KR20040087329A - 3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논유도체 및 그의 항균제로서의 용도 - Google Patents

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네일 제임스 헤일스
폴케르트 렉크
페이 조우
폴 로버트 플레밍
다니엘 로버트 칼카나구
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Abstract

본 발명은 항균제로서 유용한 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이며, 화학식 I에서 -N-HET는, 예를 들면 R1이 (1-4C)알킬인 (Ic) 또는 (If)이고, Q는, 예를 들면 R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 플루오로인 Q1으로부터 선택되고, T는 일련의 군들, 예를 들면 m은 0, 1 또는 2인 (TC12b)로부터 선택된다. 또한, 본 발명은 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물을 기술한다.
<화학식 I>

Description

3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논 유도체 및 그의 항균제로서의 용도{3-CYCLYL-5-(NITROGEN-CONTAINING 5-MEMBERED RING) METHYL-OXAZOLIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
국제 미생물 학회(international microbiological community)는 항생제 내성의 발생이 현재 이용가능한 항균제가 효과가 없게 될 수 있는 균주를 생성시킨다는 점을 계속 심각하게 우려해왔다. 일반적으로, 박테리아성 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 효과적인 활성을 갖는 항생제 화합물은 일반적으로 활성 스펙트럼이 광범위한 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 병원체에 대해 효과적인 것으로 간주된다.
그람-양성 병원체, 예를 들면 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스 및 스트렙토코쿠스는 일단 생기면 병원 환경으로부터 근절하기 어렵고 치료하기도 어려운 내성 균주의 발생 때문에 특히 중요하다. 상기 균주의 예는 메티실린 내성 스타필로코쿠스(MRSA), 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로코쿠스(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 다중(multiply) 내성 엔테로코쿠스 파에시움이다.
상기 내성 그람-양성 병원체에 대한 치료용으로 임상적으로 효과적인 주요 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이며, 신독성을 포함하는 여러가지 독성과 관련되어 있다. 더욱이, 그리고 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항균제 내성도 출현하고 있다. 상기 내성은 꾸준히 증가하고 있으며, 상기 약제를 그람-양성 병원체의 치료에 점점 덜 효과적으로 만든다. 또한, H. 인플루엔자 및 M. 카타르할리스를 비롯한 특정 그람 음성 균주에 의해서도 발생하는 상부 호흡기 감염의 치료에 사용되는 β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 약제에 대한 내성의 출현이 현재 증가하고 있다.
옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정 항균 화합물이 당해 분야에 기술되어 있다(예를 들면, 문헌[Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 및 Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992,35, 1156-1165)] 참조). 5-아세트아미도메틸 측쇄를 갖는 그러한 항균 옥사졸리디논 화합물은 포유류 펩티다제 대사가 될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, (i) 이전에는 활성인 약물작용발생단을 덜 효과적으로 만들거나 그 수를 적게 만드는 박테리아 중의 활성 결합 부위의 진화, (ii) 소정의 약물작용발생단을 화학적으로 불활성화시키는 수단의 진화, 및(또는) (iii) 유출(efflux) 기전의 발생 및/또는 상향 조절로 인해 공지된 항균제에 대한 박테리아성 내성이 발전할 수 있다. 따라서, 바람직한 약리학적 프로파일을 갖는 신규한 항균제, 특히 신규의 보다 강력한 약물작용발생단을 함유하는 화합물에 대한 계속적인 필요성이 남아 있다.
또한, 옥사졸리디논 고리를 함유한 특정 항균 화합물은 효소 모노-아민 옥시다제 (MAO)에 대한 활성을 갖는데, 가령 옥사졸리디논 고리의 C-5에 아미도메틸 또는 히드록시메틸 측쇄를 갖는 화합물이다. 이것은 환자에게 투여시 혈압 상승과 같은 바람직하지 않은 특성을 유도할 가능성이 있고, 또한 약물-약물 상호 작용을 일으킬 가능성이 있다. 그러므로, MAO에 대해 더욱 바람직한 프로파일을 갖는 옥사졸리디논 계의 새로운 항균제를 발견할 지속적 필요가 있다.
본 발명자들은 아졸기가 질소 원자를 통해 연결되고 그 자체가 추가로 치환되는 5-아졸릴메틸 부분에 의해 치환된 옥사졸리디논 고리를 함유하는 새로운 부류의 항생제 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 MRSA 및 MRCNS를 비롯한 그람-양성 병원체에, 그리고 특히, 반코마이신에 내성을 나타내는 여러가지 균주, 및 아미노글리코시드 및 임상적으로 사용되는 β-락탐 모두에 내성인 E. 파에시움 균주에 대해 유용한 활성을 갖지만, 또한 H. 인플루엔자, M. 카타르할리스 및 클라미디알 균주와 같은 특정의 까다로운 그람 음성 균주에 대해서도 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 또한 선행 기술에 의한, 예를 들어 치환되지 않은 5-아졸릴메틸 잔기를 갖는 다른 옥사졸리디논 유사체와 비교했을 때, 바람직하고 감소된 MAO 효능을 나타낸다.
본 발명은 항생제 화합물 및 특히 치환된 옥사졸리디논 고리를 함유하는 항생제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
상기 식에서
-N-HET는 하기 화학식 (Ia) 내지 (If)로부터 선택되고:
u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
R1은 (1-4C)알킬기이고;
Q는 하기 화학식 Q1 내지 Q6로부터 선택되고:
R2및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me 및 Et로부터 선택되고;
B1은 O 또는 S이고;
T는 하기 (TA) 내지 (TE)의 기로부터 선택되며 (AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2는 하기에서 정의된다);
(TA)는 T가 하기 (TAa) 또는 (TAb) 기로부터 선택되는 군으로서:
(TAa)는 AR1 또는 AR3이고;
(TAb)는 하기 화학식 (TAb1) 내지 (TAb6)의 기이며:
R6는 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, 카바모일 및 시아노로부터 (적절하다면 독립적으로) 선택되고;
R4및 R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, 벤질옥시-(1-4C)알킬, (2-4C)알카노일아미노, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, -CONRcRv 및 -NRcRv로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R4및 R5에 대한 상기의 기들에 포함된 (1-4C)알킬기는 히드록시 또는 아지도 (알콕시기의 C1 상에서의 치환체들가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함), 옥소, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일옥시, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬SO2-NRv-, (1-4C)알콕시카르보닐, -CONRcRv 및 -NRcRv (알콕시기의 C1 상에서가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환되며; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rc는 하기에서 정의되는 바와 같고;
R4및 R5는 (1-4C)알킬 {히드록시 또는 아지도 (이들 치환체 모두 동일 탄소 이치환을 제외함), 옥소, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일옥시, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬SO2-NRv-, (1-4C)알콕시카르보닐, -CONRcRv 및 -NRcRv (동일 탄소 이치환을 제외함)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}로부터 독립적으로 추가로 선택될 수 있고; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rc는 하기에서 정의되는 바와 같고;
바로 상기의 임의적 치환체에 포함된 임의의 (1-4C)알킬기 (R4및 R5가 독립적으로 (1-4C)알킬인 경우)가 그 자체로 히드록시 (알콕시기의 C1 상에서가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함), 옥소, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일옥시, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬SO2-NRv-, (1-4C)알콕시카르보닐, -CONRcRv 및 -NRcRv (알콕시기의 C1 상에서가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 Rc는 하기에서 정의되는 바와 같거나; 또는
R4는 하기 (TAba) 내지 (TAbc)의 기들 중 하나로부터 선택되거나, 또는 (적절한 경우) R4및 R5중 하나가 상기 R4및 R5의 리스트로부터 선택되고, 다른 하나는 하기 (TAba) 내지 (TAbc)의 기들 중 하나로부터 선택되며:
(TAba)는 하기 화학식 (TAba1)를 갖는 기이며
Z0은 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
X0및 Y0은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), RvRwNSO2-, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (1-4C)알카노일 및 -CONRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
X0및 Y0중 하나는 상기 X0및 Y0의 리스트로부터 선택되고, 다른 하나는 페닐, 페닐카르보닐, -S(O)q-페닐 (q는 0, 1 또는 2), N-(페닐)카바모일, 페닐아미노술포닐, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), N-(AR2)카바모일 및 (AR2)아미노술포닐로부터 선택되며; 여기서 (TAba)의 임의의 페닐기는 (1-4C)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
(TAbb)는 화학식 -≡-H 또는 -≡-(1-4C)알킬의 아세틸렌이고;
(TAbc)는 -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a 또는 -X1-Y1-AR3b이며;
X1은 직접 결합 또는 -CH(OH)-이고
Y1은 -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- 또는 -C(=O)O-(CH2)m-이거나; 또는
X1은 -(CH2)n- 또는 -CH(Me)-(CH2)m-이고
Y1은 -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=O)O-(CH2)m- 또는 -S(O)q-(CH2)m-이거나; 또는
X1은 -CH20-, -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-이고
Y1은 -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- 또는 -C(=S)NH-(CH2)m-이며; 추가적으로, X1이 -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)인 경우 Y1은 -SO2-이고, X1이 -CH2O- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)인 경우 Y1은 -(CH2)m-이며; n은 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이며; Y1이 -(CH2)m-NH-(CH2)m인 경우 각 m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
(TB)는 T가 할로, 포르밀 또는 -NRv1Rw1로부터 선택되거나; 또는 하기 (TBa)로부터 선택되는 군으로서;
(TBa)는 R10CO-, R10S(O)q- (q는 0, 1 또는 2) 또는 R10CS-이고,
R10은 하기 군으로부터 선택되며:
(TBaa)는 CY1 또는 CY2이고;
(TBab)는 (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw, 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐 또는 2-(AR2)에테닐이고;
(TBac)는 (1-4C)알킬 {히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, -NRvRw, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), CY1, CY2, AR1, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N- (p는 1 또는 2)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 치환됨}이며; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rv1은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이고; Rw1은 수소, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, 포르밀, (1-4C)알킬-CO- 또는 (1-4C)알킬S(O)q- (q는 1 또는 2)이고;
(TC)는 T가 하기 화학식 (TC1) 내지 (TC4)의 기로부터 선택되는 군으로서:
(TC1)에서, >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -0-, -S-, -SO-, -S02- 또는 >N(Rc)이고;
(TC2)에서, m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -0-, -S-, -SO-, -S02- 또는 >N(Rc)이고;
(TC3)에서, m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)- (Rq 및 Rr가 모두 함께 수소일 경우는 제외함) 또는 >N-CH2-이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
(TC4)에서, n1은 1 또는 2이고, o1은 1 또는 2이고, n1 + o1 = 2 또는 3이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고; Rp는 수소, (1-4C)알킬 (이들 치환이 >A3-B3-에 의해 정의되는 경우는 제외함), 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
(TC1), (TC2) 및 (TC4)에서, m1, n1 및 o1은 상기 (TC)에서 정의한 바와 같고; >A3-B3-는 >N-CH2-이고, G는 >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4C)알콕시, >C=N-OH, >C=N-(1-4C)알콕시, >C=N-NH-(1-4C)알킬, >C=N-N((1-4C)알킬)2(G의 상기 마지막 두 (1-4C)알킬기는 히드록시에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 >C=N-N-CO-(1-4C)알콕시이며; >는 두개의 단일 결합을 나타내고;
Rq는 수소, 히드록시, 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
Rr은 (적절한 경우 독립적으로) 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R11은 수소, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬이고, R12는 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) (m2는 0, 1 또는 2)이고;
G, >A3-B3- 및 Rp에 의해 정의된 고리 치환 이외에, 각 고리계는 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬 (트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, ARc-옥시메틸, ARc-티오메틸, 옥소 (=O) (G가 >N-Rc이고 Rc가 상기에서 정의한 (Rc2)기인 경우는 제외함)로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Rc (만일 그러한 치환체들이 아직 (TC)에서 정의되지 않은 경우) 및 또한 히드록시 또는 할로 (G가 -O- 또는 -S-인 경우에만 마지막 두 임의의 치환체)로부터 독립적으로 선택되는 2 개 이하의 치환체에 의해 >A3-에서의 연결에 인접하지 않은 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
ARc는 하기에서 정의되는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, CY1 및 CY2로부터 선택되고, Rc는 하기에서 정의되는 (Rc1) 내지 (Rc5) 기로부터 선택되고;
(TD)는 T가 하기 기 (TDa) 또는 (TDb)로부터 선택되는 군으로서:
(TDa)는 하기 화학식 (TDa1) 내지 (TDa9)의 바이시클릭 스피로-고리계이고:
상기 식에서
(i) A4연결기는 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자 (적절한 경우 각 방향 중 한 방향으로 배향된 2중 결합을 가짐)이고;
(ii) * 및 **로 표시된 위치의 고리 탄소 원자 중 하나는 -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-(1-4C)알킬, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-(1-4C)알킬 [중심 -CH2- 사슬 연결은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 일- 또는 이-치환됨]의 기들 중 하나에 의해 치환되는데, 단, A4가 질소 원자 또는 sp2탄소 원자인 경우 *로 표시된 위치가 A4연결을 함유한 고리에서 -NH-에 의해 치환되지 않고, *로 표시된 위치가 (TDa1), (TDa4) 및 (TDa5) 내의 3원 고리에서 -NH-에 의해 치환되지 않으며;
(iii) 고리계가 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬 (트리플루오로메틸을 포함함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR2-옥시메틸, AR2-티오메틸, 옥소 (=O) (고리가 >N-Rc를 포함하고 Rc가 (Rc2) 기인 경우는 제외), 및 또한 히드록시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 2 개 이하의 치환체에 의해 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의적으로 (추가로) 치환되고; Rc가 하기에서 정의되는 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기로부터 선택되고;
(TDb)는 하기 화학식 (TDb1) 내지 (TDb14)의 0, 1 또는 2 탄소 원자의 다리를 함유하는 7-, 8- 또는 9-원 바이시클릭 고리계이고:
상기 식에서;
(i) 고리계는 0, 1 또는 2 고리 질소 원자 (및 임의적으로 추가의 O 또는 S 고리 헤테로원자)를 함유하고, 고리 질소가 존재하는 경우 O 또는 S 헤테로원자(들)는 (TDb1) 내의 3원 고리의 부분으로서의 위치 이외의 임의의 위치에 존재하고;
(ii) 고리계는 각 고리 중 임의의 위치 [다리목 위치 또는 (TDb2), (TDb6) 및 (TDb11)의 4원 고리 내의 sp2탄소 원자는 제외]에서의 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자 (적절한 경우, 각 방향 중 어느 한쪽 방향으로 배향된 2중 결합을 가짐)를 통해 연결되고;
(iii) 연결 위치에 인접하지 않은 위치에 있는 고리 탄소 원자 중 하나는 -NRc- [다리목 위치가 아님], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(1-4C)알킬, >C(H)-CH2-NHRc, >C(H)-CH2-NRc-(1-4C)알킬 [괄호 안에 있는 수소 원자는 다리목 위치에서 치환이 일어나는 경우 존재하지 않고, 중심 -CH2- 사슬 연결은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 일- 또는 이-치환됨]기 중 하나에 의해 치환 (고리가 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 경우는 제외함)되는데, 단, 고리계가 고리 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우 -NRc-, O 또는 S에 의한 고리 탄소 원자의 임의의 치환은 연결 위치에서 두 탄소 원자 이상 떨어진 위치이고;
(iv) 고리계는 (TDa)에서 기술된 바이시클릭 스피로-고리 계에 대한 것과 같이 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의적으로 (추가로) 치환되고; Rc는 하기에서 정의되는 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기들로부터 선택되고;
(TE)는 T가 하기 (TE1) 내지 (TE3)의 기들로부터 선택되는 군으로서:
상기 식에서, m은 0, 1 또는 2이고; ()n1, ()o1, ()n1', ()o1', ()p1및 ()p1'은 각각 길이 n1, o1, n1', o1', p1및 p1'의 탄소 원자 사슬 (하기 AR1에 대해 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨)을 나타내고, 독립적으로 0 내지 2이며, 단, (TE1) 및 (TE2)에서 n1, o1, n1'및 o1'의 합이 8을 넘지 않고 (최대 고리 크기가 (TE1)에서는 14이고 (TE2)에서는 11로 주어짐), (TE3)에서 n1, o1, n1', o1', p1및 p1'의 합이 6을 넘지 않고 (최대 고리 크기가 12로 주어짐);
Rc는 하기 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기로부터 선택되는 것으로서:
(Rc1)은 (1-6C)알킬 {하나 이상의 (1-4C)알카노일기 (동일 탄소 이치환을 포함함)에 의해 임의적으로 치환되고/되거나 시아노, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, 페닐 (하기에서 정의되는 AR1에서와 같이 임의적으로 치환됨), (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의적으로 단일 치환되거나; 또는 (1-6C)알킬 사슬의 제1 탄소 원자를 제외한 임의의 위치 상에서, 히드록시 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기 (동일 탄소 이치환을 포함함)에 의해 임의적으로 치환되고/되거나 옥소, -NRvRw [Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N- (p는 1 또는 2)에 의해 임의적으로 단일 치환됨}이고;
(Rc2)는 포르밀, R13CO-, R13SO2- 또는 R13CS-이며, 여기서 R13은 하기 (Rc2a) 내지 (Rc2e)로부터 선택되고:
(Rc2a)는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2이고;
(Rc2b)는 (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw [Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐이고;
(Rc2c)는 (1-10C)알킬 {각각 히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 카르복시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기 (동일 탄소 이치환을 포함함)에 의해 임의적으로 치환되고/되거나; 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q- [(1-4C)알킬S(O)q-의 (1-4C)알킬기는 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, 카르복시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- 및 또한 AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택되는 하나의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2임), 및 또한 AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택되는 하나의 기에 의해 임의적으로 치환됨}이고;
(Rc2d)는 R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서 R14는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노 ((1-4C)알킬기는 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의적으로 치환됨), 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {(Rc2c)에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨}임]이고;
(Rc2e)는 R15O (여기서 R15는 벤질, (1-6C)알킬 {(Rc2c)에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨}, CY1, CY2 또는 AR2b임)이고;
(Rc3)은 수소, 시아노, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐 또는 하기 G화학식 (Rc3a)의 기이며,
X00은 -OR17, -SR17, -NHR17및 -N(R17)2이고;
R17은 X00이 -NHR17및 -N(R17)2인 경우 수소이고, X00이 -OR17, -SR17및 -NHR17인 경우 (1-4C)알킬, 페닐 또는 AR2이고; R16은 시아노, 니트로, (1-4C)알킬술포닐, (4-7C)시클로알킬술포닐, 페닐술포닐, (1-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시카르보닐이고;
(Rc4)는 트리틸, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b이고;
(Rc5)는 RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC(=O)-이며, 여기서 Rd는 (1-6C)알킬이고, Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re이 같이 (3-4C)알킬렌 사슬을 형성하고; Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, -NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이고; Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고; Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이고; Ri는 수소, (1-6C)알킬, AR1, AR2, AR2a, AR2b이고; Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
상기에서
AR1은 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 나프틸이고;
AR2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합 중 어느 것도 포함하지 않음)되는 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로 인해 고리가 4원화되지 않는 경우임)되는, 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원의 완전히 불포화된 (즉, 최대로 불포화된)모노시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR2a는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로 인해 고리가 4원화되지 않는 경우임)되는, 부분적으로 수소화된 AR2의 한 형태 (즉, 완전히가 아닌 일부만 불포화된 AR2 계)이고;
AR2b는 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 고리 질소 원자를 통해 연결되는, 완전히 수소화된 AR2의 한 형태 (즉, 불포화가 없는 AR2 계)이고;
AR3는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합 중 어느 것도 포함하지 않음)되고, 바이시클릭계를 포함하는 고리 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되는 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의적으로 치환된 8-, 9- 또는 10-원의 완전히 불포화된 (즉, 최대로 불포화된) 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR3a는 바이시클릭계를 포함하는 고리 중 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로 인해 4원화되지 않는 경우임)되는 부분적으로 수소화된 AR3의 한 형태 (즉, 완전히가 아닌 일부만 불포화된 AR3 계)이고;
AR3b는 바이시클릭계를 포함하는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통해 연결되는, 완전히 수소화된 AR3의 한 형태 (즉, 불포화가 없는 AR3 계)이고;
AR4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합 중 어느 것도 포함하지 않음)되고, 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 하나의 고리 탄소 원자를 통해 연결되는, 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 13- 또는 14-원의 완전히 불포화된 (즉, 최대로 불포화된) 트리시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR4a는 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로 인해 4원화되지 않는 경우임)되는, 부분적으로 수소화된 AR4의 한 형태 (즉, 완전히가 아닌 일부만 불포화된 AR4 계)이고;
CY1는 임의적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이고;
CY2는 임의적으로 치환된 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이고;
상기에서 AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 (가능한 탄소 원자 상의) 임의적인 치환체는 (1-4C)알킬 {히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐 {카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의적으로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), (1-4C)알카노일아미노 {(1-4C)알카노일기는 히드록시에 의해 임의적으로 치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2) {(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 치환됨}, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체이고;
AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 (가능한 탄소 원자 상의), 및 또한 알킬기 상의 (다른 지시가 없는 경우) 추가적인 임의의 치환체는 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐 {할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}, 퓨란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -SO2NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체이고;
AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상의 (가능한 질소 원자 상의) 임의적인 치환체 (이들 치환체가 4원화를 초래하지 않는 경우)는 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 {여기서 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일기는 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 하나의) 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 옥소 (N-옥시드를 형성함)이다.
