MXPA04008312A - Derivados de 3-cilil-5-(anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno)-metil-oxazolidinona y sus uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de 3-cilil-5-(anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno)-metil-oxazolidinona y sus uso como agentes antibacterianos.

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MXPA04008312A
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Abstract

Se describen los compuestos de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, o un ester hidrolizable in vivo de los mismos, (I) en donde -N-HET es, por ejemplo, (Ic) o (If) en donde R1 es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; Q se selecciona de, por ejemplo, Q1 (Q1) en donde R2 y R3 son independientemente hidrogeno o fluor; T se selecciona de una gama de grupos, por ejemplo (TC12b) en donde m es 0, 1 o 2; que son utiles como agentes antibacterianos; y los procesos para su fabricacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE 3 -CICLIL- 5- (ANILLO DE 5 MIEMBROS QUE CONTIENEN NITROGENO) -METIL-OXAZOLIDINONA Y SU USO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los compuestos antibióticos y en particular a los compuestos antibióticos que contienen un anillo de oxazolidinona sustituido. Esta invención se refiere además a los procesos para su preparación, a los intermediarios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. La comunidad microbiológica internacional continúa expresando seria preocupación en que la evolución de la resistencia a los antibióticos podría dar como resultado cepas contra las cuales serán inefectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos pueden ser clasificados ya sea como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos . Los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra patógenos Gram-positivos y Gram-negativos son en general considerados como poseedores de un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención son considerados principalmente como efectivos contra patógenos Gram-positivos .
REF. : 158233 Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del ambiente hospitalario una vez establecidos. Los ejemplos de tales cepas son estafilococos resistentes a la meticilina (MRSA) , estafilococos negativos a la coagulasa resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium múltiplemente resistente. El antibiótico principal clínicamente efectivo para el tratamiento de tales patógenos Gram-positivo resistentes es la vancomicina. La vancomicina es un glucopéptido y está asociado con diversas toxicidades que incluyen la. nefrotoxicidad . Además, y de manera más importante, la resistencia antibacteriana a la vancomicina y otros glucopéptidos está también apareciendo. Esta resistencia es cada vez mayor en un estado de reposo que hace a estos agentes cada vez menos y menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram-positivos. Existe también ahora resistencia cada vez mayor que aparece hacia agentes tales como ß-lactamas, quinolonas y macrólidos utilizados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, también provocadas por ciertas cepas Gram-negativas que incluyen H. influenzae y . catarrhalis.
Ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona han sido descritos en la técnica (por ejemplo, Walter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al. en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165) . Tales compuestos de oxazolidinona antibacterianos con una cadena lateral de 5-acetamidometilo pueden ser sometidos a metabolismo de peptidasa de mamíferos. Además, la resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos puede desarrollarse, por ejemplo, mediante (i) la evolución de sitios de enlace activos en las bacterias que hacen a un farmacóforo previamente activo, menos efectivo o redundante, (ii) la evolución de medios para desactivar químicamente un farmacóforo dado y/o (iii) el desarrollo y/o supra-regulación de mecanismos de eflujo. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad creciente para encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular para compuestos que contengan nuevos farmacoforos. Adicionalmente , ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona tienen actividad contra la enzima mono-amina-oxidasa (MAO) , por ejemplo compuestos con cadenas laterales de amidometilo o hidroximetilo en el carbono 5 del anillo de oxazolidinona. Esto puede conducir potencialmente a propiedades indeseables tales como la elevación en la presión sanguínea cuando se administra a un paciente, o provocar potencialmente interacciones fármaco-fármaco. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad para encontrar nuevos agentes antibacterianos de la clase de la oxazolidinona con un perfil más favorable contra MAO. Se ha descubierto una nueva clase de compuestos antibióticos que contienen un anillo de oxazolidinona sustituida por una porción 5-azolilmetilo en la cual el grupo azol es enlazado vía un átomo de nitrógeno y está por si mismo adicionalmente sustituido. Estos compuestos tienen actividad útil contra patógenos Gram-positivos que incluyen MRSA y MRCNS y, en particular, contra diversas cepas que muestran resistencia a la vancomicina y contra cepas de K. faecium resistentes a los aminoglucósidos y a las ß-lactamas clínicamente utilizadas, pero también a ciertas cepas Gram-negativas fastidiosas tales como H. influenzae, M- catarrhalis y cepas de clamidias. Los compuestos de la invención muestran también una potencia de MAO disminuida, favorable, en comparación con otros análogos de oxazolidinona, por ejemplo aquellos con una porción 5-azolilmetilo no sustituida de la técnica anterior. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde -N-HET se selecciona de las estructuras (la) a (If) siguientes : (Id) (le) 0 en donde u y v son independientemente 0 ó 1; Rl es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q se selecciona de Ql a Q6 : Ql Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me y Et; en donde Bi es oxigeno o azufre; en donde T se selecciona de los grupos (TA) a (TE) siguientes (en donde AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR , AR a, CY1 y CY2 son definidos más adelante en la presente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) AR1 o AR3 ; o (TAb) un grupo de la fórmula (TAbl) a ( TA 6) : CIÁb4) <TAb5) en donde : R6 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, alquilo de ' 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo y ciano; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, alcóxido de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (O) q- (q es O, 1 6 2), alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv y -NRcRv en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contenido en los valores precedentes para R4 y R5 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo o azido (ninguno de tales sustituyentes sobre Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal), oxo,, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S02-NRv- , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv y -NRcRv (no sobre el Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal); en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Re es como se define posteriormente en la presente; R4 y R5 pueden además ser independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo o azido (tales sustituyentes excluidos de la disustitución geminal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S02NRv- , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv y -NRcRv (excluyendo la disustitución geminal) ; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de a 4 átomos de carbono} Re es como se define posteriormente en la presente; y en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contenido en los sustituyentes opcionales inmediatamente precedentes (cuando R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) está por sí mismo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo (no sobre Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro,. alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S02NRv- , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv, y -NRcRv (no sobre Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal) ; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Re es como se define posteriormente en la presente; o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAba) o (TAbc) siguientes, o (donde sea apropiado) uno de R4 y Rs se selecciona de la lista anterior de los valores de R1 y Rs, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAba) o (TAbc) siguientes: {TAba) un grupo de la fórmula (TAbal) (TAbal) en donde Z° es hidrógeno o alquilo de l a 4 átomos de carbono; Xo e Y° son independientemente seleccionadas de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), RvRwNS02-, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo de 1 a - 4 átomos de carbono y -CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; o uno de Xo e Y° se selecciona de la lista anterior de valores de Xo e Y°, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S (O) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2), N- ( fenil ) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), N- (AR2 ) carbamoilo y (AR2) aminosulfonilo; en donde cualquier grupo fenilo en (TAba) puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- {Tabb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; (TAbc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-A 3, -x'-Y1- AR3a o -X1-Y1-AR3b; en donde X1 es un enlace directo o -CH(OH)- y Y1 es -(CH2)m-, - (CH2)n- H- (CHa)m-, -CO-(CH2)ra-, -CONH- (CH2) m- , - C(=S)NH- (CH2)ra- O -C(=0)0- (CH2)m-; o en donde X1 es -(CH2)n- o -CE (Me) . (CH2) m- y Y1 es - (CH2)m-NH- (CH2)n-, -CO- (CH2 ) m- , -CONH- (CH2) m- , -C(=S)NH- (CH2)m- -C(=0)0- (CH2)ra- -S(0)q- (CH2)ra-; o en donde X1 es -CH20-, -CH2NH- o -CH2NH- o -CH2N ( (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ) - y Y1 es -C0-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m- o -C (=S) NH- (CH2) m- ; y adicionalmente Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o CH2N ( (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, e Y1 es -(CH2)m- cuando X1 es -CH20- o -CH2 ( (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-; en donde n es l, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y1 es - (CH2) m-NH- (CH2) m- cada m se selecciona independientemente de 0 , 1, 2 ó 3; o - (TB) T se selecciona de halo, formilo o -NRv1Rw1; o se selecciona de los siguientes grupos: (TBa) R10CO-, R10S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) o R10CS- en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos: (TBaa) CY1 o CY2 ; (TBab) alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 -cianoetenilo , 2-ciano-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquil de 1 a 4 átonos de carbono) etenilo, 2- ( (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonil) etenilo, 2-((alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonil) etenilo, 2 - (AR1) etenilo o 2 - (AR2 ) etenilo ; o (TBac) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NRvRw, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N-alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), CY1, CY2, AR1 , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) pNH- o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)N- (p es 1 ó 2 ) } ,-en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rv1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Rw1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, formilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C0- o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 1 ó 2) ; o (TC) T se selecciona de un grupo de la fórmula (TC1) a (TC4): (TC1) (TC2) (TC3) (TC4) en donde en (TC1): >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC2) : mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)- CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC3) : mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr ) -(diferente cuando Rq y Rr son ambos conjuntamente hidrógeno) o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : ni es 1 ó 2; ol es 1 ó 2 y ni + ol= 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (diferente cuando tal sustitución es definida por >A3-B3) , hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; en donde (TC1) , (TC2) y (TC4); mi, ni y ol son como se definieron anteriormente en la presente en (TC) : >A3-B3- es >N-CH2- y G es >C(Rn) (R12) , >C=0, >C-OH, >C(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , >C=N-OH, >C=N- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , >C=N-NH- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , >C=N-N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 (los últimos dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono anteriores en G están opcionalmente sustituidos con hidroxilo) o >C=N-N-CO- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono); en donde > representa dos enlaces simples; Rq es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; Rr es (independientemente donde sea apropiado) hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -tio- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y R12 es [C(Rr) (Rr) ]m2-N(Rr) (Re) en donde m2 es 0 , 1 ó 2; y, diferente de la sustitución del anillo definida por G, >A3-B3 y Rp, cada sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A3- por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (incluyendo trifluorometilo) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -tio- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ARc-oximetilo, ARc-tiometilo, oxo(=0) (diferente cuando G es >N-Rc y Re es el grupo (Rc2) definido anteriormente en la presente) o independientemente seleccionado de Re (si tales sustituyentes no están ya definidos en la presente en (TC) ) ; y también hidroxilo o halo (al menos dos sustituyentes opcionales únicamente cuando G es -0- o -S-) ; en donde Are se selecciona de AR1, AR2, AR2a, AR2b, CY1 y CY2 definidos posteriormente en la presente y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos posteriormente en la presente; o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espiro biciclico de la fórmula (TDal) a (TDa9) : (TDa1) (TDa2) (TDa3) (TDa4) (TDa5) (TDa6) {TDa7) (TDa8) (TDa9) el grupo de enlace A4 es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp3 o sp2 (con el doble enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) ; y uno de los átomos de carbono del anillo en las posiciones marcadas * y ** es reemplazado por uno de los siguientes grupos -NRc-, ->CH-NHRc, >CH-NRc- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , >CH-CH2-NHRc , >CH-CH2-NRc- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [en donde un enlace de cadena -CH2- central está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; con las condiciones de que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo que contiene el enlace A4 cuando A es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2, y que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo de tres miembros en (TDal) , (TDa4) y (TDa5) ; y ) el sistema de anillo está opcionalmente (adicionalmente) sustituido sobre el átomo de carbono del anillo disponible por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (incluyendo trifluorometilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -tio- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ( alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, AR2-oximetilo, AR2-tiometilo, oxo(=0) (diferente cuando el anillo contiene un grupo >N-Rc y Re es el grupo (Rc2)) y también hidroxilo y halo; y Re se selecciona del grupo (Rcl) a (Rc5) definido posteriormente en la presente; o (TDb) un sistema de anillo biciclico de 7, 8 ó 9 miembros que contiene un puente de 0, 1 ó 2 átomos de carbono de 1.a fórmula (TD1) a (TDbl4): esqueletos de anillo de 7 miembros [4.1.0] [3,2,0] [3,1 ,1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) esqueletos de anillo de 8 miembros [3,3.0] [4,2.0] [4.1 ,1 ] [3,2.1] [2,2.2] (TDhS) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) esqueletos de anillo de 9 miembros [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1] [3.3,1 ] ?3·2·2! (TDb10) (TDb11) {TDb12) (TDb13) (TDb14) en donde: (i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo (y opcionalmente un heteroátomo de oxigeno o azufre en el anillo) , y cuando está presente el nitrógeno del anillo, el o los heteroátomos de oxigeno o azufre están en cualquier posición diferente a la parte del anillo de 3 miembros en (TDbl); (ii) el sistema de anillo está enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 del anillo (con el doble en enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) de cualquier posición en cualquier anillo [diferente de una posición cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDbl 1 ) ] ; (iii) uno de los átomos de carbono del anillo en una posición no adyacente a la posición de enlace, es reemplazado (diferente de cuando el anillo contiene un heteroátomo de oxigeno o azufre) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no una posición cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C (H) -NRc-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, >C (H) -CH2-NHRc, >C (H) -CH2-NRc-alqui.lo de 1 a 4 átomos de carbono [en donde el átomo de hidrógeno mostrado en corchetes no está presente cuando el reemplazo es realizado en una posición cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central está opcionalmente mono- o di-sustituido por el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; con la condición de que cuando el sistema de anillo esté enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp2, cualquier reemplazo de un átomo de carbono del anillo por -NRc-, oxigeno o azufre está al menos a dos átomos de carbono alejado de la posición de enlace; y (iv) el sistema de anillo está opcionalmente (adicionalmente) sustituido sobre un átomo de carbono del anillo disponible como los sistemas de anillo espiro biciclicos descritos en (TDa) / y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos posteriormente en la presente; o (TE) T se selecciona de los siguientes grupos (TE1) a (TE3) : (TE1) (TE2) (TE3) en donde m es 0, 1 ó 2; y ()??, ()??, O ??', ()??', {)?? y Opi' representan cadenas de átomos de carbono (opcionalmente sustituidos como se define para AR1 posteriormente en la presente) de longitud nlr Oí, ni' , Oí' , i y Pi' respectivamente, y son independientemente 0-2, con la condición de que en (TE1) y (TE2) la suma de n1( ox, ni' y Oí' no exceda 8 (dando un tamaño de anillo máximo de 14 en (TE1) y 11 en (TE2 ) ) , y en (TE3) la suma de nlt ??? ??' , ??', pi y Pi' no exceda 6 (dando un tamaño de anillo máximo de 12) ; en donde Re se selecciona de los grupo (Rcl) al (Rc5) : {Rcl) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono (incluyendo la disustitución geminal) y/o opcionalmente monosustituido con ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo (opcionalmente sustituido con AR1 definido posteriormente en la presente) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) ; o, sobre cualquier excepto el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo la disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo y fluoro, y/o opcionalmente monosustituido con oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de l a 4 átomos de carbono] , alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (0) PNH- o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) N- (p es 1 ó 2)}; (Rc2) formilo, R13C0-, R13S02- o R13CS-en donde R13 se selecciona de (Rc2a) a (Rc2e) : {Rc2a) AR1 , AR2 , AR2a, AR2b , AR3 , AR3a , AR3b, AR4 , AR4a , CY1 , CY2 ; {Rc2b) alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo , -NRvR [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono], etenilo, 2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 -nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo , 2 - (alquilaminocarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 - (AR1 ) etenilo , 2 - (AR2 ) etenilo , 2- (AR2a) etenilo; {Rc2c) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo la disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, fosforilo [-O-P(O) (0H)2/ y derivados de mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos], fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y derivados de los mismos] , y amino; y/o opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(0) (OH) 2 y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono derivados de los mismos], fosfinato [-P(OH)2 Y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos] , ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N-alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) PNH- , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) N-, fluoro-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) pNH- , fluoro (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) - , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- [el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fosforilo [-O-P(O) (OH) 2, y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono derivados de los mismos] , fosfirilo [-0-P(0H)¿ y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos] , amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) pNH- , (alquil de 3 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) N-, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- , AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- y también las versiones AR2a, AR2b , AR3a, y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3] , CY1, CY2, AR1 , AR2 , AR3, ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q- AR2-S(0)q-, AR3 - S(0)q-, AR1-NH- , AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2 y q es 0 , 1 ó 2) , y también las versiones de AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3 } ; (Rc2d) R14C (0) 0 (alquilo de l a 6 átomos de carbono) en donde R14 es AR1 , AR2, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o con carboxilo) , benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c) }; [Rc2e) R150- en donde R15 es bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)}, CY1, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (alquilaminocarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (AR1 ) etenilo, 2- (AR2) etenilo, o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde Xuu es -OR , -SR1', -NHR y -N(RA')2; en donde R17 es hidrógeno (cuando X00 es -NHR17 y -N(R1 )2), y R17 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o AR2 (cuando X00 es -0R17, -SR17 y - HR17) ; y R16 es ciano, nitro, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilsulfonilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; (Rc4) tritilo, AR1, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re) =CH(C=0) -, RfC (=0) C ( =0) - , RgN=C (Rh) C ( =0) - o RiNHC (Rj ) =CHC (=0) - en donde Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Rd y Re conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 4 átomos de carbono; Rf es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , hidroxi- (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) -(alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) , di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) ; Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rh es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, AR1, AR2 , AR2a, AR2b y Rj es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde AR1 es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; AR2 es un anillo de heteroarilo monocíclico completamente insaturado (por ejemplo con el grado máximo de insaturación) , de 5 o de 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen enlaces O-O, O-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con esto; AR2a es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (por ejemplo los sistemas de AR2 que conservan algo, pero no el grado completo de insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con éste AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (por ejemplo los sistemas AR2 que no tienen insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo ,- AR3 es un anillo de heteroarilo bicíclico completamente insaturado (por ejemplo con el grado máximo de insaturación) de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen ninguno de los enlaces 0-0-, 0-S o S-S) , y enlazados vía un átomo de carbono del anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (por ejemplo los sistemas Ar3 que conservan algo, pero no todo el grado de insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo, o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con éste, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (por ejemplo los sistemas AR3 que no tienen insaturación), enlazados vía un átomo de carbono del anillo, o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR4 es un anillo de heteroarilo tricíclico completamente insaturado (por ejemplo con el grado máximo de insaturación) de 13 ó 14 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrcgeno y azufre (pero que no contienen ningún enlace 0-0, 0-S o S-S) , y enlazados vía un átomo de carbono del anillo y cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (por ejemplo los sistemas AR4 que conservan alguno, pero no todo, el grado de insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo, o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo si . el anillo no está cuaternizado con éste, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; CY1 es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido; CY2 es un anillo ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente sustituido; en donde; los sustituyentes opcionales sobre AR1 , AR2 , AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 , AR a, CY1 y CY2 son (sobre un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, trifluorometilo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) q- (q es 0, 1 ó 2) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRvRw o -NRvRw} , trifluorometilo, hidroxilo, halo, nitro, ciano, tiol, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, dimetilaminometilenaminocarbonilo, di (N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilimino , carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil '-de 1 a 4 átomos de carbono) S02amino, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono}, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, oxo(=0), tioxo(=S), alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono {el grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con hidroxilo}, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) {el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de ciano, hidroxilo y alcoxi de 1· a 4 átomos de carbono}, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; y los sustituyentes opcionales adicionales sobre AR1 , AR2 , AR2a , AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 (sobre un átomo de carbono disponible) , y también los grupos alquilo (a no ser que se indique de otro modo) son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometoxi , benzoilamino, benzoilo, fenilo {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , halo- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcansulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono, S02NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; y los sustituyentes opcionales sobre AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b AR4 y AR4a son (sobre un átomo de nitrógeno disponible, donde tal sustitución no da como resultado la cuaternización) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoi-lo de 1 a 4 átomos de carbono {en donde los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con (preferentemente uno) sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, hidroxilo, nitro, trifluorometilo , ('alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]}, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo (para formar un N-óxido) . Se notará que en los grupos (la) a (If) no existe sustituyente en la posición adyacente al enlace de nitrógeno.
