロプロパン１３９から合成し、その後、塩化ベンジル１０７でアルキル化して、アミン３を得た。

図式５

（塩化ベンジル１０７の合成）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−３−オール（０．３０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．７４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応物を室温に温め、攪拌を２時間継続した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を、シリカゲルを用い、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１から３：２で溶離することにより精製して、３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（イソオキサゾール−３−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１．０１ｇ、収率８４％）を得た。

トルエン（２４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中に３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（イソオキサゾール−３−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．４６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含有する脱気混合物を加熱して、１５時間還流させた。その反応物を濃縮し、粗製残留物をＨ_２Ｏに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させて、３−（２−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−５−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。この粗製材料をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．８８ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、ＭｓＣｌ（０．３２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１５時間攪拌した。その反応物を希重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３、２０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）とで分配した。二層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ、１ｘ２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、その粗製物を、シリカゲルを用い、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜３％ＭｅＯＨで溶離することにより精製して、塩化ベンジル１０７を白色の結晶質固体として得た（０．４６ｇ、最後の二段階にわたる収率４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（塩酸アミン１０６の合成）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−１−ブロモプロパン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（１．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応物をＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）に注入し、Ｈ_２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、約０．６ｍＬに注意深く濃縮した。この揮発性材料の半分をＴＨＦ（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。炭素担持パラジウム（Ｐｄ−Ｃ、１０重量％、６０ｍｇ）を添加し、その混合物を一晩、水素バルーン下に置いた。反応物を濾過してＰｄ−Ｃを除去し、Ｅｔ_２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をその濾液に添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌し、溶媒を蒸発させて、塩酸アミン１０６を濃厚な黄色の油として得、これは放置すると固化した（０．２２４ｇ、収率５６％）。

（化合物３の一塩酸塩の合成）
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１ｍＬ）中の塩酸アミン１０６（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル１０７（０．０９７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を希ＮＨ_４ＯＨ水溶液に懸濁させ、濾過した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、その粗製物を、シリカゲルを用い、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １６：１：０．０５で溶離することにより精製して、褐色−白色の固体（０．０４１ｇ、３９％）を得た。この単離生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に溶解し、その混合物を室温で５時間攪拌し、この間に沈殿が発生した。溶媒を蒸発させて、化合物３の一塩酸塩を定量収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（トリアゾール４の合成）
図式６は、トリアゾール４の合成を説明するものである。既知アルコール１０８を既知アジド１１０に転化させ、その後、それをトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳアセチレン）で処理して、シリル化トリアゾールを得る。そのシリル基をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で除去して、トリアゾール中間体１１１を得る。トリアゾール中間体１１と４−ヒドロキシメチルボロン酸の鈴木カップリングによりアルコール１１２を生じさせ、これをメシレート１１３に転化させる。アミン１０６でのメシレート１１３の置換によりトリアゾール４を生じさせる。

図式６

（アジド１１０の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中のアルコール１０８（５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その透明な溶液を１時間、同温度で攪拌した。その反応混合物をブライン溶液（１００ｍＬ）に注入し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、メシレート１０９を生じさせた。これにＮａＮ_３（２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を一晩、８０℃に加熱した。その溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に注入した。有機層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５．４ｇのアジド１１０を生じさせた。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアジド１１０（５．４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳアセチレン（１０．４８ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間、９０℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（６０ｍＬ）および酢酸（ＡｃＯＨ、２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１２時間攪拌した。その溶液を濃縮し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ），ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）の混合物に注入した。有機層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、こうして得た固体をＨ_２Ｏ（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄して、５．７ｇのテトラゾール中間体１１１を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（アルコール１１２の合成）
テトラゾール中間体１１１（５．７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルボロン酸（２．９ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．０ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８５７ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物をトルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に添加した。この反応混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュし、４時間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物をＨ_２Ｏ（２０００ｍＬ）に注入した。薄黄色の固体を濾過し、４０℃、真空下で乾燥させて、４，７６ｇのアルコール１１２を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（塩化ベンジル１１３の合成）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のアルコール１１２（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６．４ｍＬ、３８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で３時間攪拌した。その溶液を濃縮してＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍＬ）に注入した。薄黄色の固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｘ２００ｍＬ）、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）およびヘキサン中５０％のエーテル（５ｘ１００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた固体を４０℃、真空下で乾燥させて、４．５ｇの塩化ベンジル１１３を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（トリアゾール４の合成）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の塩化ベンジル１１３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、塩酸アミン１０６（１００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１ｍＬ）の混合物を一晩、６０℃に加熱した。この溶液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２：１：０．０１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、３７ｍｇのトリアゾール４を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物５〜１４の合成）
図式７は、化合物５〜１４を合成するために使用した一般アプローチを説明するものである。アミン１０５、１１４および１１５をフッ化アルキル臭化物でアルキル化して、化合物５〜１４を生じさせた。

図式７

図式８は、化合物１１の合成において使用するアミン１１４の合成を図示するものである。ヨウ化アリール１０１と４−ホルミルフェニルボロン酸の鈴木カップリングによりアルデヒド１１６を生じさせ、それを、還元アミノ化化学作用によってアミン１１４に転化させた。

図式８

図式９は、化合物１３および１４の合成において使用したアミン１１５の合成を説明するものである。ピリジルアルデヒド１１７をアルコール１１８に還元し、それをボロン酸エステル１１９とカップリングさせて、アルコール１２０を得た。アルコール１２０をメシレート１２１によってアジド１２２に転化させ、その後、それをアミン１１５に還元した。

図式９

（アルデヒド１１６の合成）
アルデヒド１１６は、トリアゾール中間体１１１からのアルコール１１２の合成について上で説明したのと同じ手順を用いて、ヨウ化アリール１０１および４−ホルミルフェニルボロン酸から合成した。

（アミン１１４の合成）
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアルデヒド１１６（３．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｎ溶液（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ、３．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、固体沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、アミン１１４（２．２６ｇ、収率６１％）をオフホワイトの固体として得た。

（アルデヒド１１７の合成）
トルエン（１．２４Ｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（２５ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、その後、−７８℃、Ｎ_２下で、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（５０．６ｍＬ、１２６．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加して処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、−７８℃で、無水ＤＭＦ（１１．６ｇ、１２．２ｍＬ、１５８．０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、その後、６時間にわたって室温に徐々に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を、その後、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その後、真空下で溶媒を除去し、薄黄色の残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、ピリジルアルデヒド１１７（１０．２ｇ、収率５２％）を薄黄色の固体として得た。