(Ia) 내지 (If) 기에서는 질소 연결에 인접한 위치에 치환체가 없음이 확인될 것이다.
본 명세서에서, 고리가 sp2탄소 원자를 통해 연결될 수 있다고 언급하는 경우는, 고리가 C=C 이중 결합 내의 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서 '알킬'이라는 용어는 직쇄 및 분지된 구조를 포함한다. 예를 들어, (1-6C)알킬은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나 "프로필"과 같이 개별 알킬기의 언급은 단지 직쇄형에만 해당하는 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기의 언급은 분지쇄형에만 해당하는 것이다. 가령, 할로(1-4C)알킬이 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸을 포함하는 것처럼, 비슷한 규칙이 다른 기에 적용된다.
본 명세서에서 언급될 수 있는 특정 치환체 및 기에 대한 구체적이고 적절한 값들이 하기되어 있다. 이들 값들은 적절한 경우, 상기 또는 하기에 개시된 임의의 정의 및 실시태양과 함께 사용될 수 있다.
(1-4C)알킬및(1-5C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하고;(1-6C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하고;(1-10C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐을 포함하고;(1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬의 예로는 포름아미도메틸, 아세트아미도메틸 및 아세트아미도에틸을 포함하고;히드록시(1-4C)알킬및히드록시(1-6C)알킬의 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필을 포함하고;(1-4C)알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐을 포함하고;2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐의 예로는 2-(메톡시카르보닐)에테닐 및 2-(에톡시카르보닐)에테닐을 포함하고;2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예로는 2-시아노-2-메틸에테닐 및 2-시아노-2-에틸에테닐을 포함하고;2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예로는 2-니트로-2-메틸에테닐 및 2-니트로-2-에틸에테닐을 포함하고;2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐의 예로는 2-(메틸아미노카르보닐)에테닐 및 2-(에틸아미노카르보닐)에테닐을 포함하고;(2-4C)알케닐의 예로는 알릴 및 비닐을 포함하고;(2-4C)알키닐의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐을 포함하고;(1-4C)알카노일의 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐을 포함하고;(1-4C)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함하고;(1-6C)알콕시및(1-10C)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 펜톡시를 포함하고;(1-4C)알킬티오의 예로는 메틸티오 및 에틸티오를 포함하고;(1-4C)알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노를 포함하고;디-((1-4C)알킬)아미노의 예로는 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노를 포함하고;할로기의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모를 포함하고;(1-4C)알킬술포닐의 예로는 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 포함하고;(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시및(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시의 예로는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시를 포함하고;(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예로는 2-(메톡시메톡시)에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시; 3-(2-메톡시에톡시)프로폭시 및 2-(2-에톡시에톡시)에톡시를 포함하고;(1-4C)알킬S(O) 2 아미노의 예로는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함하고;(1-4C)알카노일아미노및(1-6C)알카노일아미노의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함하고;(1-4C)알콕시카르보닐아미노의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 에톡시카르보닐아미노를 포함하고;N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노의 예로는 N-메틸아세트아미도, N-에틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도를 포함하고;(1-4C)알킬S(O)pNH-(p는 1 또는 2)의 예로는 메틸술피닐아미노, 메틸술포닐아미노, 에틸술피닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함하고;(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2)의 예로는 메틸술피닐메틸아미노, 메틸술포닐메틸아미노, 2-(에틸술피닐)에틸아미노 및 2-(에틸술포닐)에틸아미노를 포함하고;플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-(p는 1 또는 2)의 예로는 트리플루오로메틸술피닐아미노 및 트리플루오로메틸술포닐아미노를 포함하고;플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)NH-(p는 1 또는 2)의 예로는 트리플루오로메틸술피닐메틸아미노 및 트리플루오로메틸술포닐메틸아미노를 포함하고;(1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴의 예로는 메톡시(히드록시)포스포릴 및 에톡시(히드록시)포스포릴을 포함하고;디-(1-4C)알콕시포스포릴의 예로는 디-메톡시포스포릴, 디-에톡시포스포릴 및 에톡시(메톡시)포스포릴을 포함하고;(1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 포함하고;페닐S(O)q및나프틸S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)의 예로는 각각 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐 및 나프닐티오, 나프틸술피닐 및 나프틸술포닐이고;벤질옥시-(1-4C)알킬의 예로는 벤질옥시메틸 및 벤질옥시에틸을 포함하고;(3-4C)알킬렌사슬의 예로는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고;(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸을 포함하고;히드록시-(2-6C)알콕시의 예로는 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시를 포함하고;(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예로는 2-메틸아미노에톡시 및 2-에틸아미노에톡시를 포함하고;디-(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예로는 2-디메틸아미노에톡시 및 2-디에틸아미노에톡시를 포함하고;페닐(1-4C)알킬의 예로는 벤질 및 펜에틸을 포함하고;(1-4C)알킬카르바모일의 예로는 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일을 포함하고;디((1-4C)알킬)카르바모일의 예로는 디(메틸)카르바모일 및 디(에틸)카르바모일을 포함하고;히드록시이미노(1-4C)알킬의 예로는 히드록시이미노메틸, 2-(히드록시이미노)에틸 및 1-(히드록시이미노)에틸을 포함하고;(1-4C)알콕시이미노의 예로는 메톡시이미노 및 에톡시이미노를 포함하고;(1-4C)알콕시이미노-(1-4C)알킬의 예로는 메톡시이미노에틸, 에톡시이미노메틸, 1-(메톡시이미노)에틸 및 2-(메톡시이미노)에틸을 포함하고;할로(1-4C)알킬의 예로는 할로메틸, 1-할로에틸, 2-할로에틸 및 3-할로프로필을 포함하고;니트로(1-4C)알킬의 예로는 니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸 및 3-니트로프로필을 포함하고;아미노(1-4C)알킬의 예로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필을 포함하고;시아노(1-4C)알킬의 예로는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함하고;(1-4C)알칸술폰아미도의 예로는 메탄술폰아미도 및 에탄술폰아미도를 포함하고;(1-4C)알킬아미노술포닐의 예로는 메틸아미노술포닐 및 에틸아미노술포닐을 포함하고;디-(1-4C)알킬아미노술포닐의 예로는 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노술포닐을 포함하고;(1-4C)알칸술포닐옥시의 예로는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시를 포함하고;(1-4C)알카노일옥시의 예로는 아세톡시를 포함하고;(1-4C)알킬아미노카르보닐의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 포함하고;디((1-4C)알킬)아미노카르보닐의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 디에틸아미노카르보닐을 포함하고;(3-8C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하고;(4-7C)시클로알킬의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하고;디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노의 예로는 디메틸아미노메틸이미노 및 디에틸아미노메틸이미노를 포함한다.
AR2에 대한 특정 값들은, 예들 들어 하나의 헤테로원자를 함유하는 AR2의 경우, 퓨란, 피롤, 티오펜; 하나 내지 네 개의 N 원자를 함유하는 AR2의 경우, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸; 하나의 N 및 하나의 O 원자를 함유하는 AR2의 경우, 옥사졸, 이속사졸 및 옥사진; 하나의 N 및 하나의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우, 티아졸 및 이소티아졸; 두개의 N 원자 및 하나의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우, 1,2,4- 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한다.
AR2a의 특정 예로는, 디히드로피롤 (특히, 2,5-디히드로피롤-4-일) 및 테트라히드로피리딘 (특히, 1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)을 포함한다.
AR2b의 특정 예로는, 테트라히드로퓨란, 피롤리딘, 모르폴린 (바람직하게는 모르폴리노), 티오모르폴린 (바람직하게는 티오모르폴리노), 피페라진 (바람직하게는 피페라지노), 이미다졸린 및 피페리딘, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 및 1,4-디옥산-2-일을 포함한다.
AR3에 대한 특정 값은 예를 들면, 하나의 질소 원자와 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 함유하는 바이시클릭 벤조-융합 계를 포함한다. 이러한 고리계의 구체적 예로는 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 시놀린을 포함한다.
AR3의 다른 특정 예로는 양쪽 고리 모두에 헤테로원자를 함유하는 5/5, 5/6 및 6/6 바이시클릭 고리계를 포함한다. 이러한 고리계의 구체적 예로는, 퓨린 및 나프티리딘을 포함한다.
추가적인 AR3의 특정 예로는, 하나 이상의 다리목 질소와, 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 추가로 갖는 바이시클릭 헤테로아릴 고리계를 포함한다. 이러한 고리계의 구체적 예로는, 3H-피롤로[1,2-a]피롤,피롤로[2,1-b]티아졸, 1H-이미다조[1,2-a]피롤, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸, 1H-이미다조[1,5-a]피롤, 피롤로[1,2-b]이속사졸, 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피리도[2,1-c]-s-트리아졸, s-트리아졸[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피라진, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, s-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 이미다조[5,1-b]옥사졸 및 이미다조[2,1-b]옥사졸을 포함한다. 이러한 고리계의 다른 구체적 예로는, [1H]-피롤로[2,1-c]옥사진, [3H]-옥사졸로[3,4-a]피리딘, [6H]-피롤로[2,1-c]옥사진 및 피리도[2,1-c][1,4]옥사진을 포함한다. 5/5 바이시클릭 고리계의 다른 구체적 예로는, 이미다조옥사졸 또는 이미다조티아졸, 특히 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 이미다조[5,1-b]옥사졸 또는 이미다조[2,1-b]옥사졸이다.
AR3a 및 AR3b의 특정 예로는, 예를 들어 인돌린, 1,3,4,6,9,9a-헥사히드로피리도[2,1c][1,4]옥사진-8-일, 1,2,3,5,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5a]피리딘-7-일, 1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, 1,5,6,7,8,8a-헥사히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, (7aS)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-테트라히드로피롤로[1,2c]이미다졸-6-일, (7aR)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일, [5H]-2,3-디히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일,[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [5H]-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [1H]-3,4,8,8a-테트라히드로피롤로[2,1-c]옥사진-7-일, [3H]-1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4-a]피리드-7-일, [3H]-5,8-디히드록사졸로[3,4-a]피리드-7-일 및 5,8-디히드로이미다조[1,5-a]피리드-7-일을 포함한다.
AR4에 대한 특정 값은, 예를 들어 피롤로[a]퀴놀린, 2,3-피롤로이소퀴놀린, 피롤로[a]이소퀴놀린, 1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸, 9H-이미다조[1,2-a]인돌, 5H-이미다조[2,1-a]이소인돌, 1H-이미다조[3,4-a]인돌, 이미다조[1,2-a]퀴놀린, 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린, 이미다조[1,5-a]퀴놀린 및 이미다조[5,1-a]이소퀴놀린을 포함한다.
사용되는 명명법은, 예를 들어 문헌["Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2]에 나오는 것이다.
임의적인 치환체가 기술되어 있으면, 이러한 치환은 바람직하게는 다른 지시가 없는 한 동일 탄소 이치환이 아니다. 만일 다른 지시가 없다면, 특정 기에 대한 적절한 임의의 치환체는 본 명세서의 유사한 기에 대해 언급된 바와 같은 치환체이다.
1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 또는 1,4-디옥산-2-일인 Ar2b 상의 바람직한 임의의 치환체는 (1-4C)알킬 (동일 탄소 이치환을 포함), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의한 일- 또는 이치환이다.
CY1 및 CY2 상의 바람직한 임의의 치환체는 (1-4C) 알킬 (동일 탄소 이치환을 포함), 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의한 일- 또는 이치환이다.
제약학적으로 허용가능한 적절한 염은 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드와 같은 산 부가 염을 포함한다. 또한 인산 및 황산으로 형성된 염이 적절하다. 또 다른 측면에서 적절한 염은, 염기성 염, 예컨대 나트륨과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민과 같은 유기 아민 염, 및 리신과 같은 아미노산이다. 하전되는 관능기 및 양이온 또는 음이온의 원자가 수에 따라 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 바람직한 염은 나트륨 염이다.
그러나, 제조 과정에서 염의 분리를 용이하게 하기 위해서는 제약학적으로 허용가능하건 아니건 선택된 용매에 덜 용해되는 염이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 전구약물 형태로 투여되어 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하게 할 수 있다. 전구약물은 모화합물의 물리적 및/또는 약물 동력학적 프로파일을 변경하거나 개선하기 위해 사용될 수 있고, 유도되어 전구약물을 형성할 수 있는 적절한 기 또는 치환체를 모화합물이 함유하고있는 경우 형성될 수 있다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
여러 가지 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는, 본 발명의 화학식 I의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
카르복시에 대한 제약학적으로 허용가능한 적절한 에스테르는 (1-6C)알콕시메틸 에스테르 (예를 들어, 메톡시메틸 에스테르), (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르), (3-8C)시클로알콕시카르보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르 (예를 들어, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르); 1,3-디옥솔란-2-온일메틸 에스테르 (예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르); 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르)를 포함하고, 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
피리딘 유도체에 대한 적절한 전구약물은 아실옥시메틸 피리디늄 염 (예를 들어, 할라이드)을 포함하는데, 예를 들어 하기 화학식과 같은 전구약물이다.
히드록시기(들)를 함유하는, 본 발명의 화합물의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염은, 에스테르를 분해하는 생체 내 가수분해의 결과 모 히드록시기(들)를 제공하는 포스페이트 에스테르 (포스포라미딕 시클릭 에스테르를 포함)와 α-아실옥시알킬 에스테르 및 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에스테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택은 (1-1OC)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-1OC)알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일 (카르바메이트를 생성함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸, 카르복시(2-5C)알킬카르보닐 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예로는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 벤조일 고리의 3- 또는 4- 위치에 메틸렌 연결기를 통해 고리 질소 원자로부터 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 기타 흥미있는 생체 내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들어 RAC(0)0(1-6C)알킬-CO- (여기서, RA는, 예를 들어 임의적으로 치환된 벤질옥시-(1-4C)알킬, 또는 임의적으로 치환된 페닐임)를 포함하고, 이러한 에스테르의 페닐기 상의 적당한 치환체는 예를 들어, 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 적절한 에스테르는 하기와 같이 기술된다. 예를 들어, 1,2-디올은 고리화되어 화학식 (PD1)의 시클릭 에스테르 또는 화학식 (PD2)의 피로포스페이트를 형성할 수 있고, 1,3-디올은 고리화되어 화학식 (PD3)의 시클릭 에스테르를 형성할 수 있다.
(PD1), (PD2) 및 (PD3) 내의 HO- 관능기(들)가 (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 보호되는 화학식 I의 화합물의 에스테르가 이들 전구약물을 제조하기에 유용한 중간체이다.
추가적인 생체 내 가수분해 가능한 에스테르는 포스포라미딕 에스테르, 및 또한 임의의 유리 히드록시기가 독립적으로 하기 화학식 (PD4)의 포스포릴 (npd는 1) 또는 포스피릴 (npd는 0) 에스테르를 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다.
의심할 바 없이, 포스포노는 -P(O)(OH)2이고; (1-4C)알콕시(히드록시)-포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 모노-(1-4C)알콕시 유도체이고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 디-(1-4C)알콕시 유도체이다.
이러한 에스테르의 제조에 유용한 중간체는 (PD1) 내의 -OH기 중 어느 하나 또는 모두가 독립적으로 (1-4C)알킬 (이러한 화합물은 또한 그 자체로 흥미있는 화합물임), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬 (이러한 페닐기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 보호되는 화학식 (PD4)의 기(들)를 함유하는 화합물을 포함한다.
따라서, (PD1), (PD2), (PD3) 및 (PD4)와 같은 기를 함유한 전구약물은 적절한 히드록시기(들)를 함유한 본 발명의 화합물과 적절히 보호된 포스포릴화제 (예를 들면, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 함유)와 반응시키고, 그 후 산화 (필요한 경우) 및 보호기 제거를 하여 제조할 수 있다.
기타 적절한 전구약물은 포스포노옥시메틸 에스테르 및 이것의 염을 포함하며, 예를 들면 R-OH의 전구약물은 하기와 같다.
본 발명의 화합물이 다수의 유리 히드록시기를 함유하고 있는 경우, 전구약물 관능성으로 전환되지 않은 기들은 보호되고 (예를 들어, t-부틸-디메틸실릴기를 사용함), 추후에 보호기 제거될 수 있다. 또한, 선택적으로 알콜 관능성을 포스포릴화 또는 디포스포릴화시키기 위해 효소에 의한 방법을 사용할 수 있다.
생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염이 형성될 수 있는 경우, 이는 통상적인 기술에 의해 달성된다. 따라서, 예를 들어 화학식 (PD1), (PD2), (PD3) 및/또는 (PD4)의 기를 함유한 화합물은 이온화하여 (부분적으로 또는 완전히) 적절한 수의 짝이온을 갖는 염을 형성할 수 있다. 따라서, 예로서, 생체 내에서 가수분해 가능한 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물이 두 개의 (PD4)기를 함유한다면, 전체 분자에 네 개의 HO-P 관능기가 존재하고, 이들 각각은 적절한 염을 형성할 수 있다 (즉, 전체 분자가 예를 들어, 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-나트륨 염을 형성할 수 있음).
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에 키랄 중심을 가진다. 제약학적으로 활성인 거울상 이성질체는 하기 화학식 IA의 것이다.
본 발명은 상기에 도시된 순수한 거울상 이성질체, 또는 5R 및 5S 거울상 이성질체의 혼합물 (예들 들면, 라세미 혼합물)을 포함한다. 거울상 이성질체들의 혼합물이 사용되는 경우, 동일한 질량의 제약학적으로 활성인 거울상 이성질체와 동일한 효과를 달성하기 위해 (거울상 이성질체들의 비에 따라) 더 많은 양이 필요할 것이다. 상기에 도시된 거울상 이성질체는 N-HET기의 성질에 따라 5(R) 또는 5(S) 거울상 이성질체일 수 있다 (예를 들어, -N-HET가 이미다졸인 경우, 5(S) 거울상 이성질체임).
게다가, 화학식 I의 일부 화합물은 다른 키랄 중심을 가지고 있을 수 있는데, 예를 들어 특정 술폭시드 화합물은 황 원자에서 키랄일 수 있다. 본 발명이 항균 활성을 갖는 모든 이러한 광학 및 부분입체 이성질체와 라세미 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다. 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성, 효소적 분할, 생체 내 변환 또는 크로마토그래프 분리에 의한 라세미 형태의 분할에 의함), 및 이후에 설명되는 항균 활성을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
또한, 화학식 I의 일부 화합물, 예컨대 특정 술폭시드 화합물은 시스- 및 트랜스-이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명이 항균 활성을 갖는, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명은 항균 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태와 관련이 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 가령 수화된 형태와 같이, 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 모든 이러한 용매화 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 동질 이상을 나타낼 수 있고, 본 발명은 항균 활성을 갖는 모든 이러한 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
앞서 설명하였듯이, 본 발명자들은 가장 통상적으로 사용되는 항생제에 내성인 것으로 알려진 유기체를 비롯한, 넓은 범위의 그람-양성 병원체에 대해서, 그리고 H. 인플루엔자 및 M. 카타르할리스와 같은 특정의 까다로운 그람 음성 균주에 대해 우수한 활성을 가지는 화합물의 범위를 발견하였다. 이들은 일반적으로 우수한 물리적 및/또는 약물 동력학적 특성을 갖고, 바람직한 독소 및 MAO 프로파일을 갖는다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며, 치환체 Q, HET (본 명세서에서 -N-HET로 기술될 수도 있음), T 및 상기 언급한 기타 치환체들은 상기에 개시된 값, 또는 임의의 하기하는 값을 갖는다 (적절하게는 이전 또는 이후에 개시되는 임의의 정의 및 실시태양과 함께 사용될 수 있음).