En esta especificación, donde se establece que un anillo puede estar enlazado vía un átomo de carbono sp2 se entiende que el anillo está enlazado vía uno de los átomos de carbono en un doble enlace C=C. En esta especificación el término "alquilo" incluye las estructuras de cadena lineal y ramificada. Por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye propilo, isopropilo y ter-butilo . No obstante, las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente, y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención similar aplica a otros radicales, por ejemplo halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluye 1-bromoetilo y 2 -bromoetilo . Enseguida se dan valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos, a los cuales se puede hacer referencia en esta especificación. Estos valores pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente en la presente, o posteriormente. Los ejemplos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 5 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; los ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo los ejemplos de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo; los ejemplos de (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen formamidometilo , acetamidometilo y acetamidoetilo ; los ejemplos de hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) e hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) incluyen hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2 -hidroxietilo y 3-hidroxipropilo ; los ejemplos de alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; los ejemplos de 2- (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo incluyen 2- (metoxicarbonil) etenilo y 2 - (etoxicarbonil ) etenilo, los ejemplos de 2 -ciano-2 - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo incluyen 2 -ciano-2 -metiletenilo y 2-ciano-2-etiletenilo; los ejemplos de 2-nitro-2 - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo incluyen 2 -nitro-2 -metiletenilo y 2 -nitro-2 -etiletenilo; los ejemplos de 2 - (alquilaminocarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo incluyen 2 - (metialminocarbonil ) etenilo y 2- (etilaminocarbonil) etenilo; los ejemplos de alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen alilo y vinilo; los ejemplos de alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen etinilo y 2-propinilo; los ejemplos de alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen formilo, acetilo y propionilo; los ejemplos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi y propoxi; los ejemplos de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi y pentoxi; los ejemplos de alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metiltio y etiltio los ejemplos de alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilamino, etilamino y propilamino; los ejemplos de di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino incluyen dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil -N-propilamino y dipropilamino; los ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; los ejemplos de alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo ; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) incluyen metoximetoxi , 2 -metoxietoxi , 2-etoxietoxi y 3 -metoxipropoxi ; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen 2- (metoximetoxi) etoxi , 2- (2-metoxietoxi) etoxi , 3 - (2 -metoxietoxi) propoxi y 2- (2-etoxietoxi) etoxi ; los ejemplos de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S- (O) 2amino incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino ; los ejemplos de alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono incluyen formamido, acetamido y propionilamino; los ejemplos de alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metoxicarbonilamino y etoxicarbonilamino ,- los ejemplos de N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono) incluyen N-metilacetamido, N-etilacetamido y N-metilpropionamido; los ejemplos de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) P H- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilamino, metilsulfonilamino, etilsulfinilamino y etilsulfonilamino; los ejemplos de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)N- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilmetilamíno , metilsulfonilmetilamino, 2- (etilsulfinil ) etilamino y 2- (etilsulfonil) etilamino; los ejemplos de fluoro (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) PNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluorometilsulfinilamino y trifluorometilsulfonilamino ; los ejemplos de fluoro (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluorometilsulfinilmetilamíno y trifluorometilsulfonilmetilamino; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (hidroxi) fosforilo incluyen metoxi (hidroxi) fosforilo y etoxi (hidroxi ) fosforilo; los ejemplos de di- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) fosforilo incluyen di-metoxifosforilo, di-etoxifosforilo y etoxi (metoxi) fosforilo; los ejemplos de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- en donde q es 0, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo , met ilsulfonilo y etilsulfonilo; los ejemplos de fenil-S(0)q y naftil-S (O) q- en donde q es 0 , 1 ó 2 son feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y naftiltio, naftilsulfinilo y naf ilsulfonilo respectivamente; los ejemplos de benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen benciloximetilo y benciloxietilo; los ejemplos de una cadena alquileno de 3 a 4 átomos de carbono son trimetileno o tetrametileno ; los ejemplos de (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) incluyen metoximetilo, etoximetilo y 2 -metoxietilo; los ejemplos de hidroxi- (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) incluyen 2 -hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi ; los ejemplos de (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) incluyen 2-metilaminoetoxi y 2 -etilaminoetoxi ; los ejemplos de di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) incluyen 2 -dimetilaminoetoxi y 2-dietilaminoetoxi ; los ejemplos de fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen bencilo y fenetilo; los ejemplos de alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo ; los ejemplos de di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo incluyen di (metil ) carbamoilo y di (etil ) carbamoilo ; los ejemplos de hidroxiimino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen hidroxiiminometilo , 2 - (hidroxiimino) etilo y 1-(hidroxiimino) etilo; los ejemplos de alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metoxiimino y etoxiimino ; los ejemplos de (alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metoxiiminometilo, etoxiiminometilo, 1 - (metoxiimino) etilo y 2- (metoxiimino) etilo; los ejemplos de halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo, y 3 -halopropilo; los ejemplos de nitro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen nitrometilo, 1 -nitroetilo , 2-nitroetilo y 3-nitropropilo; los ejemplos de amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo y 3 -aminopropilo ; los ejemplos de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3 -cianopropilo ; los ejemplos de alcansulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metansulfonamido y etansulfonamido; los ejemplos de alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo ; los ejemplos de di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo; los ejemplos de alcansulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi ; los ejemplos de alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen acetoxi; los ejemplos de alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo ; los ejemplos de di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonilo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo ; los ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo ; los ejemplos de cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; los ejemplos de di (N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilimino incluyen dimetilaminometilimino y dietilaminometilimino . Los valores particulares para A 2 incluyen, por ejemplo, para aquellos AR2 que contienen un heteroátomo, furano, pirrol, tiofeno; para aquellos AR2 que contienen uno a cuatro átomos dé nitrógeno, pirazol, imidazol, piridina, pirazina, piridazina, 1,2,3- y 1 , 2 , 4 -triazol y tetrazol; para aquellos AR2 que contienen un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno, oxazol , isoxazol y oxazina; para aquellos AR2 que contienen un átomo de nitrógeno y uno de azufre, tiazol e isotiazol; para aquellos AR2 que contienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, 1,2,4- y 1 , 3 , -tiadiazol . Los ejemplos particulares de AR2a incluyen, por ejemplo, dihidropirrol (especialmente 2, 5-dihidropirrol-4-ilo) y tetrahidropiridina (especialmente 1,2,5,6-tetrahidropirid-4 - ilo) . Los ejemplos particulares de AR2b incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, morfolina (preferentemente morfolino) , tiomorfolina (preferentemente tiomorfolino) , piperazina (preferentemente piperazino) , imidazolina y piperidina, 1, 3-dioxolan-4-ilo, 1 , 3 -dioxan-4 - ilo, 1, 3-dioxan-5-ilo y 1, 4-dioxan-2-ilo. Los valores particulares para AR3 incluyen, por ejemplo, los sistemas benzo- fusionados bicíclicos que contienen un anillo heteroarilo de 5 o de 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, indol , benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzotiazol, bencisotiazol , benzoxazol, bencisoxazol , quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina. Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen sistemas de anillo bicíclico 5/5, 5/6 y 6/6 que contienen heteroátomos en ambos anillos. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, purina y naftiridina . Los ejemplos particulares adicionales de AR3 incluyen sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos con al menos un nitrógeno cabeza de puente y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, 3H-pirrolo [1 , 2 -a] pirrólo, pirrolo[2 , 1 -b] tiazol , lH-imidazol [1, 2-a] pirrólo, 1H- imidazo [1, 2-a] imidazol, 1H, 3H-pirrolo [1 , 2 -c] oxazol , 1H-imidazo [1 , 5-a] irrólo, pirrólo [1 , 2 -b] isoxazol , imidazo[5,l-b]tiazol, imidazo [2, l-b]tiazol, indolizina, imidazo [1,2-a]piridina, imidazo [1,5-ajpiridina, pirazolo[l,5-a]piridina, pirrolo[l,2-blpiridazina, pirrólo [1,2-cjpirimidina, pirrólo [l,2-a]pirazina, pirrólo [1,2-a]pirimidina, pirido [2, 1-c] -s-triazol, s-triazol [1, 5-a]piridina, imidazo [l,2-c]pirimidina, imidazo [1,2-a]pirazina, imidazo [1,2-ajpirimidina, imidazo [1, 5-a]pirazina, imidazo [1,5-a] pirimidina, imidazo [1 , 2 -b] -piridazina, s-triazol [4 , 3 -a] irimidina, imidazo [5 , 1-b] oxazol e imidazo [2 , 1 -b] oxazol . Otros ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, [1H] -pirrólo [2 , 1 -c] oxazina , [3H] -oxazolo [3 , 4 -a] iridina , [6H] -pirrólo [2 , 1 -c] oxazina y pirido [2 , 1-c] [1 , 4 ] oxazina . Otros ejemplos específicos de sistemas de anillo bicíclicos 5/5 son imidazooxazol o imidazotiazol, en particular imidazo [5, 1-b] tiazol, imidazo [2, 1-b] tiazol, imidazo [5 , 1-b] oxazol o imidazo [2 , 1 -b] oxazol . Los ejemplos particulares de AR3a y AR3b incluyen, por ejemplo, indolina, 1 , 3 , 4 , 5 , 9 , 9a-hexahidropirido [2 , 1-c] [ 1 , 4] oxazin-8 - ilo, 1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidroimidazo [1 , 5-a] piridin-7 - ilo, 1,5,8, 8a-tetrahidrooxazol [3 , 4a] piridin-7 -ilo, 1,5,6,7,8, 8a-hexahidrooxazol [3,4a] piridin-7- ilo, (7aS) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo [1, 2-c] oxazol -6 - ilo, (7aS) [5H] -1,2,3, 7a-tetrahidropirrolo [1, 2-c] imidazol-6-ilo, (7aR) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo [1, 2-c] oxazol-6-ilo, [3H,5H]- pirrólo [1, 2 -c] oxazol-6-ilo, [5H] -2,3-dihidropirrolo[l,2-c] imidazol-6- ilo, [3H,5H] -pirrólo[1,2-cjtiazol-6-ilo, [3H, 5H] -1, 7a-di dropirrolo[l,2-c] tiazol-6-ilo, [5H] -pirrólo [1, 2-c] imidazol-6-ilo, [1H] -3,4, 8, 8a-tetrahidropirrolo [2, l-c]oxazin-7-ilo, [3H] -1,5,8,8a-tetrahidrooxazol [3,4-a]pirid-7-ilo, [3H] -5 , 8 -dihidroxazol [3 , 4 -a] pirid-7-ilo y 5 , 8 -dihidroimidazo [1 , 5-a] pirid-7-ilo . Los valores particulares para AR4 incluyen, por ejemplo, pirrólo [a] quinolina, 2 , 3 -pirroloisoquinolina , pirrólo [a] isoquinolina , lH-pirrolo [1 , 2a] bencimidazol , 9H-imidazo [1 , 2-a] indol , 5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol , 1H-imidazo [3 , 4-a] indol , imidazo [1 , 2 -a] quinolina , imidazo[2,l-a] isoquinolina , imidazo [1 , 5-a] quinolina e imidazo[5,l-a] isoquinolina. La nomenclatura utilizada es aquella encontrada en, por ejemplo, "Heterocyclic Compounds (Systems ith bridgehead nitrogen) , W.L. Mosby ( Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Partes 1 y 2. Donde se listan sustituyentes opcionales tal sustitución es preferentemente la disustitución no geminal, a no ser que se establezca de otro modo. Si no se establece adicionalmente , los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo particular son aquellos como se establecen para grupos similares en la presente. Los sustituyentes opcionales preferibles sobre Ar2b como 1, 3-dioxolan-4-ilo, 1 , 3 -dioxan-4 -ilo, 1 , 3-dioxan-5-ilo o 1, 4-dioxan-2-ilo son mono- o di -sustituidos por sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (incluyendo la disustitución geminal) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, acetamido, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo y fenilo. Los sustituyentes opcionales preferibles sobre CY1 y CY2 están mono- o di-sustituidos por sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (incluyendo la disustitución geminal), hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, acetamido, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano y trifluorometilo . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales por adición de ácido tales como metansulfonato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) bromhidrato. También adecuadas son las sales formadas con ácido ¦ fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto más las sales adecuadas son sales básicas tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, un sal de amino orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina> N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N, -dibenciletilamina, tris- (2-hidroxietil ) amina, N-metil -d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede existir más de un catión o anión dependiendo del número de grupos funcionales cargados y de la valencia de los cationes o aniones. Una sal f rmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio. No obstante, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales que son menos solubles en el solvente elegido pueden ser preferidas ya sea que sean farmacéuticamente aceptables o no. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados en la forma de un pro- fármaco que es desintegrado en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I) . Un profármaco puede ser utilizado para alterar o mejorar el perfil físico . y/o armacocinético del compuesto progenitor, y puede ser formado cuando el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o un sustituyente que puede ser derivatizado para formar un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen los ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las diversas formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzumology, vol . 42, p. 309-396, editado por K. idder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs" , por H. Bundgaard p. 113-191 (1991) / c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene el grupo carboxilo o hidroxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido progenitor o el alcohol. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxilo incluyen los ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo , los ésteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de (cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) por ejemplo l-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 , 3 -dioxolan-2 -onilmetilo por ejemplo 5-metil-l,3-dioxolan-2-ilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden ser formados en cualquier grupo carboxilo en los compuestos de esta invención.
Los profármacos adecuados para los derivados de piridina incluyen las sales de piridinio de aciloximetilo, por ejemplo, haluros; por ejemplo un profármaco tal como: Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo hidroxilo o grupos que incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos ) y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales, como resultado de la hidrólisis in vivo del rompimiento del éster, dan uno o varios grupos hidroxilo progenitores. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de los grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para el hidroxilo incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para dar los ésteres de carbonato de alquilo), di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N- (di- (alquilaminoetilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) -N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) (para dar los carbamatos) , di- (alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxi (alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono) y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes del anillo sobre el fenilacetilo y el benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, alquilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono y di - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado a partir de un átomo de nitrógeno del anillo vía un grupo de enlace de metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros ásteres hidrolizables in vivo, interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) 0 (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -C0- (en donde RA es por ejemplo, benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4- (piperazino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , piperazino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y morfolino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados, de un compuesto de la fórmula (I) se describen como sigue. Por ejemplo, un 1,2-diol puede ser ciclizado para formar un éster cíclico de la fórmula (PD1) o un pirofosfato de la fórmula (PD2), y un 1,3-diol puede ser ciclizado para formar un éster cíclico de la fórmula (PD3) : (PDl) (PD2) (PD3) Los ásteres de los compuestos de la fórmula (I) en donde los grupos funcionales H0 en (PDl), (PD2) y (PD3) están protegidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo son intermediarios útiles para la preparación de tales profármacos. Además, los ásteres hidrolizables in vivo incluyen ásteres fosforamidicos, y también compuestos de la invención en los cuales cualquier grupo hidroxilo libre forma independientemente un éster de fosforilo (npd es 1) o fosfirilp (npd es 0) de la fórmula (PD4) : (0)„Ptí II HO (PD4) Para evitar dudas, fosfono es -P(O) (OH)2; (alcoxi de a 4 átomos de carbono) (hidroxi) -fosforilo es un derivado de mono- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) o -O-P(O) (0H)2 y di-(alcoxifosforilo de 1 a 4 átomos de carbono) es un derivado de di-(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) del -O-P(O) (OH)2. convertidos a una funcionalidad de profármaco pueden ser protegidos (por ejemplo, utilizando un grupo t-butil-dimetilsililo) , y posteriormente desprotegido. También, pueden ser utilizados métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente grupos funcionales alcohol. Donde las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo pueden ser formadas, esto es logrado mediante técnicas convencionales. De este modo, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1), (PD2), ( PD3 ) y/o (PD4) pueden ionizarse (parcial o completamente) para formar sales con un número apropiado de iones contrarios o contraiones. De este modo, a manera de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención contiene (PD4), existen cuatro grupos funcionales HO-P presentes en la molécula completa, cada uno de los cuales puede formar una sal apropiada (por ejemplo la molécula completa puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri- o tetra-sodio) . Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona. El enantiómero farmacéuticamente activo es de la fórmula (IA) : (IA) La presente invención incluye el enantiómero puro descrito anteriormente o mezclas de los enantiómeros 5R y 5S, por ejemplo una mezcla racémica. Si se utiliza una mezcla de enantiómeros, será requerida una mayor cantidad (dependiendo de la proporción de los enantiómeros) para lograr el mismo efecto que el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. El enantiómero descrito anteriormente puede ser el enantiómero 5 (R) o 5 (S) dependiendo de la naturaleza del grupo N-HET (por ejemplo, cuando -N-HET es imidazol éste es el enantiómero 5 (S) ) . Además, algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener otros centros quirales, por ejemplo, ciertos compuestos de sulfóxido pueden ser quirales en el átomo de azufre. Se entiende que la invención abarca todos los diastereoisómeros y compuestos ópticos tales, y mezclas racémicas, que poseen actividad antibacteriana. Es bien sabido en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación o mediante separación cromatográfica) y cómo determinar la actividad antibacteriana como se describe más adelante en la presente. Además, algunos compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, ciertos compuestos de sulfóxido pueden existir como isómeros cis y trans . Se debe entender que la invención abarca todos los isómeros tales y mezclas de los mismos, que poseen actividad antibacteriana. La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad antibacteriana. Se debe entender también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en las formas solvatada así como no solvatada tales como, por ejemplo, las formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas tales, que posean actividad antibacteriana. Se debe entender también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas tales que posean actividad antibacteriana . Como se estableció anteriormente, se ha descubierto una gama de compuestos que tienen buena actividad contra una amplia gama de patógenos Gram-positivos , incluyendo organismos que se sabe son resistentes a la mayoría de los antibióticos comúnmente utilizados, y a ciertas cepas Gram-negativas fastidiosas tales como H. influenzae y M. catarrhalis. Estos tienen buenas propiedades físicas y/o farmacocinéticas en general, y perfiles toxicológicos y de MAO favorables. Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde los sustituyentes Q, HET (los cuales pueden también ser descritos como -N-HET en la presente) , T y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen valores descritos anteriormente en la presente, o cualquiera de los valores siguientes (los cuales pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente en la presente o posteriormente aquí) . En una modalidad de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) , en una forma alternativa se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), en una modalidad alternativa adicional se proporcionan los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) , y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo de los compuestos de la fórmula (I) . En otra modalidad más de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el cual Q, HET (el cual puede ser también descrito como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos anteriormente en la presente, y T es como se definió anteriormente en la presente, y posteriormente aquí para (TA) , (TB) y (TD) (por ejemplo en esta modalidad T no es (TC) o (TE) ) . En otra modalidad más de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en los cuales Q, HET (que puede también ser descrito como -N-HET en la presente) u otros sustituyentes mencionados anteriormente, tienen los valores descritos anteriormente en la presente, y T es como se definió anteriormente y posteriormente aquí para (TC) particularmente TC4. En otra modalidad de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) o una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, los cuales Q, HET (que puede también ser descrito como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos anteriormente en la presente, y T es como se definió anteriormente en la presente y posteriormente aquí para (TA) .. En otra modalidad de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, los cuales Q, HET (que puede también ser descrito como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos anteriormente en la presente, y T es como se definió anteriormente en la presente y posteriormente aquí para (TA) y (TC) . Preferentemente Q se selecciona de Ql , Q2 , Q4 y Q6 ; especialmente Ql y Q2 ; y más preferentemente Q es Ql . Preferentemente Rl es metilo; En (TAb) , se prefieren (TA l) a (TAb5 ) , y especialmente (TAb2) , (TAb3) y/o (TAb5) , más especialmente (TAb2) y (TAb5) . En otra modalidad más, en (TAb) , son preferidos (TAb2) , (TAb3), (TAb5) y (TAb6) . Los valores preferidos anteriores de (TAb) , son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2 , especialmente en Ql . En (TAb) se debe entender que cuando un valor para -X1- es un enlace de dos átomos y es escrito, por ejemplo, como -CH2NH- éste es la parte a mano izquierda (-CH2- aquí) que está enlazada al grupo de la fórmula (TAbl) a (TAb6) y la parte a mano derecha (- H- aquí) que está enlazada a Y1- en la definición de (TAbc) . Similarmente , cuando -Y1- es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CONH-éste es la parte a mano izquierda de -Y1- (-CO- aquí) que está enlazado a mano derecha de -X1-, y la parte a mano derecha de -Y1- (-NH- aquí) que está enlazada a la porción AR2, AR2a, AR2b, AR3 , AR3a o AR3b en la definición en (TAbc) . En (TAb) preferentemente R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente hidrógeno, y R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, formilo, bromo, hidroximetilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metiltio e hidroxiimino, o uno de R4 y R5 se selecciona del grupo (Tabal) . En (TAb) más preferentemente R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, formilo, bromo, hidroximetilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente metilo), metiltio e hidroxiimino. Lo más preferentemente es (TAb2) y/o (TAb5) con tales sustituyentes preferibles. En (TC) , para evitar dudas, ()mi, Oni Y ( ) oí indican (-CH2-)mi, (-CH2-)ni/ y (-CH2-)oi/ respectivamente (opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente) . En la definición de (TC1) a (TC4) , en una modalidad alternativa >A3-B3 no es >N-CH2- en (TC1) a (TC3) . En la definición anterior de (TC1) a (TC4) y de los sustituyentes adicionales opcionales: (i) ARc es preferentemente AR2 , y en una modalidad los sustituyentes opcionales adicionales son preferentemente no seleccionados de los valores listados para Re. (ii) Un valor preferido para G es >N(Rc) o >C (R11) (R12) . También se prefiere a G como oxígeno o azufre, particularmente en (TC4) cuando Rp es hidrógeno. (iii) Se prefiere (TC4) como piperazinilo , morfolino o tiomorfolino o como tetrahidropiridin-4-ilo . (iv) >A3-B3- es preferentemente >C (Rq) -CH (Rr) - en (TC1) a (TC3) . Los valores particularmente preferidos para los sustituyentes opcionales y los grupos definidos en (TC) son anillos de la fórmula (TC5) a (TC11), particularmente cuando está presente en Ql o Q2, especialmente Ql : (TC5) (TC6 (TC7) (TCS) (TC9) (TC10) · (TCll) en donde Re tiene cualquiera de los valores listados anteriormente en la presente o posteriormente aquí. Especialmente preferidos son (TC5) , (TC6) , (TC7) y (TC9) , más especialmente (TC5) en el cual Re tiene cualquiera de los valores listados anteriormente o posteriormente en la presente (especialmente R13CO- con los valores de R13 preferibles dados posteriormente en la presente). En (TC5) Re se selecciona preferentemente del grupo (Rc2), especialmente R13CO- con los valores R13 preferibles dados posteriormente en la presente. En (TC7) Re se selecciona preferentemente del grupo (Rc3) o (Rc4). Para (TC) , los valores preferidos adicionales para los sustituyentes opcionales y los grupos definidos en (TC) son anillos de la fórmula (TC12) y (TC13) , particularmente cuando están presentes en Ql o Q2 , especialmente Ql : (TC12) (TC13) en donde G es -0-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc) y Re, ol y ni tienen cualquiera de los valores definidos en la presente. Preferentemente (TC12) es (TC12a) , (TC12b) , (TC12c) o (TC12d) y preferentemente (TC13) es (TC13a) , particularmente cuando está presente en Ql o Q2 , especialmente Ql: (TC12a) (TC12b) (TC13a) (TC12c) (TC12d) en donde m es 0 , 1 ó 2. En (TDa) , los valores particularmente preferidos son cuando están presentes en Ql o Q2 , especialmente Ql . En (Tdb) se apreciará que los compuestos anti-Bredt inestables no son contemplados en esta definición (por ejemplo compuestos con- las estructuras (TDb3) , (TDb4) , (TDb7) , (TDb8) , (TDb9) , (TDbl2), (TDbl3) y (TDbl4) en las cuales un átomo de carbono sp2 está dirigido hacia una posición cabeza de puente] En (TDb) , los valores particularmente preferidos de (TDb) son las siguientes estructuras de las fórmulas (TDb4), (TDb8) y/o ( TDb ) ; en donde Re tiene cualquiera de los valores listados anteriormente o posteriormente en la presente. Los valores de (TDb) son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql .
En (TE1) a (TE3), los valores preferidos para los grupos definidos en (TE) son definidos por las fórmulas (TEla, b) , (TE2a) y (TE3a) , particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql .
(TEla) (TElb) (TE2a) (TE3a) en donde G es -O-, -S-, -SO- o -S02- . Los valores preferibles para otros sustituyentes (los cuales pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente o posteriormente en la presente) son: a) -N-HET es preferentemente de la fórmula (Ic) , (Id) o (If) . -N-HET es más preferentemente de la fórmula (Id) 0 (If) . b) En un aspecto preferentemente uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es fluoro. En otro aspecto más R2 y R3 son fluoro . c) En otro aspecto más uno de R2 y R3 es hidrógeno o fluoro y el otro se selecciona de Cl , CF3, Me, Et, OMe y SMe . d) En (TC4) preferentemente >A3-B3 es >C=CH- o >N-CH2- . e) Preferentemente Re es R13CO- y preferentemente R13 es alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con uno más grupos hidroxilo, o con un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dimetilamino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilmetilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o 2- cianoetilo . f) Más preferentemente R13 es 1 , 2 -dihidroxietilo , 1,3- dihidroxiprop-2-ilo, 1,2, 3-trihidroxiprop-l-ilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, metilo, metilamino, dimetilaminometilo, metoximetilo, acetoximetilo , metoxi , metiltio, naftilo, ter-butoxi o 2 -cianoetilo . g) Particularmente preferido como R13 es 1 , 2 -dihidroxietilo , 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo o 1 , 2 , 3 -trihidroxiprop- 1 - ilo . h) En otra modalidad, particularmente preferido como R13 es 1 , 2 -dihidroxietilo, hidroximetilo o acetoximetilo. i) En otro aspecto preferentemente R13 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono [opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo] o R1C (O) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . Más preferentemente R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo] o R14C (O) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . Para los compuestos de la fórmula (I) los valores preferidos para Re son aquellos en el grupo (Rc2) cuando están presentes en cualquiera de las definiciones en la presente que contienen Re-, por ejemplo cuando están presentes en los compuestos en los cuales existe un sistema de anillo (TC5) o (TC9) . En la definición de (Rc2c) las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 y AR3 que contienen grupos, son preferentemente excluidas. Donde el número de sustituyentes opcionales sobre un grupo no es de otro modo preferentemente definido., el número preferible de sustituyentes opcionales es uno. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) : en donde -N-HET es 1, 2 , 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl es metilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6), (TC5) , (TC7 ) , (TC9) , (TC12), (TC13) y (TE1) a (TE3) ; o los ésteres hidrolizables in vivo o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos, adicionales de la invención, son de la fórmula (IB) definidos anteriormente en donde T se selecciona de (TAb2 y 5), (TC5), (TC9), (TC12a a d) , (TC13a) , (TEla y b) , (TE2a) y (TE3a); o en los ésteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos adicionales de la invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente en donde T se seleccionad de (TAb2, 3, 5 y 6) , (TC5) , (TC12a, b y d) y (TC13a) ,- o los ésteres hidrolizables in vivo o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos, adicionales de la invención, son de la fórmula (IB) definida anteriormente en donde T se selecciona de (TAb2 y 5) , (TC5) y (TC9) ; o los ésteres hidrolizables in vivo o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los aspectos anteriores y los compuestos preferidos de la fórmula (IB), en (TC5) , (TC7 ) , (TC9) , preferentemente Re es como se define en (Rc2) y especialmente R13C0- en donde R13 es preferentemente alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, o con un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dimetilamino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilmetilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o 2 -cianoetilo . Más preferentemente en donde Re es como se define en (Rc2) y especialmente R13C0- en donde R13 es preferentemente alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, o con un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En todos los aspectos adicionales y los compuestos de la fórmula (IB) , los ésteres hidrolizables in vivo son preferidos donde sea apropiado, especialmente los ésteres de fosforilo (como se definen por la fórmula (PD4) con npd como 1) . En todas las definiciones anteriores los compuestos preferidos son como se muestran en la fórmula (IA) , por ejemplo el enantiomero farmacéuticamente activo. Sección de proceso: En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que durante algunos de los siguientes procesos, ciertos sustituyentes puedan requerir protección para prevenir su reacción no deseada. El químico experto en la técnica apreciará cuándo se requiere tal protección, y cómo tales grupos protectores pueden ser puestos en el sitio, y posteriormente eliminados. Para ejemplos de grupos protectores ver uno de los muchos textos generales sobre la materia, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por Teodora Green (editor: John iley & Sons) . Los grupos protectores pueden ser eliminados mediante cualquier método conveniente como se describe en la literatura, o como es conocido para el químico experto, como sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, siendo elegidos tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con perturbación mínima de los grupos en otro sitio en la molécula. De este modo, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxilo o hidroxilo puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t -butoxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de' sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t -butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Pueden ser utilizadas también resinas como un grupo protector. Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la materia química. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, puede ser preparado mediante cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, son proporcionados como una característica adicional de la invención y son ilustrados por los siguientes ejemplos representativos. Los materiales iniciales necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándares de química orgánica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry arch) . La preparación de tales materiales iniciales se describe dentro de los ejemplos no limitantes anexos (en los cuales, por ejemplo, los intermediarios que contienen 3 , 5-difluorofenilo , 3-fluorofenilo y (des-fluoro) fenilo, pueden todos ser preparados mediante procedimientos análogos; o mediante procedimientos alternativos -por ejemplo, la preparación de los intermediarios (grupo T) - (fluoro) fenilo mediante reacción de un (fluoro) fenilestannano, por ejemplo, un compuesto de pirano o de (tetrahidro) piridina , pueden ser también preparados mediante la química de los aniones (ver, por ejemplo, O97/0995) . Alternativamente, los materiales iniciales necesarios son obtenibles mediante procedimientos análogos a aquellos ilustrados, que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. La información sobre la preparación de los materiales iniciales necesarios o los compuestos relacionados (los cuales pueden ser adaptados para formar materiales iniciales necesarios) pueden también ser encontrados en las siguientes publicaciones de Patente y Solicitudes, los contenidos de las secciones de proceso relevantes de las cuales se incorporan por referencia en la presente : WO99/02525; W098/54161; WO97/37980; WO97/30981 (y la Patente de los Estados Unidos No. 5,736,545); WO97/21708 (y US 5,719,154); WO97/10223; WO97/09328; W096/35691; W096/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106 (y US 5,668,286); W095/14684 (y US 5 , 652 , 238) ; W095/07271 (y US 5,688,792); W094/13649; WO94/01110; W093/23384 (y US 5,547,950 y US 5,700,799); WO93/09103 (y US 5,565,571, Patente de los Estados Unidos No. 5,654,428, Patente de los Estados Unidos No. 5,654,435, Patente de los Estados Unidos No. 5,756,732 Y US 5,801,246); Patente de los Estados Unidos No. 5,231,188; Patente de los Estados Unidos No. 5,247,090; Patente de los Estados Unidos No. 5,523,403; W097/27188; WO97/30995; W097/31917; WO98/01447; WO98/01446; WO99/10342 ; WO99/10343; W099/11642; W099/64416; 099/64417; WO00/21960; WOOl/40222; O01/81350 y OOl/98297; Solicitudes de Patente Europea Nos. 0,359,418 y 0,609,905; 0,693,491 Al (y US 5,698,574); 0,694,543 Al (y Patente AU 24985/95); 0,694,544 Al (y Patente CA 2,154,024); 0,697,412 Al (y US 5,529,998); 0,738,726 Al (y Patente AU 50735/96); 0,785,201 Al (y Patente AU 10123/97); solicitudes de Patente Alemana Nos. DE 195 14 313 Al (y US 5,529,998); DE 196 01 264 Al (y Patente AU 10098/97); DE 196 01 265 Al (y AU 10097/907) ; DE 19S 04 223 Al (y AU 12516/97) ; DE 196 49 095 Al (y AU 12517/97) . Las siguientes Publicaciones de Patentes y solicitudes pueden también proporcionar información útil y los contenidos de las secciones de proceso relevantes son incorporadas por referencia en la presente: FR 2458547; FR 2500450 (y GB 2094299, GB 21411716 y US 4,476,136) ; DE 2923295 (y GB 2028306, GB 2054575, US 4,287,351, US 4,348,393, US 4,413,001, US 4,435,415 y US 4,526,786), DE 3017499 (y GB 2053196, US 4,346,102 y US 4,372,967) ; US 4,705,799; Solicitudes de Patente Europea Nos. 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594. El químico orgánico experto será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referida dentro de las referencias anteriores, y los ejemplos anexos en la presente, y también los ejemplos en la presente, para obtener los materiales iniciales necesarios, y los productos. De este modo, la presente invención también proporciona los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres hidrolizables in vivo de los mismos, que pueden ser preparados mediante un proceso (a) al (g) como sigue (en donde las variables son como se definen anteriormente a no ser que se establezca de otro modo) : (en donde las variables son como se definen anteriormente a no ser que se indique de otro modo) : a) mediante la modificación de un sustituyente en, o la introducción de un nuevo sustituyente dentro de, el grupo sustituyente Q de otro compuesto de la fórmula (I) -por ejemplo mediante (i) desplazamiento de un grupo funcional desde un compuesto de la fórmula (I) por otro grupo funcional, (ii) mediante oxidación o (iii) reducción de un compuesto de la fórmula (I), mediante (iv) adición de un reactivo a o (v) eliminación de un reactivo de un compuesto de la fórmula (I), mediante (vi) metátesis de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto modificado de la fórmula (I) , o mediante (vii) reacomodo de un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto isomérico de la fórmula (I) (el Esquema I muestra los ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados) ; o mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : (?) en donde Y es un grupo desplazable (el cual puede ser preformado, tal como cloro o mesilato, o generado in situ, por ejemplo bajo condiciones de Mitsunobu) con un compuesto de la fórmula (III): HET (III) en donde HET (de la fórmula (la) a (if) , ya sustituido y opcionalmente protegido) es la forma de base libre de HET-H o el anión de HET formado a partir de la forma de base libre (El Esquema de Reacción II muestra los ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados); o (c) mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IV): Q-Z (IV) en donde Z es un isocianato, amino o uretano con un epóxido de la fórmula (V) en donde el grupo epóxido sirve como un grupo saliente en el átomo de carbono terminal y como un grupo hidroxilo protegido en el átomo de carbono interno; o con un compuesto relacionado de la fórmula (VI) donde el grupo hidroxilo con el átomo de carbono interno está convencionalmente protegido, por ejemplo, con un grupo acetilo y donde el grupo saliente Y en el átomo de carbono terminal es un grupo saliente convencional, por ejemplo, un grupo cloró o mesiloxi.