（アルコール１１８の合成）
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のアルデヒド１１７（４．９１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４、１．１８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２０Ｌ）で反応停止させた。その後、真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）によって直接精製して、アルコール１１８（４，２３ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。

（ボロン酸エステル１１９の合成）
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のヨウ化アリール１０１（１．１１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４８９ｍｇ、０．５６ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７７２ｍｇ、１．０７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、室温で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２、１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、この反応混合物を再びアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて６時間還流させた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、褐色の残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、ボロン酸エステル１１９（６４６ｍｇ、収率５８％）を、褐色の油として得た。これは、室温、真空下で放置すると固化し、ならびに次の反応での使用に適する純度のものであった。

（アルコール１２０の合成）
トルエン（１５０ｍＬ）中のボロン酸エステル１１９（１１．０５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびアルコール１１８（４．２２７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、固体Ｋ_２ＣＯ_３（９．３１５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５６４ｍｇ、０．６７５）で処理した。その後、その反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて１時間還流させた。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、アルコール１２０（６．１６ｇ、収率７６％）を、灰色の固体として得た。

（アジド１２２の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中のアルコール１２０（２．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０〜５℃で、ヒューニッヒ塩基（１．５５１ｇ、２．１０ｍＬ、１２．０ｍｍ）およびＭｓＣｌ（７５６ｍｇ、０．５１１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃でさらに２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、メシレート１２１（２．４７ｇ、収率９４％）を、黄色の固体として得た。

ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のメシレート１２１（８７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＮａＮ_３（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を３時間、４０〜４５℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、沈殿を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製アジド１２２（６９９ｍｇ、収率９１％）を灰色の固体として得た。これは、次の反応での使用に適する純度のものであった。

（アミン１１５の合成）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアジド１２２（２．６１１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、Ｈ_２Ｏ（０．１３ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３、２．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を、その後、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、アミン１１５（２．２３３ｇ、収率９２％）を、黄色の固体として得た。

（化合物５および６の合成）
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアミン１０５（７００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（３８０ｍｇ、０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、６５〜７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物５（３９５ｍｇ、収率５０％）をオフホワイトの固体として、および化合物６（３３．０ｍｇ、収率４％）を室温、真空下で放置すると固化する薄黄色の油として得た。化合物５について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。化合物６について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物７および８の合成）
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のアミン１０５（５．７１２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（６．２０ｇ、８．４ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、３−フルオロ−１−ブロモプロパン（２．７１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、６５〜７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物７（２．３０ｇ、収率３５％）をオフホワイトの固体として、および化合物８（２．１４ｇ、収率２８％）を室温、真空下で放置すると固化する薄黄色の油として得た。化合物７について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。化合物８について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物９および１０の合成）
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のアミン１０５（３８０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（２１０ｍｇ、０．２５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、１−ブロモ−２−フルオロブタン（１６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、６５〜７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物９（１１９ｍｇ、収率２６％）をオフホワイトの固体として、および化合物１０（４８．２ｍｇ、収率９％）を室温、真空下で放置すると固化する薄黄色の油として得た。化合物９について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。化合物１０について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物１１の合成）
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のアミン１１４（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（１０５ｍｇ、０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、３−フルオロ−１−ブロモプロパン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、６５〜７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物１１（４５ｍｇ、収率３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物１２の合成）
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のアミン１０５（１５０．０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（１６３ｍｇ、０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、６５〜７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物１２（７６．５ｍｇ、収率３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物１３および１４の合成）
無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中のアミン１１５（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（５４２ｍｇ、０．７３２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、３−フルオロ−１−ブロモプロパン（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、６５〜７０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物１３（２４７．０ｍｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として、および化合物１４（１２１．０ｍｇ、収率１８％）を室温、真空下で放置すると固化する薄黄色の油として得た。化合物１３について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。化合物１４について：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物１５および１６の合成）
図式１０は、スルフィド１５およびスルホキシド１６の合成を示すものである。塩化ベンジル１２３をチオ酢酸で置換して、チオエステル１２４を得、それ後、それをチオール１２５に加水分解する。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンでチオール１２５をアルキル化してスルフィド１５を得、それをスルホキシド１６に酸化する。

図式１０

（塩化ベンジル１２３の合成）
アルコール１０２（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）に溶解した。ＭｓＣｌ（１．４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。その混合物を１００ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．９ｇの黄色の油性固体を得た。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、塩化ベンジル１２３をオフホワイトの固体として得た（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）。

（チオエステル１２４の合成）
アルゴン雰囲気下、チオ酢酸（１．５５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の塩化ベンジル１２３（４．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３、３．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応物を室温で２時間攪拌した。その後、５０ｍＬのＨ_２Ｏを添加した。濾過によりオフホワイトのチオエステル生成物１２４（４．３ｇ）を収率９６％で回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（チオール１２５の合成）
水酸化リチウム（ＬｉＯＨ、３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中のチオエステル１２４（４．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間、室温、アルゴン下で攪拌した後、不溶性固体を濾過によって除去した。濾液をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去し、その後、１０％ＨＣｌで中和した。濾過によりオフホワイトのチオール生成物１２５（３．５ｇ）を収率９１％で回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（スルフィド１５の合成）
アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ中２５重量％、２３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中のチオール１２５（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（２５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、２２０ｍｇのスルフィド１５を収率４７％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（スルホキシド１６の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中のスルフィド１５（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（７０％、７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、１０５ｍｇのスルホキシド１６のジアステレオマー混合物を収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋，５０９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

（化合物１７〜１９の合成）
（スルフィド１７の合成）
アルゴン雰囲気下、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中のチオール１２５（３４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、２２０ｍｇのスルフィド１７を収率５６％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（スルホキシド１８の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のスルフィド１７（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（７０％、７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、１４０ｍｇのスルホキシド１８（ジアステレオマー混合物として）を収率９７％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋，４７３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