본 발명의 한 실시태양에서 화학식 I의 화합물이 제공되고, 또다른 실시태양에서 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 추가적인 또다른 실시태양에서 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르가 제공되고, 추가적인 또다른 실시태양에서 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서는, Q, HET (본 명세서에서 -N-HET로 기술될 수도 있음) 및 상기 언급한 기타 치환체들이 이전에 개시된 값을 갖고, T는 이전 및 이후에 (TA), (TB) 및 (TD) (즉, 이 실시태양에서 T는 (TC) 또는 (TE)가 아님)에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서는, Q, HET (본 명세서에서 -N-HET로 기술될 수도 있음) 및 상기 언급한 기타 치환체들이 이전에 개시된 값을 갖고, T는 이전 및 이후에 (TC), 특히 TC4에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서는, Q, HET (본 명세서에서 -N-HET로 기술될 수도 있음) 및 상기 언급한 기타 치환체들이 이전에 개시된 값을 갖고, T는 이전 및 이후에 (TA)에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서는, Q, HET (본 명세서에서 -N-HET로 기술될 수도 있음) 및 상기 언급한 기타 치환체들이 이전에 개시된 값을 갖고, T는 이전및 이후에 (TA) 및 (TC)에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
바람직하게는 Q는 Q1, Q2, Q4 및 Q6로부터 선택되고; 특히 Q1 및 Q2이며; 가장 바람직하게는 Q는 Q1이다.
바람직한 R1은 메틸이다.
(TAb)에서, (TAb1) 내지 (TAb5), 특히 (TAb2), (TAb3) 및/또는 (TAb5)가 바람직하고, 가장 바람직하게는 (TAb2) 및 (TAb5)이다. 또다른 실시태양에서는, (TAb)에서, (TAb2), (TAb3), (TAb5) 및 (TAb6)이 바람직하다. (TAb)의 상기 바람직한 값은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1 내에 존재하는 경우 특히 바람직하다.
(TAb)에서, -X1-에 대한 값이 2-원자 연결로서, 가령 -CH2NH-로 기재되는 경우, (TAbc)의 정의에서 이것은 화학식 (TAb1) 내지 (TAb6)의 군에 결합된 우측 부분 (여기서는 -CH2-)이고 -Y1-에 결합된 좌측 부분(여기서는 -NH-)인 것으로 이해된다. 유사하게, -Y1-가 2-원자 연결로서, 가령 -CONH-로 기재되는 경우, (TAbc)의 정의에서 이것은 -X1-의 우측 부분에 결합된 -Y1-의 좌측 부분 (여기서는 -CO-)이고 AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a 또는 AR3b 부분에 결합된 -Y1-의 우측 부분 (여기서는 -NH-)이다.
(TAb)에서 바람직하게는, R6은 수소 또는 (1-4C)알킬, 더욱 바람직하게는 수소이고, R4및 R5는 수소, 시아노, 포르밀, 브로모, 히드록시메틸, (1-4C)알킬, 메틸티오 및 히드록시이미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4및 R5중 하나는 (TAba1)기로부터 선택된다. (TAb)에서 더욱 바람직하게는, R4및 R5는 수소, 시아노, 포르밀, 브로모, 히드록시메틸, (1-4C)알킬 (특히 메틸), 메틸티오 및 히드록시이미노로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 바람직한 치환체를 갖는 (TAb2) 및/또는 (TAb5)가 가장 바람직하다.
(TC)에서, 의심할 바 없이 ()m1, ()n1및 ()o1는 각각 (-CH2-)m1, (CH2-)n1및 (-CH2-)o1를 나타낸다 (상기한 대로 임의로 치환됨).
(TC1) 내지 (TC4)의 정의에서, 별도의 실시태양으로 >A3-B3-는 (TC1) 내지 (TC3)에서 >N-CH2-가 아니다.
(TC1) 내지 (TC4) 및 추가적인 임의의 치환체의 상기 정의에서:
(i) ARc는 바람직하게는 AR2이고, 한가지 실시태양에서 추가적인 임의의 치환체는 바람직하게는 Rc에 대해 나열된 값으로부터 선택되지 않는다.
(ii) G에 대한 바람직한 값은 >N(Rc) 또는 >C(R11)(R12)이다. 또한 Rp가 수소인 경우, 특히 (TC4)에서 O 또는 S로서의 G가 바람직하다.
(iii) (TC4)가 피페라지닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노, 또는 테트라히드로피리딘-4-일인 것이 바람직하다.
(iv) >A3-B3-는 바람직하게는 (TC1) 내지 (TC3)에서 >C(Rq)-CH(Rr)-이다.
특히 Q1 또는 Q2에, 특별히 Q1에 존재하는 경우, 임의의 치환체 및 (TC)에서 정의된 기에 대한 바람직한 값은 화학식 (TC5) 내지 (TC11)의 고리이다.
상기 식에서 Rc는 이전에 또는 이후에 열거된 임의의 값을 갖는다.
특히 (TC5), (TC6), (TC7) 및 (TC9)이 바람직하고, Rc이 이전에 또는 이후에 열거된 임의의 값 (특히, 이후에 주어지는 바람직한 R13값을 갖는 R13CO-)을 갖는 (TC5)가 가장 바람직하다. (TC5)에서 Rc는 바람직하게는 (Rc2), 특히 이후에 주어지는 바람직한 R13값을 갖는 R13CO-에서 선택된다. (TC7)에서 Rc은 바람직하게는 (Rc3) 또는 (Rc4)군으로부터 선택된다.
(TC)에 대해서, 특히 Q1 또는 Q2, 특별히 Q1에 존재하는 경우, (TC)에 정의된 임의의 치환체 및 기에 대한 추가적인 바람직한 값은 화학식 (TC12) 및 (TC13)의 고리이다:
상기 식에서 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고, Rc, o1 및 n1은 본 명세서에서 정의된 임의의 값을 갖는다.
특히 Q1 또는 Q2, 특별히 Q1에 존재하는 경우, 바람직하게는 (TC12)는 (TC12a), (TC12b), (TC12c) 또는 (TC12d)이고, 바람직하게는 (TC13)은 (TC13a)이다:
상기 식에서 m 은 0,1 또는 2이다.
(TDa)에서, 특히 바람직한 값은 Q1 또는 Q2, 특별히 Q1에 존재하는 경우이다.
(TDb)에서 불안정한 안티-브레드트 (anti-Bredt) 화합물은 이 정의에서 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다 (즉, sp2탄소 원자가 다리목 위치를 향해 배향되어 있는 (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) 및 (TDb14)화학식을 갖는 화합물).
(TDb)에서 특히 바람직한 (TDb)의 값은 하기 화학식 (TDb4), (TDb8) 및/또는 (TDb9)의 것이고; Rc은 이전 또는 이후에 열거된 임의의 값을 갖는다. (TDb)의 값은 Q1 또는 Q2, 특별히 Q1에 존재하는 경우 특히 바람직하다.
(TE1) 내지 (TE3)에서, 특히 Q1 또는 Q2, 특별히 Q1에 존재하는 경우, (TE)에서 정의된 기에 대한 바람직한 값은 화학식 (TE1a, b), (TE2a) 및 (TE3a)에 의해 정의된다:
상기 식에서 G는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이다.
기타 치환체에 대한 바람직한 값 (적절하게는 이전 또는 이후에 개시된 임의의 정의 및 실시태양과 이용될 수 있다)은:
(a) -N-HET은 바람직하게는 화학식 (Ic), (Id) 또는 (If)이다. -N-HET는 더욱 바람직하게는 화학식 (Id) 또는 (If)의 것이다.
(b) 한 측면에서 바람직하게는 R2및 R3중 하나는 수소이고 나머지는 플루오로이다. 다른 측면에서 R2및 R3는 모두 플루오로이다.
(c) 또 다른 측면에서 R2및 R3중 하나는 수소 또는 플루오로이고 나머지는 Cl, CF3, Me, Et, OMe 및 SMe로부터 선택된다.
(d) (TC4)에서 바람직하게는 >A3-B3-는 >C=CH- 또는 >N-CH2-이다.
(e) 바람직하게는 Rc는 R13CO-이고 바람직하게는 R13은 (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬 (하나 또는 두 개의 히드록시기에 의해, 또는 (1-4C)알카노일기에 의해 임의로 치환된다), (1-4C)알킬아미노, 디메틸아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시메틸, (1-4C)알카노일메틸, (1-4C)알카노일옥시(1-4C)알킬, (1-5C)알콕시 또는 2-시아노에틸이다.
(f) 더욱 바람직하게는 R13은 1,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일, 1,2,3-트리히드록시프로프-1-일, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시, 메틸티오, 나프틸, t-부톡시 또는 2-시아노에틸이다.
(g) 특히 바람직하게는 R13은 1,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 1,2,3-트리히드록시프로프-1-일이다.
(h) 또다른 실시태양에서는, 특히 바람직하게는 R13은 1,2-디히드록시에틸, 히드록시메틸 또는 아세톡시메틸이다.
(i) 또다른 측면에서 바람직하게는, R13은 (1-1OC)알킬 [하나 이상의 히드록시에 의해 임의로 치환됨] 또는 R14C(0)0(1-6C)알킬이다. 더욱 바람직하게는, R13은 (1-4C)알킬 [하나 또는 두 개의 히드록시에 의해 임의로 치환됨] 또는 R14C(0)0(1-6C)알킬이다.
화학식 I의 화합물에 있어서, Rc-를 포함하는 본원의 임의의 정의에 존재하는 경우, 예컨대 (TC5) 또는 (TC9) 고리계가 있는 화합물에 존재하는 경우 Rc의 바람직한 값은 (Rc2)군의 값이다.
(Rc2c)의 정의에서 AR2 및 AR3를 함유하는 기 중 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b가 바람직하게는 제외된다.
어떤 기 위의 임의의 치환체 수가 달리 바람직하게 지정되어 있지 않은 경우, 임의의 치환체의 바람직한 수는 1이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 IB 또는 이것의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서 -N-HET는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일이고;
R1은 메틸이고;
R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
T는 (TAb1 내지 6), (TC5), (TC7), (TC9), (TC12), (TC13) 및 (TE1) 내지 (TE3)에서 선택된다.
추가적으로 본 발명의 특별히 바람직한 화합물은, T가 (TAb2 및 5), (TC5), (TC9), (TC12a 내지 d), (TC13a), (TE1a 및 b), (TE2a) 및 (TE3a)로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 IB, 또는 이것의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 염이다.
추가적으로 본 발명의 특별히 바람직한 화합물은, T가 (TAb2, 3, 5 및 6), (TC5), (TC12a, b 및 d) 및 (TC13a)로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 IB, 또는 이것의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 염이다.
추가적으로 본 발명의 특별히 바람직한 화합물은, T가 (TAb2 및 5), (TC5) 및 (TC9)로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 IB, 또는 이것의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 염이다.
앞서 다룬 측면들 및 바람직한 화학식 IB의 화합물에 있어서, (TC5), (TC7),및 (TC9)에서 바람직하게는 Rc는 (Rc2)에서 정의된 대로이고, 특히 R13CO-이다 (R13은 바람직하게는 (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬 (하나 또는 두 개의 히드록시기, 또는 (1-4C)알카노일기에 의해 임의로 치환됨), (1-4C)알킬아미노, 디메틸아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시메틸, (1-4C)알카노일메틸, (1-4C)알카노일옥시(1-4C)알킬, (1-5C)알콕시 또는 2-시아노에틸임). 더욱 바람직하게는, 상기에서 Rc는 (Rc2)에서 정의된 대로이고, 특히 R13CO-이다 (R13은 바람직하게는 (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬 (하나 또는 두 개의 히드록시기, 또는 (1-4C)알카노일기에 의해 임의로 치환됨).
앞서 다룬 모든 측면들 및 바람직한 화학식 IB의 화합물에 있어서, 적절하게는 특히 포스포릴 에스테르 (npd가 1인 화학식 (PD4)에 의해 정의됨)인 생체 내 가수분해 가능한 에스테르가 바람직하다.
상기 모든 정의에서 바람직한 화합물은 화학식 IA에 나타난 대로이다 (즉, 제약학적으로 활성인 거울상 이성질체임).
방법 섹션
본 발명의 추가적인 면에서는 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 하기 방법의 일부 과정에서는 원하지 않는 반응을 막기 위해 특정 치환체를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 숙련된 화학자라면 이러한 보호가 필요한 경우, 및 이러한 보호기가 배치될 수 있는 방법과 그후 제거하는방법을 알 수 있을 것이다.
보호기의 예를 위해 이에 관한 다수의 일반 교과서 중의 하나, 예를 들어 테오도라 그린 (Theodora Green)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (출판사: John Wiley 및 Sons)]을 참조한다. 보호기는 문제의 보호기를 제거하는데 적절하다고 숙련된 화학자에게 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자 내 다른 기들의 방해를 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어, 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하고 있는 경우, 본 명세서에서 언급된 반응의 일부에서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는, 예를 들면 아실기이며, 예를 들면, 아세틸과 같은 알카노일기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴메톡시카르보닐기, 또는 예를 들면 벤조일과 같은 아로일기이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면, 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예를 들면, 수산화 알칼리 금속, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 이용하여 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 이용하여 처리하여 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해, 또는 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)과 같은 루이스 산을 이용하는 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 적절한 또다른 보호기는, 예를 들어 히드라진을 이용하거나 또는 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민을 이용하는 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기를 위한 적절한 보호기는, 예를 들면 아실기이며, 예를 들면 아세틸과 같은 알카노일기, 예를 들면 벤조일과 같은 아로일기, 또는 예를 들면 벤질과 같은 아릴메틸기이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면 알카노일 또는 아로일기와 같은 아실기는 예를 들면, 수산화 알칼리 금속, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 이용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는, 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 이용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 이용하는 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
수지가 또한 보호기로서 사용될 수 있다.
보호기는 화학 분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하는 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법들은, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제조하도록 사용되는 경우, 본 발명의 추가적 특징으로 제공되고, 하기 대표적인 실시예에 의해 예시화된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 방법 (예를 들면, 문헌[Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March] 참조)에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기의 비제한적인 실시예에서 기술된다. 예를 들면, 중간체를 함유하는 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐 및 (데스-플루오로)페닐이 모두 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 또는 또다른 방법에 의하여, 예를 들어, (플루오로)페닐스태네인과, 예컨대 피란 또는 (테트라히드로)피리딘 화합물과의 반응에 의한 (T 기)-(플루오로)페닐 중간체의 제조는 또한 음이온 화학 (예를 들어, WO 97/30995 참조)에 의해 제조될 수 있다. 별법으로는, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술에 속하는 예시되는 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다. 필요한 출발 물질 또는 관련 화합물의 제조에 대한 정보 (필요한 출발 물질을 형성하도록 응용될 수 있음)는 하기의 특허 및 출원 공보에서 발견할 수 있고, 이들의 관련 공정 부분의 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다. 이들 참고 문헌은 W0 99/02525; W0 98/54161; W0 97/37980; W0 97/30981 (및 US 5,736,545); W0 97/21708 (및 US 5,719,154); W097/10223; W0 97/09328; W0 96/35691; W0 96/23788; W0 96/15130; W0 96/13502; W0 95/25106 (및 US 5,668,286); W0 95/14684 (및 US 5,652,238); W0 95/07271 (및 US 5,688,792); W0 94/13649; W0 94/01110; W0 93/23384 (및 US 5,547,950 및 US 5,700,799); W0 93/09103 (및 US 5,565,571, US 5,654,428, US 5,654,435, US 5,756,732 및 US 5,801,246); US 5,231,188; US 5,247,090; US 5,523,403; W0 97/27188; W0 97/30995; W0 97/31917; W0 98/01447; W0 98/01446; W0 99/10342; W0 99/10343; W0 99/11642; W0 99/64416; W0 99/64417; WO 00/21960; WO 01/40222; WO 01/81350 및 WO 01/98297; 유럽 특허 출원 번호 제0,359,418호 및 제0,609,905호; 제0,693,491 A1호 (및 US 5,698,574); 제0,694,543 A1호 (및 AU 24985/95); 제0,694,544 A1호 (및 CA 2,154,024); 제0,697,412 A1호 (및 US 5,529,998); 제0,738,726 A1호 (및 AU 50735/96); 제0,785,201 A1호 (및 AU 10123/97); 독일 특허 출원 번호 제DE 195 14 313 A1호 (및 US 5,529,998); 제DE 196 01 264 A1호 (및 AU 10098/97); 제DE 196 01 265 A1호 (및 AU 10097/97); 제DE 196 04 223 A1호 (및 AU 12516/97); 제DE 196 49 095 A1호 (및 AU 12517/97)이다.
하기 특허 및 출원 공보 또한 유용한 정보를 제공하고, 관련 방법 섹션의 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 이 참고 문헌은 FR 2458547; FR 2500450 (및 GB 2094299, GB 2141716 및 US 4,476,136); DE 2923295 (및 GB 2028306, GB 2054575, US 4,287,351, US 4,348,393, US 4,413,001, US 4,435,415 및 US 4,526,786), DE 3017499 (및 GB 2053196, US 4,346,102 및 US 4,372,967); US 4,705,799; 유럽 특허 출원 번호 제0,312,000호; 제0,127,902호; 제0,184,170호; 제0,352,781호; 제0,316,594호이다.
숙련된 유기 화학자는 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻기 위해 상기 참고문헌 및 그 중의 실시예 및 본 명세서의 실시예에 포함되고 언급된 정보를 사용하고 응용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 하기 공정 (a) 내지 (g)에 의해 제조할 수 있다는 것을 제공한다 (여기서, 달리 지시가 없는 한 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다):
(a) 화학식 I의 또다른 화합물의 치환기 Q 내의 치환체를 변형하거나, 또는 화학식 I의 또다른 화합물의 치환기 Q 내로 새로운 치환체를 도입하는 공정, 예를 들면, (i) 화학식 I의 화합물의 관능기를 또다른 관능기로 치환하거나, 화학식 I의 화합물을 (ii) 산화시키거나 또는 (iii) 환원시키거나, (iv) 화학식 I의 화합물에 반응기를 첨가하거나 또는 (v) 화학식 I의 화합물의 반응기를 제거하거나, (vi) 화학식 I의 변형된 화합물로 화학식 I의 화합물을 복분해하거나, 또는 (vii) 화학식 I의 이성질체 화합물로 화학식 I의 화합물을 재배열시키고 (반응식 I은 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄); 또는
(b) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물과의 반응 공정 (반응식 II는 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄):
(상기 식에서, Y는 치환 가능한 기 (클로로 또는 메실레이트와 같이 미리 형성될 수 있거나, 또는 예를 들면 미쯔노부 조건하에서 현장에서 발생될 수 있음)임)
HET
(상기 식에서, (이미 치환되고 임의적으로 보호된 화학식 (Ia) 내지 (If)의) HET는 HET-H 유리-염기 형태 또는 유리 염기 형태로부터 형성된 HET-음이온임); 또는
(c) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 에폭시드와의, 또는 하기 화학식 VI의 관련 화합물과의 반응 공정 (반응식 III은 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄):
Q-Z
(상기 식에서, Z는 이소시아네이트, 아민 또는 우레탄기임)
(상기 식에서, 에폭시드기는 말단 C-원자의 이탈기로서 및 내부 C-원자의 보호된 히드록시기로서 작용함)
(상기 식에서, 내부 C-원자의 히드록시기는 예를 들어, 아세틸기로 통상적으로 보호되고, 말단 C-원자의 이탈기 Y는 통상적 이탈기, 예를 들어 클로로- 또는 메실록시-기임); 또는
(d) (i) 팔라듐(0)과 같은 전이 금속에 의한 촉매를 사용하여 하기 화학식 VII의 화합물을, 연결이 sp2탄소 원자 (D = CH=C-Lg (여기서, Lg는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 이탈기이거나; 또는 헥크 반응 조건하에서 수행되는 반응의 경우 Lg는 또한 수소일 수도 있음))를 통하거나 또는 연결이 N 원자 (D = NH)를 통하는 (TA) 내지 (TE)에 의해 정의된 바와 같은 T 치환체를 제공하기에 적절한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이것의 유사체와 커플링하는 공정 (반응식 IV는 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄):
(상기 식에서, Y'는 상기에서 정의된 바와 같은 HET기이고, X는 치환가능한 치환체, 예컨대 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시임)
(상기 식에서, T1및 T2는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 모두 D와 함께 상기에 기재된 바와 같이 T 형태의 고리를 형성할 수 있음)
(d) (ii) 팔라듐(0)과 같은 전이 금속에 의한 촉매를 사용하여 하기 화학식 VIIA의 화합물을, 화합물 [아릴]-X (여기서 X는 치환가능한 치환체, 예컨대 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시, 또는 이들의 유사체임)와 커플링하는 공정 (반응식 IV는 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄):
(상기 식에서, Y'는 상기에서 정의된 바와 같은 HET기임);
(e) N-HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 아지드 (화학식 II에서 Y가 아지드인 경우)를 통한 치환된 아세틸렌 또는 가려진 아세틸렌 (예컨대 비닐 술폰, 니트로올레핀 또는 에나민, 또는 치환된 시클로헥사-1,4-디엔 유도체)과의 고리 첨가 공정에 의한 추가적인 가능성이 있다 (반응식 II는 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄);
(f) N-HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물 (즉, 이것의 최초 및 중간체의 치환된 히드라존인 HY' 및 HY" (또는 이들의 짝 염기)로부터 제거될 수 있는 두 개의 치환체 (Y' 및 Y")에 의해 메틸기 상에서 추가로 동일 탄소 위치에서 치환되는 메틸 케톤인 아렌술포닐히드라존)과의 합성 공정에 의한 추가적인 가능성이 있다 (반응식 V는 적절한 범위의 방법으로부터 나온 실시예를 나타냄);
<화학식 II>
(상기 식에서, Y=NH2(1차 아민)임)
(g) N-HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 아지드를 통한 예를 들면, 실온에서 수성 알코올 용액 중의 Cu(I)의 촉매작용을 사용하는 말단 알킨과의 고리 첨가에 의해 위치 선택적 합성이 수행되어 4-치환된 1,2,3-트리아졸을 제공하는 고리 첨가 공정에 의한 추가적인 가능성이 있다;
<화학식 II>
(상기 식에서, Y는 아지드임)
그 후, 필요하다면 (i) 임의의 보호기를 제거하는 공정, (ii) 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 공정, (iii) 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 공정에 의한다.