(V) (VI) (El Esquema de Reacción III muestra ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados) , o (d) (i) mediante acoplamiento, utilizando catalizadores por metales de transición tales como paladio(O), de un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) en donde Y' es un grupo HET como se definió anteriormente en la presente, X es un sustituyente reemplazable, tal como cloruro, bromuro, yoduro o trifluorometilsulfoniloxi ; con un compuesto de la fórmula (VIII), o un análogo del mismo, el cual es adecuado para dar un sustituyente T como se define por (TA) -(TE), en el cual, el enlace es vía un átomo de carbono sp2 (D = CH=C-Lg donde Lg es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, yoduro o trifluorometilsulfoniloxi; o como en el caso de las reacciones llevadas a cabo bajo las condiciones de reacción de Heck, Lg pueden ser también hidrógeno) o en el cual el enlace es vía un átomo de nitrógeno (D = NH) (VED donde Ti y T2 pueden ser los mismos o diferentes o pueden con untamente formar un anillo del tipo T como se definió anteriormente en la presente (El Esquema de Reacción IV muestra ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados) (d) (ii) mediante acoplamiento, utilizando la catálisis por metales de transición tales como paladio(O), de un compuesto de la fórmula (VIIA) : (VEA) en donde Y' es un grupo HET como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto [Aril]-X donde X es un sustituyente reemplazable - tal como cloruro, bromuro, yoduro, o trif luorometilsulf oniloxi o un análogo del mismo (El Esquema de Reacción IV muestra ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados) ; (e) En donde N-HET es un 1 , 2 , 3-triazol existe la posibilidad adicional mediante cicloadición vía la azida (en donde Y en (II) es azida), con un acetileno sustituido o un acetileno enmascarado (tal como vinilsulfona, una nitro-ole fina, o una enamina, o un derivado de ciclohexa-1, 3-dieno sustituido (El Esquema de Reacción II muestra ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados) ; (f) En donde N-HET es 1,2, 3-triazol existe la posibilidad adicional de síntesis mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) donde Y = N¾ (amina primaria) con un compuesto de la fórmula (IX), a saber la arensulfinolhidrazpna de una metilcetona que está adicionalmente geminalmente sustituida sobre el grupo metilo por dos sustituyentes (Y' e Y") capaces de ser eliminados de estas hidrazonas iniciales e intermediarias, sustituidas como HY' o HY" (o como las bases conjugadas de las mismas) (El Esquema de Reacción V muestra ejemplos extraídos de la gama de métodos adecuados) ; (g) En donde N-HET es 1 , 2 , 3-triazol existe la posibilidad adicional de la' síntesis regioselectiva mediante cicloadicion vía la azida (en donde Y en (II) es azida) con un alquino terminal utilizando la catálisis con Cu(I) por ejemplo en solución alcohólica acuosa a temperaturas ambientales para dar los 1, 2, 3-triazoles 4-sustituidos (?:? =?3) y después de esto si es necesario: (i) la eliminación de cualesquiera grupos protectores; (ii) la formación de una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) la formación de un éster hidrolizable in vivo. Las rutas sintéticas principales son ilustradas en los Esquemas de Reacción (I) al (VI) siguientes (con Q como fenilo, y T, Rl = alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2, R3, y A definidos con referencia a los sustituyentes análogos definidos en otro sitio aquí) . Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante la química análoga adaptada a partir de estos Esquemas. Los Esquemas (II) y (VI) muestran también la preparación de los 1, 2, 3-triazoles vía la azida (preparada a partir del compuesto hidroxilo relevante) y la ' amina (preparada por ejemplo a partir de la azida) respectivamente. Esquema de Reacción I Esquema de Reacción 25 Esquema de Reacción III 15 Esquema de Reacción IV 20 Esquema de Reacción V Esquema de Reacción VI La desprotección la formación de la sal o la formación del éster hidrolizable in vivo pueden ser cada una proporcionadas como un paso de proceso final especifico. El heterociclo N-enlazado puede ser preparado por supuesto tempranamente en la síntesis completa, y luego otros grupos funcionales son cambiados. Donde Y es un grupo desplazable, los valores adecuados para Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . La guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos puede ser obtenida en Advanced Organic Chemistry, 4a. Edición, Jerry March (Publicado: J. Willey & Sons), 1992. Los materiales iniciales necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándares de química orgánica, tal como se describe en esta sesión de procesos, en la sección de ejemplos o mediante procedimientos análogos dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Ciertas referencias son también proporcionadas que describen la preparación de ciertos materiales iniciales adecuados, por ejemplo la Publicación de Solicitud de Patente de Internacional No. WO 97/37980, los contenidos de la cual se incorporan por referencia en la presente aquí. Los procesos análogos a aquellos descritos en las referencias pueden ser también utilizados por el químico orgánico ordinario para obtener materiales iniciales necesarios. (a) Los métodos para convertir los sustituyentes en otros sustituyentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo alquiltio puede ser oxidado a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un grupo ciano reducido a un amino, un grupo nitro reducido a un grupo amino, un grupo hidroxilo alquilado a un grupo metoxi, un grupo hidroxilo tiometilado a un grupo ariltiometilo o heteroariltiometilo (ver por ejemplo TeT. Lett . , 585, 1972), un grupo carbonilo convertido a un grupo tiocarbonilo (por ejemplo, utilizando el reactivo de Lawesson) o un grupo bromo convertido a un grupo alquiltio. Es también posible convertir un grupo Re a otro grupo Re como fórmula f°rmula (b) (i) La reacciór cual Y es inicialmente hidroxilo) es realizada bajo las condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de tri-n-butilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un solvente orgánico tal como THF, y en 1 intervalo de temperatura de Q°C a 60 °C, pero preferentemente a temperatura ambiente. Los detalles de las reacciones de Mitsunobu son están contenidos en Tet. Letts-, 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxilo pueden ser obtenidos como se describe en las referencias citadas aguí (particularmente en la sección precedente a la discusión de los grupos protectores) , por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (XI): (X) en donde R21 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, y R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -S (O) n (alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono) donde n es 0, 1 ó 2. Preferentemente, R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, los compuestos de la fórmula (II) , (X) y (XI) pueden ser preparados por el experto en la técnica, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. WO95/07271, W097/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 y WO 98/01447, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia en la presente, y mediante procesos análogos. Si no son comercialmente disponibles, los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados mediante procedimientos que son seleccionados de las técnicas químicas estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de los compuestos conocidos, estructuralmente , o las técnicas que son análogas a los procedimientos descritas en los ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándares son como se describen en Houben Weyl, Me-thoden der Organische Chemie, E8a, Ptl (1993), 45-225, B.J. Wakefield. (b) (ii) Las reacciones (b) (ii) son realizadas convenientemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, o hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6 -lutidina , colidina, 4 -dimetilaminoporidina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo-[5.4.0]undec- 7-eno , la reacción es también preferentemente llevada a cabo en un solvente o diluyente inerte, adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano , 1 , 2 -dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2 -ona o sulfóxido de dimetilo y a una temperatura en el intervalo de 25-60°C. Cuando Y es cloro, el compuesto de la fórmula (II) puede ser formado mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es hidroxilo (compuesto hidroxilo) con un agente de cloración. Por ejemplo, mediante la reacción del compuesto hidroxilo con cloruro de tionilo, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el reflujo, opcionalmente en un solvente clorado tal como diclorometano o mediante reacción del compuesto hidroxilo con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en diclorometano, en un intervalo de temperatura de 0°C hasta la temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es cloro o yodo puede ser preparado también a partir de un compuesto de la fórmula (II) donde Y es mesilato o tosilato, mediante reacción del último compuesto con cloruro de litio o yoduro de litio y éter corona, en un solvente orgánico adecuado tal como THF, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el reflujo. Cuando Y es alcansulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono o tosilato, el compuesto (II) puede ser preparado mediante la reacción del compuesto hidroxilo con el cloruro de alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o cloruro de tosilo en presencia de una base suave tal como trietilamina o piridina. Cuando Y es un éster de fosforilo (tal como (PhO)2-P(0)-0- el compuesto (II) puede ser preparado a partir del compuesto hidroxilo bajo condiciones estándares. (c) La reacción (c) es realizada bajo condiciones análogas a aquellas descritas en las siguientes referencias, que describen cómo pueden ser obtenidos los materiales iniciales adecuados y análogos. La reacción (c) es especialmente adecuada para compuestos en los cuales HET-H es un heterociclo débilmente ácido (tal como, por ejemplo, triazol o tetrazol) . Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un isocianato pueden ser preparados por el químico experto, por ejemplo, mediante procesos análogos por aquellos descritos en alter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165.
Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un uretano pueden ser preparados por el químico experto, por ejemplo, mediante procesos análogos a aquellos descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 97/30995 y WO 97/37980. Una reacción similar a la reacción (c) puede ser realizada, en la cual Q-Z en donde Z es un grupo amino, se hace reaccionar con el epóxido (opcionalmente en presencia de una base orgánica) , y el producto se hace reaccionar con, por ejemplo, fosgeno para formar el anillo de oxazolidinona . Tales reacciones y la preparación de los materiales iniciales están dentro de la experiencia del químico ordinario con referencia a los documentos anteriormente citados, que describen las reacciones y preparaciones análogas. Los epóxidos de la fórmula (V) pueden ser preparados a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (XII) : (XH) Ciertos intermediarios de epóxido y alqueno son novedosos y son proporcionados como una característica adicional de la invención. La oxidación asimétrica puede ser utilizada para dar el isómero óptico deseado. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden ser obtenidos a partir de los epóxidos de la fórmula (V) ; alternativamente, los compuestos de la fórmula (VI) pueden ser utilizados como precursores para epóxidos de la fórmula (V) , de acuerdo a la facilidad relativa de la síntesis en cada caso. El químico experto apreciará que los epóxidos de la fórmula (V) y los compuestos de la fórmula (VI) son estructuralmente equivalentes y la elección entre ellos será realizada con base en la disponibilidad, la conveniencia y el costo. (d) La reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición para formar un enlace C-C o N-C a partir de los derivados de arilo correspondientes y los árenos, heteroarenos , definas, alquinos o aminas, se realiza bajo condiciones convencionales (ver por ejemplo, J.K. Stille., Angew. Chem. Int. Ed. Eng. , 1986, 25, 509-524; N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. , 1995, 95, 22457-2483; D. Baranano, G. Mann y J.F. Hartwig, Current Org . Che., 1997, 1, 287-305; S . P . Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303) . La reacción (d) (ii) puede ser convenientemente llevada a cabo bajo las condiciones descritas en Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684, o en las condiciones convencionales análogas descritas en la literatura anteriormente mencionada. En tal procedimiento, una variación preferida de X puede ser bromo. (e) La reacción de cicloadición para formar los 1,2,3-triazoles a partir de la azida correspondiente es realizada bajo condiciones convencionales. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es azida pueden ser obtenidos como se describen en las referencias citadas aquí (particularmente en la sección precedente a la discusión de los grupos protectores) , por ejemplo, a partir de los compuestos correspondientes en los cuales Y es hidroxilo o mesilato. (f) La reacción de las aminas de la fórmula (II, Y = NH2) con las arensulfonil -hidrazonas para formar los 1,2,3-triazoles, sé puede llevar a cabo como se describe en la literatura (Sakai, Kunikasu; Hida, Nobuko; Kondo y Kiyosi: "Reactions of oc-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1 , 2 , 3 -thiadiazoles and 1, 2 , 3-triazoles" . Bull. Chem. Soc . Jpn. (1986), 59(1), 179-83; Sakai, Kunikazu; Tsumemoto, Daiei; Kobori , Takeo, Kondo, Kiyoshi; Hida y Nobuko: 1 , 23 -trihetero 5—membered heterocyclic compounds, EP 103840 A2 19840328) . Los grupos salientes Y' , Y" pueden ser cloro o cualquier otro grupo capaz de ser eliminado de la arensulfonil -hidrazona durante la reacción con la amina. El químico experto apreciará que puede ser utilizada una reacción similar para producir otros triazoles sustituidos adecuados para la incorporación en procesos relacionados tales como la reacción con los compuestos de la fórmula (IV) en el proceso (c) . (g) La reacción de las azidas de la fórmula (II, Y = N3) con los alquinos terminales utilizando los catalizadores de Cu(I) para dar los compuestos 1 , 2 , 3 -triazol 4-sustituidos regioselectivamente , de la fórmula (I) , pueden ser llevadas a cabo como se describe en la literatura (por ejemplo, V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, y K.B. Sharples, Angew. Che . Int. Ed. , 2002, 41, 2596-2599). La eliminación de cualesquiera grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo están dentro de la experiencia de un químico orgánico ordinario, utilizando técnicas estándares. Además, los detalles sobre estos pasos, por ejemplo, la preparación de los profármacos de éster hidrolizable in vivo, han sido proporcionados en la sección anterior sobre tales ásteres, y en algunos de los siguientes Ejemplos no limitantes. Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) es requerida, ésta puede ser obtenida al llevar a cabo uno de los procesos anteriores utilizando un material inicial ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado) , o mediante resolución de una forma racémica del compuesto o del intermediario utilizando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de los diastereoisómeros (cuando son producidos) . Las técnicas enzimáticas pueden también ser útiles para la preparación de los compuestos y/o intermediarios ópticamente activos.
Similarmente, cuando un regioisómero puro de un compuesto de la fórmula (I) es requerido, éste puede ser obtenido al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como un material inicial, o mediante resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios utilizando un procedimiento estándar . De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para el uso en un método de tratamiento de cuerpo humano o animal, mediante terapia. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo para el uso como un medicamento, y para el uso como un agente antibacteriano, y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un humano. Con el fin de utilizar un compuesto de la fórmula (I) , un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo (de aquí en adelante en esta sección con relación a la composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, en particular en el tratamiento de infecciones, es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica . Por lo tanto, en otro aspecto más la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, y un diluyente o portador armacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas suaves o duras, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elíxires), para el uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para la administración como gotas oftálmicas, para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea, sublingual, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para la administración rectal) . Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener (por ejemplo a través de co-formulación) o ser coadministrado (simultánea, secuencial o separadamente) , con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo ß-lactamas, macrólidos, quinolonas o aminoglucósidos) y/o otros agentes anti-infecciosos (por ejemplo, un triazol o anfotericina antifúngico) . Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenenm o imiperenm, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden también ser co-formulados o co-administrados con productos proteicos bactericidas/incrementadores de la permeabilidad (BPI) o inhibidores de la bomba de eflujo para mejorar la actividad contra bacterias gram negativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas para el uso oral, pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservadores. Una composición farmacéutica que va a ser dosificada intravenosamente puede contener ventajosamente (por ejemplo para aumentar la estabilidad) un bactericida adecuado, un agente antioxidante o reductor, o un agente secuestrador adecuado . Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación en tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y de desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y anti -oxidantes , tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tableta pueden ser no recubiertas o recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuentemente del ingrediente activo dentro del tracto grastrointestinal , o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para el uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o kaolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. . Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes suspensores, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma de acacia; agentes dispersantes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación en óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilenosorbitol , o productos de condensación del óxido de etileno con ácidos parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitan . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes endulzantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones acuosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como el aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o un aceite mineral (tal como parafinas líquidas) . Las suspensiones aceitosas pueden también contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes, pueden ser agregados para proporcionar una preparación grata al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una solución acuosa por la adición de agua, contienen en general ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente suspensor o uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes suspensores son ejemplificados para aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como fríjol de soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes tales como glicerol, propilenglicol , sorbitol, aspartame y sucrosa, o pueden también contener un demulcente, agente conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar también en la forma' de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, que pueden ser formuladas de acuerdo a los procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores, que han sido mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico,, por ejemplo una solución I , 3 -butanodiol . Los agentes aumentadores de la solubilidad, por ejemplo, ciclodextrinas pueden ser también utilizados. Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional, acomodado para surtir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Pueden también ser utilizados propelentes en aerosol convencionales tales como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados volátiles, y el dispositivo en aerosol es convenientemente acomodado para surtir una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación se hace referencia al capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990.
La cantidad del ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosis simple variará necesariamente dependiendo del hospedero tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos contendrá en general, de 50 mg á 5 g del agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de los excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosis unitaria contendrán en general aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2 g de un ingrediente activo. Para información adicional sobre la Ruta de Administración y los Regímenes de Dosificación se hace referencia al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, preferentemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Especialmente preferido es una tableta o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el intervalo de 100 mg a 500 mg .
En otro aspecto más, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo, una inyección que contiene entre 0.1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular diaria de 0.5 mg/kg hasta 20 mg/kg de un compuesto de esta invención, siendo administrada la composición de 1 a 4 veces al día. En otra modalidad adicional es administrada una dosis diaria de 5 mg/kg hasta 20 mg/kg de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser administrada por medio de una inyección de bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede ser administrada mediante infusión continua en un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis oral diaria que puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, siendo administrada la composición de 1 a 4 veces al día. En lo anterior aplican también otras composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos y características de fabricación o medicamentos, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descrita.
Actividad Biológica: Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un buen espectro de actividad in vitro contra organismos gram positivos estándares, los cuales son utilizados para seleccionar la actividad contra bacterias patógenas. Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran actividad contra enterococos, pneumococos, y cepas resistentes a la meticilina de S.aureus y estafilococos negativos a la coagulasa, junto con cepas de haemophillus y moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto particular puede ser determinada en un sistema de prueba estándar. Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención pueden ser también demostradas y evaluadas in vivo en pruebas convencionales, por ejemplo, mediante la dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto a un mamífero de sangre caliente utilizando técnicas estándares. Los siguientes resultados fueron obtenidos en un sistema de prueba in vitro estándar. La actividad es descrita en términos de la concentración inhibitoria mínima (MIC) determinada por la técnica de dilución en agar con un tamaño de inoculo de 104 UFC/punto. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo de 0.01 a 256 µg/ml . Los estafilococos fueron probados sobre agar, utilizando un inoculo de 104 UFC/punto y una temperatura de incubación de 37°C por 24 horas - las condiciones de prueba estándares para la expresión de la resistencia a la meticilina. Los estreptococos y enterococos son probados sobre agar suplementado con sangre de caballo desfibrilada al 5%, un inoculo de 104 UFC/punto y una temperatura de incubación de 37°C en una atmósfera de 5% de dióxido de carbono por 48 horas - la sangre es requerida para el desarrollo de algunos de los organismos de prueba. Los organismos gram negativos fastidiosos fueron probados en caldo de Mueller-Hinton, suplementado con hemina y NAD, desarrollados aeróbicamente por 24 horas a 37°C, y con un inoculo de 5 x 104 UCF/pozo.
Organismo MIC ^q/ml) Ejemplo 1 E emplo referencia 1 Staphylococcus aureus: MSQS 2 2 MRQR 4 2 Streptococcus pneumoniae 0.5 1 0.5 1 Streptococcus pyogenes 1 1 Haemophilus influenzae 2 4 Moraxella catarthalis 2 2 MSQS = sensible a la meticilina y sensible a la quinolona MRQR = resistente a la meticilina y resistente a la quinolona La actividad de los compuestos de la invención contra MAO-A fue probado utilizando un ensayo in vitro estándar basado en la enzima hepática humana expresada en levadura, como se describe en Biochem. Biophys. Res. Común. 1991, 181, 1084-1088. Los valores de Ki fueron determinados utilizando diluciones al cincuenta por ciento, en serie desde 20 nm hasta 0.04 µ?. Los compuestos de la invención mostraron potencia de MAO-A disminuido en comparación a los análogos provenientes de la técnica conocida con cadenas laterales C-5 tales como acetamidometilo o azoililmetilo o hidroximetilo no sustituidos. Los compuestos de la invención mostraron potencia disminuida de MAO-A en comparación con los análogos en los cuales el grupo HET de la fórmula (la) a (If) está no sustituido. Para comparación, el Ejemplo 1 fue comparado con los compuestos del Ejemplo de Referencia 1 (ver WO 01/81350; ejemplo 82) y el Ejemplo de Referencia 2 (ver WO 97/09328; Ejemplo 63) .