（スルホン１９の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のスルホキシド１８（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（７０％、３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。その反応物を濃縮し、残留物をＨ_２Ｏで洗浄して、５７ｍｇのスルホン１９を収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物２０の合成）
図式１１は、化合物２０の合成を図示するものである。エポキシド１２６は、臭化アリール１２７を生じさせるためにベンジルアミン用のアルキル化剤としての役目を果たした。臭化アリール１２７をボロン酸エステル１１９とカップリングさせて、ベンジルアミン１２８を生じさせた。ベンジルアミン１２８を３−フルオロ−１−ブロモプロパンでアルキル化して、期待の第三アミンを生じさせ、その後、それを水素化により脱保護して、化合物２０を得た。

図式１１

（エポキシド１２６の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）中の４−ブロモスチレン（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、１２．９０ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、無水物）およびヤコブセン触媒（塩化（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリチリデン）］−マンガン（ＩＩＩ）、８５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−７８℃に冷却し、その後、ｍＣＰＢＡ（７．４０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を１０分おきに４回で添加した。その混合物を−７８℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの溶液（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、３０ｍＬのＨ_２Ｏ中１０．０ｇ）の添加により反応を停止させ、その後、冷却浴を取り外し、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、６０ｍＬ）を添加した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１００ Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、５．２０ｇのエポキシド１２６を生じさせた（収率９８％）。

（臭化アリール１２７の合成）
室温でアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ、３．０ｍＬ）中のエポキシド１２６（１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ_４、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。透明溶液形成後、ベンジルアミン（１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その混合物を８０℃で４．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３．５：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって分離して、臭化アリール１２７（４６０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（アミン１２８の合成）
ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏの３：１：１混合物中の臭化アリール１２７（１当量）、ボロン酸エステル１１９（１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４当量）の懸濁液を、この混合物にアルゴン定常流を通すことによって脱気した。その混合物を８０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、アミン１２８（６９０ｍｇ、収率９６％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物２０の合成）
アミン１２８（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−１−ブロモプロパン（４７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１７μＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）の混合物を５５〜６０℃で１５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、８７ｍｇのアルキル化生成物を得た（収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

室温でＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の上記アルキル化生成物（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＮのＨＣｌ水溶液（１２０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。その混合物をＨ_２（１気圧）下で１８時間攪拌した。混合物をセライトのパッドに通し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。濾液を蒸発させて、化合物２０（５７ｍｇのＨＣｌ塩、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物２１の合成）
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のアミン１０５（０．１７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル（０．１０６ｇ、０．０７５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、得られた混合物を２５℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物２１（５２．０ｍｇ、収率２０．７％）を白色の固体として得た。

（化合物２２の合成）
アミン１０５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロクロトノニトリル（０．１７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５：１：０．０１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、１８ｍｇの化合物２２を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（化合物２４の合成）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミン１０５（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロプロパン−２−オール（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、１６５ｍｇの化合物２４を収率３８％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．１（１００％，（Ｍ＋Ｈ）^＋），４５６．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

（化合物２６の合成）
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中のアミン１０５（０．３５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（０．１３ｇ、０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られた混合物を２５℃、Ｎ_２下で、１−クロロ−３−ヨード−プロパン（０．２０４ｇ、０．１０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、６時間、５０〜６０℃に温めた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、アルキル化反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物２６（９７．４ｍｇ、収率２２．５％）をオフホワイトの固体として得た。

（化合物２８の合成）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミン１０５（０．３５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（０．１３ｇ、０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られた混合物を２５℃、Ｎ_２下で、１，３ジブロモ−プロペン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。得られた反応混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物２８（１０７．０ｍｇ、収率１６％）をオフホワイトの固体として得た。

（化合物２９の合成）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン１０５（１７８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロプロペン（５５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）の混合物を７０℃で６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、９７ｍｇの所望の化合物２９を収率４５％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．０（１００％，（Ｍ＋Ｈ）^＋），４７３．２，４９５．１。

（化合物３０の合成）
アミン１０５（１７８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，１，２−トリフルオロ−１−ブテン（９４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を７０℃で６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、７５ｍｇの所望の化合物３０を収率３２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋，４８８．２。

（化合物３２の合成）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン１０５（１７８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−１，１−ジフルオロプロプ−２−エン（９４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、７０ｍｇの化合物３２を収率３２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋，４５６．０。

（化合物３４の合成）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド１１６（３５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（９９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、６時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物３４（２５．５ｍｇ、収率５．８％）をオフホワイトの固体として得た。

（化合物３５の合成）
塩化ベンジル１２３からの化合物３５の合成を下の図式１２に図示する。

図式１２

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩化ベンジル１２３（１４９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エチルアミン（ＭｅＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、１４９ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、１３８ｍｇのアミン１２９を収率８１％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．１（１００％，（Ｍ＋Ｈ）^＋），４７３．１。

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン１２９（１４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（７０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）の混合物を７０℃で２４時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（２５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、１０５ｍｇの化合物３５を収率６４％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．１（１００％，（Ｍ＋Ｈ）^＋），５１４．０。

（化合物３６の合成）
図式１３は、化合物２４からの化合物３６の合成を図示するものである。

図式１３

１０ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのＨ_２Ｏ中の化合物２４（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、上の実施例１０で説明したとおり調製したもの）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（ＢＯＣ_２Ｏ、１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３の混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、１．２４ｇの保護アミン１３０を収率９３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．１，５５６．１。

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、０．０５ｍＬ）を、−７８℃、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間攪拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の保護アミン１３０（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間、−７８℃で攪拌し、この時点でＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに１５分間攪拌した後、反応物を放置して室温に温め、一晩放置した。Ｈ_２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して、９０ｍｇのケトン１３１を収率６３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．０（１００％，（Ｍ＋Ｎａ）^＋）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のケトン１３１の溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ ２ｍＬを添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄して、化合物３６の一塩酸塩 ５６ｍｇを収率９０％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．０（１００％，（Ｍ＋Ｈ_３Ｏ）^＋）。

（化合物３７の合成）
（方法Ａ）
図式１４は、化合物７からの化合物３７の合成を図示するものである。

図式１４

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７（４１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、上の実施例４で説明したとおり調製したもの）の溶液を、室温で、ｍＣＰＢＡ（２０７．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、４時間攪拌した。その後、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、化合物３７（２２．５ｍｇ、収率５．２％）を白色の固体として得た。