주된 합성 경로는 하기의 반응식 I 내지 VI에 예시 (Q는 페닐이고, T, R1=(1-4C)알킬, R2, R3 및 A는 본 명세서에서 정의된 유사 치환체와 관련하여 정의됨)된다. 본 발명의 화합물은 이들 반응식으로부터 응용된 유사한 화학에 의해 제조될 수 있다. 반응식 II 내지 VI은 또한 각각 아지드 (관련 히드록시 화합물로부터 제조됨) 및 아민 (예를 들어, 아지드로부터 제조됨)을 통한 1,2,3-트리아졸의 제조를 나타낸다.
탈보호, 염 형성 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성은 각각 구체적인 최종 공정 단계로서 제공될 수 있다.
N-연결 헤테로사슬은 물론 전체 합성 중 초기에 제조될 수 있고, 그후 다른 관능기를 변화시킬 수 있다.
Y가 치환가능한 기인 경우, Y에 대한 적절한 값은, 예를 들면 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다.
반응 조건 및 반응물에 대한 일반적인 기준은 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Jerry March (출판사: J. Wiley & Sons), 1992]에서 얻을 수 있다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차, 예컨대 본 방법 섹션, 실시예 섹션에 기재된 절차에 의해, 또는 일반적인 유기 화학자의 기술 범위의 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다. 또한, 특정의 적절한 출발 물질의 제조를 기재하는 특정 참고문헌이 제공되며, 이들의 예로는, 국제 특허 출원 공개 제WO 97/37980호가 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 참고문헌에 기재된 방법과 유사한 방법들이 또한 일반적인 유기 화학자에 의해 사용되어 필요한 출발 물질을 얻을 수도 있다.
(a) 치환체를 다른 치환체로 변환하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 알킬티오기는 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기로 산화시킬 수 있거나, 시아노기는 아미노기로 환원시킬 수 있거나, 니트로기는 아미노기로 환원시킬 수 있거나, 히드록시기는 메톡시기로 알킬화시킬 수 있거나, 히드록시기는 아릴티오메틸 또는 헤테로아릴티오메틸기로 티오메틸화 (예를 들면, 문헌[Tet. Lett., 585, 1972] 참조)시킬 수 있거나, 카르보닐기는 티오카르보닐기로 변환 (예를 들면, 러썬 (Lawsson) 반응물을 사용)시킬 수 있거나, 또는 브로모기는 알킬티오기로 변환시킬 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조에서, 최종 단계로서 한 Rc기를 다른 Rc기로 변환시킬 수도 있으며, 예를 들면, Rc가 수소인 화학식 (TC5) 기의 아실화가 있다.
(b) (i) 반응 (b) (i) (Y가 초기에 히드록시인 경우)은 미쯔노부 조건하에서 예를 들면, THF와 같은 유기 용매 중의 트리-n-부틸포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)의 존재하에서, 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 수행된다. 미쯔노부 반응의 세부 사항은 문헌[Tet. Letts., 31, 699, (1990)]; 문헌[The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656] 및 문헌[Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes,Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164]에 포함되어 있다.
Y가 히드록시인 화학식 II의 화합물은 본 명세서에 언급된 참고문헌에 (특히, 보호기를 논의한 상기 섹션에) 기재된 바와 같이 얻을 수 있으며, 예를 들면, 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 식에서, R21은 (1-6C)알킬 또는 벤질이고, R22는 (1-4C)알킬 또는 -S(O)n(1-4C) 알킬 (n은 0, 1 또는 2)이다. 바람직하게는, R22는 (1-4C)알킬이다.
특히, 화학식 (II), (X) 및 (XI)는 당업자에 의해, 예를 들면, 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 국제 특허 출원 공개 번호 제W0 95/07271호, 제W0 97/27188호, 제WO 97/30995호, 제WO 98/01446호 및 제WO 98/01447호에 의해 제조될 수 있고, 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상업적으로 입수가능하지 않다면, 화학식 III의 화합물은 표준 화학 기술로부터 선택되는 절차에 의해 제조될 수 있으며, 상기 기술은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사하거나, 또는 실시예에 기재된 절차와 유사하다. 예를 들면, 표준 화학 기술은 문헌[Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, B. J. Wakefield]에 기재된 바와 같다.
(b) (ii) 반응 (b) (ii)는 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 알콕시드 또는 히드록시드, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기, 또는 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자바이시클로-[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기의 존재하에 편리하게 수행되고, 상기 반응은 또한 바람직하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드에서 25 내지 60 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
Y가 클로로인 경우, 화학식 II의 화합물은 Y가 히드록시 (히드록시 화합물)인 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 히드록시 화합물을 티오닐 클로라이드와 실온에서 반응시켜 임의로 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매에서 환류시키거나, 또는 히드록시 화합물을 디클로로메탄 중의 탄소 테트라클로라이드/트리페닐포스핀과 0 ℃ 내지 실온의 범위에서 반응시킨다. Y가 클로로 또는 요오도인 화학식 II의 화합물은 또한 Y가 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 II의 화합물을 THF와 같은 적절한 유기 용매 중의 염화리튬 또는 요오드화리튬 및 크라운 에테르와 실온의 범위에서 반응시켜 환류하여 제조할 수 있다.
Y가 (1-4C)알칸술포닐옥시 또는 토실레이트인 경우, 화학식 II의 화합물은 히드록시 화합물을 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 약 염기의 존재하에 (1-4C)알칸술포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Y가 포스포릴 에스테르 (예컨대, (PhO)2-P(O)-O-) 또는 Ph2-P(O)-O-인 경우, 화학식 II의 화합물은 표준 조건하에서 히드록시 화합물로부터 제조될 수 있다.
(c) 반응 (c)는 적절하고 유사한 출발 물질을 얻을 수 있는 방법을 기재한 하기의 참고문헌에 기재된 방법과 유사한 조건하에서 수행된다.
반응 (c)는 HET-H가 약산 헤테로사슬 (예컨대 트리아졸 또는 테트라졸)인 화합물에 특히 적절하다.
Z가 이소시아네이트인 화학식 Q-Z의 화합물은 숙련된 화학자에 의해, 예를 들면 문헌[Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578] 및 문헌[Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. Z가 우레탄인 화학식 Q-Z의 화합물은 숙련된 화학자에 의해, 예를 들면 국제 특허 출원 공개 번호 제WO 97/30995 및 제WO 97/37980호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
반응 (c)와 유사한 반응은 Z가 아민기인 Q-Z가 에폭시드 (임의로 유기 염기의 존재하에서)와 반응하고, 그 산물이 예를 들면, 포스겐과 반응하여 옥사졸리디논 고리를 형성하도록 수행될 수 있다. 이러한 반응 및 출발 물질의 제조는 유사한 반응 및 제조를 기재한 상기에서 언급한 참고문헌과 함께 일반적인 화학자의 기술 범위 내에 있다.
화학식 V의 에폭시드는 대응하는 하기 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
특정한 이러한 에폭시드 및 알켄 중간체는 신규하고 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공된다. 비대칭성 에폭시화는 필요한 광학 이성질체를 제공하는데 사용될 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 에폭시드로부터 얻을 수 있고, 별법으로는, 화학식 VI의 화합물은 각각의 경우에서 합성의 상대적 용이함에 따라 화학식 V의 에폭시드에 대한 전구 물질로서 사용될 수 있다. 숙련된 화학자는 화학식 V의 에폭시드 및 화학식 VI의 화합물이 구조적으로 동등하고 이들 사이의 선택은 입수가능성, 편의성 및 비용에 따라 결정될 수 있음을 알 수 있다.
(d) 대응하는 아릴 유도체 및 아렌, 헤테로아렌, 올레핀, 알킨 또는 아민에서의 C-C 또는 N-C 결합을 형성하기 위한 전이 금속 촉매에 의한 커플링 반응은 통상적인 조건 (예를 들면, 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524]; 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 22457-2483]; 문헌[D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287-305]; 문헌[S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303] 참조)하에서 수행된다. 반응 (d) (ii)는 문헌[Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684]에 기재된 조건하에서, 또는 상기에서 언급한 문헌에 기재된 유사한 통상적인 조건에서 편리하게 수행될 수 있다. 이러한 절차에서 바람직한 X의 형태는 브롬이다.
(e) 대응하는 아지드로부터 1,2,3-트리아졸을 형성하기 위한 고리첨가 반응은 통상적인 조건하에서 수행된다. Y가 아지드인 화학식 II의 화합물은 본 명세서에서 언급한 참고문헌에 (특히, 상기에서 보호기를 논의한 섹션에) 기재된 바와 같이, 예를 들면 Y가 히드록시 또는 메실레이트인 대응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.
(f) 1,2,3-트리아졸을 형성하기 위해 Y가 NH2인 화학식 II의 아민과 아렌술포닐 히드라존과의 반응은 문헌[Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo and Kiyosi: "Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-triazoles." Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986), 59(1), 179-83]; 문헌[Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hida and Nobuko: 1,2,3-Trihetero 5-membered heterocyclic compounds, EP 103840 A2 19840328]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이탈기 Y' 및 Y"는 클로로 또는 아민과의 반응 과정에서 아렌술포닐 히드라존으로부터 제거될 수 있는 임의의 기타 기일 수 있다. 숙련된 화학자는 유사한 반응을 사용하여 방법 (c)의 화학식 IV의 화합물과의 반응과 같은 관련된 방법에 혼입하기에 적절한 기타 치환된 트리아졸을 제조할 수 있음을 또한 알 수 있다.
(g) Y가 N3인 화학식 II의 아지드의 화학식 I의 위치 선택적 4-치환된 1,2,3-트리아졸 화합물을 제공하기 위한 Cu(I) 촉매작용을 사용하는 말단 알킨과의 반응을 예를 들면, 문헌[V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
임의의 보호기의 제거, 제약학적으로 허용가능한 염의 형성 및/또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 형성은 표준 기술을 사용하는 일반적인 유기 화학자의 기술 범위 내에 있다. 게다가, 이들 단계에 대한 세부 사항, 예를 들어 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 전구 약물의 제조는 이들 에스테르에 대한 상기 섹션 및 하기의 비제한적인 실시예의 일부에 제공된다.
화학식 I의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 광학적으로 활성인 출발 물질 (예를 들면, 적절한 반응 단계의 비대칭적인 유도에 의해 형성됨)을 사용하는 상기의 절차 중 하나를 수행하거나, 또는 표준 절차를 사용하는 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분할하거나, 또는 부분입체이성질체 (생성된 경우)를 크로마토그래피로 분리하여 얻을 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 순수한 위치이성질체 (regioisomer)가 필요한 경우, 출발 물질로 순수한 위치이성질체를 사용하는 상기의 절차 중 하나를 수행하거나, 또는 표준 절차를 사용하는 위치이성질체 또는 중간체의 혼합물을 분할하여 얻을 수 있다.
본 발명의 추가적인 특징에 따르면, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가적인 특징에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 항균 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 약제로 사용하기 위한, 항균제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공하고, 인간과 같은 온혈 동물에게 항균 효과를 발생시키는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이것의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 제약학적으로 허용가능한 염 (이하, 이 섹션에서 제약 조성물과 관련된 "본 발명의 화합물"로 지칭함)을 사용하기 위해, 특히 감염 치료에서, 제약 조성물로서의 표준제약학적 통례에 따라 정상적으로 제제화된다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이것의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적절한 형태 (예를 들어, 정제, 로렌지 (lozenge), 시럽 또는 엘릭시르 (elixir)), 국소 사용에 적절한 형태 (예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 눈-적제 (eye-drop)와 같은 투여에 적절한 형태, 흡입에 의한 투여에 적절한 형태 (예를 들면, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 주입에 의한 투여에 적절한 형태 (예를 들면, 미분 분말), 또는 비경구 투여에 적절한 형태 (예를 들면, 정맥 내, 피하, 설하 또는 근육 내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌약)일 수 있다.
본 발명의 화합물에 더하여, 본 발명의 제약 조성물은 또한 다른 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들면, β-락탐, 마크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 및/또는 다른 항감염제 (예를 들면, 항진균 트리아졸 또는 암포테리신)로부터 선택되는 하나 이상의 공지된 약물을 (즉, 공-제제화를 통해) 포함하거나 또는 (동시에, 연속적으로 또는 개별적으로) 공-투여할 수 있다. 이들은 카르바페넴, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴을 포함하여 치료 유효성을 넓힐 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 살균성/투과성-증진 단백질 (BPI) 산물 또는 유출 펌프 억제제와 함께 공-제제화되거나 또는 공-투여되어 항균제에 내성이 있는 박테리아 및 그람 음성균에 대한 활성을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 제약 부형제를 사용하는 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다. 정맥 내로 투여하기 위한 제약 조성물은 바람직하게는 (예를 들면 안정성을 증진시키기 위해) 적절한 살균제, 항산화제 또는 환원제, 또는 적절한 금속이온 은폐제를 함유할 수 있다.
정제의 제제화를 위한 적절한 제약학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들면 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알겐산과 같은 과립 및 붕해제, 전분과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제의 제제화는 코팅하지 않거나 또는 코팅하여 위장관 내에서 이들의 붕해 및 활성 성분의 순차적인 흡수를 변형시키거나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외관을 증진시키며, 각각의 경우 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 사용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아라비아 고무와 같은 하나 이상의 현탁제; 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산 (예를 들면, 폴리옥스에틸렌 스테아레이트)과의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 산물, 또는 에틸렌 옥시드와 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물과의 축합 산물과 같은 분산제 및 습윤제와 함께 미분된 분말 형태의 활성 성분을 일반적으로 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미료 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일) 중에, 또는 광유 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시켜 제제화시킬 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 감미제 및 향미료는 맛있는 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가로 보존될 수 있다.
물의 첨가로 수성 현탁액을 제조하기에 적절한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것들로 예시화되어 있다. 감미제, 향미료 및 착색제와 같은 추가적인 부형제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 (oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 유성상은 올리브유 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액상 파라핀과 같은 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화제는, 예를 들면 아라비아 고무 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 발생 검, 콩, 레시틴, 에스테르 또는 헥시톨 무수물 (예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트) 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥시드와 상기 부분적인 에스테르의 축합 산물과 같은 천연 발생 포스파티드일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제, 향미료 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있고, 또한 점활제, 보존제, 향미료 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 또한 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 이는 상기에서 언급한 하나 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁제를 사용하는 공지된 절차에 따라 제제화시킬 수 있다. 무균 주사용 제제는 또는 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 용해도 증진제, 예를 들면 시클로덱스트린이 사용될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고상 또는 액상 액적을 함유하는 에어로졸인 활성 성분을 분산시키도록 배치된 통상적인 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성의 플루오르화된 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상적인 에어로졸 추진제가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분산시키도록 편리하게 배치된다.
제제화를 위한 추가 정보는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위한 하나 이상의 부형제와 합한 활성 성분의 양은 치료받는 개체 및 투여의 구체적인 경로에 따라 필수적으로 변한다. 예를 들면, 인간에게 경구로 투여하기 위한 제제는 일반적으로 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 화합된 50 mg 내지 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단일 투여 형태는 일반적으로 약 200 mg 내지 약 2 g의 활성 성분을 포함할 수 있다. 투여 경로 및 투여 체계에 대한 추가 정보는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본 발명의 적절한 제약 조성물은 단일 투여 형태, 예를 들면 본 발명의 화합물을 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 100 mg 내지 1 g으로 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여에 적절한 것이다. 본 발명의 화합물을 50 mg 내지 800 mg, 바람직하게는 100 mg 내지 500 mg의 범위로 함유하는 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥 내, 피하 또는 근육 내 주입, 예를 들면 본 발명의 화합물을 0.1 % w/v 내지 50 % w/v (1 mg/ml 내지 500 mg/ml)으로 함유하는 주입에 적절한 것이다.
각 환자는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg의 정맥 내, 피하 또는 근육 내 1일 용량을 받을 수 있으며, 조성물은 1일 당 1 내지 4 회 투여된다. 정맥 내, 피하 및 근육 내 용량은 일시 주입으로 제공될 수 있다. 다르게는, 정맥 내 용량은 일정한 기간에 걸쳐 연속 주입으로 제공될 수 있다. 다르게는, 각 환자는 1일 비경구 용량과 대략 동일한 1회 경구 용량을 받을 수 있으며, 조성물은 1일 당 1 내지 4 회 투여된다.
상기의 기타 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서도 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 별도의 바람직한 실시태양이 또한 적용된다.
생물학적 활성
본 발명의 제약학적으로 허용가능한 화합물은 표준 그람-양성 유기체에 대한 시험관 내 우수한 활성의 스펙트럼을 갖는 유용한 항균제이며, 이를 사용하여 병원균에 대한 활성에 대해 스크리닝하였다. 주지된 바와 같이, 본 발명의 제약학적으로 허용가능한 화합물은 헤모필루스 (haemophilus) 및 모락셀라 (moraxella) 균주와 함께, 엔테로코쿠스, 뉴모코쿠스 및 에스.아우레우스 (S.aureus) 및 응고효소음성 스타필로코쿠스의 메티실린 내성 균주에 대한 활성을 나타낸다. 특정 화합물의 항균 스펙트럼 및 효능은 표준 시험 시스템에서 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 (항균) 특성은 또한, 예를 들면 표준 기술을 사용하여 경구 및(또는) 정맥 내로 온혈 포유동물에게 화합물을 투여하는 통상적인 시험에서 생체 내에서 입증되고 분석될 수 있다.
하기 결과는 표준 시험관 내 시험 시스템 상에서 얻은 것이다. 활성은 104CFU/스팟의 종균 사이즈를 이용하는 아가-희석 기술에 의해 측정된 최소 억제 농도 (MIC)로서 제시된다. 일반적으로 화합물은 0.01 내지 256 ㎍/㎖ 범위의 활성이다.
스타필로코쿠스는 아가 상에서 104CFU/스팟의 종균 및 37 ℃의 인큐베이션 온도에서 24시간 동안, 즉 메티실린 내성의 발현을 위한 표준 시험 조건을 사용하여 시험하였다.
스트렙토코쿠스 및 엔테로코쿠스는 5 % 탈-피브린화된 말 혈액으로 보충시킨 아가 상에서 104CFU/스팟의 종균 및 37 ℃의 인큐베이션 온도에서 5 % 이산화탄소의 대기 중에서 48시간 동안 시험하였으며, 혈액은 시험 유기체 중 일부의 성장을 위해 요구된다. 파스티디오우스 그람 음성 유기체는 5x104CFU/웰의 종균을 이용하고, 헤민 및 NAD로 보충시키고, 37 ℃에서 24 시간 동안 호기적으로 성장시킨 뮐러-힌톤 배지 (Mueller-Hinton broth)에서 시험하였다.
유기체 MIC (㎍/㎖)
실시예 1 참고예 1
스타필로코쿠스 아우레우스: MSQSMRQR 2 2
4 2
스트렙토코쿠스 뉴모니아 0.5 1
0.5 1
스트렙토코쿠스 표진스 1 1
헤모필루스 인플루엔자 2 4
모락셀라 카타르할리스 2 2
MSQS = 메티실린 감응성 및 퀴놀론 감응성MRQR = 메티실린 내성 및 퀴놀론 내성
MAO-A에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088]에 기재된 바와 같이 효모에서 발현되는 인간 간 효소를 기초로 한 표준 시험관 내 분석을 사용하여 시험하였다. 20 mM로부터 0.04 μM로의 연속 2 배 희석을 사용하여 Ki 값을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 아세트아미노메틸 또는 치환되지 않은 아졸릴메틸 또는 히드록시메틸 같은 C-5 측쇄를 갖는 공지 기술의 유사체와 비교할 때 감소된 MAO-A 효능을 보인다. 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia) 내지 (If)의 HET기가 치환되지 않은 유사체와 비교할 때 감소된 MAO-A 효능을 보인다.