Ejemplo de Referencia 2 Ejemplo 1 16 Ejemplo de Referencia 1 3.6 Ejemplo de Referencia 2 0.5 La actividad de MAO en general comprende la actividad en las enzimas MAO-A y MAO-B. Los compuestos de la invención demuestran en general perfiles favorables contra ambas enzimas. Ciertos intermediarios y/o Ejemplos de Referencia descritos posteriormente en la presente dentro del alcance de la invención pueden también poseer actividad útil, y son proporcionados como una característica adicional de la invención. La invención es ahora ilustrada pero no limitada por los siguientes ejemplos en los cuales, a no ser que se establezca de otro modo: (i) las evaporaciones fueron llevadas a cabo mediante evaporación rotatoria a vacío y los procedimientos de tratamiento fueron llevados a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales mediante filtración; (ii) las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, que está típicamente en el intervalo de 18 a 26°C y sin la exclusión de aire a no ser que se establezca de otro modo, o a no ser que la persona experta pudiera de otro modo trabajar bajo una atmósfera inerte; (iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento instantáneo) fue utilizada para purificar los compuestos y se realizó sobre sílice Merck Kieselgel (Art . 9385) a no ser que se establezca de otro modo; (iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) la estructura de los productos finales de la invención fue en general confirmada mediante RMN y técnicas espectrales en masa [los espectros de resonancia magnética de protones fueron en general determinados en DMSO-d6 a no ser que se establezca de otro modo utilizando el espectrómetro Varían Gemini 2000 que opera a una fuerza de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que opera a una fuerza de campo de 250 MHz; los desplazamientos químicos son reportados en partes por millón de campo bajo a partir de ret ramet i 1 s i 1 ano como un estándar interno (escala d) y las multiplicidades pico son mostradas de -este modo: s, singulete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt , doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, amplio; los datos espectrales de masa por bombardeo rápido de átomos (FAB) fueron en general obtenidos utilizando el espectómetro Platform (suministrado por Micromass) corrido en electrorrocío y, donde sea apropiado, se recolectaron datos de iones positivos o datos de iones negativos] ,- (vi) cada intermediario fue purificado al estándar requerido para la etapa subsecuente y fue caracterizada en detalles suficientes para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza fue evaluada mediante HPLC (cromatografía líquida de alta presión) , TLC (cromatografía en capa delgada) o MN (resonancia magnética nuclear) y la identidad fue determinada mediante espectroscopia de infrarrojo (IR), espectroscopia de masa o espectroscopia de RMN como sea apropiado; (vii) en la cual se pueden utilizar las siguientes abreviaturas : NOE es Efecto Nuclear Overhauser; DMF es N,N-dimetilformamida ; DMA es N, N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía en capa delgada; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; MPLC es cromatografía líquida de presión media; DMSO es sulfóxido de dimetilo; CDC13 es cloroformo deuterado; MS es espectroscopia de masa; ESP es electrorroció; El es impacto de electrones; CI es ionización química; APCI es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol ; LiHMDS es hexametildisilazida de litio; THF es tet ahidrofurano; TFA es ácido trifluoroacético .
Ejemplo 1: (5 ) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4- il] -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil) -1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il ) -3-fluorofenil ] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (0.35 g, 1..0 mmol; Intermediario 1) se mezcló con 5 , 6, 7 , 8-tetracloro-2 , 9-dimetil-1, 4-dihidro-l, 4-etenonaftaleno (0.64 g, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (4 mi) en un tubo de reacción de microondas sellado. El tubo se colocó en un reactor Smith de microondas a 170°C por 20 minutos. La mezcla de reacción se transfirió luego a un matraz de fondo redondo y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano para dar una mezcla de los regioisómeros 4- y 5-metilo. Este mezcla fue posteriormente separada sobre una columna quiral (chiralcel OD) con isopropanol/hexanos (1:1) para dar el compuesto del título (74 mg) . MS (ESP) : 391.18 (MH+) para Ci8H19FN403S RMN^H (DMSO-d6) d: 2.24 (s,3H); 2.85-3.00 (m, 2H) ; 3.14 (m, 1H) ; 3.40 (m, 2H) traslape con DNSO-d6; 3.65 (m, 1H) ; 3.90 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H) ; 7.46 (dd, 1H) ; 7.89 (s, 1H) . La sustitución 4-metilo sobre la porción triazol se confirmó mediante comparación con el compuesto 5-metilo correspondiente, el cual se sintetizó separadamente vía otra ruta sintética y su estructura se confirmó mediante experimentos NOE. El regioisómero 5-metilo muestra H-4 de la porción triazol a 7.53 ppm. Nota: se encontró que los 1 , 2 , 3-triazoles 4- y 5-substituidos reportados aquí pueden ser en general distinguidos con base en la diferencia en los desplazamientos químicos para las 1H-resonancias de H-5 y H-4 de la porción triazol: H-5 es para todos los ejemplos considerablemente menor que H-4 (G. Alonso, 25 M. T. Garcia-Lopez , G. Garcia-Munoz , R. Madronero y M. Rico, J. Heterocycl. Chem. 1970,7, 1269-1272). Intermediario 1 : (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il ) -3-fluorofenil ] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (2.3 g, 6.5 mmol) (ver WO 01/81350) se disolvió en metanol/acetato de etilo (1:1, 100 mi) y peryodato de sodio (1.75 g, 8.2 mmol), disuelto en agua (20 mi) se agregó gota a gota en una hora. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, se filtró para eliminar la mayor parte de las sales y el metanol se evaporó a vacio. La solución acuosa obtenida de este modo se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetona/hexano (2:1) para dar 2.18 g del producto. MS (ESP) : 351.34 (MH+) para Ci5Hi5FN403S RMN-^H (DMSO-dg) d: 2.58 (m, 1H) ; 2.85-3.01 (m, 2H) ; 3.10-3.16 (m, 1H) ; 3.40 (dd, 1H) ; 3.64-3.84 (m, 4H) ; 4.17 (dd, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.85 (m, 1H) ; 7.36 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) . Ejemplo 2: (5R) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-isopropil) -1,2 , 3-triazol-l-11) me il] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 2) (0.5 g, 1.36 mmol) y el dióxido de (2-metil-l-metilenpropil ) fenilsulfano (0.72 g, 3.42 mmol) (S. Chodroff y .F. Whitmore, J. Am. Chem. Soc . 72, 1073-1075, 1950) se calentaron en un tubo a presión a 90°C por 5 horas. Se diluyó con diclorometano, se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos/acetona (1:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el solvente se evaporó a vacío y el producto se precipitó a partir de diclorometano/hexanos para dar 214 mg (36%) de un sólido incoloro. MS (ESP) : 435.16 (MH+) para C20H23F 4O4S RMN-1H (DMSO-de) (500 MH ' ) d: 1.20 (d, 6H, J 6.9 Hz); 2.93-3.00 (m, 3H) ; 3.31-3.37 (m, 2H) ; 3.89-3.94 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H, J 9.1,9.1 Hz); 4.76 (d, 2H, J 4.8 Hz); 5.16 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz) ; 7.40 (dd, 1H, J 8.6, 8.8 Hz); 7.43 (dd, 1H, J 1.9, 13.7 Hz); 7.89 (s, 1H) . La 4-sustitución sobre la porción triazol se confirmó por estudios NOE. Intermediario 2j (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona ( O 01/81350 Al; WO .02/081470 Al) (7 g, 20.9 mmol) se disolvió en diclorometano (200 mi) y la solución se enfrió a 0°C. Una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (15.4 g, 70%, 62.9 mmol) se agregó gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en 2 horas y se agitó por 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio, luego con solución acuosa de carbonato ácido de sodio y con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetona (3:2) dio 6.75 g (88%) del compuesto del título. MS (ESP) : 367.1 (MH+) para Ci5Hi5 404S RMN-1H (D SO-de) (500 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.35-3.40 (m, 2H) ; 3.71 (dd, 1H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 3.93 (m, 2H) ; 4.17 (dd, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) . Ejemplo 3; (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-3.6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-me il) -1,2, 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona (5S) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il ) -3, 5-difluorofenil ] -5- (aminometil ) oxazolidin-2-ona (Intermediario 3) (2.20 g, 6.14 mmol) se disolvió en metanol anhidro (30 mi). Se agregó iisopropiletilamina (1.59 g, 12.28 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0°C, seguido por la adición lenta de toluensulfonilhidrazona de la 1,1-dicloroacetona (2.0 g, 6.75 mmol) [Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi, "Reactions of a-polyhalo ketone tosylhydrazones con sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1 , 2 , 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles . " , Bulletin of the Chemical Society of Japan (1986), 59(1), pl79-83] . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano para dar 1.9 g del compuesto del título. MS (ESP) . 425.12 (MH+) para Ci8Hi8F2N404S RMN-:H (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.88 (m, 1H) ; 3.95 (m, 2H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.78 (s, 1H) ; 7.33 (d, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . 3,5-difluorofenil] -5- (aminometil) -oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (Azidometil) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro- H-tiopiran-4-il ) -3, 5-difluorofenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (WO 1/81350 Al) (7 g, 18.2 mmol) se disolvió en agua (15 mi) y acetonitrilo (150 mi). Se agregó trifenilfosfina (5.73 g, 21.9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna s obre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano . Las fracciones que contenían el producto se evaporaron casi hasta sequedad y se trataron con HC1 etéreo para precipitar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanco (5.03 g, 70%) . MS (ESP) . 359 (MH+) para C15H16F2N204S RMN-XH (DMSO-d6) d: 2.87 (m, 2H) ; 3.26 (d, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.86 (t, 1H) ; 3.96 (s amplio, 2H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.98 (m, 1H) ; 5.78 (m, 1H) ; 7 .38 (d, 2H) ; 8.26 (s amplio, 3H) . Ejemplo 4: (5R) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-butil) -1,2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5S) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran il) -3, 5-difluorofenil] -5- (aminometil ) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 3) (20.7 mg, 0.057 mmol), N-[(1E) (diclorometil) pentiliden] -4-metilbencensulfonohidrazida (Intermediario 4) (25 mg, 0.074 mmol) y diisopropiletilamina (0.03 mi, 0.171 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano dio el compuesto del título (16.6 mg) . MS (APPD: 465.9 (MH+) para C21H24 F2N4O4 S R N^H (DMSO-d6) d: 0.87 (m, 3H) ; 1.26 (m, 2H) ; 1.53 (m, 2H) ; 2.60 (t, 2H) ; 2.85 (s,2H); 3.36 (m, 2H) ; 3.89 (m, 1H) ; 3.95 (s, 2H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.77 (s, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ; 5.76 (s, 1H) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Intermediario 4 : N' - [ (1E) -1- (diclorometil) entiliden] -4 -metilbencensulfonohidrazida La 1 , l-diclorohexan-2-ona (Intermediario 5) (45.3 mg, 0.27 mmol) y la 4-metilbencensulfonohidrazida (50 mg, 0.27 mmol) se agregaron al ácido propiónico (0.5 mi) y luego se calentó a 60 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se calentó luego a 100 °C por 5 minutos y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron hexanos (20 mi) y el precipitado se filtró bajo atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto del título (39.5 mg) .
RMN^H (DMSO-d6) d: 0.94 (m, 3H) ; 1.41 (m, 2H) ; 1.57 (m, 2H) ; 1.62 (s, 1H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.46 (s, 3H) ; 6.18 (s, 1H) ; 7.35 (m, 2H) ; 7.82 (m, 2H) . Intermediario 5; 1 , l-Diclorohexan-2-ona Se agregó magnesio (727 mgr 29.9 mmol) a éter anhidro y se enfrió a 0 °C. Se agregó 1-bromobutano (3.9 g, 28.5 mmol) y la mezcla se agitó para formar el reactivo de Grignard. Fue luego agregada la 2 , 2-dicloro-N-metoxi-N-metilacetamida (Intermediario 6) (5 g, 27.2 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. El éter fue eliminado a vacio y luego el aceite se purificó mediante destilación a 90°C bajo 3 Torr de vacio. RMN-1H (DMSO-d6) d: 0.89 (m, 3H) ; 1.31 (m, 2H) ; 1.55 (m, 2H) ; 2.77 (m, 2H) . Intermediario 6: 2 , 2-Dicloro-N-metoxi-N-metilacetamida El clorhidrato de N, Ó-dimetilhidroxilamina (7.94 g, 81.4 mmol) y K2C03 (17.2 g, 124.1 mmol) se agregaron a una mezcla de agua (70 mi) y tolueno (70 mi) . La mezcla fue luego enfriada a 0°C. Se agregó gota a gota cloruro de dicloroacetilo (10 g, 67.85 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. El tolueno se recolectó y luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo (10.8 g) . RMN-LH (DMSO-de) dd: 3.29 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 6.55 (s, 1H) . Ejemplo 5; (5R) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-etil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5S) -3- [4 (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil ] -5- (aminometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 7) (85.5 mg, 0.25 mmol), la N'-[(1E)-1- (diclorometil ) propiliden] -4-metilbencensulfonohidrazida (Intermediario 8) (10 mg, 0.32 mmol) y diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.7 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano dio el producto del título (71 mg) . S (APPI) : 421.30 (MH+) para C19H20F2N4O4S RMN-LH (DMSO-d6) &_ 1.17 (m, 3H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.57 (m, 2H) ; 3.90 (m, 3H) ; 4.25 (m, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.83 (s, 1H) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) . Intermediario 7j (5S) -3- [4- (1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (aminometil) oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 2) (3 g, 8.2 mmol) se disolvió en acetonitrilo/agua (10:1, 50 ml) . Se agregó trifenilfosfina (2.6 g, 9.9 mmol) y la mezcla resultante se agitó toda la noche con desprendimiento de nitrógeno. La mezcla de reacción se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetonitrilo/agua (15:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (2.67 g) . MS (ESP) : 341 (MH+) para C15Hi7FN204S RMN-1H (DMSO-de) (500 MHz) d: 1.81 (brs, 2H) ; 2.81 (dd, 1H) ; 2.87 (dd, 1H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.30-3.38 (m, 2H) ; 3.89 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H) ; 4.09 (dd, 1H) ; 4.65 (m, 1H) 5.84 (m, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) .
Intermediario 8: N 1 - [ (1E) -1- (diclorome il) pentiliden] -4-metilbencensulfonohidrazida La 1 , l-diclorobutan-2-ona (Número de Registro CAS 2648-56-8) (210 mg, 1.49 mmol) y la 4-metilbencensulfonohidrazida (268 mg, 1.49 mmol) se agregaron al ácido propiónico (3 mi) , calentado a 80 °C por 5 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron hexanos (20 mi) y el precipitado se filtró bajo atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto del titulo (100 mg) . RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.21 (m, 3H) ; 2.46 (m, 5H) ; 6.19 (s, 1H) ; 7.36 (m, 2H) ; 7.83 (m, 3H) . Ejemplo 6: (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil) -1 ,2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5S) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4- 11.5 il) -3-fluorofenil] -5- (aminometil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 7) (2.67 g, 7.8 mmol) se disolvió/suspendió en metanol anhidro (100 mi). Se agregó diisopropiletilamina (5.4 mi, 31 mmol) y se enfrió a 0°C. Se agregó tosilhidrazona de la a, a-dicloroacetona (2.9 g, 9.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche, mientras se calentaba lentamente hasta la temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacio y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetona/hexanos (1:1 hasta 2:1) para dar 2.04 g (64%) del compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ESP) : 407.09 (MH+) para Ci8H19FN404S RMN-1H (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.24 (s,3H); 2.97 (m,2H); 3.32-3.38 (m, 2H); 3.89-3.92 (m, 3H) ; 4.25 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.77 (d, 2H, 1 5.2 Hz) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.30 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.41 (dd, 1H, J 8.6, 8.7 Hz) ; 7.47 (dd, 1H, J 1.9, 13.6 Hz); 7.89 (s, 1H) . Ejemplo 7; (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-4-tiomorfolinil) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona Una solución de (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-4-tiomorfolinil ) fenil] -5- (azidometil ) -oxazolidin-2-ona [Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Yoshida, Toshihiko; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu; Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 353-360] (1 g, 2.83 mmol) y 5, 6, 7, 8-tetracloro-l , 4-dihidro-2, 9-dimetil-l, 4-etenonaftaleno (2.7 g, 8.49 mmol) en dioxano se calentó a 105°C por 48 horas. El solvente se evaporó a vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 10% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (100 mg) . MS (ESP) ; 394.44 (MH+) para Ci7H2oFN503S RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 2.86 (dd, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.19 (m, 2H) ; 3.53 (t, 2H) ; 3.85 (dd, 1H) ; 4.21 (t, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 7.15 (dd, 1H) ; 7.21 (t, 1H) ; 7.44 (dd, 1H) ; 7.88 (s, 1H) . Eje-mplo 8; (5R) -3-[4- (1,l-dioxo-4- ic-morfol-Lnil) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil-l,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona F Se agregó tetróxido de osmio (0.132 mi de una solución al 2.5 % en peso en 2-metil-2-propanol) gota a gota a una mezcla de (5R)-3-[3-fluoro-4- (l-oxo-4-tiomorfolinil) fenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 9) (1.1 g, 2.9 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (1.02 g, 8.7 mmol) en una solución de 25% de agua en acetona (40 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar por 72 horas. Se apagó con bisulfito de sodio saturado (50 mi) y la mezcla se extrajo en diclorometano (5 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bisulfito de sodio saturado (100 mi) y con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 10% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.55 g) · MS (ESP) : 410.27 (MH+) para C17H20 FN5O4 S RMN-1H (DMSO-de) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.27 (m, 4H) ; 3.47 (m, 4H) ; 3.85 (dd, 1H) ; 4.21 (dd, 1H) ; 4.75 (d, 2H) ; 5.10 (m, 1H) ; 7.15 (dd, 1H); 7.22 (t, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.88 (s, 1H) . Ejemplo 9: (5R) -3- [3,5-difluoro-4- (l-oxo-4-ticniorfoliru.l)fenil] -5- [4-metil-1,2,3—triazol-l-ilmetil]oxazol irii?-2-ona Una suspensión de (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (l-oxo-4 tiomorfolinil) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 9 (3.0 g, 8.1 mmol) y poliestirentrifenilfosfina (16 g, 24. mmol) en una mezcla de diclorometano/metanol/agua (90:48:6 mi) se agitaron a temperatura ambiente por 48 horas. Después de la filtración, el polímero se lavó con metanol al 10% en diclorometano (3x150 mi) . El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad para dar la amina deseada (3.2 g) , que se utilizó directamente para el siguiente paso. Esta amina, ( 5S) -5- (aminometil ) -3- [ 3 , 5-difluoro-4- (l-oxo-4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxazolidinona, (3.0 g, 8.7 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (6 mi, 34.8 mmol) y tosilhidrazona de la a, a-dicloroacetona (5.1 g, 17.4 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del título (2.2 g) . MS ( ESP) : 412.02 (ME+) para Ci7H19F2N503S RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.23 (s, 3H) ; 2.89 (dd,2H); 3.01 (m,4H); 3.72 (dd, 2H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.19 (dd, 1H) ; 4.72 (d,2H); 5.11 (m, 1H) ; 7.26 (d,2H); 7.88 (s, 1H) . Intermediario 9: (5R) -5- (azidometil) -3- [3 , 5-difluoro-4- (1-???-4-tiomorfolinil) fenil] -2-oxazolidinona y Intermediario 10; (5R) -5- (azidometil) -3- [4- (1 , l-dioxo-4- tiomorfolinil) -3 , 5-difluorofenil] -2-oxazolidinona Una suspensión de ( 5R) -3- [ 3 , 5-difluoro-4- ( 1 , 1-dioxo-4-tiomorfolinil ) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (0.82 g, 2.11 mmol) y poliestirentrifenilfosfina (5.6 g, 8.5 mmol) en una mezcla de diclorometano/metanol/agua (45:24:3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Después de la filtración, el polímero se lavó con metanol al 10% en diclorometano (3x50 mi). Los filtrados y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad para dar la amina deseada (0.65 g) , que se utilizó directamente para el siguiente paso. Tetróxido de osmio (3 mi de una solución al 2.5 % en peso en 2-metil-2-propanol ) se agregó gota a gota a una mezcla de (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (4-tiomorfolinil) fenil] -5-(azidometil ) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 11) (8.8 g, 24.8 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (12.0 g, 102.6 mmol) en una solución de 25% de agua en acetona (200 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar por 48 horas.
El tratamiento y la cromatografía como se describen para el Ejemplo 8 dieron los compuestos del título: el sulfoxido (4.0 g) y la sulfona (3.8 g) . Datos analíticos para el Intermediario 9: MS (ESP) : 372.10 (MH+) para C14 H15 F2N5O3S RMN-^H (DMSO-d6) d: 2.74 (m, 2H) ; 2.94 (m,4H); 3.75 (m, 5H) ; 4.11 (t, 1H) ; 4.91 (m, 1H) ; 7.31(s, 1H) ; 7.36 (s, 1H) . Datos analíticos para el Intermediario 10: MS (ESP) : 388.37 (MH+) para C14*Hi5F2N503S ¦ RMN-XH (DMSO-de) d: 3.22 (m, 4H) ; 3.48 (m, 4H) ; 3.75 (m, 3H) ; 4.11 (t, 1H) ; 4.92 (m, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.37 (s, 1H) . Intermediario llj (5R) -3- [3 , 5-Difluoro-4- (4-tiomorfolinil) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- ( -tiomorfolinil ) fenil] - 5- (hidroximetil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 12) (15 g, 45.5 mmol) se disolvió en una mezcla de trietilamina (9.6 mi, 68 mmol) y diclorometano (200 mi) . La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de metansulfonilo (4.6 mi, 59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua (200 mi) y luego la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacio. Este intermediario se disolvió en DMF anhidra (120 mi). Se agregó azida de sodio (11.8 g, 181 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C toda la noche. Se diluyó con diclorometano (700 mi), se lavó con agua (200 mi) y salmuera (200 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacio dio 16 g del compuesto del titulo. MS (ESP) : 356.37 (MH+) para Ci4Hi5F2N502S Intermediario 12j (5R) -3- [3 , 5-difluoro-4- (4-tiomorfolinil) fenil] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona Ester bencílico del ácido N- (3, 5-difluoro-4-tiomorfolin-4-il-fenil) -carbámico (WO 0232857 Al; O 0198297 A2) (31.5 g, 86.4 mmol), solución de bis ( trimetilsilil ) amida de litio (95 mi, 1M en THF) y butirato de (R) - (-) -glicidilo (14.5 g, 79.7 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Intermediario 25, para dar el compuesto crudo del título (19.4 g) . RM ^H (DMSO-d6) S: 2.6-2.8 (m, 4H) ; 3.2-3.3 (m, 4H) ; 3.48-3.58 (m, 1H) ; 3.62-3.70(m, 1H) ; 3.79(dd, 1H) ; 4.04 (dd, 1H) ; 4.60-4.80 (m, 1H) ; 5.22 (t, 1H) ; 7.25-7.40 (m, 2H) .
Ejemplo 10 (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-4-tiomorfolinil) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona Una suspensión de (5R) 3- [3, 5-difluoro-4- (1, 1-dioxo-4-tiomorfolinil ) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 10) (0.82 g, 2.11 mmol) y poliestirentrifenilfosfina (5.6 g, 8.5 mmol) se hizo reaccionar como se describe para el Ejemplo 9 para dar la amina intermediaria, (5R) -3- [4- ( 1, l-dioxo-4-tiomorfolinil ) -3, 5-difluorofenil] -5- (aminometil) -oxazolidin-2-ona (0.65 g) , que se utilizó directamente para el siguiente paso. Esta amina (0.63 g, 1.75 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (0.9 mi, 5.2 mmol) tosilhidrazona de la , a-dicloroacetona (0.77 g, 2.62 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano dio el compuesto del título (350 mg) . MS (ESP) : 428.04 (MH+) para C17Hi9F2 504S RMN^H (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.20 (m, 4H) ; 3.46 (m, 4H) ; 3.85 (dd, 1H) ; 4.19 (t, 1H) ; 4.73 (d, 2H) ; 5.11 (m, 1H) ; 7.29 (d, 2H) ; 7.88 (s, 1H) .
Ejemplo 11: (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-ilmet.il] oxazolidin-2-ona La (5S) -3- [4- (1, l-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (aminometil) -oxazolidin-2-ona (WO 9854161 Al) (0.723 g, 2.11 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (1.47 mi, 8.44 mmol) . y tosilhidrazona de la a, a-dicloroacetona (0.78 g, 2.64 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 0% a 3% metanol en diclorometano dio 0.456 g (53%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (APCI) : 409.10 (MH+) para Ci8H2iFN404S RMN-1H (DMSO-ds) d: 2.06 (d, 2H) ; 2.16 (q, 2H) ; 2.24 (s, 3H); 3.12 (d, 2H) ; 3.21 (t, 1H) ; 3.39 (t, 2H) 3.88 (dd, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 7.24 (dd, 1H) ; 7.39 (t, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.88 (s, 1H) .
Ejemplo 12: (5 ) -3- [4- (1 , l-dioxo-2 , 5-dihidrotien-3-il) -3- fl orofenil] -5- [4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2- ona La (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- [ 4-metil-l , 2 , 3-¦ triazol-l-ilmetil ] oxazolidin-2-ona (Intermediario 13) (200 mg, 0.50 mmol) y yoduro de cobre (I) (39 mg, 0.20 mmol) se disolvieron en l-metil-2-pirrolidinona anhidra (2 mi) y La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0) (35 mg, 0.05 mmol), seguido por una solución de tributil ( 1 , l-dioxo-2 , 5- dihidrotien-3-il ) estannano [Bew, Sean P.; Sweeney, J. B., Synthesis (1994), (7), p698] (263 mg, 0.65 mmol) en 1-metil- 2-pirrolidinona (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó por 5 días a 40°C. Se agregaron Fluoruro de potasio acuoso 1M (150 mi) y acetato de etilo (150 mi) y los materiales insolubles se filtraron. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a vacio sobre Isolute HM-N (2 g) . La- purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1.5% en diclorometano dio 20 mg (10%) del compuesto deseado. MS (ESP) : ( H)+ 393.0 para Ci7Hi7FN4O.S RMN-1H (DMSO-dg) 5: 2.24 (s, 3H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.10 (m, 2H) ; 4.27 (dd, 1H); 4.30 (br s, 2H) ; 4.77 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) 6.53 (t, 1H) ; 7.32 (dd, 1H) ; 7.50 -7.55 (m, 2H) ; 7.88 (s, 1H). Intermediario 13 : (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5- [ (4-metil-1H-1 ,2 , 3-triazol-l-il)metil] -1.3-oxazolidin-2-ona Se agregó trifluoroacetato de plata (0.52 g, 2.35 mmol) a una solución de (5, R) -3- (3-fluorofenil) -5- [ (4-metil-lH-l,2,3-triazol-l-il)metil]-l, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 14) (0.50 g, 1.81 mmol) en diclorometano (15 mi). Se agregó yodo (0.55 g, 2.17 mmol) en 1.5 horas, y se agitó toda la noche. Después de 16 horas, los sólidos se removieron mediante filtración y se agregaron trifluoroacetato de plata adicional (0.38 g, 1.72 mmol) y yodo (0.27 g, 1.06 mmol). Después de 24 horas adicionales, La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro prensa se lavó con metanol. El filtrado de metanol se concentró a vacio para dar 0.31 g del producto del titulo. S (ESP) : 403 (MH+) para C13H12FIN402 RM ^H (D SO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.23 (dd, 1H ) 4.76 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 7.17 (dd, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) ; 7.84 (dd, 1H) ; 7.88 (s, 1H) .