（方法Ｂ）
図式１５は、アルデヒド１１６からの化合物３７の合成を図示するものである。

図式１５

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のアルデヒド１１６（３．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、塩酸ヒドロキシルアミン（ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ、８４３ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびピリジン（９４８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、２５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。この残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。濾過によって固体を回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（アセトアミド１３２、３．５８ｇ、収率９６．５％）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。

ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のアセトアミド１３２（１．１１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ、３７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、２０当量）で処理し１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物１３３（８５６ｍｇ、収率７６．５％）を白色の固体として得た。

無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１３３（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、固体Ｋ_２ＣＯ_３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）および３−フルオロ−１−ブロモプロパン（２８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物３７（１９５ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲにより、この生成物は、方法Ａによって得られた材料と同一であることが判明した。

（化合物３８の合成）
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の塩化ベンジル１２３（７５０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、２，２−ジフルオロ−エチルアミン（１６２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＩ（触媒量）で処理した。得られた反応混合物を５０℃に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物３８（６８．５ｍｇ、収率８．１％）をオフホワイトの固体として得た。

（化合物４０の合成）
２ｍＬのＤＭＦ中のアミン１０５（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびフルオロアセトン（０．０２１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．１１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２時間攪拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、固体残留物を分取ＴＬＣによって精製して、０．０８０ｇの化合物４０を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１８。

（化合物４１の合成）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド１１６（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（１２０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。得られた反応混合物を５０℃に温め、１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物４１（１８．２ｍｇ、収率３．５％）をオフホワイトの固体として得た。

（化合物４２の合成）
図式１６は、メシレート１３４からの化合物４２の合成を図示するものである。

図式１６

無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（４’−｛［ｔ−ブトキシカルボニル−（３−フルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（メシレート１３４、１６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、１，２，３−トリアゾール−５−チオールナトリウム塩（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、４時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、所望の（５Ｒ）−｛２’−フルオロ−４’−［２−オキソ−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニルメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３−（フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１３５、１４６ｍｇ、収率８７％）を薄黄色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１３５（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、１，４−ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌの溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１６．０当量）で処理し、２時間攪拌した。その後、真空下で溶媒を除去し、残留物を、２５℃で３０分間、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中でスラリー化した。その後、濾過によって固体を回収し、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物４２（１１７ｍｇ、９４．４％）を薄黄色の結晶として得た。

（化合物７の別合成（方法１））
図式１７は、ヨウ化アリール１０１およびアリールボロン酸１４１からの化合物７の合成を図示するものである。

図式１７

（アリールボロン酸１２０の合成）
図式１８は、４−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル−３−フルオロプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸（アリールボロン酸１４１）への３つの合成経路を図示するものである。

図式１８

（塩酸アミン１０６の合成）
３００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−フルオロ−プロパン−１−オール（３１．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＭｓＣｌ（５５ｇ、３８ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた反応混合物を徐々に室温に温め、１〜２時間攪拌した。^１Ｈ ＮＭＲが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、二層を分離した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＨ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、所望のメタンスルホン酸３−フルオロ−プロピルエステル（５７．２ｇ、収率９１％）を黄色の油として得た。

２５０ｍＬの無水ＤＭＦ中のメタンスルホン酸３−フルオロ−プロピルエステル（３４．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、カリウムナトリウムフタルイミド（４９ｇ、２６５ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた懸濁液を２時間、７０〜８０℃に温めた。^１Ｈ ＮＭＲが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＨ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、所望の２−（３−フルオロ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（４５．４ｇ、理論値４５．５ｇ、収率９７．７％）を白色の粉末として得た。

４００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ水溶液中の２−（３−フルオロ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（４５．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液をヒドラジン・一水化物（１１．３ｇ、１１．１ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。その溶液を３時間還流させた。^１Ｈ ＮＭＲが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、濃ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で処理してｐＨ１〜２にした。白色のフタルヒドラジド沈殿を濾過によって回収し、９５％ＥｔＯＨ水溶液（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その後、併せた濾液を約１００ｍＬに濃縮し、その後、２５０ｍＬのＨ_２Ｏを添加した。不溶物質を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮乾固した。濾液をＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶させ、真空下で乾燥させて、塩酸アミン１０６（２０．８３ｇ、収率８３．８％）を白色の結晶として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（塩酸アミン１０６の別合成）
塩酸アミン１０６は、上の実施例３において説明した一般手順を用い、メタンスルホン酸３−フルオロ−プロピルエステルの代わりに１−ブロモ−３−フルオロプロパン１３９を使用して調製することができる。

（臭化物１３６の合成）
（方法Ａ）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の塩酸アミン１０６（６．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、１．１６当量）の溶液に、室温で、４−ブロモベンズアルデヒド１４８（８．５０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、その後、室温で、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（１６．１０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理し、２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止させた。得られた水性混合物を、室温で、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（９９．６４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（１２．９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理した。その後、その混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止させた。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の（４−ブロモ−ベンジル）−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（臭化物１３６、１１．３８ｇ、収率７２％）を無色の油として得た。

（方法Ｂ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の塩酸４−ブロモベンジルアミン１３７（２．２２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で、ＢＯＣ_２Ｏ（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望の（４−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１３８、２．６０ｇ、収率９０．９％）を無色の油として得た。

無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１３８（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０％油性分散液、４８．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、１−ブロモ−３−フルオロプロパン１３９（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その後、その反応混合物を５０〜６０℃に温め、２４時間攪拌した。その後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止させ、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、臭化物１３６（１５８ｍｇ、収率４６％）を無色の油として得た。

（方法Ｃ）
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の臭化４−ブロモベンジル１４０（０．３０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および塩酸アミン１０６（０．２７２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、室温で、ヒューニッヒ塩基（２．０ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を２４時間、６０℃に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を２５℃に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（８．０ｍＬ）で処理した。得られた水溶液を、その後、２５℃で、固体ＮａＨＣＯ_３（０．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（０．５２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、２４時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、臭化物１３６（０．２４ｇ、収率５７．８％）を無色の油として得た。

（ボロン酸１４１の合成）
−７８℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化物１３６（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．６４ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）_３、１．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、その後、一晩、徐々に室温に温めた。その反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）に注入し、その水溶液を１．０ＮのＨＣｌ水溶液で処理してｐＨ４．０にした。その後、その水性混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望のアリールボロン酸１４１（２．５ｇ）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。