비교를 위해, 실시예 1을 참고예 1의 화합물 (WO 01/81350, 실시예 82 참조) 및 참고예 2 (WO 97/09328, 실시예 63 참조)와 비교하였다.
참고예 1
참고예 2
결과 MAO-A Ki (μM)
실시예 1 16
참고예 1 3.6
참고예 2 0.5
일반적으로 MAO 활성은 MAO-A 및 MAO-B 효소 모두에서의 활성을 포함한다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 두 효소 모두에 대한 바람직한 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 범위에 포함되는 하기 기술되는 특정 중간체 및/또는 참고예는 또한 유용한 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 추가적인 특징으로 제공된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나 이에 의해 제한되는 것은 아니며, 달리 언급되지 않으면:
(i) 증발은 진공에서 회전 증발기에 의해 수행되고, 마무리 과정은 여과에 의한 잔류 고체의 제거 후에 수행되었고;
(ii) 작업은 실온에서 수행되며, 이는 일반적으로 18 내지 26 ℃의 범위이고, 달리 언급되지 않거나 당업자가 불활성 분위기 하에서 작업하지 않는 한 공기를 배출시키지 않았고;
(iii) 칼럼 크로마토그래피 (플래시 과정에 의함)는 화합물을 정제하는데 사용하였으며, 달리 언급되지 않으면 머크 키에셀겔 (Merck Kieselgel) 실리카 (아트. 9385) 상에서 수행되었고;
(iv) 수율은 예시적으로 주어진 것이며 반드시 최대 가능 수치인 것은 아니며;
(v) 본 발명의 최종 생성물의 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 일반적으로 확인되고 [양성자 자기 공명 스펙트럼은 달리 언급되지 않으면 300 MHz의 장 세기에서 작동하는 바리안 게미니 (Varian Gemini) 2000 스펙트로미터 또는 250 MHz의 자장에서 작동하는 브루커 (Bruker) AM250 스펙트로미터를 사용하여 DMSO-d6에서 측정하였으며, 화학적 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 제시되며 (δ스케일), 피크 다중성은 s (단일선), d (이중선), AB 또는 dd (이중선의 이중선), dt (3중선의 2중선), dm (다중선의 2중선), t (3중선), m (다중선), br (광역)로 제시되며, FAB (fast-atom bombardment) 질량 분석 데이타는 일반적으로 전기분무로 플래트폼 (Platform) 스펙트로미터 (마이크로매스 (Micromass)에 의해 공급됨) 수행을 사용하여 얻어지고, 적절한 경우에는 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하였다];
(vi) 각 중간체는 이어지는 단계에서 필요한 표준으로 정제하였고, 지정된 구조의 정확성을 확인하는데 충분한 세부 사항으로 특성화시켰고; 순도는 HPLC, TLC 또는 NMR에 의해 분석하였고, 동일성은 적절한 경우 IR (infra-red) 분석, 질량 분석 또는 NMR 분석에 의해 측정하였고;
(vii) 하기와 같은 약어가 사용될 수 있다:
NOE는 원자핵 오버하우저 (Overhauser) 효과; DMF는 N,N-디메틸포름아미드;DMA는 N,N-디메틸아세트아미드; TLC는 박막 크로마토그래피; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; MPLC는 중압 액체 크로마토그래피; DMSO는 디메틸술폭시드; CDCl3는 중수소화된 클로로포름; MS는 질량분석기; ESP는 전기분무; EI는 전자 충격; CI는 화학적 이온화; APCI는 대기압 화학 이온화; EtOAc는 에틸 아세테이트; MeOH는 메탄올; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드; THF는 테트라히드로퓨란; TFA는 트리플루오로아세트산이다.
실시예 1: (5R)-3-[4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
밀봉된 마이크로웨이브 반응 튜브에서 (5R)-3-[4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온 (0.35 g, 1.0 mmol; 중간체 1)을 건조 1,4-디옥산 (4 ml) 중의 5,6,7,8-테트라클로로-2,9-디메틸-1,4-디히드로-1,4-에테노나프탈렌 (0.64 g, 2.0 mmol)과 혼합하였다. 튜브를 170 ℃에서 20 분 동안 스미스 (Smith) 마이크로웨이브 반응기에 위치시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 전달하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5 %의 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4- 및 5-메틸 위치 이성질체 혼합물을 얻었다. 추가로 이 혼합물을 키랄 칼럼 (키랄셀 (chiralcel) OD) 상에서 이소프로판올/헥산 (1:1)으로 분리하여 표제생성물을 얻었다 (74 mg).
MS (ESP): 391.18 (MH+) (C18H19FN403S)
대응하는 5-메틸 화합물과 비교하여 트리아졸 잔기 상의 4-메틸 치환이 확인되었으며, 이는 또다른 합성 경로를 통해 별도로 합성되었고 그 구조는 NOE 실험으로 확인하였다. 5-메틸 위치 이성질체는 7.53 ppm에서 트리아졸 잔기의 H-4를 나타낸다.
참고: 본 명세서에 보고된 4- 및 5-치환된 1,2,3-트리아졸들은 일반적으로 트리아졸 잔기의 H-5 및 H-4의1H-공명에 대한 화학적 이동 상의 차이에 기초하여 구별됨을 본 발명자들은 발견했다. H-5는 모든 실시예에서 H-4 보다 현저하게 낮다 (문헌[G. Alonso, M. T. Garcia-Lopez, G. Garcia-Munoz, R. Madronero and M. Rico, J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 1269-1272]).
중간체 1: (5R)-3-[4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4일)-3-플루오로페닐]-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온 (2.3 g, 6.5 mmol) (WO 01/81350 참조)를 메탄올/에틸아세테이트(1:1, 100 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml)에 용해된 과요오드산나트륨 (1.75 g, 8.2 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 여과하여 대부분의 염을 제거하였고, 진공하에서 메탄올을 증발시켰다. 이어서, 얻어진 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 아세톤/헥산 (2:1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 2.18 g의 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 351.34 (MH+) (C15H15FN403S)
실시예 2: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-이소프로필)-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아지도메틸) 옥사졸리딘-2-온 (중간체 2) (0.5 g, 1.36 mmol) 및 (2-메틸-1-메틸렌프로필)페닐 술판 디옥시드 (0.72 g, 3.42 mmol) (문헌[S. Chodroff and W. F. Whitmore, J. Am. Chem. Soc. 72, 1073-1075, 1950])를 압력 튜브에서 5 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 디클로로메탄으로 희석하고, 헥산/아세톤 (1:1)으로 용출하여 실리카겔 칼럼 상으로 충진하였다. 생성물을 함유하는 단편들을 모으고, 용매를 진공에서 증발시키고, 생성물을 디클로로메탄/헥산으로부터 침전시켜 214 mg (36 %)의 무색 고체를 얻었다.
MS (ESP): 435.16 (MH+) (C20H23FN404S)
트리아졸 잔기 상의 4-치환을 NOE 연구에 의해 확인하였다.
중간체 2: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아지도메틸) 옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아지도메틸) 옥사졸리딘-2-온 (WO 01/81350 A1; WO 02/081470 A1) (7 g, 20.9 mmol)을 디클로로메탄 (200 ml)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 용액 (15.4 g, 70 %, 62.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하고, 이를 실온에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 나트륨 티오술페이트 용액으로 세척한 후, 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산/아세톤 (3:2)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래프를 수행하여 6.75 g (88 %)의 표제 화합물을 얻었다.
MS (ESP): 367.1 (MH+) (C15H15FN4O4S)
실시예 3: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸)-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 3) (2.20 g, 6.14 mmol)을 건조 메탄올 (30 ml)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (1.59 g, 12.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 1,1-디클로로아세톤 톨루엔술포닐히드라존 (2.0 g, 6.75 mmol) (문헌[Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi, "Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-triazoles.", Bulletin of the Chemical Society of Japan (1986), 59(1), p179-83])을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조생성물을 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.9 g의 표제 화합물을 얻었다.
MS (ESP): 425.12 (MH+) (C18H18F2N404S)
중간체 3: (5S)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아지도메틸)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (WO 01/81350 A1) (7 g, 18.2 mmol)을 물 (15 ml) 및 아세토니트릴 (150 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (5.73 g, 21.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 단편을 증발시켜 거의 건조 상태로 하고, 에테르성 HCl로 처리하여 백색 고체의 표제 화합물 (5.03 g, 70 %)의 히드로클로라이드 염을 침전시켰다.
MS(ESP): 359 (MH+) (C15H16F2N204S)
실시예 4: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 3) (20.7 mg, 0.057 mmol), N-[(1E)-1-(디클로로메틸)펜틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (중간체 4) (25 mg, 0.074 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.171 mmol)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (16.6 mg)을 얻었다.
MS (APPI): 465.9 (MH-) (C21H24F2N404S)
중간체 4: N'-[(1E)-1-(디클로로메틸)펜틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드
1,1-디클로로헥산-2-온 (중간체 5) (45.3 mg, 0.27 mmol) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (50 mg, 0.27 mmol)을 프로피온산 (0.5 ml)에 첨가하고, 그 다음에 4 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이 후, 반응 혼합물을 5 분 동안 100 ℃로 가열하고, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 헥산 (20 ml)을 첨가하고, 침전물을 질소하에서 여과하여 표제 화합물 (39.5 mg)을 수득하였다.
중간체 5: 1,1-디클로로헥산-2-온
마그네슘 (727 mg, 29.9 mmol)을 무수 에테르에 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1-브로모부탄 (3.9 g, 28.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 그리냐드 (Grignard) 시약을 형성시켰다. 이어서, 2,2-디클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (중간체 6) (5 g, 27.2 mmol)을 첨가하고, 반응이 일어나도록 밤새 실온에서 교반시켰다. 에테르를 진공에서 제거한 후, 오일을 3 토르 (Torr)의 진공 하에서 90 ℃에서 증류하여 정제하였다.
중간체 6: 2,2-디클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (7.94 g, 81.4 mmol) 및 K2CO3(17.2 g, 124.1 mmol)을 물 (70 ml) 및 톨루엔 (70 ml) 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 디클로로아세틸 클로라이드 (10 g, 67.85mmol)을 적가하고, 반응이 일어나도록 밤새 실온으로 데웠다. 톨루엔을 수집한 후, 이어서 수성 층을 EtOAc (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 생성물 (10.8 g)을 얻었다.
실시예 5: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-에틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 7) (85.5 mg, 0.25 mmol), N'-[(1E)-]-(디클로로메틸)프로필리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (중간체 8) (10 mg, 0.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.13 ml, 0.7 mmol)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물 (71 mg)을 얻었다.
MS (APPI): 421.30 (MH+) (C19H20F2N404S)
중간체 7: (5S)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아미노메틸) 옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 2) (3 g, 8.2 mmol)을 아세토니트릴/물 (10:1, 50 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (2.6 g, 9.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 질소 전개를 하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 상으로 가하고, 아세토니트릴/물 (15:1 내지 5:1)로 용출하여 표제 화합물 (2.67 g)을 얻었다.
MS (ESP): 341 (MH+) (C15H17FN204S)
중간체 8: N'-[(1E)-1-(디클로로메틸)펜틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드
1,1-디클로로부탄-2-온 (CAS 등록 번호 2648-56-8) (210 mg, 1.49 mmol) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (268 mg, 1.49 mmol)을 프로피온산 (3 ml)에 첨가하고, 5 시간 동안 80 ℃로 가열한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 헥산 (20 ml)을첨가하고, 침전물을 질소하에서 여과하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
실시예 6: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 7) (2.67 g, 7.8 mmol)을 건조 메탄올 (100 ml)에 용해/현탁시켰다. 디이소프로필에틸 아민 (5.4 ml, 31 mmol)을 첨가하고, 이를 0 ℃로 냉각시켰다. α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (2.9 g, 9.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데우면서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 아세톤/헥산 (1:1 내지 2:1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 정제시켜 무색 고체인 표제 화합물 2.04 g (64 %)을 얻었다.
MS(ESP): 407.09 (MH+) (C18H19FN404S)
실시예 7: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
디옥산 중의 (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (문헌[Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Yoshida, Toshihiko; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu; Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49 (4), 353-360]) (1 g, 2.83 mmol) 및 5,6,7,8-테트라클로로-1,4-디히드로-2,9-디메틸-1,4-에테노나프탈렌 (2.7 g, 8.49 mmol)의 용액을 48 시간 동안 105 ℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 얻었다.
MS (ESP): 394.44 (MH+) (C17H20FN503S)
실시예 8: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
아세톤 (40 ml) 중 25 % 물의 용액 중의 (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 9) (1.1 g, 2.9 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.02 g, 8.7 mmol) 혼합물에 오스뮴 테트록시드 (2-메틸-2-프로판올 중의 2.5 중량% 용액 0.132 ml)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반시켰다. 이를 포화 중아황산나트륨 (50 ml)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (5 x 100 ml)으로 추출시켰다. 결합된 유기 층을 포화 중아황산나트륨 (100 ml)으로 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세틸 중의 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.55g)을 얻었다.
MS (ESP): 410.27 (MH+) (C17H20FN504S)
실시예 9: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄/메탄올/물 (90:48:6 ml)의 혼합물 중 (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 9) (3.0 g, 8.1 mmol) 및 폴리스티렌 트리페닐포스핀 (16 g, 24.2 mmol)의 현탁액을 48 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 여과 후에, 중합체를 디클로로메탄 (3x150 ml) 중의 10 % 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 건조 농축시켜 원하는 아민 (3.2 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥사졸리디논 (3.0 g, 8.7 mmol)인 이 아민을 디이소프로필에틸아민 (6 ml, 34.8 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (5.1 g, 17.4 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 용출시켜 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물 (2.2 g)을 얻었다.
MS(ESP): 412.02 (MH+) (C17H19F2N5O3S)
중간체 9: (5R)-5-(아지도메틸)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥사졸리디논
및 중간체 10: (5R)-5-(아지도메틸)-3-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
디클로로메탄/메탄올/물 (45:24:3 ml)의 혼합물 중의 (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (0.82 g, 2.11 mmol) 및 폴리스티렌 트리페닐포스핀 (5.6 g, 8.5 mmol)의 현탁액을 15 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 여과 후에, 중합체를 디클로로메탄 (3x50 ml) 중의 10 % 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 건조 농축시켜 원하는 아민 (0.65 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
아세톤 (200ml) 중의 25 % 물의 용액 중의 (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 11) (8.8 g, 24.8 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (12.0 g, 102.6 mmol)의 혼합물에 오스뮴 테트록시드 (2-메틸-2-프로판올 중의 2.5 중량% 용액 3 ml)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반시켰다. 실시예 8에 기술된 바와 같은 마무리 및 크로마토그래피로 술폭시드 (4.0 g) 및 술폰 (3.8 g) 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9에 대한 분석 데이타:
MS (ESP): 372.10 (MH+) (C14H15F2N503S)
중간체 10에 대한 분석 데이타:
MS (ESP): 388.37 (MH+) (C14H15F2N503S)
중간체 11: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 12) (15 g, 45.5 mmol)을 트리에틸아민 (9.6 ml, 68 mmol) 및 디클로로메탄 (200 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드 (4.6 ml, 59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 실온으로 데웠다. 물 (200 ml)을 첨가한 후, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이 중간체를 건조 DMF (120 ml)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (11.8 g, 181 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 디클로로메탄 (700 ml)으로 희석하고, 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 16 g의 표제 화합물을 얻었다.
MS (ESP): 356.37 (MH+) (C14H15F2N502S)
중간체 12:(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
N-(3,5-디플루오로-4-티오모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (WO 0232857 A1; WO 0198297 A2) (31.5 g, 86.4 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (95 ml, THF 중의 1 M) 및 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트 (14.5 g, 79.7 mmol)을 중간체 25에 기술된 바와 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (19.4 g)을 얻었다.
실시예 10: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 10) (0.82 g, 2.11 mmol) 및 폴리스티렌 트리페닐포스핀 (5.6 g, 8.5 mmol)의 현탁액을 실시예 9에 기술된 바와 같이 반응시켜 중간체 아민인 (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온 (0.65 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이 아민 (0.63 g, 1.75 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (0.9 ml, 5.2 mmol) 및α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (0.77 g, 2.62 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (350 mg)을 얻었다.
MS (ESP): 428.0 4(MH+) (C17H19F2N5O4S)
실시예 11: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[4-(1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온 (WO 9854161 A1) (0.723 g, 2.11 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (1.47 ml, 8.44 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (0.78 g, 2.64 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 0 % 내지 3 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 백색 고체인 표제 화합물 0.456 g (53 %)를 얻었다.
MS (APCI): 409.10 (MH+) (C18H21FN404S)
실시예 12: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-2,5-디히드로티엔-3-일)-3-플루오로페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 13) (200 mg, 0.50 mmol) 및 요오드화구리(I) (39 mg, 0.20 mmol)를 건조 1-메틸-2-피롤리디논 (2 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 위치시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.05 mmol)을 첨가한 후, 1-메틸-2-피롤리디논 (2 ml) 중의 트리부틸(1,1-디옥소-2,5-디히드로티엔-3-일)스태네인 (문헌[Bew, Sean P.; Sweeney, J. B., Synthesis (1994), (7), p698]) (263 mg, 0.65 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 일 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 수성 플루오르화칼륨 1M (150 ml) 및 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 아이솔루트 (Isolute) HM-N (2 g) 상으로 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1.5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 20 mg (10 %)을 얻었다.
MS(ESP): (MH)+393.0 (C17H17FN404S)
중간체 13: (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (15 ml) 중의 (5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 14) (0.50 g, 1.81 mmol) 용액에 실버 트리플루오로아세테이트 (0.52 g, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 요오드 (0.55 g, 2.17 mmol)를 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 이를 밤새 교반시켰다. 16 시간 이후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 추가의 실버 트리플루오로아세테이트 (0.38 g, 1.72 mmol) 및 요오드 (0.27 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 추가 24 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 여액을 진공하에서 농축하여 표제 생성물 0.31 g을 얻었다.
MS (ESP): 403 (MH+) (C13H12FIN402)
중간체 14: (5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (WO 0194342) (0.77 g, 3.57 mmol), α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (1.28 g, 4.58 mmol) 및N,N-디이소프로필에틸아민 (3.20 ml, 18.35 mmol)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 0.71 g을 얻었다.
MS (ESP): 277 (MH+) (C13H13FN4O2)
실시예 13: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐-옥사졸리딘-2-온 (중간체 15) (0.35 g, 0.985 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.23 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (0.33 g, 1.18 mmol)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 백색 고체인 표제 화합물을 0.34 g (83 %) 얻었다.
MS (APCI) : 421.0, 423.0 (MH+) (C16H14BrFN602)
중간체 15: (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
N-({(5S)-3-[4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (WO 9731917 A1) (7.5g, 18.9 mmol)을 메탄올 (25 ml) 및 수성 HCl 용액 (6 M, 25 ml)에 용해시켰다. 이를 14 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 고형 탄산나트륨을 사용하여 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 150 ml)로 추출하고, 항산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (4.65 g, 13.1 mmol)을 얻었다. 이 생성물을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 진행시켰다.
MS (ESP): 355.24 및 357.25 (MH+) (C13H12BrFN402)
실시예 14: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 15) (1 g, 3.4 mmol)을 디이소프로필 에틸아민 (2.34 ml, 13.6 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (1.2 g, 4.12 mmol)와 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.45 g)을 얻었다.
MS (ESP): 358 (MH+) (C16H16FN702)
중간체 16: (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 17) (2.0 g, 6.30 mmol)을 메탄올/에틸 아세테이트 (50 ml, 1:1)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10 %, 0.2 g) 상에서 실온 및 정상압에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 셀리트 (celite)를 통해 여과하고, 감압력 하에서 농축시켜 고체의 표제 화합물 1.02 g 을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (ESP): 292 (MET+) (C13H14FN502)
중간체 17: (5R)-5-(아지도메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플로오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(메탄술포닐)메틸]-옥사졸리딘 2-온 (중간체 18) (5.0 g, 13.5 mmol)을 DMF (45 ml)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (1.75g, 27.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰다. 이를 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 백색 고체인 생성물 (4.1 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESP): 318 (MH+) (C13H12FN702)
중간체 18: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[메탄술포닐메틸]옥사졸리딘 2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 19) (4.0 g, 13.7 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (3.08 ml, 23.3 mmol)을 첨가한 후, 이어서 메틸술포닐 클로라이드 (1.27 ml, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 주입하고, 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 고체인 표제 생성물 (5.1 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESP): 371 (MH+) (C14H15FN405S)
중간체 19: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
[3-플루오로-4-(4-메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 20) (56 g, 0.17 mol), 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS) (1M/THF, 200 ml, 0.20 mol) 및 R-(-)-글리시딜 부티레이트 (25 ml, 0.18 mol)를 하기 중간체 25에 기술된 절차에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트 중의 0 내지 40 % 아세톤으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 한 후, 아세톤/에틸 아세테이트/클로로포름/헥산 (300 ml/100 ml/100 ml/500 ml)으로 밤새 트리튜레이션(trituration)하여 회색 고체인 표제 화합물 (33.9 g, m.p. 190.2 내지 192.0 ℃)을 얻었다.