Intermediario 14: (5R) -3- (3-fluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3- triazol-l-il)metil] -oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (aminometil) -3- (3-fluorofenil) -1, 3- oxazolidin-2-ona (WO 0194342) (0.77 g, 3.57 mirto1) , tosilhidrazona de la a, -dicloroacetona (1.28 g, 4.58 mirto1) y N, N-diisopropiletilamina (3.20 mi, 18.35 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 3. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 2% de metanol en diclorometano y dio 0.71g del producto del título. MS (ESP) : 277 (MH+) para Ci3H13FN402 RMN^H (DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 4.25 (t, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 6.99 (m, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.42-7.48 (m, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Ejemplo 13j (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-bromo-lH-imidazol-l- il) fenil] -5- [4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La. (5S) -5- (aminometil) -3- [4- ( -bromo-lH-imidazol-l- il ) -3-fluorofenil-oxazolidin-2-ona (Intermediario 15) (0.35 g, 0.985 mmol), diisopropiletilamina (0.21 ml, 1.23 mmol) y tosilhidrazona de la a, a-dicloroacetona (0.33 g, 1.18 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-10% en cloruro de metileno dio 0.34 g (83%) del compuesto del título como un sólido blanco . MS (APCI) : 421.0, 423.0 (ME+) para Ci6Hi4BrFN602 RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.21 (s, 3H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.66 (dd, 1H).; 7.68 (dd, 1H) ; 7.74 (m, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 8.01 (s, 1H) .
Intermediario 15 : (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (4-bromo-lH-imidazol-l-il) -3-fluorofenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona La N ( { (5S) -3- [4- (4-bromo-lH-imidazol-l-il) -3-fluorofenil ] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il }metil ) acetamida (WO 9731917 Al) (7.5g, 18.9 mmol) se disolvió en metanol (25 ml) y solución acuosa de HC1 (6M, 25 ml) . Se calentó a reflujo por 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se alcalinizó utilizando carbonate de sodio sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y se secó bajo un alto vacío para dar el compuesto del título (4.65g, 13.1 mmol). Este producto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESP) : 355.24 y 357.25 (MH+) para C13Hi2BrF 402 RMN^H (DMSO-de) d: 1.60 (s, 2H) ; 2.82 (m, 2H) ; 3.90 (m, 1H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.67 (m, 1H) ; 7.74 (m, 1H) ; 7.77 (ra, 1H) ; 8.01 (m, 1H) . Ejemplo 14: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5- [ (4-metil-l ,2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (aminometil) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-1,2, 3-triazol-l-il) fenil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona ( Intermediario 15) (1 g, 3.4 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (2.34 mi, 13.6 mmol) y tosilhidrazona de la , a-dicloroacetona (1.2 g, 4.12 mmol) como se describe para el Ejemplo 6. La cromatografía sobre gel de sílice con 1% de metanol en diclorometano dio el producto del título (0.45 g) . MS (ESP) : 358 (MH+) para Ci6Hi6F 702 RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.25 (s, 3H); 2.36 (s, 3H) ; 3.97 (m, 1H) ; 4.32 (t, 1H) ; 4.8 (d, 2H) 5.17 (m, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) ; 7.75 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) .
Intermediario 16: (5S) -5- (Aminometil) -3- [3-fluoro-4- (4-metil- 1.2, 3-triazol-l-il) fenil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 -metil-1, 2, 3-triazol-l- il) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 17) (2.0 g, 6.30 mmol) se disolvió en metanol/acetato de etilo (50 mi, 1:1) y se hidrogenó en paladio sobre carbono (10%, 0.2 g) a temperatura ambiente y presión normal por 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar 1.02 g del compuesto del titulo como un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS (ESP) : 292 (MH+) para Ci3Hi4FN502 Intermediario 17; (5R) -5- (azidometil) -3- [3-fluoro-4- (4-metil- 1H-1 , 2 ,3-triazol-l-il) fenil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-fluoro-4- ( -metil-1, 2, 3-triazol-l- il)fenil]-5-[ (metansulfonil ) metil ] -oxazolidin-2-ona (Intermediario 18) (5.0 g, 13.5 mmol) se disolvió en DMF (45 mi). Se agregó azida de sodio (1.75g, 27.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C por una hora. Esta se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto como un sólido blanco (4.1 g) , el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESP) : 318 (MH+) para C13H12 FN7O2 RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.36 (s, 3H) ; 3.82(m, 2H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.98 (m, 1H) ; 7.56 (dd, 1H) ; 7.84 (m, ¦ 2H) ; 8.30 (s, 1H) . Intermediario 18: (5R) -3- [3- luoro-4- (4-metil-l , 2 , 3-triazol-1-il) fenil] -5- [metansulfonilmetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il ) fenil ] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 19) (4.0 g, 13.7 mmol) se disolvió en diclorometano (30 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregó trietilamina (3.08 mi, 23.3 mmol), seguido por cloruro de metilsulfonilo (1.27 mi, 16.4 mmol). Se agitó por una hora y se vació en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se diluyó con diclorometano (200 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto del titulo (5.1 g) como un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESP) : 371 (MH+) para Ci4Hi5FN405S Intermediario 19: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-metil-l , 2.3-triazol-1-il) fenil] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona El éster bencílico del ácido [3-fluoro-4- (4-metil- [1, 2, 3] -triazol-l-il) -fenil] -carbámico (Intermediario 20) (56 g, 0.17 mol), hexametildisilazida de litio (LiHMDS) (1M/THF , 200 mi, 0.20 mol) y butirato de R- (-) -glicidilo (25 mi, 0.18 mol) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Intermediario 25. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-40% de acetona en acetato de etilo, seguido por trituración con acetona/acetato de etilo/cloroformo/hexanos (300 ml/100 ml/100 ml/500 mi) toda la noche, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (33.9 g) , p.f. 190.2-192.0 °C . RMN-1H (DMSO-d6) d: 8.28 (d, 1H) ; 7.82 (m, 2H) ; 7.56 (dd, 1H); 5.25 (s amplio, 1H) ; 4.77 (m, 1H) ; 4.16 (dd, 1H) ; 3.91 (dd, 1H); 3.66 (m, 2H) ; 2.34 (s, 3H) . Intermediario 20: éster bencílico del ácido [3-fluoro-4- (4- metil- [1,2,3] riazol-l-il) -fenil] -carbámico La 3-fluoro-4- (4-metil- [1,2, 3 ] triazol-l-il ) - fenilamina (Intermediario 21) (34.8 g, 0.181 mol) y cloroformiato de bencilo (34 mi, 0.238 mol) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Intermediario 26. El producto crudo obtenido mediante filtración se secó a vacio y se trituró con cloroformo/hexanos (250 ml/500 mi) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (56g) . RMN-¾ (DMSO-dg) d: 7.84 (dd, 1H) ; 7.77 (dd, 1H) ; 7.70 (dd, 1H) ; 7.41 (m, 5H); 7.09 (m, 1H) ; 6.85 (brs, 1H) ; 5.23 (s, 2H) ; 2.44 (d, 3H) . Intermediario 21: 3-fluoro-4- (4-metil- [1 , 2 , 3] triazol-l-il) - fenilamina El (2-fluoro-4-nitro-fenil) -4-metil- [1, 2, 3] -triazol (Intermediario 22) (38.3 g, 0.173 mol) y SnCl22H20 (200 g, 0.886 mol) se hicieron reaccionar como se describe para el Intermediario 27, para dar el compuesto crudo del titulo como un sólido blanquecino (31.9 g) , que se utilizó directamente para la siguiente reacción. RMN-1H (DMSO-d6) d: 7.65 (dd, 1H) ; 7.57 (dd 1H) ; 6.53 (m, 2H) ; 2.43 (d, 3H) . Intermediario 22: 1- (2-Fluoro-4-nitro-fenil) -4-metil- [1 , 2 , 3] -triazol Una mezcla de 4-metil- [1, 2, 3] -triazol (60 g, 0.72 mol), K2HP04 (250 g, 1.44 mol) y 3, 4-difluoronitrobenceno (80 mi, 0.723 mol) en DMF (3.4 litros) se agitó a 85°C bajo atmósfera de N2 por 2.5 días. Después de la eliminación del DMF a vacio, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de acetato de etilo en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (38.3 g, 24%). También se aislaron los otros dos isómeros. RM -^ (DMSO-d6) d: 8.35 (m,' 1H) ; 8.23 (m, 2H) ; 7.98 (dd, 1H) ; 2.48 (d, 3H) .
Ejemplo 15: (5R) -3- [3-Eluoro-4- (3-metil-l ,2, -triazol-l-il) fenil] -5- C (4-metil-l ,2 ,3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2 -ona La (5S) -5- (aminometil) -3- [3-fluoro-4- (4-metil- 1, 2, 4-triazol-l-il) fenil] oxazolidin-2-ona (Intermediario 23) (1.2 g, 4.1 mmol) se hizo reaccionar con diisopropilet ilamina (2.8 mi, 16.4 mmol) y tosilhidrazona de la a, -dicloroacetona (1.5 g, 4.9 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 1% de metanol en diclorometano dio el producto del título (0.41 g) . MS (ESP) : 358 (MH+) para Ci6H16FN702 RMN^H (DMSO-d6) d: 2.25 (s, 3H) ; 2.38 (s, 3H) ; 3.96 (m, 1H) ; 4.30 (dd, 1H) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.73 (dd, 1H); 7.79 (dd, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.84 (d, 1H) . Intermediario 23: (5S) 3- [3-flúoro-4- (4-metil-l , 2 , 4-triazol-1-il) fenil] -5- (aminometil) -oxazolidin-2-ona La (5R) 3- [3-fluoro-4- (3-metil-l, 2, 4 -triazol-1- il) fenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 24) (1.8 g, 5.67 mmol) se hidrogenó como se describe para el Intermediario 16. La cromatografía sobre gel de sílice con 3-7% de metanol en diclorometano dio el producto del título (1.28 g) . MS (ESP) : 292 (MH+) para C13H14 F 5O2 *RMN-1H (D SO-de) d: 1.63 (s amplio, 2H) ; 2.38 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H) ; 4.13 (dd, 1H) ; 4.68 (m, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) ; 7.79 (ra, 2H) ; 8.83 (d, 1H) . Intermediario 24: (5R) 3- [3-fluoro-4- (3-metil-l , 2 , 4-triazol- 1-il) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona il) fenil] -5- [ (metansulfonil)metil] -oxazolidin-2-ona (Intermediario 24A) (5.432 g, 14.7 mmol), azida de sodio (1.092 g, 16.6 mmol), y 18-corona-6 (0.069 g, 0.26 mmol) en dimetilformamida (15 mL) se calentaron a 90 °C por 3.75 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (200 mi) y se extrajo con diclorometano (3x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con 5% metanol en diclorometano dio el compuesto del título (3.7g) como un sólido incoloro. MS (ESP) : 318.34 . (MH+) para Ci3H12FN702 RMN-'H (DMSO-ds) d: 2.35 (s, 3H) ; 3.75 (m, 2H) ; 3.83 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) ; 7.77 (m, 2H) ; 8.82 (d, 1H) . Intermediario 24A: (5R) -3- [3-fluoro-4- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-1-xl) fenil] -5- [ (metansulfonil)metil] -oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-fluoro-4- ( 3-metil-l , 2, 4 -triazol-1-il) fenil] -5- (hidroximetil ) oxazolidin-2-ona (Intermediario 25) (10.08 g, 34.5 mmol) en diclorometano (100 mi) y trietilamina (6.0 mi, 43 mmol) se enfrió a 0 °C y se agregó cloruro de metansulfonilo (3.2 mi, 41 mmol) con una jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. se agregó más piridina (50 mi) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes de agregar cloruro de metansulfonilo adicional (3.2 mi, 41 mmol). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto crudo del título (5.49 g) .
MS (ESP) : 371.23 (MH+) para C14H15 F 4O5S RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.35 (s, 3H) ; 3.26 (s, 3H) ; 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H) ; 4.50 (m, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 7.51 (dd, 1H); 7.76 (m, 2H) ; 8.82 (d, 1H) . Intermediario 25: (5R) -3- [3-fluoro-4- (3-metil-l , 2 , -triazol- 1-il) fenil] -5- (hidroxime il) oxazolidin-2-ona Se agregó LiHMDS (1M en THF, 250 ml, 0.250 mol) gota a gota a éster bencílico del ácido [ 3-fluoro-4- ( 3-metil-1, 2, 4-triazol-l-il) fenil] carbámico (Intermediario 26) (72.9 g, 0.224 mol) en THF anhidro (1.35 Lt) a -78°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó por 30 minutos, fue luego agregado butirato de R- (-) -glicidilo (32 ml, 0.226 mol), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se diluyó con acetato de etilo (1L) y agua (250 ml ) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 250 ml) y salmuera (2 x 250 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta aproximadamente 400 ml. se agregaron hexanos (1 lt.), la mezcla se agitó toda la noche y el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con hexanos y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (52.3g), p.f. 190.5-192.5°C.
RMN^H (DMSO-dg) d: 8.82 (d, 1H) ; 7.80 (m, 2H) ; 7.53 (dd, 1H) ; 5.25 (s amplio, 1H) ; 4.76 (m, 1H) ; 4.14 (dd, 1H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 3.64 (dd, 2H) . Intermediario 26: éster bencílico del ácido [3-Fluoro-4- (3-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il) fenil] carbámico Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (375 mi) se agregó a una solución de 3-fluoro-4- ( 3-metil-1, 2, -triazol-l-il) fenilamina (Intermediario 27) (50.8 g, 0.265 mol) en THF (11). La mezcla se enfrió a -20°C y se agregó cloroformiato de bencilo (48 mi, 0.336 mol). La mezcla de reacción se agitó bajo N2, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 dias. La mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen y se diluyó con acetato de etilo (1 It) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x) , salmuera (2x) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacio. La recristalización a partir de acetato de etilo/hexanos (300 ml/200 mi) dio el compuesto del titulo (73.0 g) , p.f. 152.6-154.9°C. RMN-^H (DMSO-d6) d: 10.27 (s, 1H) ; 8.77 (d, 1H) ; 7.66 (m, 2H) ; 7.41 (m, 6H) ; 5.19 (s, 2H) ; 2.35 (s, 3H) .
Intermediario 27: 3-Fluoro-4- (3-metil-l, 2,4-triazol-l-il) fenilamina Una mezcla de 1- (2-fluoro-4-nitro-fenil ) -3-metil-1, 2, 4-triazol · (Intermediario 28) (56.6 g, 0.255 mol) y SnCl22H20 (292 g, 1.29 mol) en etanol (800 mi) se agitó a 70°C bajo N2 por 1 hora. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre hielo y el pH fue hecho ligeramente alcalino por adición de NaHC03 (sólido) y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (48.8 g) . RMN-1H (DMSO-d6) 8: 8.32 (d, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 6.49-6.54 (m, 2H); 3.94 (s amplio, 2H) ; 2.48 (s, 3H) . Intermediario 28: 1- (2-Fluoro-4-nitro-fenil) -3-metil-l , 2 , 4-triazol El 3-Metil-l, 2 , 4-triazol (34.5 g, 0.416 mol) y 3,4-difluoroni.trobenceno (46 mi, 0.416 mol) se hicieron reaccionar como se describe para el Intermediario 22. La cromatografía sobre gel de sílice con 5-50% de acetato de etilo en hexanos y la recristalización a partir de acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título como cristales amarillo claro (41.3 g) , p.f. 113.8°C -114.3°C. También se aislaron los otros dos isómeros. ' RMN^H (D S0-d6) d: 8.73 (d, 1H) ; 8.19-8.23 (m, 3H) ; 2.53 (s, 3H) . Ejemplo 16_. (5R) -3- [3-fluoro-4- [ (4-carbaldehidoxima) -imidazol-l-il] fenil] -5- [ (4-metil-l .23-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona (5S) -3- [3-Fluoro-4 [ (4-carbaldehidoxima) -imidazol-l-il] fenil] -5- [aminometil] -oxazolidin-2-ona (Intermediario 29) (1.18 g, 3.68 mmol) se suspendió en 60 mi metanol y se enfrió con un baño de agua y hielo antes de agregar diisopropiletilamina (2.6 mi, 15 mmol). Se agregó N'-[2,2-dicloro-l-metiletiliden] -4-metilbencensulfonohidrazida (1.30 g, 4.40 mmol). La reacción se dejó agitar a 0 °C por 5 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de 7.5-10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto del título (1.71 g) . S (APCI) : 386.2 (MH+) para Ci7Hi6FN-703 RMN^H (D SO-d6) d: 2.25 (s, 3H) ; 3.95 (dd, 1H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.74 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.13 (d, 2H) . 10.96 y 11.65 (isómeros de oxima, s, 1H) . Intermediario 29 : (5S) -3-[3-fluoro-4- [ (4-carha1dehidoxima) imidazol-1- (5R) 3- [3-fluoro-4- [ ( 4-carboxaldehidoxima) imidazol-1-il] fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 29A) (1.53 g, 4.44 mmol) se hizo reaccionar con poliestirentrifenilfosfina (6.08 g, 9.2 mmol) como se describió para la amina bajo el Ejemplo 9 para dar el compuesto crudo del título (1.18 g) . MS (ESP); 320.33 (MH+) para C14H14 FN5O3 RMN-1H (MeOH-d4) d: 1.63 (s,2H); 2.82 (m, 2H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 4.09 (dd, 1H) ; 4.64 (m, 1H) ; 7.43 (s, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.71 (m, 2H); 8.07 (s, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 11.61 (s, 1H) .
Intermediario 29A: (5R) 3-[3-Fluoro-4- [ (4-ca-rrx3xaldehidoxima) imidazol-1-il]fenil] -5- (azidcmetil) -oxazolidin-2-ona Se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (1.23 g, 17.7 mmol) y carbonato de potasio (1.47 g, 10.6 mmol) a una solución de (5R) 3- [3-fluoro-4- [ (4-carboxaldehido) imidazol-1-il] fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 29B, 3.34 g, 10.1 mmol) en metanol (20 mi) y diclorometano (2? mi) . Después de 18 horas se agregaron diclorometano (200 mi) y agua (100 mi), la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio para proporcionar el compuesto del titulo (1.53 g) como un sólido. MS (ES+) : 346.27 (MH+) para Ci4H12FN703 Intermedario 29B: (5R) 3-[3-fluoro-4- [ (4-carboxaldehido) imidazol-1-il]fenil] -5-(azidrmptil) -oxazolidin-2-ona Una solución de (5R) -3- [3-fluoro-4- [ (4- carboxaldehido) imidazol-l-il] fenil] -5- [ (metansulfonil ) metil ] - oxazolidin-2-ona (Intermediario 29C, 6.601 g, 17.2 mmol), azida de sodio (1.37 g, 21 mmol) y 18-corona-6 (0.050 g, 0.19 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Intermediario 24. El tratamiento acuoso proporcionó el compuesto crudo del titulo (3.35 g) como un sólido incoloro. Intermediario 29C: (5R) 3- [3-fluoro-4- [ (4- carboxaldehido) imidazol-l-il] fenil] -5- [ (metansulfonil) metil] - oxazolidin-2-ona Se agregó trietilamina (3.0 mi, 22 mmol) a una suspensión de (5R) 3- [3-Fluoro-4- [ (4- carboxaldehido) imidazol-l-il] fenil] -5- (hidroximetil ) - oxazolidin-2-ona (Intermediario 29D, 5.42 g, 17.8 mmol) en diclorometano (100 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes de la adición de cloruro de metansulfonilo (2.45 g, 21.4 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. El diclorometano se eliminó a vacio y el sólido remanente se trituró en una mezcla de agua (100 mi) y éter dietilico (100 mi) . La filtración y el lavado del sólido dio el compuesto crudo del titulo (6.62 g) como un sólido de color tostado, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ES+) : 384.23 (MH+) para Ci5H14FN306S RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.26 (s, 3H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.25 (dd, 1H). ; 4.51 (m, 2H) ; 5.07 (m, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) ; 7.79 (m, 2H) ; 8.26 (s, 1H); 8.45 (s, 1H) ; 9.82 (s, 1H) . Intermediario 29D; (5R) 3- [3-fluoro-4- [ (4- carboxaldehido) imidazol-l-il] fenil] -5- (hidroximetil) - oxazolidin-2-ona El éster bencílico del ácido [3-fluoro-4- [ (4- dimetoximetil ) imidazol-l-il] fenil ] -carbámico ( Intermediario 29E) (364.5 g, 0.946 mol) se disolvió en THF (6.4 L) a 44 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió a -78 °C y se agregó gota a gota bis-trimetilsililamida de litio (1M en THF, 995 mi) a una velocidad tal que la temperatura no excedió -74 °C. Después de la adición, la agitación se continuó por 40 minutos y luego se agregó gota a gota butirato de R-(-)- glicidilo (144 g, 0.933 mol) durante 20 minutos y se agitó por 3 horas adicionales y luego a temperatura ambiente toda - la noche. Se agregó acetato de etilo (200 mi) y se agitó por 30 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se recogió en agua (4 L) y se agitó por 1 hora. El precipitado resultante del intermediario crudo (5R) 3 - [ 3 - Fluoro - 4 - [ ( 4 -dimetoximetil ) imida zol - 1 - i 1 ] fenil] -5- (hidroximet il ) -oxa zol idin- 2 - ona se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se disolvió en THF/agua (2.4 L, 5:1) . Se agregó HC1 concentrado (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El THF se eliminó bajo presión reducida, se agregó agua (1.4 L) y la mezcla se vació en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (4 L) . Se agitó por 1 hora y se dejó reposar toda la noche. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, se secó a vacío y recristalizó a partir de acetato de etilo (3 L) para producir el producto del título (148.8 g) como un sólido incoloro . MS (ES+) : 306.26 (MH+) para C14H12FN3O4 RMN-^ (DMSO-d6) d: 3.52T3.60 (m, 1H) ; 3.65-3.75 (m, 1H) ; 3.88 (dd, 1H); .4.14 (dd, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 5.26 (m, 1H) ; 7.52 (m, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 7.80 (dd, 1H) ; 8.23 (s, 1H) ; 8.43 (s, 1H) ; 9.82 (s, 1H) .
Intermediario 29E: éster bencilico del ácido [3-fluoro-4- [ (4- dimetoximetil) midazol-l-il] fenil] -carbámico La [3-fluoro-4 [ (4-dimetoximetil) imidazol-l- il] fenilamina (Intermediario 29F) (251.7 g, 1.026 mol) se disolvió en THF (2 L) y se enfrió a -5 °C. Se agregó N- metilmorfolina (156.15 g, 1.544 mol), seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (227 g, 1.33 mol) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 4 °C. Se agitó por 2 horas y luego se dejo alcanzar temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vació sobre agua (5 L) y se agitó por 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo (385.2 g) como un sólido. RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.25 (s, 6H) ; 5.18 (s,2H); 5.39 (s, 1H) ; 7.31-7.48 (m, 7H) ; 7.52-7.65 (m, 2H) ; 7.93 (s, 1H) ; 10.21 (s, 1H) .