（化合物７の合成）
図式１９は、ヨウ化アリール１０１およびアリールボロン酸１４１からの化合物７の合成を図示するものである。

図式１９

トルエン（２４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の混合物中のアリールボロン酸１４１（２．５０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、ヨウ化アリール１０１（２．５３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、０．８３当量）および固体Ｋ_２ＣＯ_３（２．８０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて、８時間還流させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に注入した。二層を分離し、有機相をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、その生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、真空下で乾燥させて、所望の（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＢＯＣ−アミン１４２、１．３ｇ、３０％）をオフホワイトの粉末として得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のＢＯＣ−アミン１４２（１５．６５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（３７．５ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理し、１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、真空下で溶媒を除去した。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物７の塩酸塩（１３．０ｇ、収率９５．３％）を白色の結晶として得た。

（化合物７の別合成（方法２））
図式２０は、ヨウ化アリール１０１とカップリングさせて化合物７を生じさせる、アリールボロン酸１４１の別合成を図示するものである。

図式２０

（アリールボロン酸１４１の合成）
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（１０．０ｇ、６６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、塩酸アミン１０６（８．７０ｇ、７６．７０ｍｍｏｌ、１．１５当量、上の実施例１において説明したとおり調製したもの）で処理した。得られた混合物を、室温で、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２８．３０ｇ、１３３．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、３時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１４．１４ｇ、１３３．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（２２．０５ｇ、１００．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注入した。二層を分離し、水性層を２ＮのＨＣｌ水溶液（１３０ｍＬ）で処理してｐＨ４にした。その後、水性層をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で抽出し、併せた有機相をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、所望のアリールボロン酸１４１（２５．０ｇ）を薄黄色の油として得た。この生成物は、上の実施例１から得られた物質と同一であることが判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（化合物７の合成）
トルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物中のアリールボロン酸１４１（２５．０ｇ、６４．３０ｍｍｏｌ、１．４５当量）の懸濁液を、室温で、ヨウ化アリール１０１（１６．８０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、上の実施例１において説明したとおり調製したもの）および固体Ｋ_２ＣＯ_３（１８．４０ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．５７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて、８時間還流させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注入した。二層を分離し、有機相をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、真空下で乾燥させて、ＢＯＣ−保護アミン１４２（２１．２ｇ、三段階にわたる収率６１．５％）をオフホワイトの粉末として得た。

その後、ＢＯＣ−保護アミン１４２を、実施例２５におけるがごとく、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理して、化合物７の一塩酸塩を得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳによると、このプロセスから得られた生成物は、実施例２５において得られた物質と同一であった。

（化合物７の別合成（方法３））
図式２１は、臭化アリール１３６およびアリールボロン酸エステル１１９からの化合物７の合成を図示するものである。

図式２１

（ボロン酸エステル１１９の合成）
無水１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）中のヨウ化アリール１０１（２０．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．２ｇ、１１．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１６．０ｇ、２２．４ｍＬ、１５８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．０３当量）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて７時間還流させた。ＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。褐色の残留油を真空下でさらに乾燥させて、所望ボロン酸エステル１１９（１８．８ｇ、収率９４％）を褐色の固体として得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。

（化合物７の合成）
１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７．０ｍＬ）中のボロン酸エステル１１９（１．４０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．３当量）および臭化物１３６（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、上の実施例２５において説明したとおり調製したもの）の溶液を、室温で、固体Ｋ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１１８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。その反応混合物をアルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて２時間還流させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で処理した。その後、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、ＢＯＣ−保護アミン１４２（１．３６ｇ、収率９１％）を無色の油として得た。これは、室温、真空下で放置すると固化した。

その後、ＢＯＣ−保護アミン１４２を、実施例１におけるがごとく、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理して、化合物７の一塩酸塩を得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳによると、このプロセスから得られた生成物は、実施例２５において得られた物質と同一であった。

（化合物７の別合成（方法４））
図式２２は、塩化ベンジル１２３およびアミン塩１０６からの化合物７の合成を図示するものである。

図式２２

（化合物７の合成）
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の塩化ベンジル１２３（１９０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、ヒューニッヒ塩基（１９４ｍｇ、０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、アミン塩１０６（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、１２時間、６０℃に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって直接精製して、化合物７（１０８．４ｍｇ、理論値２０８．５ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４１８（Ｍ^＋＋Ｈ）。

（化合物７の一塩酸塩の合成）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）の混合物中の化合物７（８３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣが、塩形成反応が完了したことを示したら、溶媒を真空下で除去した。その後、残留物をＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物に懸濁させ、得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_３ＣＮ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物７の一塩酸塩（８７１ｍｇ、理論値９０７ｍｇ、９６％）を白色の結晶として得た。

（化合物７の別合成（方法５））
図式２３は、アルデヒド１１６およびアミン塩１０６からの化合物７の合成を図示するものである。

図式２３

（ＢＯＣ−保護アミン１４２の合成）
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１２５ｍＬ）の混合物中のＮ−［３−（２−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（アルデヒド１１６、２４．５４ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、アミン塩１０６（１０．１７ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２１．９ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、還元アミノ化反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（３７５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、その後、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（３８．０ｇ、２７５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（１８．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、Ｎ−ＢＯＣ保護反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その後、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、所望のＢＯＣ−保護アミン１４２（２９．５７ｇ、理論値３５．６２ｇ、８３％）を無色の油として得た。これは、室温、真空下で放置すると固化した。

（化合物７の一塩酸塩の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）にＢＯＣ−保護アミン１４２（１５．６５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（３７．５ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、Ｎ−ＢＯＣ脱保護反応が完了したことを示したら、真空下で溶媒を除去した。その後、残留物をＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。濾過によって固体を回収し、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_３ＣＮ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物７の一塩酸塩（１３．０ｇ、理論値１３．６４ｇ、９５．３％）を白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４１８（Ｍ^＋＋Ｈ）。

（化合物７の別合成（方法６））
図式２４は、（４’−｛［ｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（カルバメート１４６）と（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジルの環化反応によってオキサゾリジノン環を調製する反応による化合物７の合成を図示するものである。