중간체 20: [3-플루오로-4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르
3-플루오로-4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐아민 (중간체 21) (34.8 g, 0.181 mol) 및 벤질 클로로포르메이트 (34 mL, 0.238 mol)을 하기 중간체 26에 대한 절차에 따라 반응시켰다. 얻어진 조생성물을 진공에서 건조시키고, 클로로포름/헥산 (250 ml/500 ml)으로 트리튜레이션하여 무색의 고체인 표제 화합물 (56 g)을 얻었다.
중간체 21: 3-플루오로-4-(4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐아민
1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-4-메틸-[1,2,3]-트리아졸 (중간체 22) (38.3 g, 0.173 mol) 및 SnCl2·2H2O (200 g, 0.886 mol)을 중간체 27에 기술된 바와 같이 반응시켜 회색 고체인 조 표제 화합물 (31.9 g)을 얻었으며, 이를 다음 반응에서직접 사용하였다.
중간체 22: 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-4-메틸-[1,2,3]-트리아졸
DMF (3.4 ℓ) 중의 4-메틸-[1,2,3]-트리아졸 (60 g, 0.72 mol), K2HP04(250 g, 1.44 mol) 및 3,4-디플루오로니트로벤젠 (80 ml, 0.723 mol)의 혼합물을 2.5 일 동안 N2하에서 85 ℃에서 교반시켰다. 진공에서 DMF를 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5 % 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 밝은 황색 고체인 표제 화합물 (38.3 g, 24 %)을 얻었다. 다른 두 이성질체 역시 분리되었다.
실시예 15: (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온 (중간체 23) (1.2 g, 4.1 mmol)을 디이소프로필 에틸아민 (2.8 ml, 16.4 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (1.5 g, 4.9 mmol)와 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 생성물 (0.41 g)을 얻었다.
MS (ESP): 358 (MH+) (C16H16FN702)
중간체 23: (5S)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 24) (1.8 g, 5.67 mmol)을 중간체 16에 기술된 바와 같이 수소화시켰다. 디클로로메탄 중의 3 내지 7 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (1.28 g)을 얻었다.
MS (ESP): 292 (MH+) (C13H14FN502)
중간체 24: (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(메탄술포닐)메틸]-옥사졸리딘-2-온 (중간체 24A) (5.432 g, 14.7 mmol), 나트륨 아지드 (1.092 g, 16.6 mmol) 및 18-크라운-6 (0.069 g, 0.26 mmol)을 3.75 시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 물 (200ml)로 주입하고, 디클로로메탄(3x100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 한번 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 무색 고체인 표제 화합물 (3.7 g)을 얻었다.
MS (ES+): 318.34 (MH+) (C13H12FN702)
중간체 24A: (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(메탄술포닐)메틸]-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (100 ml) 및 트리에틸아민 (6.0 ml, 43 mmol) 중의 (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 25) (10.08 g, 34.5 mmol)을 0 ℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (3.2 ml, 41 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 데웠다. 추가의 피리딘 (50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (3.2 ml, 41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우도록 하였고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 조 표제 화합물 (5.49 g)을 얻었다.
MS (ES+): 371.23 (MH+) (C14H15FN405S)
중간체 25: (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
무수 THF (1.35 ℓ) 중의 [3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 26) (72.9 g, 0.224 mol)에 LiHMDS (THF 중 1M, 250 ml, 0.250 mol)를 -78 ℃에서 N2하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 그 다음에 R-(-)-글리시딜 부티레이트 (32 ml, 0.226 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 교반시켰다. 이를 에틸 아세테이트 (1ℓ) 및 물 (250 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 250 ml) 및 염수 (2 x 250 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 약 400 ml로 농축시켰다. 헥산 (1 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 무색 고체인 표제 화합물 (52.3 g, m.p. 190.5 내지 192.5 ℃)을 얻었다.
중간체 26: [3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]카르밤산 벤질 에스테르
THF (1 ℓ) 중의 3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아민 (중간체 27) (50.8 g, 0.265 mol) 용액에 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (375 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 (48 ml, 0.336 mol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 N2하에서 교반시키고, 실온으로 데우고, 2 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 대략 반의 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (1 ℓ)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 (2x), 염수 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 (300 ml/200 ml)으로부터의 재결화로 표제 화합물 (73.0 g, m.p. 152.6 내지 154.9 ℃)을 얻었다.
중간체 27: 3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸- 페닐아민)
에탄올 (800 ml) 중의 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-메틸-1,2,4-트리아졸 (중간체 28) (56.6 g, 0.255 mol) 및 SnCl2·2H2O (292 g, 1.29 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 N2하에서 70 ℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 상으로 주입하고, pH를 NaHCO3(고체)를 첨가하여 약한 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 염수 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 고체인 표제 화합물을 (48.8 g) 얻었다.
중간체 28: 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-메틸-1,2,4-트리아졸
3-메틸-1,2,4-트리아졸 (34.5 g, 0.416 mol) 및 3,4-디플루오로니트로벤젠 (46 ml, 0.416 mol)을 중간체 22에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 헥산 중의 5 내지 50 % 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화를 하여 밝은 황색 결정인 표제 화합물 (41.3 g, m.p. 113.8 ℃ 내지 114.3 ℃)을 얻었다.
다른 두 이성질체 또한 분리하였다.
실시예 16: (5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르발데히드 옥심)-이미다졸-1-일]페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르발데히드 옥심)-이미다졸-1-일]페닐]-5-[아미노메틸]-옥사졸리딘-2-온 (중간체 29) (1.18 g, 3.68 mmol)을 60 ml 메탄올에 슬러리화시키고, 얼음물 수조로 냉각시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (2.6 ml, 15 mmol)을 첨가하였다. N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.30 g, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 7.5 내지 10 % 메탄올 구배로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.71 g)을 얻었다.
MS (APCI): 386.2 (MH+) (C17H16FN703)
10.96 및 11.65 (옥심 이성질체, s, 1H).
중간체 29: (5S)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르발데히드 옥심)이미다졸-1-일]페닐]-5-[아미노메틸]-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드 옥심)이미다졸-1-일]페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 29A) (1.53 g, 4.44 mmol)을 폴리스티렌 트리페닐포스핀 (6.08 g, 9.2 mmol)과 실시예 9의 아민에 대해 기술한 것과 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (1.18 g)을 얻었다.
MS (ES+): 320.33 (MH+) (C14H14FN503)
중간체 29A: (5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드 옥심)이미다졸-1-일]페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.23 g, 17.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1.47 g, 10.6 mmol)을 메탄올 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml) 중의 (5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)이미다졸-1-일]페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 29B, 3.34 g, 10.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18 시간 후, 디클로로메탄 (200 ml) 및 (100 ml)을 첨가하고, 수성 층을 2 회 디클로로메탄으로 추출하고, 합해진 유기 층을 1 회 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 고체인 표제 화합물 (1.53 g)을 얻었다.
MS (ES+): 346.27 (MH+) (C14H12FN703)
중간체 29B: (5R) 3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)이미다졸-1-일]페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
(5R) 3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)이미다졸-1-일]페닐]-5-[(메탄술포닐)메틸]-옥사졸리딘-2-온 (중간체 29C, 6.601 g, 17.2 mmol), 나트륨 아지드 (1.37 g, 21 mmol) 및 18-크라운-6 (0.050 g, 0.19 mmol)의 용액을 중간체 24에서 기술한 바와 같이 반응시켰다. 수성의 마무리로 무색 고체인 조 표제 화합물 (3.35 g)을 얻었다.
MS (ES+): 331.30 (MH+) (C14H11FN603)
중간체 29C: (5R) 3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)이미다졸-1-일]페닐]-5-[(메탄술포닐) 메틸]-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (100 ml) 중의 (5R) 3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)이미다졸-1-일]페닐]-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 29D, 5.42 g, 17.8 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민 (3.0 ml, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (2.45 g, 21.4 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 데웠다. 디클로로메탄을 진공 하에서 제거하고, 잔류 고체를 물 (100 ml) 및 디에틸 에테르 (100 ml)의 혼합물에서 트리튜레이션하였다. 여과 및 고체의 세척으로 황갈색 고체인 조 표제 화합물 (6.62 g)을 얻었으며, 이를 초가 정제 없이 사용하였다.
MS(ES+): 384.23 (MH+) (C15H14FN306S)
중간체 29D: (5R) 3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)이미다졸-1-일]페닐]-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온
[3-플루오로-4-[(4-디메톡시메틸)이미다졸-1-일]페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 29E) (364.5 g, 0.946 mol)를 질소 하에서 44 ℃에서 THF (6.4 L)에 용해시켰다. 이를 -78 ℃로 냉각시키고, 리튬 비스-트리메틸실릴아미드 (THF 중 1M, 995 ml)를 적당한 속도로 적가하여 온도가 -74 ℃를 초과하지 않았다. 첨가 후, 40 분 동안 계속 교반한 후, R-(-) 글리시딜 부티레이트 (144 g, 0.933 mol)을 20 분 동안 적가하고, 이를 추가 3 시간 동안 교반시킨 후, 이어서 밤새 실온에 놓는다. 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거시키고, 잔류물을 물 (4 L)에 녹이고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 조 중간체 (5R) 3-[3-플루오로-4-[(4-디메톡시메틸)이미다졸-1-일]페닐]-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온의 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, THF/물 (2.4 L, 5:1)에 용해시켰다. 농축된 HCl (100 ml)을 첨가하고, 이를 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 물 (1.4 L)을 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수성 용액 (4 L)으로 주입하였다. 이를 1 시간 동안 교반하고, 밤새 방치하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시키고, 에틸 아세테이트 (3 L)로부터 재결정화하여 무색 고체인 표제 화합물 (148.8 g)을 수득하였다.
MS (ES+): 306.26 (MH+) (C14H12FN304)
중간체 29E: [3-플루오로-4-[(4-디메톡시메틸)이미다졸-1-일]페닐]-카르밤산 벤질 에스테르
[3-플루오로-4-[(4-디메톡시메틸)이미다졸-1-일]페닐아민 (중간체 29F) (251.7 g, 1.026 mol)을 THF (2 L)에 용해시키고, -5 ℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 (156.15 g, 1.544 mol)을 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트 (227 g, 1.33 mol)를 4 ℃ 미만으로 온도가 유지되는 속도로 적가하였다. 이를 2 시간 동안 교반시키고, 그 다음에 밤새 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 물 (5 L)로 주입하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 고체인 표제 화합물 (385.2 g)을 얻었다.
중간체 29F: [3-플루오로-4-[(4-디메톡시메틸)이미다졸-1-일]페닐아민
1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-4-(디메톡시메틸)-1H-이미다졸 (중간체 29G) (110 g, 0.391 mol)을 메탄올/물 (1.65 L, 10:1)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10 %, 12 g)을 첨가하고, 이를 환류시켰다. 히드라진 (50 ml)을 여러번 나누어 첨가하고, 1 시간 동안 계속 가열하였다. 이를 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 얼음물 (800 ml)에서 재현탁시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 고체인 표제 화합물 (85.2 g)을 얻었다.
중간체 29G: 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-4-(디메톡시메틸)-1H-이미다졸
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드 (중간체 30) (361.7 g, 1.538 mol)을 건조 메탄올 (1700 ml)에서 현탁시켰다. 트리메틸오르토포르메이트 (340 g, 2 mol) 및 황산수소나트륨 (8 g)을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물 중의 탄산나트륨 용액 (10%, 200 ml)을 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반시켰다. 이를 물 (4 L)로 희석하고, 2 시간 동안 방치시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 고체인 표제 화합물 (402.4 g)을 얻었다.
중간체 30: 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드
디메틸술폭시드 (700 ml) 중의 4(5)-H-이미다졸-3-카르복스알데히드 (153.8g, 1.6 mol), 3,4-디플루오로니트로벤젠 (267 g, 1.68 mol) 및 탄산칼륨 (442 g, 3.2 mol)의 혼합물을 8 시간 동안 90 ℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (4 L)로 희석하고, 30 분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 고체인 표제 화합물 (369.1 g)을 얻었다.
MS (ES+): 236.1 (MH+) (C10H6FN303)
실시예 17: (5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)-이미다졸-1-일]페닐]-5-[(4-펜틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)-이미다졸-1-일]페닐]-5-[아지도메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 29B) (0.507 g, 1.54 mmol) 및 1-헵틴 (0.82 ml, 6.1 mmol)을 래들리 카로셀 (Radley's Carousel) 튜브에 위치시켰다. 무수 1,4-디옥산 (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 질소 하에서 110 ℃로 가열시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 10 mg의 생성물을 얻었다.
MS (APCI): 427.2 (MH+) (C21H23FN603)
실시예 18: (5R)-3-{3-플루오로-4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{4-[4-(tert-부틸(디메틸)실릴옥시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 31) (1.4 g, 2.88 mmol)을 테트라히드로퓨란 (15 ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.2 ml, THF 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 이 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (50 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄 중의 3 내지 6 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.36 g)을 얻었다.
MS (ESP): 373 (MH+) (C17H17FN6O3)
중간체 31: (5R)-3-{4-[4-(tert-부틸(디메틸)실릴옥시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-{4-[4-(tert-부틸(디메틸)실릴옥시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 32) (1.78 g, 4.23 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (2.9 ml, 17 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (1.5 g, 5 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 생성물 (1.41 g)을 얻었다.
MS (ESP): 487 (MH+) (C23H31FN603Si)
중간체 32: (5S)-3-{4-[4-(tert-부틸(디메틸)실릴옥시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{4-[4-(tert-부틸(디메틸)실릴옥시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (WO 9928317, WO 9910343, WO 9731917) (2.0 g, 4.17 mmol)을 중간체 16에 기술된 바와 같이 반응시켜 고체인 표제 화합물(1.8 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
MS (ESP): 421 (MH+) (C20H29FN4O3Si)
실시예 19: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 33) (0.67 g, 2.30 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (1.61 ml, 2.77 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (0.75 g, 2.5 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.24 g)을 얻었다.
MS (ESP): 357.37 (MH+) (C17H17FN602)
중간체 33: (5S)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 34) (1.02 g, 3.21 mmol)을 폴리스티렌-결합 트리페닐포스핀 (8.5g, 12.8 mmol)과 실시예 9에서 중간체 아민에 대해 기술한 바와 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (0.67 g, 2.30 mmol)을 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
MS (APCI): 291.2 (MH+) (C14H15FN402)
중간체 34: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온
나트륨 아지드 (0.596 g, 9.08 mmol) 및 18-크라운-6 (0.025 g, 0.095 mmol)을 DMF (8.5 ml) 중의 {(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸 메탄술포네이트 (WO 01/81350 A1) (3.161 g, 8.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 질소 분위기 하에서 90 ℃로 가열시켰다. 이를 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 주입하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 고체인 표제 화합물 (1.94 g)을 얻었다.
MS (ESP): 317.13 (MH+) (C14H13FN602)
실시예 20: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]옥사졸리딘-2-온 (5.5 g, 19.9 mmol) (문헌[Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 361-367])을 트리에틸아민 (11.1 ml, 79.6 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (6.6 g, 22 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (4.2 g)을 얻었다.
MS (ESP): 343.38 (MH+) (C16H15FN6O2)
실시예 21: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 35) (0.45 g, 1.49 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (1.04 ml, 5.96 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (0.55 g, 1.87 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 1 % 내지 3 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 생성물 (0.45 g)을 얻었다.
MS (ESP): 368 (MH+) (C17H14FN702)
중간체 35: (5S)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 36) (0.88 g, 2.7 mmol)을 중간체 16에 대해 기술한 바와 같이 수소화시켰다. 디클로로메탄 중의 3 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.46 g)을 얻었다.
MS (ESP): 302 (MH+) (C14H12FN502)
중간체 36: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
{(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-[메틸술포닐옥시메틸]-옥사졸리딘-2-온 (중간체 37) (1.1 g, 2.89 mmol)을 DMF (12 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (0.38g, 5.18 mmol)을 첨가하고, 이를 3 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰다. 이를 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 생성물 (1 g)을 얻었다.
MS (ESP): 328 (MH+) (C14H10FN702)
중간체 37: {(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-[((메틸s술포닐)옥시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (7 ml) 중의 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 38) (0.44 g, 1.45 mmol)의 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.95 mmol)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.21 g, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 주입하고, 층들을 분리하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 생성물 (0.40 g)을 얻었다.
MS (APCI): 381 (MH+) (C15H13FN405S)
중간체 38: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5- (히드록시메틸) 옥사졸리딘-2-온
테트라히드로퓨란 (10 ml) 중의 벤질 3-플루오로-4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)페닐카르바메이트 (중간체 39) (0.71 g, 2.11 mmol)를 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (1.37 ml, 헥산 중 1.6 M)을 질소 하에서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, (R)-글리시딜부티레이트 (0.30 ml, 1 ml 테트라히드로퓨란 중 2.11 mmol)을 적가하였다. 온도를 서서히 실온으로 상승시키고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이를 수성 염화암모늄 용액 (4 M)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 내지 순수한 에틸 아세테이트)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.45 g)을 얻었다.
MS (ESP): 303 (MH+) (C14H11FN403)
중간체 39: 벤질 3-플루오로-4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)페닐카르바메이트
티오닐 클로라이드 (0.23 ml)를 DMF (20 ml) 중의 벤질 4-[4-(아미노카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐카르바메이트 (중간체 40) (0.76 g, 2.14 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 데우고, 1 시간 동안 교반시켰다. 이를 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물 (0.71 g)을 얻었다.
MS (ESP): 337 (MH+) (C18H13FN402)
중간체 40: 벤질4-[4-(아미노카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐카르바메이트
1-(4-{[벤질옥시카르보닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복시산 (1.1 g, 3.1 mmol) (중간체 41) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBob) (1.61 g, 3.1 mmol)을 디클로로메탄 (25 ml)에 슬러리화시키고, 트리에틸아민 (0.43 ml, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 과잉의 에탄올 중 암모니아 용액 (2 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물에 녹였다. 이를 1 M의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 그 다음에 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중의 0 내지 1 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.82 g)을 얻었다.
MS (ESP): 355 (MH+) (C18H15FN403)
중간체 41: 1-(4-{[벤질옥시카르보닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복시산
에틸 1-(4-{[벤질옥시카르보닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (J. Med. Chem, 2000, 43, 5, p953) (1.33g, 3.45 mmol)을 에탄올/물 (1/1, 80 ml)에 녹이고, 테트라히드로퓨란 (10 ml)을 첨가한 후, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 155 ml)을 첨가하고, 이를 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 유기 용매를 제거하고, 수성 용액을 1 M의 수성 염산으로 산성화시켰다. 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켜 표제 생성물 (1.1 g)을 얻었다.
MS (ESP): 356 (MH+) (C18H14FN304)
실시예 22: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4- 메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (E-이성질체)
(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (E-이성질체) (중간체 43) (1.00 g, 2.84 mmol) 및 5,6,7,8-테트라클로로-2,9-디메틸-1,4-디히드로-1,4-에테노나프탈렌 (1.82 g, 5.67 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (4 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 스미스 마이크로웨이브 반응기 (퍼스날 케미스트리 (Personal Chemistry)) 중의 밀봉된 튜브에서 30 분 동안 180 ℃에서 가열시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물과 대응하는 5-메틸 트리아졸 위치 이성질체를 함께 얻었다. 이 혼합물을 헥산 중의 20 % 2-프로판올로 용출하여 키로셀 (Chirocel) AD 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 0.342 g (31 %)의 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI): 393.14 (MH+) (C18H21FN403S)
실시예 23: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (Z-이성질체)
(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (Z-이성질체) (중간체 42) (1.00 g, 2.84 mmol) 및 5,6,7,8-테트라클로로-2,9-디메틸-1,4-디히드로-1,4-에테노나프탈렌 (1.82 g, 5.67 mmol)을 실시예 22에 기술된 바와 같이 반응시켜 0.370 g (33 %)의 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI): 393.14 (MH+) (C18H21FN4O3S)
중간체 42: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (Z-이성질체)
중간체 43: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (E-이성질체)
(5R)-3-(3-플루오로-4-테트라히드로-2H-티오피란-4-일페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (WO 0281468 A1) (0.987 g, 3.0 mmol)을 건조 디클로로메탄 (40 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.50 ml, 3.60 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.26 ml 3.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 실온으로 데웠다. 이를 추가 70 분 동안 교반시킨 후, 물 (40 ml)를 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조키시고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 중간체 메실레이트를 무수 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (0.292 g, 4.50 mmol)을 첨가하고, 이를 60 분 동안 85 ℃에서 교반시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 내로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜 중간체 아지드의 담황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 (15 ml), 메탄올 (20 ml) 및 물 (20 ml)의 혼합물에 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 과요오드산나트륨 (0.642 g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이를 여과하고, 진공에서 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성 용액을 에틸 아세테이트 (80 ml)로 추출하고, 나트륨 티오술페이트 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축하여 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 0.983 mg (93 %)의 표제 생성물을 수득하였다. 이 혼합물 (11.4 g)을 헥산 중의 50% 2-프로판올로 키로셀 OD 상에서 크로마토그래피를 하였다. 용출된 제1 생성물은 Z-이성질체(6.212 g)이었고, 제2 생성물은 E-이성질체 (2.714 g)이었다.