Intermediario 29F: [3-flt.oro-4- [ (4-dimetoximetil) imidazol-1-il] fenilamina EL 1- (2-Fluoro-4-nitro-fenil) -4- (dimetoximetil) -1H-imidazol (Intermediario '29G) (110 g, 0.391 mol) se disolvió en metanol/agua (1.65 L, 10:1), ) se agregó paladio sobre carbono (10%, 12 g) y se calentó a reflujo. Se agregó hidrazina (50 mi) en porciones y el calentamiento se continuó por 1 hora. Se filtró, el solvente se eliminó a vacio y el residuo se resuspendió en agua con hielo (800 mi) y se agitó por 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo (85.2 g) como un sólido. RMN^H (DMSO-d6) d: 3.21 (s,6H); 5.35 (s, 1H) ; 5.64 (s,2H); 6.40-6.52 (m, 2H) ; 7.18 (dd, 1H) ; 7.20 (s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) . Intermediario 29G: 1- (2-Fluoro-4-nitro-fenil) -4-(dimetoximetil) -lH-imidazol El 1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -lH-imidazol-4- carboxaldehído (Intermediario 30) (361.7 g, 1.538 mol) se suspendió en metanol anhidro (1700 mi) . se agregaron ortoformiato de trimetilo (340 g, 2 mol) y sulfato ácido de sodio (8 g) y la mezcla se calentó a reflujo por 3.5 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó una solución de carbonato de sodio en agua (10%, 200 mi) y se agitó por 1 hora. Se diluyó con agua (4 L) y se dejó por 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para . dar el compuesto del titulo (402.4 g.) como un sólido. RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.27 (s,6H); 5.40 (s, 1H) ; 7.62. (s, 1H) ; 8.01 (dd, 1H); 8.18-8.23 (m, 2H) ; 8.42 (dd, 1H) . Intermediario 30; 1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -lH-imidazol-4-carboxaldehido Una mezcla de 4 ( 5 ) -H-imidazol-3-carboxaldehido (153.8 g, 1.6 mol), 3, 4-difluoronitrobenceno (267 g, 1.68 mol) y carbonato de potasio (442 g, 3.2 mol) en sulfóxido de dimetilo (700 mi) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 90 °C por 8 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua con hielo (4 L) y se agitó por 30 minutos. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo (369.1 g) como un sólido. MS (ES+) : 236.1 (MH+) para CioH6FN303 RM -^ (DMSO-de) d: 8.18 (m, 1H) ; 8.56 (m, 1H) ; 8.80 (m, 1H) ; 8.49 (m, 1H); 8.69 (m, 1H) ; 9.72 (s, 1H) . Ejemplo 17 : (5R) -3- [3-fluoro-4- [ (4-carboxaldehido) -imidazol- 1-il] fenil] -5- [ (4-pentil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin- La (5R) -3- [3-fluoro-4- [ (4-carboxaldehido) -imidazol-1-il ] fenil] -5- [azidometil] oxazolidin-2-ona (Intermediario 29B) (0.507 g, 1.54 mmol) y 1-heptino (0.82 mi, 6.1 mmol) se colocaron en un tubo Carrusel de Radley. Se agregó 1,4-dioxano anhidro (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C bajo atmósfera de nitrógeno por 20 horas. El solvente se eliminó a vacio y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 10 mg del producto. MS (APCI) : 427.2 (MH+) para C2iH23FN603 RMN^H (DMSO-d6) d: 0.86 (t,3H); 1.28 (m, 4H) ; 1.56 (m,2H); 2.61(dd,2H); 3.96 (dd, 1H) ; 4.31 (dd, 1H) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.19 (m, -1H); 7.45 (dd, 1H) ; 7-73 (dd, 1H) ; 7.77 (dd, 1H) ; 7.91 (s, 1H); 8.26 (s, 1H) : 8.46 (s, 1H) ; 9.85 (s, 1H) .
Ejemplo 18; (5R) -3- { 3-fluoro-4- [4- (hidroximetil) -lH-imidazol- 1-il] fenil } -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin- 2-ona (5R) -3-{ 4- [4- (ter-Butil (dimetil) sililoximetil) -1H-imidazol-l-il] -3-fluorofenil } -5- [ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona (Intermediario 31) (1.4 g, 2.88 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mi), y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (3.2 mi, solución 1.0 M en THF) . La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se agregó agua (50 mi) . El precipitado se recolectó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 3-6 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.36 g) . MS (ESP) : 373 (MH+) para Ci7Hi7 N603 RMN^H (DMSO-d6) d: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 4.43 (d, 2H) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.00 (t, 1H) ; 5.16(m, 1H) ; 7.37 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H) ; 7.68 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.94 (d, 1H) .
Intermediario 31 : (5R) -3-{4- [4- (ter-butil (dimetil) sililoximetil) -1H-imidazol-l-il] -3-fluorofenil}-5- [ (4-metil-l ,2 ,3-triazol-l- lH-imidazol-l-il] -3-fluorofenil } -5- (aminometil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 32) (1.78 g, 4.23 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (2.9 mi, 17 mmol) y tosilhidrazona de la a,a-dicloroacetona (1.5 g, 5 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 1% de metanol en diclorometano dio el producto del título (1.41 g) . MS (ESP) : 487 (MH+) para C23H3iFN603Si RMN-1H (DMSO-de) d: 0.10 (s, 6H) ; 0.90 (s, 9H); 2.25 (s, 3H) ; 3.94 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H) ; 4.63 (s, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.40 (s, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.67(dd, 1H) ; 7.70 (dd, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H) . Intermediario 32: (5S) -3-{4- [4- (ter-butil (dimetil) -sililoximetil) -1H-iniidazol-l-il]-3-fluorofenil}-5- (aminometil) oxazolidin-2-ona La (5R) -3-{4- [4- (ter-butil (dimetil) sililoximetil) - IH-imidazol-l-il] -3- fluorofenil } -5- (aminometil) oxazolidin-2- ona (WO 9928317, WO 9910343, O 9731917) (2.0 g, 4.17 mmol) se hizo reaccionar como se describe para el Intermediario 16 para dar el compuesto del titulo (1.8 g) como un sólido, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESP) : 421 (MH+) para C20H29 FN O3S Í . Ejemplo 19j (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ] -5- (aminometil ) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 33) (0.67g, 2.30 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (1.61 mi, 2.77 mmol), y tosilhidrazona de la a, a-dicloroacetona (0.75 g, 2.5 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano dio el compuesto del título (0.24 g) . MS (ESP) : 357.37 (MH+) para Ci7Hi7F 602 RMN-^H (DMSO-de) d: 2.15 (s, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 3.14 (dd, 1H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 7.38 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H) ; 7.65 (dd, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.86 (s, 1H) . Intermediario 33: (5S-3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- (aminometil) oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-fluoro-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 34) (1.02g, 3.21 mmol) se hizo reaccionar con trifenilfosfina enlazada a poliestireno (8.5g, 12.8 mmol) como se describe para el intermediario amina en el Ejemplo 9, para dar el compuesto crudo del titulo (0.67 g, 2.30 mmol). Este producto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional . MS (APOD: 291.2 (MH+) para C^HisFN^ Intermediario 34: (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona La azida de sodio (0.596 g, 9.08 mmol) y 18-corona-6 (0.025 g, 0.095 mmol) se agregaron a una solución de metansulfonato de { (5R) -3- [3-fluoro-4- ( 4-metil-lH-imidazol-l- il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il }metilo ( O 01/81350 Al) (3.161 g, 8.56 mmol) en DMF (8.5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno por 19 horas. Se vació en una mezcla de acetato de etilo y agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó a vacio para proporcionar el compuesto del titulo (1.94 g) como un sólido. MS (ESP) . 317.13 (MH+) para Ci4Hi3FN602 RMN-:H (DMS0-d6) d: 2.16 (s,3H); 3.70 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.18 (dd, 1H) ; 4.92 (m, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 4.75 (dd, 1H) ; 7.62 (dd, 1H) ; 7.73 (dd, 1H) ; 7.85 (s, 1H) . Ejemplo 20: (5 ) -3- [3-fluoro-4- (lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (aminometil) -3-[3-fluoro-4- ( lH-imidazol-1-il) fenil] oxazolidin-2-ona (5.5 g, 19.9 mmol) [Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi Tsubouchi, Masatoshi; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 361-367] se hizo reaccionar con trietilamina (11.1 mi, 79.6 mmol) y tosilhidrazona de la ,a- dicloroacetona (6.6 g, 22 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano dio el compuesto del título (4.2 g) .
MS (ESP): 343.38 (MH+) para Ci6H15F 602 RM ^H (DMSO-d6) d: 2.22 (s,3H); 3.92 (dd, 1H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.76 (d,2H); 5.14 (m, 1H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.53 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H) ; 7.67 (dd, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 7.99 (s, 1H) . Ejemplo 21: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l- il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2- ona La (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l- il) fenil] -5- (aminometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 35) (0.45 g, 1.49 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (1.04 mi, 5.96 mmol) y tosilhidrazona de la a, a-dicloroacetona (0.55 g, 1.87 mmol) como se describe para" el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 1% a 3% de metanol en diclorometano dio el producto del titulo (0.45 g) . MS (ESP) : 368 (MH+) para Ci7H14FN702S RMN-'H (DMSO-d6) d: 2.25 (s, 3H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (dd , 1H) ; 4.85 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.50 (dd, 1H) ; 7.74 (dd, 1H) ; 7.82(dd, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) . Intermediario 35: (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- (aminome il) -oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-fluoro-4- ( 4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 36) (0.88 g, 2.7 mmol) se hidrogenó como se describe para el Intermediario 16. La cromatografía sobre gel de sílice con 3-5% de metanol en diclorometano dio el producto del título (0.46 g) . MS (ESP) : 302 (MH+) para Ci4H12FN502 RMN-1H (DMS0-d6) d: 1.95 (brs, 1H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.15 (dd, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 7.56(dd, 1H) ; 7.80 (m, 2H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) .
Intermediario 36: (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona La { (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-1-il ) fenil ] -5- [metilsulfoniloximetil ] -oxazolidin-2-ona (Intermediario 37) (1.1 g, 2.89 mmol) se disolvió en DMF (12 mi), azida de sodio (0.38g, 5.18 mmol) se agregó y se agitó a 70 °C por 3 horas. Esta se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo (1 g) . MS (ESP) : 328 ( H+) para C14H10FN7O2 RMN^H (DMSO-d6) d: 3.92 (dd, 1H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 4.54 (m, 2H) ; 5.08 (m, 1H); 7.56(dd, 1H) ; 7.83 (m, 2H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) .
Intermediario 37: { (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) enil] -5- [ ( (metilsulfonil) oxi) metil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Una suspensión de (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il ) fenil] -5- (hidroximetil ) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 38) (0.44 g, 1.45 mmol) en diclorometano (7 mi) se enfrió a 0 °C y se agregó trietilamina (0.27 mi, 1.95 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (0.21 g, 2.18 mmol). Después de 2 horas, la solución se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las capas se separaron. Se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo dio el producto del título (0.40 g) . MS (APCI) (MH+) para C15H13 FN4O5S RMN-1H (DMS0-d6) d: 3.28 (s, 3H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.54 (m, 2H) ; 5.08 (m, 1H) ; 7.56 (dd, 1H) ; 7.83 (m, 2H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) .
Intermediario 38 : (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona Una solución de 3-fluoro-4- (4-ciano-lH-pirazol-l-il ) fenilcarbamato de bencilo (Intermediario 39) (0.71 g, 2.11 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -78 °C y n- se agregó gota a gota butil-litio (1.37 mi, 1.6 M en hexano) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar por 30 minutos, se agregó gota a gota butirato de (R) -glicidilo (0.30 mi, 2.11 mmol, en 1 mi tetrahidrofurano) . La temperatura se dejó elevar gradualmente hasta la temperatura ambiente y la reacción se agitó toda la noche. Se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio (4M) , se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:1 hasta acetato de etilo puro) dio el compuesto del título (0.45 g) . MS (ESP) : 303 (MH+) para Ci4HnFN404 RMN-1H (D SO-d6) d: 3.60 (m, 1H) ; 3.71 (m, 1H); 3.92 (m, 1H) ; 4.16 (dd, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.27 (t, 1H) ; 7.56 (dd, 1H) ; 7.82 (m, 2H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) .
Intermediario 39: 3-fluoro-4- (4-ciano-lH-pirazol-l-il) fenilcarbamato de bencilo agregó cloruro tionilo (0.23 mi) a una solución agitada de 4- [4- (aminocarbonil) -lH-pirazol-l-il] -3-fluorofenilcarbamato de bencilo (Intermediario 40) (0.76 g, 2.14 mmol) en DMF (20 mi) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. Se apagó con solución acuosa saturada bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacio para dar el compuesto del titulo (0.71 g) . MS (ESP): 337 (MH+) para C18H13 F 4O2 . RMN-1!! (DMSO-d6) d: 5.21 (s, 2H) ; 7.43 (m, 6H) ; 7.71 (m, 2H) ; 8.40 (s, 1H); 9.23 (s, 1H) ; 10.32 (s, 1H) . Intermediario 40: 4- [4- (aminocarbonil) -lH-pirazol-l-il] -3-fluorofenilcarbamato de bencilo El ácido -{ [benciloxicarbonil ] amino } fluorofenil) -lH-pirazol-4-carboxilico (1.1 g, 3.1 mmol) (Intermediario 41) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-trispirrolidinofosfonio (PyBob) (1.61 g, 3.1 mmol) se suspendieron en diclorometano (25 mi), y se agregó trietilamina (0.43 mi, 3.1 mmol). Se agregó un exceso de solución de amoniaco en etanol (2M) y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió en agua. Se alcalinizó por adición de solución de hidróxido de sodio 1 , y luego se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-1% de metanol en acetato de etilo dio el compuesto del título (0.82 g) . MS (ESP) : 355 (MH+) para Ci8H15FN403 RMN-1H (DMSO-d6) d: 5.21 (s, 2H) ; 7.19 (s amplio, 1H) ; 7.45 (m, 6H) ; 7.65 (d, 1H) ; 7.73 (m, 2H) ; 8.11 (s, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 10.26 (s, 1H) . Intermediario 41: ácido 1- (4- { [benciloxicarbonil] amino} -2-fluorofenil) -lH-pirazol-4-carboxilico 1— ( 4 — { [benciloxicarbonil] amino } -2-fluorofenil ) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (J.Med.Chem, 2000, 43, 5, p953) (1.33g, 3.45 mmol) se recogió en etanol/agua (1/1, 80 ml) , se agregó tetrahidrofurano (10 ml) , seguido por solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 155 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Los solventes orgánicos se eliminaron y la solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1M. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.1 g) . S (ESP) : 356 (MH+) para C18Hi4 304 RMN-1H (DMSO-d6) d: 5.21 (s, 2H) ; 7.44 (m, 6H) ; 7.65 (d, 1H) , 7.71 (dd, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 8.59 (s, 1H) ; 10.28 (s, 1H) ; 12.65 (s, 1H) . Ejemplo 22: (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin- 2-ona, Isómero ? La (5R) -3- [3-fluoro-4- ( l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona isómero E (Intermediario 43) (1.00 g, 2.84 mmol) y 5,6,7,8-tetracloro-2, -dimetil-l, -dihidro-l, 4-etenonaftaleno (1.82 g, 5.67 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano anhidro (4 ml) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado en un reactor de microondas Smith (Personal Chemistry) a 180 °C por 30 minutos. El solvente se eliminó a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-10% en diclorometano dio el compuesto del título junto con el regioisomero de 5-metiltriazol correspondiente: Esta mezcla se purificó mediante cromatografía sobre Chirocel AD, eluyendo con 20% de 2-propanol en hexanos para dar 0.342 g (31%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (APCI) : 393.14 ( H+) para Cie^i-TN^S RMN-^H (DMSO-d6) 8 : 1.89 (q, 2H) ; 2.00 (d, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.07 (t, 2H) ; 3.07 (t, 1H) ; 3.41 (m, 2H) ; 3.87 (dd, 1H) ; 4.22 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H) ; 5.11 (m, 1H) ; 7.21 (dd, 1H) ; 7.36 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H) ; 7.88 (s, 1H) . Ejemplo 23: (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3- riazol-l-il) metil] -1,3-oxazolidin-2-ona, isómero Z (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona, isómero Z (Intermediario 42) (1.00 g, 2.84 mmol) y 5, 6, 7 , 8-tetracloro-2, 9-dimetil-l, 4-dihidro-l, 4-etenonaftaleno (1.8 g, 5.67 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 22 para dar 0.370 g (33%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (APCI) 393.14 (MH ) para Ci8H21FN403S RMN-XH (DMS0-d6) d: 1.69 (d, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.36 (q,2H); 2.84 (m,2H); 2.97 (d,2H); 3.07 (dd, 1H) ; 3.88 (dd, 1H) ; 4.24 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 7.25 (dd, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.43 (dd, 1H) ; 7.89 (s, 1H) . Intermediario 42: (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tetrahióo-2H-tiopiran-4-il)fenil] -5- (azidotnetil)oxazolidin-2-ona, isómero Z Intermediario 43 : ( (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil] -5- (azidcmetil)oxazolidin-2-ona, isómero E La (5R) -3- (3-fluoro-4-tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilfenil) -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona (WO 0281468 Al) (0.987 g, 3.0 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (40 i) y se enfrió a 0°C. Se agregaron trietilamina (0.50 mi, 3.60 mmol) y cloruro de metanesulfonilo (0.26 mi 3.30 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 45 minutos luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se agitó 70 minutos adicionales y luego se agregó agua (40 mi) . La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para producir un sólido blanco. Este intermediario de mesilato se disolvió en DMF anhidra (10 mi) . Se agregó azida de sodio (0.292 g, 4.50 mmol) y sé agitó a 85°C por 60 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se agregó agua (100 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (200 mi) . La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, luego se concentró a vacío para producir un aceite amarillo pálido del intermediario azida. Este aceite se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (15 mi) , metanol (20 mi) y agua (20 mi) y se enfrió a 5°C. Se agregó peryodato de sodio (0.642 g, 3.00 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 14 horas. Se filtró y los solventes orgánicos se eliminaron a vacío. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (80 mi) , se lavó con solución de tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, luego se concentró a vacío para producir 0.983 mg (93%) del producto del título como una mezcla de los isómeros E- y Z. Esta mezcla (11.4 g) se sometió a cromatografía sobre Chirocel OD con 50% de 2 -propanol en hexanos . El primer producto que eluyó fue el isómero Z (6.212 g) , el segundo fue el isómero E (2.714 g) . MS (APCI) : (isómero Z) 353.07 (MH+) para C15H17 FN4O3S RMN^H (DMSO-d6) (isómero Z) d: 1.70(d,2H); 2.36 (q, 2H) ; 2.85 (m,2H); 2.97 (d,2H); 3.07 (t, 1H) ; 3.70 (dd, 1H) ; 3.80 (m, 2H) ; 4.16 (dd, 1H) ; 4.91 (m, 1H) ; 7.32 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.51 (dd, 1H) . MS (APCI) : (isómero E) 353.07 (MH+) para Ci5Hi7FN403S RMN-1H (DMSO-d6) (isómero E) d: 1.90 (q, 2H) ; 2.03 (d, 2H) ; 2.83 (dd, 2H); 3.08 (t, 1H) ; 3.39 (d, 2H) ; 3.71 (dd, 1H) ; 3.79 (m, 2H); 4.14 (dd, 1H) ; 4.92 (m, 1H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.49 (dd, 1H) . Ejemplo 24: (5R) -3- [4- [ etrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l,2 , 3-triazol-l-iljmetil] oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (aminometil) -3- [tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -oxazolidin-2-ona (Intermediario 44) (1.98g, 6 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamine (4.2 mi, 24 mmol) y tosilhidrazona de la , a-dicloroacetona (.2.1- g, 7.1 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano dio 2.13 g del compuesto del título. MS(ESP): 395.2 (MH+) para Cio^o^N^S RMN-^H (DMSO-d6) d: 7.88 (s, 1H) ; 7.25 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 4.75 (d, 2H); 4.21 (dd, 1H) ; 3.87 (dd, 1H) ; 2.98 (m, 1H) ; 2.81 (m, 2H); 2.67 (m, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.0 (m, 4H) . Intermediario 44 : (5S) -5- (aminometil) -3- [tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3,5- (difluorofenil) -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (6.5 g, 18.3 mmol) y trifenilphosfina (5.8 g, 22.0 mmol) se hicieron reaccionar, como se describe para el Intermediario 3. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-10% en diclorometano y trituración en hexanos dio el compuesto del título (1.98 g) como un sólido incoloro. MS (ESP) : 329.37 (MH+) para CisH^NzOaS RMN-LH (DMSO-d6) d: 7.30 (d, 2H) ; 4.63 (m, 1H) ; 4.05 (dd, 1H) ; 3.86 (m, 1H) ; 2.98 (m, 1H) ; 2.81 (m, 4H) ; 2.67 (m 2H) ; 2.00 (m, 4H) ; 1.59 (s, 2H) .
Intermediario 45 : (5 ) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5- (difluorofenil) -5- (azidometil) -oxazolidin-2-ona (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5- (difluorofenil) -5- [ (metansulfonil) metil] oxazolidin-2-ona (13 g, 30.4 mmol) se disolvió en D F (150 mi), se agregó azida de sodio (5.9 g, 91.2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C por 3 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano dio el compuesto del título como un aceite (10.0 g) . RMN^H (DMSO-d6) 6: 7.31 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 4.13 (dd, 1H) ; 3.79 (mm, 2H) ; 3.70 (m, 1H) ; 2.98 (dd, 1H) ; 2.80 (m, 2H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.04 (m, 4H) . Intermediario 46: (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5- (difluorofenil) -5- [ (metansulfonil)metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5- (difluorofenil) -5- [ (hidroximetil) metil] oxazolidin-2-ona (10 g, 30.4 mmol) se disolvió en diclorometano (300 mi) y se agregó trietilamina (8.9 mi, 63.8 mmol). Se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (2.9 mi, 36.4 mmol) . La reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno por 2 horas, y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el compuesto del titulo (13 g) como un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESP) : 408.0 (MH+) para C16Hi9F2N05S2 RMN-1H (DMSO-d6) d: 7.31 (d, 2H); 5.03 (m, 1H) ; 4.49 (m, 2H) ; 4.18 (dd, 1H); 3.83 (m, 1H) ; 3.27 (s, 3H) ; 2.98 (m 1H) ; 2.78 (m, 2H) 2.66 (d, 2H) ; 2.05 (m, 4H) . Intermediario 47: (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5- (difluorofenil) -5- [ (hidroximetil) metil] oxazolidin-2-ona El éster bencílico del ácido [3, 5- (difluoro-4-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -fenil] carbámico (Intermediario 47A) (281 g, 0.773 mol) se disolvió en THF (2800 mi). La solución se enfrió a -78°C y se agregó nBuLi (1.47 M, 526 mi) gota a gota en una hora bajo atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura debajo de -60QC. La solución rojo oscuro se dejó en agitación por 10 minutos y se agregó gota a gota una solución de butirato de glicidilo (109 mi) en THF (200 mi) en 40 minutos y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. Se agregó metanol (480 mi) y el precipitado amarillo se agitó por 10 minutos. Se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado (1500 mi), la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (1200 mi) , se secó (MgS04) y se evaporó. El producto se recogió en diclorometano (2500 mi) se evaporó hasta un pequeño volumen y se agregó isohexano (2000 mi) . El producto se filtró, se lavó con isohexano (500 mi) y se secó en el horno de vacío toda la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (226 g) . RM -1H (DMSO-dg) (300MHz) d: 1.9-2.1 (m, 4H) ; 2.6 (d, 2H) ; 2.7-2.85 (m, 2H) ; 2.9-3.05 (m, 1H) ; 3.5-3.6 (m, 1H) ; 3.6-3.7 (m, 1H);.3.8 (dd, 1H) ; 4.05 (t, 1H) ; 4.65-4.75 (m, 1H) ; 5.2 (t, 1H) ; 7.25 (d, 2H) .
Intermediario 47A: éster bencílico del ácido [3 , 5- (difluoro-4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -fenil] carbámico La 3, 5- (difluoro-4- ( tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -fenilamina (Intermediario 47B) (200 g, 0.872 mol) se disolvió en diclorometano (3600 mi) y en piridina (120 mi). La solución se enfrió a -20°C , se agregó gota a gota en una hora una solución de cloroformiato de bencilo (149 mi) en diclorometano (400 mi) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche. La solución café se lavó con HC1 (1M, 2250 mi), cloruro de sodio acuoso saturado (2250 mi) y se secó (MgS04) . La solución orgánica se evaporó hasta a volumen pequeño y se agregó isohexano (2000 mi) y el sólido se filtró y se secó en el horno de vacio toda la noche para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (281-g). RMN-1H (DMSO-d6) (300MHz) d: 1.9-2.1 (m. 4H) : 2.6{d,2H); 2.7-2.8 (m, 2H) ; 2.85-3.0 (m, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.1 (d, 2H) 7.3-7.45 (m, 5H) ; 10.10 (s, 1H) .
Intermediario 47B : 3,5- (difluoro-4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4- F El 4- (4-Amino-2, 6-difluorofenil ) tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (Intermediario 47C) (175 g, 0.713 mol) se disolvió en diclorometano (880 mi) . Se agregó trietilsilano (433 mi, 2.71 mol), la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó TFA (960 mi) gota a gota en 2 horas y se dejo en agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó agua (6895 mi) y la solución bifásica se agitó por 30 minutos. Se alcalinizó con amoniaco 880 (800 mi, pH > 11). Se agregó éter dietilico (6000 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (2400 mi) , cloruro de sodio acuoso saturado (1200 mi), se secó (MgS04) y se evaporó. El producto se diluyó con isohexano (1000 mi) y el sólido se filtró y se secó en el horno de vacio a 40°C toda la noche para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (157 g) . RMN-XH (CDC13) (300MHz) d: 1.9 (dd. 2H) ; 2.20 (m, 2H) ; 2.70 (d,2H); 2.85 (m, 3H) ; 3.70 (s amplio, 2H) ; 6.10 (d, 2H) .