図式２４

（化合物１４３の合成）
Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（７５．６ｇ、０．９０ｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、室温で、ヨウ化ナトリウム（Ｉ_２、６０．０ｇ、０．２３６ｍｏｌ、１．０５当量）および液体３−フルオロアニリン（２５．０ｇ、０．２２５ｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた反応混合物を室温で３時間、攪拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示したら、黄色から褐色の固体を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の所望３−フルオロ−４−ヨードフェニルアミン（化合物１４３、４７．８１ｇ、理論値５３．３２５ｇ、収率８９．７％）を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶させて、純粋な所望化合物１４３（４１．２ｇ、理論値５３．３２５ｇ、収率７７．３％）を薄黄色の結晶として得た。化合物１４３について：

（化合物１４４の合成）
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物１４３（１３．６７ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＢＯＣ_２Ｏ（１３．８３ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（７００．０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、温めて４時間還流させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、粗製の所望（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１４４、１８．６７ｇ、理論値１９．４４ｇ、９６％）を薄黄色の油として得た。これは、真空下、室温で放置すると固化し、本質的に純粋であると判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。化合物１４４について：

（化合物１４５の合成）
トルエン（１５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物１４４（１８．５０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸１４３（１０．７０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を、２５℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（２２．７ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、得られた混合物を２５℃、アルゴン定常流下で３回脱気した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）をその反応混合物に添加し、得られた反応混合物を２５℃、アルゴン定常流下で３回脱気し、その後、温めて１０時間穏やかに還流させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、カップリング反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、室温で、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、その後、室温で１０分間攪拌し、その後、二層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）によって直接精製して、所望の（２−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１４５、１４．６ｇ、理論値１７．２６ｇ、収率８５．２％）を薄黄色の油として得た。これは、真空下、室温で放置すると固化した。化合物１４５について：

（カルバメート１４６の合成）
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）と無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物中の化合物１４５（７．０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、Ｎ_２下で、アミン塩１０６（３．０３ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、得られた混合物を、２５℃、Ｎ_２下で、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（７．０７ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を、その後、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、還元アミノ化反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、その後、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．３ｇ、８８．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（５．８２ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、Ｎ−ＢＯＣ保護反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その後、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）そしてＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）によって精製して、カルバメート１４６（９．８ｇ、理論値１０．６ｇ、９２．５％）を無色の油として得た。これは、室温、真空下で放置すると固化した。カルバメート１４６について：

（化合物８２の合成）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１４６（７．１５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、その後、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、１１．２５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃、Ｎ_２下で一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を、その後、−７８℃で１時間攪拌し、その後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジル（２．３８ｇ、２．３２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、−７８℃、Ｎ_２下で、その反応混合物に一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、１２時間、Ｎ_２下で、徐々に室温に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶媒の大部分を蒸発させると、その濃縮溶液から白色の結晶が沈殿してきた。その残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）によって精製して、所望の（５Ｒ）−［２’−フルオロ−４’−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物８２、５．８２ｇ、理論値７．１４ｇ、８１．５％）を無色の油として得、これは、室温、真空下で放置すると固化した。化合物８２について：

（メシレート３４の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の化合物８２（１．７２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、ＴＥＡ（７２７ｍｇ、１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で、ＭｓＣｌ（９５ｍｇ、０．３３５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）をその反応混合物に一滴ずつ導入した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で、１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を真空下でさらに乾燥させて、メシレート１３４（１．８２ｇ、理論値１．９９４ｇ、９１．３％）をオフホワイトの粉末として得た。これは、本質的に純粋であると判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。メシレート１３４について：

（化合物１４７の合成）
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメシレート１３４（１．６６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、カリウムナトリウムフタルイミド（６６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、得られた反応混合物を２時間にわたって７０℃まで温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた水性混合物を、その後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物を水（４０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の所望（５Ｒ）−｛４’−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１４７、１．７４ｇ、理論値１．８１５ｇ、９５．９％）を薄黄色の油として得た。これは、真空下、室温で放置すると固化した。この粗生成物は、本質的に純粋であると判明し、さらに精製せずに次の反応で直接使用した。化合物１４７について：

（化合物５１の合成）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１４７（１．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で、ヒドラジン・一水化物（２５０．０ｍｇ、０．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を温めて、６時間還流させた。反応混合物を還流している間に、白色の沈殿が形成された。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物に水を導入すると白色沈殿はすっかり溶解し、均質な溶液が生成した。その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製して、所望の（２−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物５１、１４．６ｇ、理論値１７．２６ｇ、収率８５．２％）を薄黄色の油として得、これは、真空下、室温で放置すると固化した。化合物５１について：

（化合物１４２の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．０ｍＬ）中の化合物５１（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で、ＴＥＡ（７６．５ｍｇ、０．１１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃、Ｎ_２下で、Ａｃ_２Ｏ（７７．６ｍｇ、０．０７２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒）で処理した。得られた反応混合物を、その後、０〜５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止させた。二層を分離し、その後、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離）によって精製し、真空下でさらに乾燥させて、粗製の所望（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１４２、理論値１９６．５ｍｇ、９３％）を無色の油として得、これは、室温、真空下で放置すると固化した。

化合物７の一塩酸塩の合成
化合物７の一塩酸塩は、化合物１４２から、実施例２９において説明したように調製した。

（化合物５０の合成）
図式２５は、化合物８２の酸化からの化合物５０の合成を図示するものである。

図式２５

０℃で１０ｍＬのアセトン中の０．２３０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の化合物８２の溶液に、０．４０ｍＬのＨ_２ＳＯ_４中の０．１４５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の三酸化クロム（ＣｒＯ_３）を添加した。その後、その反応混合物を２５℃に温め、２０分間攪拌させておいた。硫酸を過剰のＮａ_２ＣＯ_３で中和した。その後、その混合物を１０ｍＬのＴＨＦで希釈し、その後、０．１５８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＢＯＣ_２Ｏを添加した。反応が完了するまで、反応をＬＣ／ＭＳによりモニターした。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬｘ３）で抽出し、併せたＣＨ_２Ｃｌ_２層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、０．０８２ｇ（収率５３％）の化合物５０と０．０８０ｇの出発原料を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９１。

（化合物５１の合成）
図式２６は、化合物５０からの化合物５１の合成を図示するものである。

図式２６

１滴のピリジンを含有する５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の０．０２９ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の化合物５０、０．０２４ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の重炭酸アンモニウム（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）および０．０１９ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ）_２Ｏの溶液を、２５℃で１０時間攪拌した。ＣＨ_３ＣＮを除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、０．０２５ｇの化合物５１を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９０。