MS (APCI): (Z-이성질체) 353.07 (MH+) (C15H17FN403S)
MS (APCI): (E-이성질체) 353.07 (MH+) (C15H17FN403S)
실시예 24: (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[테트라히드로-2H-티오피란-4-일-3,5-디플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온 (중간체 44) (1.98g, 6 mmol)을 디이소프로필에틸 아민 (4.2 ml, 24 mmol) 및 α,α-디클로로아세톤 토실히드라존 (2.1 g, 7.1 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 2.13 g의 표제 화합물을 얻었다.
MS (ESP): 395.2 (MH+) (C18H20F2N402S)
중간체 44: (5S)-5-(아미노메틸)-3-[테트라히드로-2H-티오피란-4-일-3,5-디플루오로페닐]-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-(디플루오로페닐)-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (6.5 g, 18.3 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (5.8 g, 22.0 mmol)을 중간체 3에서 기술한 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하고, 헥산에서 트리튜레이션하여 무색 고체인 표제 화합물 (1. 98 g)을 얻었다.
MS (ESP): 329.37 (MH+) (C15H18F2N202S)
중간체 45: (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-(디플루오로페닐)-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-(디플루오로페닐)-5-[(메탄술포닐)메틸]옥사졸리딘-2-온 (13 g, 30.4 mmol)을 DMF (150 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (5.9 g, 91.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 오일인 표제 화합물 (10.0 g)을 얻었다.
중간체 46: (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-(디플루오로페닐)-5-[(메탄술포닐)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-(디플루오로페닐)-5-[(히드록시메틸)메틸]옥사졸리딘-2-온 (10 g, 30.4 mmol)을 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (8.9 ml, 63.8 mmol)을 첨가하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.9 ml, 36.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 질소 하에서 교반시키고, 실온으로 데웠다. 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 고체인 표제 화합물 (13 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESP): 408.0 (MH+) (C16H19F2NO5S2)
중간체 47: (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-(디플루오로페닐)-5-[(히드록시메틸)메틸]옥사졸리딘-2-온
[3,5-(디플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 47A) (281 g, 0.773 mol)을 THF (2800 ml)에 용해시켰다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고,nBuLi (1.47 M, 526 ml)를 1 시간에 걸쳐 질수 하에서 온도를 -60 ℃로 유지하면서 적가하였다. 흑적색 용액을 10 분 동안 교반시키고, THF (200 ml) 중의 글리시딜 부티레이트 (109 ml)의 용액을 40 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 데웠다.
메탄올 (480 ml)을 첨가하고, 황색 침전물을 10 분 동안 교반시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (1500 ml)을 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (1200 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2500 ml)에 녹이고, 저부피로 증발시키고, 이소헥산을 첨가하였다 (2000 ml). 생성물을 여과하고, 이소헥산 (500 ml)으로 세척하고, 진공에서 밤새 건조시켜 크림색 고체인 표제 화합물 (226 g)을 얻었다.
중간체 47A: [3,5-(디플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]카르밤산 벤질 에스테르
3,5-(디플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-페닐아민 (중간체 47B) (200 g, 0.872 mol)을 디클로로메탄 (3600 ml) 및 피리딘 (120 ml)에 용해시켰다. 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (400 ml) 중의 벤질 클로로포르메이트 (149 ml)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 갈색 용액을 HCl(1 M, 2250 ml), 포화 수성 나트륨 클로라이드 (2250 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgS04). 유기 용액을 저부피로 증발시키고, 이소헥산 (2000 ml)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 진공에서 밤새 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물 (281 g)을 얻었다.
중간체 47B: 3,5-(디플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-페닐아민
4-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (중간체 47C) (175 g, 0.713 mol)을 디클로로메탄 (880 ml)에 용해시켰다. 트리에틸실란 (433 ml, 2.71 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, TFA (960 ml)를 2 시간에 걸쳐 적가하고, 이를 밤새 실온에서 교반시켰다. 물 (6895 ml)을 첨가하고, 2상 요액을 30 분 동안 교반시켰다. 이를 880 암모니아 (800 ml, pH > 11)로 염기성화시켰다. 디에틸 에테르 (6000 ml)를 첨가하고, 유기 층을 물 (2400 ml), 포화 수성 염화나트륨 (1200 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켰다. 생성물을 이소헥산 (1000 ml)으로 희석하고, 고체를 여과하고, 진공에서 밤새 40 ℃에서 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물 (157 g)을 얻었다.
중간체 47C: 4-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-올
3,5-디플루오로아닐린 (250 g, 1.94 mol)을 THF (3800 ml)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다.nBuLi (1.59 M, 2560 ml)를 5 시간에 걸쳐 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하고, 생성된 백색 슬러리를 1 시간 동안 교반시켰다. THF (2000 ml) 중의 클로로트리메틸실란 (502 ml, 4.07 mol)을 2.5 시간에 걸쳐 온도를-70 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하고, 생성된 황색 슬러리를 밤새 실온으로 데웠다. 갈색 용액을 -78 ℃로 재냉각시키고,nBuLi (1340 ml)을 1.5 시간 동안 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반시켰다. THF (1500 ml) 중의 테트라히드로티오피란-4-온 (241 g, 2.07 mol)을 2 시간에 걸쳐 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 적가한 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 데웠다. 반응 혼합물을 5 M HCl (대략 2000 ml)를 사용하여 pH < 1로 산성화시키고, 이를 디에틸 에테르 (2500 ml)로 추출하였다. 유기 층을 5 M HCl (1000 ml)로 세척하고, 합해진 수성 층을 880 암모니아를 사용하여 pH 11로 염기화 시킨 후 (1500 ml), 디에틸 에테르 (2500 ml x 2)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (800 ml)에 녹이고, 저부피로 증발시키고, 이소헥산 (1000 ml)을 첨가하고, 이를 얼음 하에서 냉각시켰다. 황색 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 40 ℃에서 밤새 건조시켜, 287 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 24) (0.5 g, 1.27 mmol)을 3-클로로 퍼벤조산 (0.94 g, 3.8 mmol)으로 중간체 2에 기술된 바와 같이 산화시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 무색 고체인 표제 화합물 (0.54 g)을 얻었다.
MS (ESP) : 427.27 (MH+) (C18H20F2N404S)
실시예 26: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온 (E-이성질체)
및 실시예 27: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (Z-이성질체)
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 24) (1.0 g, 2.5 mmol)을 과요오드산나트륨 (0.6 g, 2.8 mmol)으로 중간체 42 및 43에 기술된 바와 같이 산화시켰다. 0.1 % 트리플루오로아세트산 함유 물 중 10 내지 25 % 아세토니트릴로 역상 크로마토그래피를 하여 제1 용출 생성물인 Z-이성질체 (105 mg)를 얻은 후, 용출된 표제 화합물인 E-이성질체 (60 mg)를 얻었다.
MS (ESP) (E- 및 Z-이성질체): 411 (MH+) (C18H20F2N403S)
실시예 28: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온 (WO 01/81350 A1) (0.50 g, 1.39 mmol), 트리페닐포스핀 (0.55 g, 2.1 mmol) 및 5-메틸-1H-테트라졸 (0.18 g, 2.14 mmol)을 건조 테트라히드로퓨란 (5 ml)에 용해시키고, 얼음물 수조 상에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.41 ml, 2.58 mmol)을 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 메탄올 (3 ml)을 첨가한 후, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 디클로로메탄 중의 10 % 아세토니트릴로 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 하여 정제시켰다. 크로마토그래피 후에 얻은 물질을 디클로로메탄으로부터 디에틸 에테르를 이용하여 침전시켜 표제 화합물 (0.335 g)을 얻었다.
MS (ESP): 851.02 (2MH+) (C17H17F2N504S)
실시예 29: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
5-에틸-1H-테트라졸 (0.164 g, 1.67 mmol), (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (WO 01/81350 A1) (0.30 g, 0.84 mmol) 및 폴리스티렌-트리페닐포스핀 (1.73 mmol/g 로딩: 아르고넛 테크놀로지스, 인크. (Argonaut Technologies, Inc.), 미국 캘리포니아주 포스터 씨티, 1.46 g, 2.53 mmol)을 건조 디클로로메탄 (30 ml)에 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.33 ml, 1.68 mmol)를 적가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 증발 건조시키고, 디클로로메탄 중의 10 % 아세토니트릴로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 정제하였다. 크로마토그래피 후에 얻어진 물질을 디클로로메탄으로부터 디에틸 에테르를 이용하여 침전시켜 백색 분말인 표제 화합물 (0.26 g,71 %)을 얻었다.
MS (ESP): 440.0 (MH+) (C18H19F2N504S)
실시예 30: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 38) (0.3 g, 0.99 mmol), 5-메틸-1H-테트라졸 (0.17 g, 2.08 mmol) 및 폴리스티렌-트리페닐포스핀 (1.73 mmol/g 로딩, 2.03 g)을 실시예 29에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (2:1 내지 순수한 에틸 아세테이트)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.17 g)을 얻었다.
MS (ESP): 369 (MH+) (C16H13FN8O2)
실시예 31: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
본 화합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 5-프로필-1H-테트라졸 (0.187 g, 1.67 mmol) 및 (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (WO 01/81350 A1) (0.30 g, 0.84 mmol)로부터 제조하였다. 무색 고체인 표제 화합물 (0.25 g)을 얻었다.
MS (ESP): 454.0 (MH+) (C19H21F2N504S)
실시예 32: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
본 화합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (중간체 19) (1.054 g, 3.61 mmol) 및 5-메틸-2H-테트라졸 (0.608 g, 7.23 mmol)로부터 제조하였다. 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 조생성물 (0.72 g)을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 트리튜레이션하여 추가로 정제시켜 표제 생성물 (0.571 g)을 얻었다. 위치 이성질체 생성물 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐-5-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 또한 분리되었다 (0.228 g).
MS (ESP): 359.31 (MH+) (C15H15FN802)
실시예 33: (5R)-3-{3-플루오로-4-(4-메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{3-플루오로-4-[4-(메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-페닐}-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온 (중간체 48) (1.10 g, 3.39 mmol), 5-메틸-2H-테트라졸 (0.347 g, 4.09 mmol), 폴리스티렌-트리페닐포스핀 (포스핀 로딩 1.51 mmol/g, 3.79 g, 5.72 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.856 g, 4.11 mmol)을 실시예 29에 기술된 바와 같이 반응시키고, 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카겔로 크로마토그래피를 한 후, 표제 생성물 (0.632 g)을 얻었다. 위치 이성질체 생성물 (5R)-3-{3-플루오로-4-[4-(메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 또한 분리되었다 (0.369 g).
MS (APCI) : 391.0 (MH+) (C15H15FN802S)
중간체 48: (5R)-3-{3-플루오로-4-[4-(메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
[3-플루오로-4-[4-(메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 49) (27.4 g, 76.5 mmol), LiHMDS (THF 중 1 M, 91 ml) 및 R-(-)-글리시딜 부티레이트 (11.5 g, 79.7 mmol)을 중간체 25에 대한 절차에 따라 반응시켜 조 표제 화합물 (19.4 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 49: [3-플루오로-4-[4-(메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]카르밤산 벤질 에스테르
3-플루오로-4-(3-(메틸티오)-[1H-1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐아민 (중간체 50) (4.65 g, 20 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (4.25 g, 25 mmol)을 중간체 26에 대한 절차에 따라 반응시켰다. 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 무색 고체인 표제 화합물 (5.86 g)을 얻었다.
중간체 50: 3-플루오로-4-(3-(메틸티오)-[1H-1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐아민
14.0 g (0.055 mol)의 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸 (중간체 51)에 농축된 HCl (260 ml)을 첨가한 후, 62.1 g의 SnCl2·2H20 (62.1 g, 0.275 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃로 교반하면서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 고체인 표제 화합물 (6.96 g)을 얻었다. 모액을 헥산 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 정제시켰고, 이는 추가의 4.65 g의 생성물을 제공하였다.
중간체 51: 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸
4-메틸티오-1,2,3-트리아졸 (1.15 g, 10 mmol) 및 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (1.59 g, 10 mmol)을 18 시간 동안 60 ℃에서 중간체 27에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 헥산 중의 3 내지 5 % 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (1.28 g)과 대응하는 2H-[1,2,3]트리아졸 (0.66 g)을 함께 얻었다. 이 구조를 x-선 분석에 의해 확인하였다.
실시예 34: (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(히드록시메틸)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 47) (0.66 g, 2 mmol), 트리페닐포스핀 (0.786 g, 3 mmol), 5-메틸 테트라졸 (0.303 g, 3.6 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.59 ml, 3 mmol)을 실시예 28에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 0.2 내지 0.5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 한 후, 헥산 중의 40 % 에틸 아세테이트로 크로마토그래피를 하여 표제 생성물 (0.412 g)을 얻었다.
MS (ESP): 396.20 (MH+) (C17H19F2N502S)
실시예 35: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 34) (0.5 g, 1.26 mmol) 및 3-클로로 퍼벤조산 (0.98 g, 3.8 mmol)을 중간체 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 (0.405 g)을 얻었다.
MS (ESP): 428.0 (MH+) (C17H19F2N504S)
실시예 36: (5R)-3-[4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (Z-이성질체)
(5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 34) (0.53 g, 1.34 mmol)을 과요오드산나트륨 (0.314 g, 1.47 mmol)로 중간체 42 및 43에 기술된 바와 같이 산화시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 대응하는 E-이성질체와의 혼합물을 얻었으며, 이를 용출제로 헥산/이소프로판올 (1:1)을 사용한 키랄셀 OD 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 분리하여 무색인 표제 화합물 (50 mg)을 얻었다.
MS (ESP): 412.02 (MH+) (C17H19F2N503S)
실시예 37: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 5-메틸테트라졸 (0.18g, 2.18 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (0.088 g, 2.18 mmol)을 첨가하고, 이를 25 분 동안 교반시켰다. {(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸 메탄술포네이트 (WO 01/81350 A1) (0.70 g, 1.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시키면서, 실온에 서서히 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨의 용액 (50 ml)으로 세척한 후, 염수로 (50 ml) 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트룰 진공에서 제거하고, 조생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 4 % 메탄올로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피를 하여 무색 고체인 표제 화합물 (0.205 g)을 얻었다.
MS (ESP): 358.32 (MH+) (C16H16FN702)
실시예 38: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-글리콜로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1-아세톡시아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 52) (1.00 g, 2.10 mmol)을 무수 메탄올 (20 ml) 중에 현탁시켰다. 메탄올 (2 M, 10 ml) 중의 암모니아의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 가열시켰다. 5 분 후,가열을 멈추고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 무색 고체인 표제 화합물 (750 mg)을 얻었다.
MS (ESP): 434 (MH+) (C20H21F2N5O4)
중간체 52: (5R)-3-[4-(1-아세톡시아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 (중간체 53) (1.54 g, 3.74 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 피리딘 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.80 ml, 7.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16 시간 후, 추가의 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.80 ml, 7.48 mmol)을 첨가하였다. 3 일 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 주입하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 1.09 g의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 476 (MH+) (C22H23F2N505)
중간체 53: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 39) (1.74 g, 3.74 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.13 ml, 0.75 mmol)을 첨가한 후, 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.48 ml, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 실온으로 데웠다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 중간체 클로로에틸카르바메이트를 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 가열 환류하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 히드로클로라이드 염 (1.5 g)으로 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESP): 376 (MH+) (C18H19F2N502)
실시예 39: (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 54) (3.20 g, 8.01 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (5.60 ml, 32.04 mmol) 및 1,1-디클로로아세톤 톨루엔술포닐히드라존 (2.8 g, 9.6 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 1.74 g의 표제 생성물을 얻었다.
중간체 54: (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(아지도메틸)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (WO 0181350) (10.60 g, 24.97 mmol)을 아세토니트릴 (250 ml) 및 물 (25 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.86 g, 29.96 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 대략 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조물질을 디클로로메탄 중의 2.5 내지 5 % 메탄올을 사용한 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.03 g의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 400 (MH+) (C22H23F2N302)
실시예 40: (5R)-3-(4-{1-[(2S)-2,3-디히드록시프로파노일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일}-3,5-디플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 55) (542 mg, 1.08 mmol)을 테트라히드로퓨란 (20 ml)에 용해시켰다. 염산 용액 (1N, 10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 64 시간 후, 용액을 에틸 아세테이트로 주입하고, 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 용액을 10 %의 수성 아세트산나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 재추출시켰다. 합해진 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중의 10 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 254 mg의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 464 (MH+) (C21H23F2N505)
중간체 55: (5R)-3-[4-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 (중간체 53) (1.13 g, 2.75 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml)에 현탁시켰다. 피리딘 (2.22 ml, 27.50 mmol)을 첨가하고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (10 ml) 중의 (4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐 클로라이드 (WO 01/81350, 0.89 g, 5.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 용액을 물로 주입하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 542 mg의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 504 (MH+) (C24H27F2N505)
실시예 41:(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-글리콜로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1-아세톡시아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (실시예 42) (1.06 g, 2.32 mmol)을 무수 메탄올 (23 ml)에 현탁시켰다. 메탄올 (2 M, 15 ml) 중의 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 65 ℃에서 가열한 후, 7 시간 동안 실온에 방치시켰다. 생성물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 618 mg의 표제 화합물을 얻었다.
MS (ESP): 416 (MH+) (C20H22FN504)
실시예 42: (5R)-3-[4-(1-아세톡시아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 56) (2.49 g, 6.32 mmol)을 디클로로메탄 (50 ml)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 피리딘 (5.10 ml, 63.22 mmol)을 첨가한 후, 아세톡시아세틸 클로라이드 (1.40 ml, 12.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. 16 시간 후, 물을 첨가하고, 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 1.33 g의 표제 생성물을 얻었다.
MS (APCI): 458 (MH+) (C22H24FN502)
중간체 56: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예43) (5.13 g, 11.46 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (0.40 ml, 2.29 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1.50 ml, 13.76 mmol)와 중간체 53에 기술한 바와 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (4.4 g)을 얻었다.
실시예 43: (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (중간체 57) (13 g, 34 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (23 ml, 136 mmol) 및 1,1-디클로로아세톤 톨루엔 술포닐히드라존 (15.1 g, 51 mmol)과 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 에틸 아세테이트 중의 0 내지 5 % 메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 5.17 g의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 448 (MH+) (C25H26FN5O2)
중간체 57: (5S)-5-(아미노메틸)-3[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온
본 절차는 출발 물질로 (5R)-5-(아지도메틸)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (WO 0181350 A1) (21.19 g, 52.00 mmol)을 사용한 것을 제외하면 중간체 54에 대해 사용한 것과 동일하다. 13 g의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 382 (MH+) (C22H24FN302)
실시예 44: (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로 페닐]-5-[(5-메틸-2H-1,2,3-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
5-메틸-1H-테트라졸 (211 mg, 2.51 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로 페닐]-5-(메탄-술포닐옥시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (WO 0181350 A1) (1.00 g, 2.09 mmol)의 용액으로 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.35 ml, 2.51 mmol)을 첨가하고,혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. N,N-디메틸아미노피리딘 (255 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 가열시켰다. 추가의 16 시간 후, 추가의 5-메틸-1H-테트라졸 (100 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 이를 추가의 하루 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중의 50 % 내지 0 % 헥산으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 288 mg의 표제 생성물을 얻었다.
MS (ESP): 467 (MH+) (C24H24F2N602)

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르.