Intermediario 47C: 4- (4-¾mino-2 , 6-difluorofenil) etrahidro- 2H-tiopiran-4-ol La 3, 5-Difluoroanilina (250g, 1.94 mol) se disolvió en THF (3800 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota nBuLi (1.59 M, 2560 mi) en 5 horas, manteniendo la temperatura debajo de -70 °C y suspensión blanca resultante se agitó por 1 hora. Se agregó gota a gota en 2.5 horas clorotrimetilsilano (502 mi, 4.07 mol) en THF (2000 mi) manteniendo la temperatura debajo de -70°C y la suspensión amarilla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La solución café enfrió a -78 °C, se cargó gota a gota nBuLi (1340 mi) en 1.5 horas manteniendo la temperatura debajo de -70°C y la mezcla de reacción se agitó por 5 horas . Se agregó gota a gota en 2 horas tetrahidrotiopiran-4-ona (241g, 2.07 mol) en THF (1500 mi) manteniendo la temperatura debajo de -70°C durante la adición y luego la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se acidificó a pH < 1 utilizando HC1 5M (aprox. 2000 mi) y se extrajo con éter dietilico (2500 mi) . La capa orgánica se lavó con HC1 5M (100.0 mi) y. las capas acuosas combinadas se alcalinizaron utilizando amoniaco 880 pH 11 (1500 mi), luego se extrajo con éter dietilico (2500 mi x 2), se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (1000 mi), se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se recogió en diclorometano (800 mi) se evaporó hasta un volumen pequeño, se agregó isohexano (1000ml) y se enfrió bajo hielo. El sólido amarillo se filtró y se secó en un horno de vació a 40°C toda la noche para proporcionar 287g del compuesto del titulo. RMN-^H (CDCI3) (300MHz) d: 5: 2.26 (d, 2H) ; 2.39 (t, 4H) ; 2.65 (t, 1H) ; 3.27 (t, 2H) ; 3.82 (br s, 2H) ; 6.17 (m, 2H) . Ejemplo 25: (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il ) metil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 24) (0.5 g, 1.27 mmol) se oxidó con ácido 3-cloroperbenzoico (0.94 g, 3.8 mmol) como se describe para el Intermediario 2. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-10% en diclorometano dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0.54 g) . MS ESP) : 427.27 (MH+) Ci8H2oF2N404S RMN-XH (DMSO-ds) d: 7.88 (s, 1H) ; 7.28 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 4.76 (m, 2H) ; 4.22 (m, 1H) ; 3.88 (m, 1H) ; 3.37 (m,4H); 3.10 (d,2H); 2.43 (m,2H) 2.24 (s,2H); 2.03 (d,2H). Ejemplo 26: (5R) -3- [3 , 5-difluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -oxazolidin-2-ona, Isómero E y Ejemplo 27: (5R) -3- [3 , 5-difluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona, Isómero Z La (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil]-5[ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 24) (1.0 g, 2.5 mmol) se oxidó con peryodato de sodio (0.5 g, 2.8 mmol) como se describe para los Intermediarios 42 y 43. La cromatografía de fase inversa con 10-25% de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético dio el isómero Z como el primer producto que eluye (105 mg) , seguido por elución del isómero E (60 mg) del compuesto del titulo. MS (ESP) (para el isómero E y el isómero Z) : 411 (MH+) C18H2oF2N403S RMN-1H (DMSO-d6) (isómero Z) d: 7.87 (d, 1H) ; 7.25 (d,2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (m,2H); 4.21 (m, 1H) ; 3.87 (m, 1H) ; 3.35 (d, 1H) ; 3.20 (m, 1H) ; 2.85 (m, 5H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.05 (m, 1H) ; 1.65 (d, 1H) . (isómero E) d: 7.86 (s, 1H) ; 7.24 (d, 2H) 5.11 (m, 1H) ; 4.74 (m,2H); 4.19 (m, 1H) ; 3.84 (m, 1H) ; 3.37 (m, 1H) ; .17 (m, 1H) ; 2.81 (m, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.02 (m, 5H) . Ejemplo 28; (5R) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3, 5-difluorofenil ] -5- (hidroximetil ) -oxazolidin-2-ona (WO 01/81350 Al) (0.50 g, 1.39 mmol), trifenilfosfina (0.55 g, 2.1 mmol), y 5-metil-lH-tetrazol (0.18 g, 2.14 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (5 mi), y se enfrió sobre un baño de hielo con agua. Se agregó gota a gota diisopropilazodicarboxilatp (0.41 mi, 2.58 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C por 4 horas. Se agregó metanol (3 mi), seguido por evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice con 10% de acetonitrilo en diclorometano . El material obtenido después de la cromatografía se precipitó del diclorometano con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.335 g) . MS (ESP) : 851.02 (2MH+) para C17H17F2 504S RMN-1H (CDC13) d: 2.57 (s, 3H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.26 (dd, 2H) ; 3.85 (m, 2H); 4.01 (dd, 1H) ; 4.81 (dd, 1H) ; 4.91 (dd, 1H) ; 5.02 (dd, 1H); 5.21 (m, 1H) ; 5.78 (m, 1H) ; 7.17 (m, 2H) . Ejemplo 29: (5R) 3- [4- (1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenill -5- [ (5-etil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona 5-Etil-lH-tetrazol (0.164 g, 1.67 mmol), (5R)-3-[4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il ) -3, 5-difluorofenil ] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona (WO 01/81350 Al) (0.30 g, 0.84 mmol), y poliestireno-trifenilfosfina (1.73 mmol/g de carga: Argonaut Technologies, Inc. Foster City, CA USA, 1.46 g, 2.53 mmol) se disolvieron en diclorometano anhidro (30 mi). Se agregó Diisopropilazodicarboxilato (0.33 mi, 1.68 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La resina se filtró y se enjuagó con diclorometano . El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetonitrilo en diclorometano. El material obtenido después de la cromatogra ía se precipitó a partir de diclorometano con éter dietílico para producir el compuesto del título como un polvo blanco (0.26 g, 71%) . MS (ESP- ) : 440.0 (MH+) para C18H19F2N5O4 S RMN-2H (DMSO-d6) d: 1.11 (t,3H); 2.82 (m,4H); 3.37 (m, 2H) ; 3.92 (m,3H); 4.29 (dd, 1H) ; 5.08 (dd, 1H) ; 5.15 (dd, 1H) ; 5.30 (m, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.30 (d, 2H) . Ejemplo 30; (5R) -3- (3-fluoro-4-{4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-Fluoro-4- ( 4-carbonitrilo-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 38) (0.3 g, 0.99 mmol), 5-metil-lH-tetrazol (0.17g, 2.08 mmol) y poliestireno-trifenilfosfina (1.73 mmol/g de carga, 2.03 g) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 29. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (2:1 hasta acetato de etilo puro) dio el compuesto del título (0.17 g) .
MS (ESP) : 369 (MH+) para C16Hi3FN802 RM -^ (DMSO-d6) d: 2.46 (s, 3H); 3.99 (dd, 1H) ; 4.36 (dd, 1H) ; 5.10 (dd, 1H) ; 5.18 (dd, 1H) ; 5.31 (m, 1H) ; 7.49 (dd, 1H) ; 7.74 (dd, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) . Ejemplo 31: (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (5-propil-2H-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona Este compuesto se preparó a partir de S-propil-lH-tetrazol (0.187 g, 1.67 mmol) y (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil ] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona (WO 01/81350 Al) (0.30 g, 0.84 mmol) como se describe para el Ejemplo 29. El compuesto del título fue obtenido como un sólido incoloro (0.25 g) . MS (ESP) : 454.0 (MH+) para C19H21 F2N5O4 S RMN-1H (DMSO-d5) d: 0.86 (t, 3H) ; 1.64 (m, 2H); 2.78 (t,2H); 2.85 (m,2H); 3.37 (t,2H); 3.92 (m, 3H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 5.09 (dd, 1H) ; 5.15 (dd, 1H) ; 5.30 (m, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.30 (d, 2H) .
Ejemplo 32: (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona Este compuesto se preparó a partir de (5R)-3-[3-fluoro-4- ( -metil-1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona (Intermediario 19) (1.054g., 3.61 mmol) y 5-metil-2H-tetrazol (0.608 g, 7.23 mmol) , como se describe para el Ejemplo 29. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano dio el producto crudo (0.72 g) el cual se purificó adicionalmente mediante trituración con diclorometano y éter dietílico para proporcionar el producto del título (0.571 g) . El producto regioisomérico ( 5R) -3- [ 3-fluoro-4- ( -metil-lH-1 ,2,3-triazol-1-il) fenil] -5- [ (5-metil-lH-tetrazol-l-il ) metil ] -1 , 3-oxazolidin-2-ona fue también aislado (0.228 g) . MS (ESP) : 359.31 (MH+) para Ci5H15FN802 RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.36 (s,3H); 2.47 (s,3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (dd, 1H); 5.11 (dd, 1H) ; 5.19 (dd, 1H) ; 5.31 (m, 1H) ; 7.50 (dd, 1H); 7.76 (dd, 1 H) ; 7.85 (dd, 1H) ; 8.32 (s, 1H) .
Ejemplo 33: (5) -3-{3-fluoro-4- [4- (metiltio) -1H-1,2,3-triazol-l-il] fenil}-5- [ (5-roetil-2H-tetrazol-2-il)g-stil]oxazolidin-2-ona.
La (5R) -3- { 3-fluoro-4- [4- (metiltio) -lH-1,-2, 3-triazol-l-il]fenil}-5- (hidroximetil) -oxazolidin-2-ona (Intermediario 48) (1.10 g, 3.39 mmol)., 5-metil-2H-tetrazol (0.347 g, 4.09 mmol), poliestireno-trifenilfosfina (carga de fosfina 1.51 mmol/g, 3.79 g, 5.72 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.856 g, 4.11 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 29, para proporcionar el producto del titulo (0.632 g) después de la cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 5% en diclorometano . El producto regioisomérico (5R) -3- { 3-fluoro-4-[4 - (metiltio) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil }-5- [ (5-metil-lH-tetrazol-l-il) metil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona fue también aislada (0.369 g) . MS (APCI) : 391.0 (MH+) para C15Hi5F g02S ¦ RMN-1H (DMSO-de) d: 2.47 (s, 3H) ; 2.56 (s, 3H) ; 4.00 (dd, 1H) ; 4.37 (t, 1H) ; 4.79 (ra, 1H) ; 5.11 (dd, 1H) ; 5.19 (dd, 1H) ; 5.33 (m, 1H) ; 7.52 (dd, 1H) ; 7.78 (dd, 1H) ; 7.86 (t, 1H) ;. 8.65 (d, 1H) ; 8.90 (s, 1H) .
Intermediario 48: (5R) -3- { 3-fluoro-4- [4- (metiltio) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil} -5- (hidroximetil) oxazolidin-2-ona F El éster bencílico del ácido [3-Fluoro-4- [ 4- (metiltio) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il] fenil] carbámico (Intermediario 49) (21. q, 76.5 mmol), LiHMDS ( 1M en THF, 91 mi) y butirato de R- ( -) -glicidilo (11.5 g, 79.7 mmol) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Intermediario 25, para dar el compuesto crudo del título (19.4 g) , el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN-1H (DMS0-d6) d: 2.53 (s, 3H) ; 3.50-3.78 (m, 2H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 4.16 (dd, 1H) ; 4.72-4.83 .(m, 1H) ; 5.26 (t, 1H) ; 7.58 (dd, 1H); 7.78-7.90 (m, 2H) ; 8.62 (d, 1H) . Intermediario 49: éster bencílico del ácido [3-Fluoro-4- [4-(metiltio) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] fenil] carbámico La 3-Fluoro-4- (3- (metiltio) - [1H-1, 2, 3] triazol-1- il) -fenilamina (Intermediario 50) (4.65 g, 20 mmol) y cloroformiato de bencilo (4.25 g, 25 mmol) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Intermediario 26. La cromatografía sobre gel de sílice con 5 % de acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título (5.86 g) como un sólido incoloro. RMN-1H (DMS0-d6) d: 2.57 (s, 3H) ; 5.22 (s, 2H) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.31-7.43 (m, 5H) ; 7.72 (dd, 1H) ; 7.80 (dd, 1H) ; 7.94(d, 1H) . Intermediario 50: 3-fluoro-4- (3- (metiltio) - [1H-1 , 2 , 3] riazol-1-il) -fenilamina A 14.0 g (0.055 mol) de 1- (2-fluoro-4-nitro-fenil) - 3- (metiltio) -1H- [1, 2 , 3] triazol (Intermediario 51) se agregó HC1 concentrado (260 mi), seguido por adición de 62.1 g de SnCl2.2H20 (62.1 g, 0.275 mol). La mezcla se calentó a 90°C por 1 hora con agitación. Se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizo con carbonato ácido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y él solvente se eliminó bajo presión reducida. La cristalización a partir de acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título (6.96 g) como un sólido. El licor madre se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 20-40% de acetato de etilo en hexanos, lo cual proporcionó 4.65 g adicionales del producto. RMN-1H (CDCI3) d: 2.57 (s, 3H) ; 3.69 (m) ; 6.40-6.60 (m, 2H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.83 (d, 1H) . Intermediario 51: 1- (2-fluoro-4-nitro-fenil) -3- (metiltio) -1H- [1,2,3] triazol 4-metiltio-l, 2, 3-triazol (1.15 g, 10 mmol) y 3,4-difluoro-l-nitrobenceno (1.59 g, 10 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Intermediario 27, a 60°C por 18 horas. La cromatografía sobre gel de sílice con 3-5% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título (1.28 g) , . junto con el 2H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol correspondiente (0.66 g) . Las estructuras fueron confirmadas mediante análisis de rayos X. RMN-1?) (CDCI3) 5: 2.65 (s, 3H) 7.78 (s, 1H) ; 8.14-8.21 (m, 3H) .
Ejemplo 34: (5R) -3- [4- ( etrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H--fcetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil ] -5- [ (hidroximetil ) metil ] oxazolidin-2-ona (Intermediario 47) (0.66 g, 2 mmol) , trifenilfosfina (0.786 g, 3 mmol), 5-metiltetrazol (0.303 g, 3.6 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.59 mi, 3 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Ejemplo 28. La cromatografía sobre gel de sílice con 0.2-0.5% de metanol en diclorometano, seguido por 40% de acetato de etilo en hexanos dio el producto del título (0.412 g) . MS (ESP) : 396.20 (ME+) para Ci H19F2 502S RMN^H (DMSO-d6) d: 7.24 (d,2H); 5.27 (m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.07 (m, 1H) ; 4.26 (m, 1H) ; 3.90 (m, 1H) ; 2.98 (dd, 1H) ; 2.80 (dd, 2H); 2.67 (m, 2H) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.0 (m, 4H) .
Ejemplo 35: (5R) -3- [4- (1 , l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- ( tetrahidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3, 5-difluorofenil] -5- [ ( 5-metil-2H-tetrazol-2-il ) metil ] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 34) (0.5 g, 1.26 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (0.98 g, 3.8 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para el Intermediario 2. La cromatografía sobre gel de sílice con 1% de metanol en diclorometano dio del producto del título (0.405 g) . MS (ESP) : 428.0 (MH+) para C17H19 F2 5O4 S RMN^H (DMSO-d6) d: 7.27 (d, 2H) ; 5.28 (m, 1H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.07 (m, 1H) 4.27 (dd, 1H) ; 3.91 (m, 1H) ; 3.36 (mm, 3H) ; 3.10 (d, 2H) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.03 (d, 2H).
Ejemplo 36: (5R) -3- [4- (l-Oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5-[ (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona, isómero Z La (5R) -3- [4- ( tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ ( 5-metil-2H-tetrazol-2-il ) metil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 34) (0.53 g, 1.34 mmol) se oxidó con peryodato de sodio (0.314 g, 1.47 mmol) como se describe para los Intermediarios 42 y 43. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano, dio una mezcla junto con isómero E correspondiente, el cual se separó sobre una columna de cromatografía Chiracel OD utilizando hexanos/ isopropanol (1:1) como eluyente para dar el compuesto del título (50 mg) como un sólido incoloro. MS(ESP): 412.02 (MH+) para CnH^NsC^S RMN-^ (DMSO-de) d: 7.25 (d, 2H) ; 5.26 (m, 1H) ; 5.11 (mm, 3H) ; 4.25 (dd, 1H); 3.88 (m, 1H) ; 3.18 (m, 1H) ; 2.95 (m, 2H) ; 2.85 (m, 1H) ; 2.68 (m, 2H) ; 2.44 (s, 3H) ; 1.62 (d, 2H) .
Ejemplo 37: (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l- il) fenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona Una solución de 5-metiltetrazol (0.18g, 2.18 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (10 mi) se enfrió a 0°C, se agregó hidruro de sodio (0.088g, 2.18 mmol) y se agitó por 25 minutos, se agregó metansulfonato de { ( 5R) -3- [ 3-fluoro-4- ( 4 - metil-lH-imidazol-l-il ) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il}metilo (WO 01/81350 Al) (0.70 g, 1.90 mmol) y la reacción se agitó toda la noche, permitiendo que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente lentamente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mi) , luego con salmuera (50 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El acetato de etilo se eliminó a vacio, y el producto crudo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con 0-4% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.205 g) como un sólido incoloro. MS (ESP) . 358.32 (MH+) para C16H15FN702 RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.15 (s, 3H) ; 2.43 (s, 3H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.31 (dd, 1H); 5.10 (m, 2H) ; 5.27 (m, 1H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.61 (dd, 1H) ; 7.65 (dd, 1H) ; 7.86 (s, 1H) .
Ejemplo 38: (5R) -3- [3 , 5-difluoro-4- (1-glicoloil-l , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridin-4-il) enil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l- il)metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- ( 1-acetoxiacetil-l, 2,3,6-"J"tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3- triazol-l-il) metil] oxazolidin-2- ona (Intermediario 52) (1.00 g, 2.10 mmol) se suspendió en metanol anhidro (20 mi) . Se agregó una solución de amoniaco en metanol (2 M, 10 mi) y la mezcla se calentó a 65 °C. Después de 5 minutos el calentamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol seguido por éter dietilico, y se secó a vacio para dar el compuesto del titulo (750 mg) como un sólido incoloro. MS (ESP) : 434 (MH+) para C2oH2iF2N504 RM ^H (500 MHz , DMSO-d5) d: 2.24 (s, 3H) ; 2.33 (s amplio, 1H) ; 2.40 (s, 1H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.70 (dd, 1H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.08 (s amplio, 1H) ; 4.13-4.14 (m, 2H) ; 4.18 (d, 1H); 4.2 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H) ; 4; 76 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.89 (m, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.89 (s, 1H) .
Intermediario 52 : (5 ) -3- [4- (1-acetoxiacetil-l , 2 ,3,6- tetrahidropiridin-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l ,2,3- triazol-l-il)me il] oxazolidin-2-ona El clorhidrato de (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l, 2 , 3-triazol-l-il ) metil ] oxazolidin-2-ona (Intermediario 53) (1.54 g, 3.7'4 mmol) se suspendió en diclorometano (10 mi) . Se agregó piridina (20 mi) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de acetoxiacetilo (0.80 mi, 7.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se agregó cloruro de acetoxiacetilo adicional (0.80 mi, 7.48 mmol). Después de agitar por 3 dias, la mezcla se vació en diclorometano, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 1.09 g del producto del título. MS (ESP) : 476 (MH+) para C22H23 F2N5O5 RMN^H (500 MHz, DMSO-ds) 5: 2.11 (s,3H); 2.24 (s,3H); 2.33 (s amplio, 1H) ; 2.43 (s amplio, 1H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 3.66 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H) ; 4.09 (s, 1H) ; 4.13 (s, 1H) ; 4.24 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H) ; 4.84 (s, 1H) ; 4.88 (s, 1H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.89 (m, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Intermediario 53; (5R) -3- [3 , 5-difluoro-4- (1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) me il] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 39) (1.74 g, 3.74 mmol) se disolvió en dielorómetaño (20 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregó diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.75 mmol), seguido por adición de cloroformiato de í-cloroetilo (0.48 mi, 4.48 mmol) . Se agitó por 30 minutos, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacio. El intermediario carbamato de cloroetilo se disolvió en metanol (20 mi) y se calentó a reflujo. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo como la sal de clorhidrato (1.5 g) , la cual se usó sin purificación adicional. MS (ESP) : 376 (MH+) para C18Hi9F2 502 Ejemplo 39: (5R) -3- [4- (1-bencil-l ,2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) me il] oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (aminometil) -3- [4- ( 1-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-diflurofenil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona (Intermediario 54) (3.20 g, 8.01 mraol ) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (5.60 mi, 32.04 mmol) y toluensulfonilhidrazona de la 1 , 1-dicloroacetona (2.8 g, 9.6 mmol) como se describe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 1.74 g del producto del título. RMN^H (500 MHz , DMS0-d6) d: 2.24 (s,3H); 2.33 (s amplio, 2H) 2.64 (dd,2H); 3.05-3.10 (m, 2H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H) ; 4.76 (2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.81 (s amplio, 1H); 7.27-7.36 (m, 7H) ; 7.88 (s, 1H) . Intermediario 54; (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidxopiridin-4-il) -3 , 5-difluorofenil] oxazolidin-2-ona La ( 5R) -5- (azidometil) -3- [4- (1-bencil-l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (WO 0181350) (10.60 g, 24.97 mmol) se disolvió en acetonitrilo (250 mi) y agua (25 mi). Se agregó trifenilfosfina (7.86 g, 29.96 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 2.5-5% de metanol en diclorometano para dar 7.03 g del producto del título. MS (ESP) : 400 (MH+) para C22H23 2N3O2 RMN-1H (500 MHz, DMS0-d6) d: 1.84 (s, 2H) ; 1.93 (s, 2H) ; 2,3.3 (s amplio, 2H) ; 2.63(dd, 2H) ; 3.04-3.07 (m, 2H) ; 3.36 (s amplio, 1H) ; 3.47 (s amplio, 1H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 4.16 (dd, 1H) ; 4.95 (m, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 7.27-7.36 (m, 7H) . Ejemplo 40j (5R) -3- (4- { 1- [ (2S) -2 , 3-dihidroxipropanoil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -3 , 5-difluorofenil) -5- [ (4-metil-1 , 2 , 3-triazol-l-il)raetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (l-{ [ ( 4S } -2 , 2-dimeti 1-1 , 3-dioxolan- -il ] carbonil } -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) -3, 5-difluorofenil] -5- [ (4 -metil-1, 2, 3-triazol-l- il)metil] oxazolidin-2-ona (Intermediario 55) (542 mg, 1.08 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) . Se agregó una solución de ácido clorhídrico (1N, 10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 64 horas, la solución se vació en acetato de etilo la fase acuosa se extrajo con acetato de .etilo. La fase acuosa se alcalinizó con una solución de acetato sodio acuoso al 10% y volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 10% en acetato de etilo dio 254 mg del producto del título. MS (ESP) : 464 (MH+) para C21H23F2N5O5 RMN-1H (500 MHz , DMS0-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 2.32-2.41 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.57 (m, 1H) ; 3.70-3.87 (m, 2H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.12-4.40 (m, 4H) ; 4.73-4.77 (m, 3H) ; 5.04 (m, 1H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.90 (m, 1H) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Intermediario 55; (5R) -3- [4-(l-{ [ (4S) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] carbonil} -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona El clorhidrato de la (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l, 2,3-triazol-l-il ) metil ] oxazolidin-2-ona (Intermediario 53) (1.13 g, 2.75 mmol) se suspendió en diclorometano (20 mi). Se agregó piridina (2.22 mi, 27.50 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó una solución de cloruro de (4S)-2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-carbonilo (WO 01/81350, 0.89 g, 5.43 mmol) en diclorometano (10 mi) . Después de 2 horas, la solución se vació en agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 542 mg del producto del título. MS (ESP) : 504 (MH+) para C24H27F2N505 RMN^H (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.33 (s,3H); 1.36 (s, 3H) ; 2.24 (s,3H); 2.30-2.48 (m, 2H) ; 3.70 (m, 1H) ; 3.78 (m, 1H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.09-4.26 (m, 5H) ; 4.76 (d, 2H) ; 4.92 (m, 1H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.92 (m, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Ejemplo 41^ (5R) -3- [3-Fluoro-4- (1-glicoloil-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1-acetoxiacetil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin- -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3- triazol-l-il ) metil ] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 42) (1.06 g, 2.32 ramol) se suspendió en metanol anhidro (23 mi) . Una solución de amoniaco en metanol (2 M, 15 mi) se agregó y la mezcla se calentó a 65 °C por 5 minutos y luego se dejó a temperatura ambiente por 7 horas. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol seguido por éter dietilico, y se secó a vacio para dar 618 mg del compuesto del titulo. MS (ESP) : 416 (MH+) para C20H22 FN5O4 RMN^H (D SO-de) d: 2.24 (s, 3H) ; 2.44-2.51 (m, 2H) ; 3.55 (m, 1H) ; 3.70 (m, 1H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 4.07-4.19 (m, 4H) ; 4.2:5 (dd, 1H); 4.62 (m, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 5.13 (ra, 1H) ; 6.03 (m, 1H) ; 7.27-7.46 (m, 3H) ; 7.89 (s, 1H) . E emplo 42j (5R) -3- [4- (1-acetoxiacetil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil-l ,2,3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [3-Fluoro-4- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ ( -metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil ] oxazolidin-2-ona (Intermediario 56) (2.49 g, 6.32 mmol) se suspendió en diclorometano (50 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregó piridina (5.10 mi, 63.22 ramol) seguido por cloruro de acetoxiacetilo (1.40 mi, 12.64 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas se agregó agua, la fase orgánica se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 1.33 g del producto del título. S (APCI): 458 (MH+) para C22H24 FN5O2 RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.11 (s, 3H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.44 (m, 1H) ; 2.51 (m, 1H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 3.66 (dd, 1H) ; 3.90 (dd. 1H); 4.09-4.12 (m, 2H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 4.83 (s, 1H) ; 4.88 (s, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 6.03 (m, 1H) ; 7.28 (dd, 1H) ; 7.39-7.47 (m, 2H) ; 7.89 (s, 1H) . Intermediario 56j (5R) -3- [3-fluoro-4- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3—triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil-m-l, 2, 3-triazol-l-il ) metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 43) (5.13 g, 11.46 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (0.40 mi, 2.29 mmol) y cloroformiato 1-cloroetilo (1.50 mi, 13.76 mmol) como se describe para el Intermediario 53, para dar el compuesto crudo del titulo (4.4g) . Ejemplo 43: (5R) -3- [4- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil]-5-[ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona La (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (1-bencil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ) -3-flurofenil ] -oxazolidin-2-ona (Intermediario 57) (13 g, 34 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (23 mi, 136 mmol) y toluensulfonilhidrazona de la 1 , 1-dicloroacetona (15.1 g, 51 mmol) como se desqribe para el Ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% metanol en acetato de etilo dio 5.17 g del producto del título. MS (ESP) : 448 (MH+) para C25H26F 5O2 RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.24 (s, 3H) ; 2.45 (bis, 2H) ; 2.64 (dd, 2H) ; 3.08-3.09 (m, 2H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.89 (dd, 1H); 4.06 (dd, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 5.99 (m, 1H) ; 7.34-7.38 (m, 8H) ; 7.88 (s, 1H) .