（化合物５２の合成）
図式２７は、化合物５０からの化合物５２の合成を図示するものである。

図式２７

０℃で、５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および１ｍＬのＭｅＯＨ中の０．０２０ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物５０の溶液に、エーテル中のジアゾメタン（ＣＨ_２Ｎ_２）を過剰に添加した。その後、この反応混合物を２５℃に温め、さらに４時間攪拌した。過剰のＣＨ_２Ｎ_２をＡｃＯＨで反応停止させ、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、０．０１５ｇ（収率７１％）の化合物５２を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０５。

（化合物５３の一塩酸塩の合成）
図式２８は、化合物５２からの化合物５３の一塩酸塩の合成を図示するものである。

図式２８

２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２、１ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ中の０．０１０ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の化合物５２の溶液を、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を真空下で乾燥させて、化合物５３を一塩酸塩として収率１００％で得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０５。

（化合物５４の一塩酸塩の合成）
図式２９は、化合物５１からの化合物５４の合成を図示するものである。

図式２９

３ｍＬのジオキサン中の０．０２２ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物５１および１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌの溶液を、２５℃で６時間攪拌した。ジオキサンを除去し、残留物を乾燥させて、化合物５４を一塩酸塩として収率１００％で得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９０。

（化合物５５の一塩酸塩の合成）
図式３０は、化合物５０からの化合物５５の一塩酸塩の合成を図示するものである。

図式３０

３ｍＬのジオキサン中の０．０２５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物５０および１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌの溶液を、２５℃で６時間攪拌した。ジオキサンを除去し、残留物を乾燥させて、化合物５５を一塩酸塩として収率１００％で得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１。

（化合物５６の合成）
図式３１は、化合物５０からの化合物５６の合成を図示するものである。

図式３１

２ｍＬのＤＭＦ中の０．０３０ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物５０、０．００７ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−フルオロエチルアミンおよび０．０１０ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の溶液に、０．０１４ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の塩化ジエチレン（ＥＤＣ）を添加した。その反応混合物を６時間攪拌させておき、その後、ＤＭＦを除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、０．００１０ｇの化合物５６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３６。

（化合物２３の合成）
化合物２３は、当該技術分野において知られている条件下、ジフルオロクロロ酢酸との縮合反応によりアミン１０５から製造することができる。

（化合物２５、２７、３１、３３、４５、４７、６１、７７、８０および８１の合成）
化合物２５、２７、３１、３３、４５、４７、６１、７７、８０および８１は、例えば上の図式４および７に記載した化学作用に類似したアルキル化反応により、適切なアルキル化剤とアミン１０５を反応させることによって製造することができる。当業者が代替化学作用を利用してこれらの化合物を調製することができることは理解されよう。

（化合物３９の合成）
オキサゾリジノン環上に５−クロロメチル置換基を有する化合物４０は、対応するヒドロキシメチルオキサゾリジノン中間体９３を塩素化し、その後、当該技術分野において知られている条件下でアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせてビアリール系を形成することによって製造することができる。

（化合物４３および４４の合成）
化合物４３および４４（これらは両方とも、オキサゾリジノン環の５位にＲ立体化学を有する）は、（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジルを（Ｓ）−（−）酪酸グリシジルと交換することにより、中間体アルコール９２を調製するために上の図式１に記載した化学作用に類似した環化反応によって製造することができる。

（化合物４８の合成）
化合物４８は、当該技術分野において知られている条件下での３−フルオロプロピルアミンとの反応により、対応するアルデヒド１１６から製造することができる。

（化合物４９の合成）
化合物４９は、上の図式１４に記載したような化合物７から化合物３７を製造するためのものに類似した手順を使用して、化合物５から製造することができる。

（化合物５７、５８、５９および６０の合成）
オキサゾリジノン環の５位にメチル置換基を有する化合物５７、５８、５９および６０は、（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジルを（Ｒ）−２−メチル−オキシラニルメタノールと交換することにより、中間体アルコール９２を調製するために上の図式１に記載した化学作用に類似した環化反応によって製造することができる。

（化合物６２および６３の合成）
化合物６２および６３は、当該技術分野において知られている条件下、下の図式３２に図示する一般手順に従って製造することができる。

図式３２

（化合物４６、６４、６５、６６、６７、６８、７０、７５および７６の合成）
オキサゾリジノン環の５メチル基上に複素環置換基を有する化合物４６、６４、６５、６６、６７、６８、７０、７５および７６は、アジド１１０から化合物１１１を製造するために図式６に記載した化学作用に類似した付加環化反応により製造することができる。

（化合物６９、７１、７２、７３、７４、７８および７９の合成）
化合物６９、７１、７２、７３、７４、７８および７９は、適切なカルボン酸またはその誘導体（例えば、無水物および酸塩化物）との反応により、対応する５−イルメチルアミノオキサゾリジノン化合物から製造することができる。

（参考としての組み込み）
本明細書中で言及した各特許文献および科学論文の全開示は、あらゆる目的で参考として組み込まれている。

（等価物）
本発明は、本発明の精神および本質的特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。従って、上記実施形態は、すべての点で、本明細書に記載する本発明を制限するものではなく、説明するものであるとみなさねばならない。従って、本発明の範囲は、上記明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、本特許請求の範囲の等価の意味および範囲内に入るすべての変更は、本発明に包含されると解釈する。

Claims (57)

1. 式：
   

   

   （式中、
   Ａは、
   フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル
   から成る群より選択され；
   Ｂは、
   フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル
   から成る群より選択され；
   Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、
   

   

   から成る群より選択され；
   Ｍは、
   ａ）Ｃ_１〜６アルキル、ｂ）Ｃ_２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ_２〜６アルキニル
   から成る群より選択され、この場合、
   ｉ）ａ）〜ｃ）はいずれも、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されており、ならびに
   ｉｉ）ａ）〜ｃ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^４基でさらに置換されており；
   Ｘは、
   

   

   から成る群より選択され；
   Ｌは、
   ａ）Ｃ_１〜６アルキル、ｂ）Ｃ_２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ_２〜６アルキニル
   から成る群より選択され、
   この場合のａ）〜ｃ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^４基でさらに置換されており；
   Ｒ^１は、
   