    <화학식 I>
    상기 식에서 -N-HET는 하기 화학식 (Ia) 내지 (If)로부터 선택되고:
    u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1은 (1-4C)알킬기이고;
    Q는 하기 화학식 Q1 내지 Q6로부터 선택되고:
    R2및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me 및 Et로부터 선택되고;
    B1은 O 또는 S이고;
    T는 하기 (TA) 내지 (TE)의 기로부터 선택되며 (AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2는 하기에서 정의된다);
    (TA)는 T가 하기 (TAa) 또는 (TAb) 기로부터 선택되는 군으로서:
    (TAa)는 AR1 또는 AR3이고;
    (TAb)는 하기 화학식 (TAb1) 내지 (TAb6)의 기이며:
    R6는 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, 카바모일 및 시아노로부터 (적절하다면 독립적으로) 선택되고;
    R4및 R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, 벤질옥시-(1-4C)알킬, (2-4C)알카노일아미노, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, -CONRcRv 및 -NRcRv로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R4및 R5에 대한 상기의 기들에 포함된 (1-4C)알킬기는 히드록시 또는 아지도 (알콕시기의 C1 상에서의 이들 치환체가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함), 옥소, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일옥시, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬SO2-NRv-, (1-4C)알콕시카르보닐, -CONRcRv 및 -NRcRv (알콕시기의 C1 상에서가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환되며; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rc는 하기에서 정의되는 바와 같고;
    R4및 R5는 (1-4C)알킬 {히드록시 또는 아지도 (이들 치환체 모두 동일 탄소 이치환을 제외함), 옥소, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일옥시, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬SO2-NRv-, (1-4C)알콕시카르보닐, -CONRcRv 및 -NRcRv (동일 탄소 이치환을 제외함)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}로부터 독립적으로 추가로 선택될 수 있고; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rc는 하기에서 정의되는 바와 같고;
    바로 상기의 임의적 치환체에 포함된 임의의 (1-4C)알킬기 (R4및 R5가 독립적으로 (1-4C)알킬인 경우)가 그 자체로 히드록시 (알콕시기의 C1 상에서가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함), 옥소, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일옥시, 히드록시이미노, (1-4C)알콕시이미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬SO2-NRv-, (1-4C)알콕시카르보닐, -CONRcRv 및 -NRcRv (알콕시기의 C1 상에서가 아니고, 동일 탄소 이치환을 제외함)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 Rc는 하기에서 정의되는 바와 같거나; 또는
    R4는 하기 (TAba) 내지 (TAbc)의 기들 중 하나로부터 선택되거나, 또는 (적절한 경우) R4및 R5중 하나가 상기 R4및 R5의 리스트로부터 선택되고, 다른 하나는 하기 (TAba) 내지 (TAbc)의 기들 중 하나로부터 선택되며:
    (TAba)는 하기 화학식 (TAba1)를 갖는 기이며
    Z0은 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    X0및 Y0은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), RvRwNSO2-, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (1-4C)알카노일 및 -CONRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    X0및 Y0중 하나는 상기 X0및 Y0의 리스트로부터 선택되고, 다른 하나는 페닐, 페닐카르보닐, -S(O)q-페닐 (q는 0, 1 또는 2), N-(페닐)카바모일, 페닐아미노술포닐, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), N-(AR2)카바모일 및 (AR2)아미노술포닐로부터 선택되며; 여기서서 (TAba)의 임의의 페닐기는 (1-4C)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
    (TAbb)는 화학식 -≡-H 또는 -≡-(1-4C)알킬의 아세틸렌이고;
    (TAbc)는 -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a 또는 -X1-Y1-AR3b이며
    X1은 직접 결합 또는 -CH(OH)-이고
    Y1은 -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- 또는 -C(=O)O-(CH2)m-이거나; 또는
    X1은 -(CH2)n- 또는 -CH(Me)-(CH2)m-이고
    Y1은 -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=O)O-(CH2)m- 또는 -S(O)q-(CH2)m-이거나; 또는
    X1은 -CH20-, -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-이고
    Y1은 -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- 또는 -C(=S)NH-(CH2)m-이며; 추가적으로, X1이 -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)인 경우 Y1은 -SO2-이고, X1이 -CH2O- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)인 경우 Y1은 -(CH2)m-이며; n은 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이며; Y1이 -(CH2)m-NH-(CH2)m인 경우 각 m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    (TB)는 T가 할로, 포르밀 또는 -NRv1Rw1로부터 선택되거나; 또는 하기 기들로부터 선택되는 기로서;
    (TBa)는 R10CO-, R10S(O)q- (q는 0, 1 또는 2) 또는 R10CS-이고,
    R10은 하기 군으로부터 선택되며:
    (TBaa)는 CY1 또는 CY2이고;
    (TBab)는 (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw, 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐 또는 2-(AR2)에테닐이고;
    (TBac)는 (1-4C)알킬 {히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, -NRvRw, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), CY1, CY2, AR1, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N- (p는 1 또는 2)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 치환됨}이며; 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rv1은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이고;Rw1은 수소, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, 포르밀, (1-4C)알킬-CO- 또는 (1-4C)알킬S(O)q- (q는 1 또는 2)이고;
    (TC)는 T가 하기 화학식 (TC1) 내지 (TC4)의 기로부터 선택되는 군으로서:
    (TC1)에서, >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -0-, -S-, -SO-, -S02- 또는 >N(Rc)이고;
    (TC2)에서, m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -0-, -S-, -SO-, -S02- 또는 >N(Rc)이고;
    (TC3)에서, m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)- (Rq 및 Rr가 모두 함께 수소일 경우는 제외함) 또는 >N-CH2-이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
    (TC4)에서, n1은 1 또는 2이고, o1은 1 또는 2이고, n1 + o1 = 2 또는 3이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고; Rp는 수소, (1-4C)알킬 (이들 치환이 >A3-B3-에 의해 정의되는 경우는 제외함), 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
    (TC1), (TC2) 및 (TC4)에서, m1, n1 및 o1은 상기 (TC)에서 정의한 바와 같고; >A3-B3-는 >N-CH2-이고, G는 >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4C)알콕시, >C=N-OH, >C=N-(1-4C)알콕시, >C=N-NH-(1-4C)알킬, >C=N-N((1-4C)알킬)2(G의 상기 마지막 두 (1-4C)알킬기는 히드록시에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 >C=N-N-CO-(1-4C)알콕시이며; >는 두개의 단일 결합을 나타내고;
    Rq는 수소, 히드록시, 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
    Rr은 (적절한 경우 독립적으로) 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    R11은 수소, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬이고, R12는 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) (m2는 0, 1 또는 2)이고;
    G, >A3-B3- 및 Rp에 의해 정의된 고리 치환 이외에, 각 고리계는 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬 (트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, ARc-옥시메틸, ARc-티오메틸, 옥소 (=O) (G가 >N-Rc이고 Rc가 상기에서 정의한 (Rc2)기인 경우는 제외함)로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Rc (만일 그러한 치환체들이 아직 (TC)에서 정의되지 않은 경우) 및 또한 히드록시 또는 할로 (G가 -O- 또는 -S-인 경우에만 마지막 두 임의의 치환체)로부터 독립적으로 선택되는 2 개 이하의 치환체에 의해>A3-에서의 연결에 인접하지 않은 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
    ARc는 하기에서 정의되는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, CY1 및 CY2로부터 선택되고, Rc는 하기에서 정의되는 (Rc1) 내지 (Rc5) 기로부터 선택되고;
    (TD)는 T가 하기 기 (TDa) 또는 (TDb)로부터 선택되는 군으로서:
    (TDa)는 하기 화학식 (TDa1) 내지 (TDa9)의 바이시클릭 스피로-고리계이고:
    상기 식에서
    (i) A4연결기는 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자 (적절한 경우 각 방향 중 한 방향으로 배향된 2중 결합을 가짐)이고;
    (ii) * 및 **로 표시된 위치의 고리 탄소 원자 중 하나는 -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-(1-4C)알킬, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-(1-4C)알킬 [중심 -CH2- 사슬 연결은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 일- 또는 이-치환됨]의 기들 중 하나에 의해 치환되는데, 단, A4가 질소 원자 또는 sp2탄소 원자인 경우 *로 표시된 위치가 A4연결을 함유한 고리에서 -NH-에 의해 치환되지 않고, *로 표시된 위치가 (TDa1), (TDa4) 및 (TDa5) 내의 3원 고리에서 -NH-에 의해 치환되지 않으며;
    (iii) 고리계가 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬 (트리플루오로메틸을 포함함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR2-옥시메틸, AR2-티오메틸, 옥소 (=O) (고리가 >N-Rc를 포함하고 Rc가 (Rc2) 기인 경우는 제외), 및 또한 히드록시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 2 개 이하의 치환체에 의해 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의적으로 (추가로) 치환되고; Rc가 하기에서 정의되는 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기로부터 선택되고;
    (TDb)는 하기 화학식 (TDb1) 내지 (TDb14)의 0, 1 또는 2 탄소 원자의 다리를 함유하는 7-, 8- 또는 9-원 바이시클릭 고리계이고:
    상기 식에서;
    (i) 고리계는 0, 1 또는 2 고리 질소 원자 (및 임의적으로 추가의 O 또는 S 고리 헤테로원자)를 함유하고, 고리 질소가 존재하는 경우 O 또는 S 헤테로원자(들)는 (TDb1) 내의 3원 고리의 부분으로서의 위치 이외의 임의의 위치에 존재하고;
    (ii) 고리계는 각 고리 중 임의의 위치 [다리목 위치 또는 (TDb2), (TDb6) 및 (TDb11)의 4원 고리 내의 sp2탄소 원자는 제외]에서의 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자 (적절한 경우, 각 방향 중 어느 한쪽 방향으로 배향된 2중 결합을 가짐)를 통해 연결되고;
    (iii) 연결 위치에 인접하지 않은 위치에 있는 고리 탄소 원자 중 하나는-NRc- [다리목 위치가 아님], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(1-4C)알킬, >C(H)-CH2-NHRc, >C(H)-CH2-NRc-(1-4C)알킬 [괄호 안에 있는 수소 원자는 다리목 위치에서 치환이 일어나는 경우 존재하지 않고, 중심 -CH2- 사슬 연결은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 일- 또는 이-치환됨]기 중 하나에 의해 치환 (고리가 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 경우는 제외함)되는데, 단, 고리계가 고리 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우 -NRc-, O 또는 S에 의한 고리 탄소 원자의 임의의 치환은 연결 위치에서 두 탄소 원자 이상 떨어진 위치이고;
    (iv) 고리계는 (TDa)에서 기술된 바이시클릭 스피로-고리 계에 대한 것과 같이 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의적으로 (추가로) 치환되고; Rc는 하기에서 정의되는 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기들로부터 선택되고;
    (TE)는 T가 하기 (TE1) 내지 (TE3)의 기들로부터 선택되는 군으로서:
    상기 식에서, m은 0, 1 또는 2이고; ()n1, ()o1, ()n1', ()o1', ()p1및 ()p1'은 각각 길이 n1, o1, n1', o1', p1및 p1'의 탄소 원자 사슬 (하기 AR1에 대해 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨)을 나타내고, 독립적으로 0 내지 2이며, 단, (TE1) 및 (TE2)에서 n1, o1, n1'및 o1'의 합이 8을 넘지 않고 (최대 고리 크기가 (TE1)에서는 14이고 (TE2)에서는 11로 주어짐), (TE3)에서 n1, o1, n1', o1', p1및 p1'의 합이 6을 넘지 않고 (최대 고리 크기가 12로 주어짐);
    Rc는 하기 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기로부터 선택되는 것으로서:
    (Rc1)은 (1-6C)알킬 {하나 이상의 (1-4C)알카노일기 (동일 탄소 이치환을 포함함)에 의해 임의적으로 치환되고/되거나 시아노, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, 페닐 (하기에서 정의되는 AR1에서와 같이 임의적으로 치환됨), (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의적으로 단일 치환되거나; 또는 (1-6C)알킬 사슬의 제1 탄소 원자를 제외한 임의의 위치 상에서, 히드록시 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기 (동일 탄소 이치환을 포함함)에 의해 임의적으로 치환되고/되거나 옥소, -NRvRw [Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N- (p는 1 또는 2)에 의해 임의적으로 단일 치환됨}이고;
    (Rc2)는 포르밀, R13CO-, R13SO2- 또는 R13CS-이며, 여기서 R13은 하기 (Rc2a) 내지 (Rc2e)로부터 선택되고:
    (Rc2a)는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2이고;
    (Rc2b)는 (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw [Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐이고;
    (Rc2c)는 (1-10C)알킬 {각각 히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 카르복시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기 (동일 탄소 이치환을 포함함)에 의해 임의적으로 치환되고/되거나; 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q- [(1-4C)알킬S(O)q-의 (1-4C)알킬기는 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2및 이것의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, 카르복시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- 및 또한 AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택되는 하나의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2임), 및 또한 AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택되는 하나의 기에 의해 임의적으로 치환됨}이고;
    (Rc2d)는 R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서 R14는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노 ((1-4C)알킬기는 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의적으로 치환됨), 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {(Rc2c)에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨}임]이고;
    (Rc2e)는 R15O- (여기서 R15는 벤질, (1-6C)알킬 {(Rc2c)에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환됨}, CY1, CY2 또는 AR2b임)이고;
    (Rc3)은 수소, 시아노, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐 또는 하기 화학식 (Rc3a)의 기이며,
    X00은 -OR17, -SR17, -NHR17및 -N(R17)2이고;
    R17은 X00이 -NHR17및 -N(R17)2인 경우 수소이고, X00이 -OR17, -SR17및 -NHR17인 경우 (1-4C)알킬, 페닐 또는 AR2이고; R16은 시아노, 니트로, (1-4C)알킬술포닐, (4-7C)시클로알킬술포닐, 페닐술포닐, (1-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시카르보닐이고;
    (Rc4)는 트리틸, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b이고;
    (Rc5)는 RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC(=O)-이며, 여기서 Rd는 (1-6C)알킬이고, Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re이 같이 (3-4C)알킬렌 사슬을 형성하고; Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, -NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이고; Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고; Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이고; Ri는 수소, (1-6C)알킬, AR1, AR2, AR2a, AR2b이고; Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
    상기에서
    AR1은 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 나프틸이고;
    AR2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합 중 어느 것도 포함하지 않음)되는 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로인해 고리가 4원화되지 않는 경우임)되는, 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원의 완전히 불포화된 (즉, 최대로 불포화된) 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR2a는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로인해 고리가 4원화되지 않는 경우임)되는, 부분적으로 수소화된 AR2의 한 형태 (즉, 완전히가 아닌 일부만 불포화된 AR2 계)이고;
    AR2b는 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 고리 질소 원자를 통해 연결되는, 완전히 수소화된 AR2의 한 형태 (즉, 불포화가 없는 AR2 계)이고;
    AR3는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합 중 어느 것도 포함하지 않음)되고, 바이시클릭계를 포함하는 고리 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되는 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의적으로 치환된 8-, 9- 또는 10-원의 완전히 불포화된 (즉, 최대로 불포화된) 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR3a는 바이시클릭계를 포함하는 고리 중 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로인해 4원화되지 않는 경우임)되는, 부분적으로 수소화된 AR3의 한 형태 (즉, 완전히가 아닌 일부만 불포화된 AR3 계)이고;
    AR3b는 바이시클릭계를 포함하는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통해 연결되는, 완전히 수소화된 AR3의 한 형태 (즉, 불포화가 없는 AR3 계)이고;
    AR4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합 중 어느 것도 포함하지 않음)되고, 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 하나의 고리 탄소 원자를 통해 연결되는, 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 13- 또는 14-원의 완전히 불포화된 (즉, 최대로 불포화된) 트리시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR4a는 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통해 연결 (단, 그로인해 4원화되지 않는 경우임)되는, 부분적으로 수소화된 AR4의 한 형태 (즉, 완전히가 아닌 일부만 불포화된 AR4 계)이고;
    CY1는 임의적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이고;
    CY2는 임의적으로 치환된 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이고;
    상기에서 AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 (가능한 탄소 원자 상의) 임의적인 치환체는 (1-4C)알킬 {히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐 {카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의적으로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), (1-4C)알카노일아미노 {(1-4C)알카노일기는 히드록시에 의해 임의적으로 치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2) {(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 치환됨}, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체이고;
    AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 (가능한 탄소 원자 상의), 및 또한 알킬기 상의 (다른 지시가 없는 경우) 추가적인 임의의 치환체는 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐 {할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}, 퓨란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -SO2NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체이고;
    AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상의 (가능한 질소 원자 상의) 임의적인 치환체 (이들 치환체가 4원화를 초래하지 않는 경우)는 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 {여기서 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일기는 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 하나의) 치환체에 의해 임의적으로 치환됨}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 옥소 (N-옥시드를 형성함)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Q가 Q1 또는 Q2인 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Q가 Q1인 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체에서 가수분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-HET가 화학식 (Id) 및 (If)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T가 TA 및 TE로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르.
    <화학식 IB>
    상기 식에서, -N-HET는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일이고;
    R1은 메틸이고;
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    T는 (TAb2, 3, 5 및 6), (TC5), (TC12a, b 및 d) 및 (TC13a)로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서,
    (5R)-3-[4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-이소프로필)-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸)-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-에틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-4-티오모르폴리닐)페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-2,5-디히드로티엔-3-일)-3-플루오로페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르발데히드 옥심)-이미다졸-1-일]페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-[(4-카르복스알데히드)-이미다졸-1-일]페닐]-5-[(4-펜틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-{3-플루오로-4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온, E-이성질체;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온, Z-이성질체;
    (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온, E-이성질체;
    (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온, Z-이성질체;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르보니트릴-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-{3-플루오로-4-[4-(메틸티오)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1-옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온, Z 이성질체;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1-글리콜로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-(4-{1-[(2S)-2,3-디히드록시프로파노일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일}-3,5-디플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[3-플루오로-4-(1-글리콜로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1-아세톡시아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-5-[(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온; 및
    (5R)-3-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)3,5-디플루오로 페닐]-5-[(5-메틸-2H-1,2,3-테트라졸-2-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
    으로부터 선택되는 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 전구 약물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 항균 효과를 발생시키는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 사용을 위한 본 발명의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르.
  11. 온혈 동물에서 항균 효과를 발생시키는 용도를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르, 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. (a) 화학식 I의 또다른 화합물의 HET의 치환기 R1 내의 치환체를 변형하거나, 또는 화학식 I의 또다른 화합물의 HET의 치환기 R1 내로 새로운 치환체를 도입하는 공정;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물과의 반응 공정:
    <화학식 II>
    (상기 식에서, Y는 치환 가능한 기임)
    <화학식 III>
    HET
    (상기 식에서, (이미 치환되고 임의적으로 보호된 화학식 (Ia) 내지 (If)의) HET는 HET-H 유리-염기 형태 또는 유리 염기 형태로부터 형성된 HET-음이온임);
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 에폭시드와의, 또는 하기 화학식 VI의 관련 화합물과의 반응 공정:
    <화학식 IV>
    Q-Z
    (상기 식에서, Z는 이소시아네이트, 아민 또는 우레탄기임)
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, 내부 C-원자의 히드록시기는 통상적으로 보호되고, 말단 C-원자의 이탈기 Y는 통상적 이탈기임); 또는
    (d) (i) 팔라듐(0)과 같은 전이 금속에 의한 촉매를 사용하여 하기 화학식 VII의 화합물을, 연결이 sp2탄소 원자 (D = CH=C-Lg (여기서, Lg는 이탈기이거나; 또는 헥크 반응 조건하에서 수행되는 반응의 경우 Lg는 또한 수소일 수도 있음))를 통하거나 또는 연결이 N 원자 (D = NH)를 통하는 (TA) 내지 (TE)에 의해 정의된 바와 같은 T 치환체를 제공하기에 적절한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이것의 유사체와 커플링하는 공정:
    <화학식 VII>
    (상기 식에서, Y'는 상기에서 정의된 바와 같은 HET기이고, X는 치환가능한 치환체임);
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서, T1및 T2는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 모두 D와 함께 T 형태의 고리를 형성할 수 있음);
    (d) (ii) 팔라듐(0)과 같은 전이 금속에 의한 촉매를 사용하여 하기 화학식VIIA의 화합물을, 화합물 [아릴]-X (여기서 X는 치환가능한 치환체임)와 커플링하는 공정:
    <화학식 VIIA>
    (상기 식에서, Y'는 상기에서 정의된 바와 같은 HET기임);
    (e) N-HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 아지드 (화학식 II에서 Y가 아지드인 경우)를 통한 치환된 아세틸렌 또는 가려진 아세틸렌과의 고리 첨가 공정;
    (f) N-HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물 (즉, 이것의 최초 및 중간체의 치환된 히드라존인 HY' 및 HY" (또는 이들의 짝 염기)로부터 제거될 수 있는 두 개의 치환체 (Y' 및 Y")에 의해 메틸기 상에서 추가로 동일 탄소 위치에서 치환되는 메틸 케톤인 아렌술포닐히드라존)과의 반응 공정;
    <화학식 II>
    (상기 식에서, Y=NH2(1차 아민)임);
    <화학식 IX>
    (g) N-HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 아지드를 통한 Cu(I)의 촉매작용을 사용하는 말단 알킨과의 고리 첨가에 의해 위치 선택적 합성이 수행되어 4-치환된 1,2,3-트리아졸을 제공하는 고리 첨가 공정;
    <화학식 II>
    (상기 식에서, Y는 아지드임);
    그 후, 필요하다면 (i) 임의의 보호기를 제거하는 공정, (ii) 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 공정, (iii) 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 공정;
    중 하나를 포함하는 제1항에서 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법.
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