Intermediario 57: (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil] oxazolidin-2-ona El procedimiento fue idéntico a aquel utilizado para el Intermediario 54, excepto que la (5R) -5- (azidometil) -3- [4- (1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona ( O 0181350 Al)- (21.19 g, 52.00 mmol) se utilizó como el material inicial. Fue obtenido 13 g del producto del titulo. MS (ESP) : 382 (MH+) para C22H24 FN3O2 RMN^H (500 MHz, D S0-d6) d: 1.84 (s,2H); 1.93 (s,2H); 2.46 (s amplio, 2H) ; 2.63 (t, 2H) ; 3.04-3.08 (m, 2H) ; 3.48 (br s, 2H) ; 3.85 (dd, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.99 (m, 1H) ; 7.33-7.52 (m, 8H) . Ejemplo 44: (5R) -3- [4- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-di luorofenil] -5-[ (5-metil-2H-l , 2 , 3-tetrazol-2-il) me il] oxazolidin-2-ona Se agregó 5-Metil-lH-tetrazol (211 mg, 2.51 mmol) a una solución de (5R) -3- [4- (l-bencil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- (metansulfoniloximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (WO 0181350 Al) (1.00 g, 2.09 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) . Se agregó trietilamina (0.35 mi, 2.51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. se agregó N,N-dimetilaminopiridina (255 mg, 2.09 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C. Después de 16 horas adicionales, se agregó más 5-metil-lH-tetrazol (100 mg, 1.19 mmol) y se agitó por otro día más. La mezcla se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con 50%-0% de hexanos en acetato de etilo dio 288 mg del producto del título. S (ESP) 467 (ME+) para C24H24F2 6O2 R N-1!! (500 MHz, D S0-d6) d: 2.34 (s amplio, 2H) ; 2.46 (s,3H) ; 2.64 (dd, 2H) ; 3.07 (s amplio, 2H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 4.28 ( dd, 1H) ; 5.05-5.17 (m, 2H) ; 5.28 (m, 1H) ; 5.82 (s amplio, 1H) ; 7.27-7.37 (m, 7H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque -N-HET se selecciona de las estructuras (la) a (If) siguientes: en donde u y v son independientemente 0 ó 1; Rl es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q se selecciona de Ql a Q6: Qi Q2 Q4 Q6 en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, CF3, O e, SMe, Me y Et; en donde Bi es oxigeno o azufre; en donde T se selecciona de los grupos (TA) a (TE) siguientes (en donde AR1 , AR2, AR2a, AR2b, AR3 , AR3a , AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 son definidos más adelante en la presente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) AR1 o AR3; o (TAb) un grupo de la fórmula (TAbl) a (TAb6 ) : (TAbl) (TAb2) (TAb3) (TAbl) (TAbS (TAb6) en donde : Re se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo y ciano; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, alcóxido de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (0)q- (q es 0, 1 ó 2) , alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino , alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv y -NRcRv en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contenido en los valores precedentes para R4 y R5 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo o azido (ninguno de tales sustituyentes sobre Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal), oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S02-NRv- , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv y -NRcRv (no sobre el Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal); en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Re es como se define posteriormente en la presente; R4 y R5 pueden además ser independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo o azido (tales sustituyentes excluidos de la disustitución geminal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S02NRv- , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv y -NRcRv (excluyendo la disustitución geminal); en donde Rv es hidrógeno o alquilo de a 4 átomos de carbono} ; Re es como se define posteriormente en la presente; y en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contenido en los sustituyentes opcionales inmediatamente precedentes (cuando R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) está por sí mismo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo (no sobre Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino, alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S02NRv-, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRcRv, y -NRcRv (no sobre Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución geminal) ; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Re es como se define posteriormente en la presente; o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAba) o (TAbc) siguientes, o (donde sea apropiado) uno de R4 y R5 se selecciona de la lista anterior de los valores de R4 y R5, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAba) o (TAbc) siguientes : {TAba) un grupo de la fórmula (TAbal) (TAbal) en donde Z° es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xo e Y° son independientemente seleccionadas de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) , RvRwNS02-, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono y -CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; o uno de Xo e Y° se selecciona de la lista anterior de valores de Xo e Y°, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S (O) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2), N- (fenil) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2 , (AR2)-CO-, (AR2)-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), N- (AR2) carbamoilo y (AR2 ) aminosulfonilo ; en donde cualquier grupo fenilo en (TAba) puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono ; (Tabb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; ( TAbc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR2, -X^Y1- AR3a o -X1-Y1-AR3b; en donde X1 es un enlace directo o -CH(OH)- y • Y1 es - (CH2)m-, - (CH2)n-NH- (CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m- , - C(=S)NH- (CH2)m- o -C(=0)0- (CH2)m-; o en donde X1 es -(CH2)n- o -CH(Me) . (CH2)m- y Y1 es - (CH2)ra-NH- (CH2)n-, -C0- (CH2 ) ra- , -CONH- (CH2) m- , -C(=S)NH- (CH2)m- -C(=0)0- (CH2)m- -S(0)q- (CH2)m- o en donde X1 es -CH20-, -CH2 H- o -CH2NH- o -CH2N ( (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ) - y Y1 es -CO-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m- o -C (=S) NH- (CH2) m- ; y adicionalmente Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o CH2N( (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, e Y1 es -(CH2)ra-cuando X1 es -CH20- o -CH2N ( (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-; en donde n es l, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y1 es - (CH2) m- H- (CH2) m- cada m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 ó 3; o (TB) T se selecciona de halo, formilo o -NRv1Rw1; o se selecciona de los siguientes grupos: (TBa) R10CO-, R10S(O)q- (q es 0, 1 ó 2) o R10CS- en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos: (TBaa) CY1 o CY2 ; (TBab) alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 -cianoetenilo, 2 -ciano-2 - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 -nitroetenilo , 2-nitro-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- ((alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonil ) etenilo , 2- ( (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonil) etenilo, 2- (AR1) etenilo o 2- (AR2) etenilo; o (TBac) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono { opcionalmente sustituido con uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NRvRw, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N-alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), CY1, CY2, AR1, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) PNH- o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)N- (p es 1 ó 2 ) } ; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rv1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Rw1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, formilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -CO- o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 1 ó 2 ); o (TC) T se selecciona de un grupo de la fórmula (TC1) a (TC4) : en donde en (TC1) : >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC2): mi es 0r 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC3): mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - (diferente cuando Rq y Rr son ambos conjuntamente hidrógeno) o >N-CH2- y G es -0-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : ni es 1 ó 2 ; ol es 1 ó 2 y ni + ol= 2 ó 3 ; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc) ; Rp es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (diferente cuando tal sustitución es definida por >A3-B3) , hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; en donde (TC1) , (TC2) y (TC4) ; mi, ni y ol son como se definieron anteriormente en la presente en (TC) : >A3-B3- es >N-CH2- y G es >C (R11) (R12) , >C=0, >C-OH, >C (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , >C=N-0H, >C=N- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , >C=N-NH- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), >C=N-N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 (los últimos dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono anteriores en G están opcionalmente sustituidos con hidroxilo) o >C=N-N-CO- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; en donde > representa dos enlaces simples; Rq es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono ; Rr es (independientemente donde sea apropiado) hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -tío- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y R12 es [C(Rr) (Rr) ]m2-N(Rr) (Re) en donde m2 es 0, 1 ó 2 y, diferente de la sustitución del anillo definida por G, >A3-B3 y Rp, cada sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A3- por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (incluyendo trifluorometilo) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -tio- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ARc-oximetilo, ARc-tiometilo, oxo(=0) (diferente cuando G es >N-Rc y Re es el grupo (Rc2) definido anteriormente en la presente) o independientemente seleccionado de Re (si tales sustituyentes no están ya definidos en la presente en (TC) ) ; y también hidroxilo o halo (al menos dos sustituyentes opcionales únicamente cuando G es -0- o -S-) ; en donde Are se selecciona de AR1, AR2 , AR2a, AR2b, CY1 y CY2 definidos posteriormente en la presente y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos posteriormente en la presente; o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espiro biciclico de la fórmula (TDal) a (TDa9) : (TDa1 ) {TDa2) (TDa3) (TDa8) (TDa9) en donde : (i) el grupo de enlace Aq es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp3 o sp2 (con el doble enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) ; y (ii) uno de los átomos de carbono del anillo en las posiciones marcadas * y ** es reemplazado por uno de los siguientes grupos -NRc-, ->CH-NHRc, >CH-NRc- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [en donde un enlace de cadena -CH2- central está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; con las condiciones de que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo que contiene el enlace A4 cuando A es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2, y que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo de tres miembros en (TDal) , (TDa4) y (TDa5); y ) el sistema de anillo está opcionalmente (adicionalmente) sobre el átomo de carbono del anillo disponible por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (incluyendo trifluorometilo , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -tio- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, AR2-oximetilo, AR2 -tiometilo, oxo(=0) (diferente cuando el anillo contiene un grupo >N-Rc y Re es el grupo (Rc2)) y también hidroxilo y halo; y Re se selecciona del grupo (Rcl) a (Rc5) definido posteriormente en la presente; o (TDb) un sistema de anillo biciclico de 7, 8 ó 9 miembros que contiene un puente de 0, 1 ó 2 átomos de carbono de la fórmula (TD1) a (TDbl4) : esqueletos de anillo de 7 miembros [4.1.0] [3.2.0] [3,1 ,1] [2,2.1 ] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) esqueletos de anillo de 8 miembros [3.3.0] [4,2.0] [4.1.1 ] [3,2,1] [2,2.2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) esqueletos de anillo de 9 miembros [4,3.0] [5,2.0] Í4.2.1 ] [3.3.1 ] [3,2.2] (TDb10) (TDb11} (TDb12) (TDb13) (TDb14) en donde: (i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo (y opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o azufre en el anillo) , y cuando está presente el nitrógeno del anillo, el o los heteroátomos de oxígeno o azufre están en cualquier posición diferente a la parte del anillo de 3 miembros en (TDbl) ; (ii) el sistema de anillo está enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 del anillo (con el doble en enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) de cualquier posición en cualquier anillo [diferente de una posición cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDbll) ] ; (iii) uno de los átomos de carbono del anillo en una posición no adyacente a la posición, de enlace, es reemplazado (diferente de cuando el anillo contiene un heteroátomo de oxígeno o azufre) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no una posición cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C (H) -NRc-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, >C (H) -C¾-NHRc, >C (H) -CH2-NRc-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [en donde el átomo de hidrógeno mostrado en corchetes no está presente cuando el reemplazo es realizado en una posición cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central está opcionalmente mono- o di-sustituido por el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ,· con la condición de que cuando el sistema de anillo esté enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp , cualquier reemplazo de un átomo de carbono del anillo por -NRc-, oxigeno o azufre está al menos a dos átomos de carbono alejado de la posición de enlace; y (iv) el sistema de anillo está opcionalmente (adicionalmente) sustituido sobre un átomo de carbono del anillo disponible como los sistemas de anillo espiro biciclicos descritos en (TDa) ; y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos posteriormente en la presente; o (TE) T se selecciona de los siguientes grupos (TE1) a (TE3) : (TE1) (TE2) (TE3) en donde m es 0, 1 ó 2; y ()??, ()??, ()??', ()??', ()pi y Opi' representan cadenas de átomos de carbono (opcionalmente sustituidos como se define para AR1 posteriormente en la presente) de longitud m, olf ni', Oí' , pi y px' respectivamente, y son independientemente 0-2, con la condición de que en (TE1) y (TE2 ) la suma de ni, Oí, ni' y oí' no exceda 8 (dando un tamaño de anillo máximo de 14 en (TE1) y 11 en (TE2 ) ) , y en (TE3) la suma de n1# o1# , ?? ' , i y Pi' no exceda 6 (dando un tamaño de anillo máximo de 12) ; en donde Re se selecciona de los grupo (Rcl) al (Rc5) : (i?cl) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono (incluyendo la disustitución geminal) y/o opcionalmente monosustituido con ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo (opcionalmente sustituido con AR1 definido posteriormente en la presente) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) q- (q es 0, 1 ó 2); o, sobre cualquier excepto el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo la disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo y fluoro, y/o opcionalmente monosustituido con oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] , alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - - (alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) pNH- o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (0) p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) N- (p es 1 ó 2)}; {Rc2) formilo, R13CO-, R13S02- o R13CS-en donde R13 se selecciona de (Rc2a) a (Rc2e) : {Rc2a) AR1 , AR2 , AR2a, AR2b , AR3 , AR3a , AR3 , AR4 , AR4a, CY1 , CY2; (Rc2b) alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono], etenilo, 2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2-cianoetenilo, 2 -ciano-2 - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 -nitroetenilo, 2 -nitro-2 - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2 - (alquilaminocarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (AR1) etenilo, 2- (AR2 ) etenilo, 2- (AR2a) etenilo; [Rc2c) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo la disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, fosforilo [-O-P(O) (OH)2, y derivados de mono- y di -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos] , fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y derivados de los mismos] , y amino; y/o opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(0) (OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono derivados de los mismos], fosfinato [-P(OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino , alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N-alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) p H- , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)N-, fluoro- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) pNH- , fluoro (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) p (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) N-, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- [el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fosforilo [-O-P(O) (OH) 2, y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono derivados de los mismos] , fosfirilo [-0- P(OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos] , amino, ciano, halo, trifluorometilo , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino , alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) minocarbonilo , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) PNH- , (alquil de 3 1 a 4 átomos de carbono) S (0) p- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) N-, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) q- , AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- y también las versiones AR2a, AR2b, AR3a, y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3 ] , CY1, CY2 , AR1, AR2 , AR3, AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q- AR2-S(0)q-, AR3 -S(0)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2 y q es 0 , 1 ó 2) , y también las versiones de AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3 } ; (Rc2d) R14C (O) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en donde R es AR1, AR2, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o con carboxilo) , benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c) }; (Rc2e) R150- en donde R15 es bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c) }, CY1, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (alquilaminocarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) etenilo, 2- (AR1) etenilo, 2- (AR2 ) etenilo, o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde X00 es -OR17, -SR17, -NHR17 y -N(R17)2; en donde R17 es hidrógeno (cuando Xo0 es -NHR17 y -N(R17)2), y R17 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o AR2 (cuando Xo0 es -OR17, -SR17 y -NHR17) ; y R16 es ciano, nitro, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilsulfonilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono- y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono,- (Rc4) tritilo, AR1, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a , AR3b; (Rc5) RdOC (Re) =CH(C=0) - , RfC (=0) C (=0) - , RgN=C (Rh) C ( =0) - o Ri HC (Rj ) =CHC (=0) - en donde Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Rd y Re conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 4 átomos de carbono; Rf es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , hidroxi- (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) , di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) ; Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rh es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de l a 6 átomos de carbono, AR1, AR2 , AR2a, AR2b y Rj es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde AR1 es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; AR2 es un anillo de heteroarilo monocíclico completamente insaturado (por ejemplo con el grado máximo de insaturación) , de 5 o de 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con esto; AR2a es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (por ejemplo los sistemas de AR2 que conservan algo, pero no el grado completo de insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con éste; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (por ejemplo los sistemas AR2 que no tienen insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo; AR3 es un anillo de heteroarilo bicíclico completamente insaturado (por ejemplo con el grado máximo de insaturación) de 8 , 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen ninguno de los enlaces 0-0-, 0-S o S-S), y enlazados vía un átomo de carbono del anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (por ejemplo los sistemas Ar3 que conservan algo, pero no todo el grado de insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo, o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con éste, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; A 3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (por ejemplo los sistemas AR3 que no tienen insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo, o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR4 es un anillo de heteroarilo tricíclico completamente insaturado (por ejemplo con el grado máximo de insaturación) de 13 ó 14 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen ningún enlace O-O, O-S o S-S) , y enlazados vía un átomo de carbono del anillo y cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (por ejemplo los sistemas AR4 que conservan alguno, pero no todo, el grado de insaturación) , enlazados vía un átomo de carbono del anillo, o enlazados vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no está cuaternizado con éste, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; CY1 es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido; CY2 es un anillo ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente sustituido; en donde; los sustituyentes opcionales sobre ARl, AR2 , AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 son (sobre un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, trifluorometilo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRvRw o -NRvRw} , trifluorometilo, hidroxilo, halo, nitro, ciano, tiol, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, dimetilaminometilenaminocarbonilo, di (N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilimino, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S02amino, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono}, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, oxo(=0), tioxo(=S) , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono {el grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con hidroxilo}, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) q- (q es 0, 1 ó 2) {el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de ciano, hidroxilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono}, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; y los sustituyentes opcionales adicionales sobre AR1 ( AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 (sobre un átomo de carbono disponible) , y también los grupos alquilo (a no ser que se indique de otro modo) son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometoxi , benzoilamino, benzoilo, fenilo {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxiimino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , halo- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcansulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono, S02NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] ; y los sustituyentes opcionales sobre AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b AR4 y AR4a son (sobre un átomo de nitrógeno disponible, donde tal sustitución no da como resultado la cuaternización) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono {en donde los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con (preferentemente uno) sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) q- (q es 0, 1 ó 2) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -CONRvRw o -MRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]}, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo (para formar un N-óxido) . 2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque Q es Ql o Q2. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque Q es Ql . 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque N-HET se selecciona de las estructuras (Id) e (If). 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque T se selecciona de TA y TC. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (IB) : (IB) en donde N-HET es 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo Rl es metilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAb2, 3, 5 y 6) , (TC5) , (TC12a, b (TC13a) . 7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque es un compuesto seleccionado de: (5R) -3-[4- (1 (R, S) -oxo-3, 6-dihidro-2 -H-tiopiran-4 -il ) -3-fluorofenil]-5-[ (4-metil) -1,2, 3 -triazol - 1 -ilmetil]oxazolidin-2 -ona; (5R) -3 -[4- (1, l,dioxo, 3, 6-dihidro-2H-tiopiran- - il ) -3-fluorofenil]-5-[ (4 - isopropil ) -1,2, 3-triazol- 1-il ) metil]oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (l,l-dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (4-metil) -1,2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin- 2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (4-butil) -1 , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-etil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolídin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-4-tiomorfolinil) fenil] -5- [ (4-metil-1,2,3-triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona,· (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-4-tiomorfolinil) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metil-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3,5-Difluoro-4- (l-oxo-4-tiomorfolinil) fenil] -5- [4-metil-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-4-tiomorfolinil) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ metil-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4-metil-l, 2 , 3 -triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-2, 5-dihidrotien-3-il) -3-fluorofenil] -5- [4 metil-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-bromo-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [4-metil-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5- [ (4-metil-1, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona,- (5R) -3- [3-fluoro-4- (3-metil -1 , 2 , 4-triazol -1-il) fenil] -5- [ (4-metil-1, 2 , 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- [ (4-carbaldehidoxima) -imidazol-l-il] fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona,- (5R) -3- [3-fluoro-4- [ (4-carboxaldeh£do) -imidazol-l-il] fenil] -5- [ (4-pentil-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3-{3-fluoro-4- [4- (hidroximetil) -1H-imidazol-l-il] fenil} -5 [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [ (4-metil-1 , 2 , 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [ (4-metil- 1,2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona,- (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitril-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- [ (4- metil-1,2,3 - riazol-1-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l,2, 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona, Isómero E (5R) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l, 2 , 3-triazol-l-il)metil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, Isómero Z; (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5- difluorofenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2- ona; (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] - 5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] -oxazolidin-2-ona, Isómero E; (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil] - 5- [ (4-metil-l, 2, 3 -triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona, Isómero Z; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-· difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2- ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3,5- difluorofenil] -5- [ (5-etil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-carbonitril-lH-pirazol-l-il) fenil] -5- t (5- metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (5-propil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3-{3-fluoro-4- [4- (metiltio) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil}-5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (l,l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona; (5R)-3- [4- (l-oxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [ (5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil] oxazolidin-2-ona, Isómero Z; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [ (5-metil-lH-tetrazol-2-il)metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3, 5-difluoro-4- (1-glicoloil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (l-bencil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (4-metil-l, 2, 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- (4-{l- [ (2S) -2, 3-dihidroxipropanoil] -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il} -3 , 5-difluorofenil) -5- [ (4 -metil-1,2,3 -triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (1-glicoloil -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4- il) fenil] -5- [ (4 -metil-1,2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (l-acetoxiacetil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -3- fluorofenil] -5-[ (4-metil-l, 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona ; (5R) -3- [4- (l-bencil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3- fluorofenil] -5- [ (4-metil-l , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona ; y (5R) -3- [4- (l-bencil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)3,5-difluorofenil] -5- [ (5-metil -2H-1 , 2 , 3 -tetrazol-2 -il ) metil] oxazolidin-2 -ona. 8. Un pro-fármaco de un compuesto caracterizado porque está de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas. 9. Un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, caracterizado el método porque comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos . 10. Un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 11. El uso de un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó la sal farmacéuticamente aceptable o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, caracterizado el proceso porque comprende uno de los procesos (a) al (g) (a) por modificación de un sustituyente en, o la introducción de un nuevo sustituyente dentro, el grupo sustituyente Rl de HET de otro compuesto de la fórmula (I); (b) mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II): (?) en donde Y es un grupo desplazable con un compuesto de la fórmula (III) : HET (III) en donde HET (de la fórmula (la) a (If), ya sustituido opcionalmente protegido) es la forma de base libre de HET-H el anión de HET formado a partir de la forma de base libre; (c) mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IV); Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uretano con un epóxido de la fórmula (V) ; o con un compuesto relacionado de la fórmula (XI) donde el grupo hidroxilo en el átomo C interno está convencionalmente protegido y donde el grupo saliente Y y el átomo C terminal es un grupo saliente convencional; o (VI) (d) (i) mediante acoplamiento, utilizando catálisis por metales de transición tales como paladio(O), de un compuesto de la fórmula (VII); (VII) en donde Y' es un grupo HET como se definió anteriormente en la presente, X es un sustituyente reemplazable; con un compuesto de la fórmula (VIII), o un análogo del mismo, que es adecuado para dar un sutituyente T como se define por (TA)-(TE), en el cual el enlace es vía un átomo de carbono sp2 (D = CH-C-Lg donde Lg es un grupo saliente; o como en el caso de las reacciones llevadas a cabo bajo las condiciones de reacción de Heck, Lg puede ser también hidrógeno) o en el cual el enlace es vía un átomo de nitrógeno (D = NH) en donde Ti y T2 pueden ser los mismos o diferentes o pueden conjuntamente con D formar un anillo del tipo T; (d) (ii) mediante acoplamiento, utilizando catálisis por metales de transición tales como paladio(O), de un compuesto de la fórmula (VIIA) : (VEA) en donde Y' es un grupo HET como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto [Aril]-X, en donde X es un sustituyente reemplazable; (e) en donde N-HET es un 1 , 2 , 3 -1 r i a zo 1 por cicloadición vía la azida (en donde Y en (II) es azida), con un acetileno sustituido o un acetileno enmascarado; (f) En donde N-HET es 1 , 2 , 3-triazol por reacción de un compuesto de la fórmula (II) donde Y = NH2 (amina primaria) con un compuesto de la fórmula (IX), a saber la arensul finolhidra zona de una metilcetona que está además geminalmente sustituida sobre el grupo metilo por dos sustituyentes (Y' e Y") capaces de ser eliminados de este intermediario inicial, las hidrazonas sustituidas como HY' y HY" (o como bases conjugadas de las mismas); (g) en donde N-HET es 1 , 2 , 3-triazol , la síntesis regioselectiva puede ser llevada a cabo por cicloadición con la azida (en donde Y en (II) es azida) con un alquino terminal utilizando catálisis por Cu(I) para dar los 1,2,3-triazoles 4-sustituidos ; (?:? = ?3) y después de esto si es necesario: (i) se eliminan cualesquiera grupos protectores; (ii) formando una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formando un éster hidrolizable in vivo.
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