   

   からなる群より各出現時に独立して選択され；
   Ｒ^２は、
   

   

   からなる群より各出現時に独立して選択され；
   Ｒ^３は、
   

   

   から成る群より選択され；
   Ｒ^４は、
   

   

   からなる群より各出現時に独立して選択され；
   Ｒ^５は、
   ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ_２〜６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルキニル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、およびｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル
   からなる群より各出現時に独立して選択され、
   この場合のｂ）〜ｊ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^６基で置換されており；
   Ｒ^６は、
   ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−ＯＣ_１〜６アルキル、ｈ）−ＳＨ、ｉ）−ＳＣ_１〜６アルキル、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＮＯ_２、ｌ）−ＮＨ_２、ｍ）−ＮＨＣ_１〜６アルキル、ｎ）−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、ｔ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、およびｕ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１〜６アルキル
   からなる群より各出現時に独立して選択され；
   Ｒ^７は、
   ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ_２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびｐ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
   からなる群より各出現時に独立して選択され、
   この場合のｂ）〜ｐ）はいずれも、場合によっては１つまたはそれ以上のＲ^８基で置換されており；
   Ｒ^８は、
   

   

   からなる群より各出現時に独立して選択され；
   Ｒ^９は、
   ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ_２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびｐ）窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
   からなる群より各出現時に独立して選択され、
   この場合のｂ）〜ｐ）はいずれも、
   ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−ＯＣ_１〜６アルキル、ｈ）−ＳＨ、ｉ）−ＳＣ_１〜６アルキル、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＮＯ_２、ｌ）−ＮＨ_２、ｍ）−ＮＨＣ_１〜６アルキル、ｎ）−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、ｔ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ｕ）−ＳＯ_２ＮＨ_２−、ｖ）−ＳＯ_２ＮＨＣ_１〜６アルキル、ｗ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、およびｘ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１〜６アルキル
   から成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で場合によっては置換されており；
   ｍは、０、１、２、３または４であり；
   ｎは、０、１、２、３または４であり；ならびに
   ｐは、各出現時に独立して０、１または２である）
   を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
2. 式：
   

   

   （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１に記載したとおり定義される）
   を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
3. 式：
   

   

   （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１に記載したとおり定義される）
   を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
4. Ａが、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され；
   Ｂが、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され；
   ｍが、０、１または２であり；ならびに
   ｎが、０、１または２である、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ａ−Ｂが、
   

   

   （式中、Ａ、Ｒ^２およびｎは、請求項１に記載したとおり定義される）
   である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、ＨおよびＦから成る群より選択され、ならびにｎが、０、１または２である、請求項５に記載の化合物。
7. Ａ−Ｂが、
   

   

   （式中、Ａは、請求項１に記載したとおり定義される）
   である、請求項５に記載の化合物。
8. Ａ−Ｂが、
   

   

   （式中、Ａは、請求項１に記載したとおり定義される）
   である、請求項５に記載の化合物。
9. Ａ−Ｂが、
   

   

   （式中、Ｂは、請求項１に記載したとおり定義される）
   である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ａ−Ｂが、
    

    

    （式中、Ｂは、請求項１に記載したとおり定義される）
    である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^７が、ＦまたはＣｌから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１〜６アルキルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
14. Ｒ^７が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＣｌ_３、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＦ_２Ｃｌ、および−ＣＦＣｌ_２から成る群より選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. Ｒ^７が、−ＣＨ_３である、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
17. 式：
    

    

    （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
18. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、請求項１に記載したとおり定義され、Ａは、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され、Ｒ^２は、ＨおよびＦから成る群より選択され、ならびにｎは、０、１または２である）
    を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
19. 式：
    

    

    （式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
20. 式：
    

    

    （式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｘおよびｍは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
21. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^３、およびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
22. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、ＭおよびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
23. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^３、およびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
24. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、ＭおよびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
25. 式：
    

    

    （式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
26. 式：
    

    

    （式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｘおよびｍは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
27. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^３、およびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
28. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、ＭおよびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
29. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^３、およびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
30. 式：
    

    

    （式中、Ｌ、ＭおよびＸは、請求項１に記載したとおり定義される）
    を有する、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
31. Ｌが、Ｃ_１〜６アルキルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
32. Ｌが、−ＣＨ_２−である、請求項３１に記載の化合物。
33. Ｘが、−ＮＲ^５−、−Ｎ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＯＲ^５）−から成る群より選択され、ならびにＲ^５が、ＨおよびＣ_１〜６アルキルから成る群より選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
34. Ｘが、−ＮＲ^５−であり、ならびにＲ^５が、ＨおよびＣ_１〜６アルキルから成る群より選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
35. Ｘが、−ＮＨ−である、請求項３４に記載の化合物。
36. Ｘが、−ＮＣ_１〜６アルキルであり、この場合のＣ_１〜６アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されている、請求項３４に記載の化合物。
37. Ｍが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されているＣ_１〜６アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
38. Ｍが、１つまたはそれ以上のＦ原子で置換されているＣ_１〜６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
39. Ｍが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである、請求項３８に記載の化合物。
40. Ｍが、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２Ｆである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
41. 表１に記載されている化合物のいずれか１つに該当する構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
42. 表１に記載されている化合物のいずれか１つに該当する化合物の薬学的に許容される塩。
43. 前記化合物が、表１に記載されている化合物１〜１４、２０〜２２、２４〜４２、４４〜４９および５３〜８１のいずれか１つに該当する、請求項４２に記載の薬学的に許容される塩。
44. 一塩酸塩である、請求項４２または４３に記載の薬学的に許容される塩。
45. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
46. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物における微生物感染を治療する方法。
47. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物における真菌感染を治療する方法。
48. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物における寄生虫症を治療する方法。
49. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物における増殖性疾患を治療する方法。
50. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法。
51. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法。
52. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物における胃腸運動障害を治療する方法。
53. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与し、それによって、
    皮膚感染、院内肺炎、ウイルス後肺炎、腹部感染、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、心室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核
    から成る群より選択される疾患の症状を改善する段階を含む、哺乳動物における疾患を治療する方法。
54. 前記化合物が、経口的に、非経口的にまたは局所的に投与される、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を合成する方法。
56. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医療装置。
57. ステントである、請求項５６に記載の医療装置。