ES2733131T3 - Derivados de purina útiles como inhibidores de hsp90 - Google Patents

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Gabriela Chiosis
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Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en la que (a) cada uno de Z1, Z2 y Z3 es N; (b) Xa, Xb y Xc son todos carbono, conectados mediante dos enlaces simples o un enlace simple y un doble enlace; (c) Y es -CH2- o -S-; (d) X4 es hidrógeno o halógeno; y (e) X2 y R en combinación se seleccionan entre el grupo que consiste en: (i) X2 es halógeno y R es amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, en el que el nitrógeno de la amina está sustituido para satisfaces la valencia, con la condición de que R no sea un resto piperidino; y (ii) X2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo, ariloxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alqueniloxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamilo, amido, dialquilamido, alquilamido, alquilsulfonamido, sulfonamido, trihalocarbono, -tioalquilo, SO2-alquilo, -COO-alquilo, OH o alquil-CN, o parte de un anillo formado por R, y R es (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1 a C10 de cadena lineal o ramificado, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a C6, que está sin sustituir o sustituido; o (c) arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo, alquilarilo o arilalquilo, que está sin sustituir o sustituido; o (d) -SR71, -S(O)R71, -SO2R71, -OR71, -COOR71, -CONR71R72, -CN, -R7AOR7B, -R7ANR7B, -R7ANR71R7B, -R7ASR7B, - R7AS(O)R7B, -R7ASO2R7B, -NR71R72, -OSO2N(R7c)2, -N(R7c)SO2OH, -N(R7c)SO2R7c, -R7AOSO2N(R7C)2 o - R7AN(R7C)OSO2R7C, en donde cada R71 y R72 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, COOR7B, CON(R7C)2, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, -R7AOR7B, -R7ANR7B, -R7ASR7B, - R7AS(O)R7B, -R7ASO2R7B, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo, cada R7A es independientemente alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o arilalquilo, y cada R7B es independientemente hidrógeno, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, -SO2OH, - SO2N(R7A)2, -SO2NHR7A o -SO2NH2; y cada R7C es independientemente hidrógeno, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, en la que "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido, lineal, cíclico o ramificado, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono; "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo opcionalmente sustituido lineal, cíclico o ramificado que tiene al menos un doble enlace, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono; "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo opcionalmente sustituido lineal, cíclico o ramificado que tiene al menos un triple enlace, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono; "arilo" se refiere a cualquier grupo opcionalmente sustituido obtenido a partir de un anillo aromático simple, incluyendo heteroarilo; "ariloxi" se refiere a un grupo arilo que está conectado a la estructura central a través de un átomo de oxígeno; "amino" se refiere a cualquier grupo opcionalmente sustituido que consiste en un nitrógeno unido mediante enlaces simples a átomos de carbono o hidrógeno; y "heterocíclico" se refiere a un resto opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de un elemento distinto de carbono dentro de una estructura de anillo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de purina útiles como inhibidores de hsp90
Declaración sobre casos relacionados
La presente solicitud está relacionada con la solicitud de patente de EE.UU. n.° 12/307.063, presentada el 30 de diciembre de 2008, y con la solicitud de patente de EE.UU. n.° 11/814.506, presentada el 23 de julio de 2007.
Antecedentes de la invención
La presente solicitud se refiere a compuestos que inhiben la proteína de choque térmico 90 (Hsp90).
La familia de proteínas Hsp90 tiene cuatro miembros reconocidos en las células de mamífero: Hsp90 a y p, Grp94 y Trap-1. La Hsp90 a y p existen en el citosol y el núcleo en asociación con una serie de otras proteínas. La Hsp90 en sus diversas formas es la chaperona celular más abundante, y ha mostrado en sistemas experimentales que se requiere para el replegamiento dependiente de ATP de las proteínas desnaturalizadas o "desplegadas". Por lo tanto, se ha propuesto para funcionar como parte de la defensa celular contra el estrés. Cuando las células se exponen al calor o a otras tensiones ambientales, la agregación de proteínas desplegadas se impide por vías que catalizan su replegamiento o degradación. Este proceso depende de la asociación de la proteína desplegada de una manera ordenada, con varias chaperonas (Hsp 60, 90 y 70, y p23), formando un "complejo de replegamiento" y, en última instancia, la liberación dependiente de ATP de las chaperonas de la proteína replegada.
La Hsp90 también puede desempeñar un papel en el mantenimiento de la estabilidad y la función de proteínas mutadas. Parece ser necesaria para la expresión de p53 y v-src mutados en un grado mucho mayor que para sus homólogos de tipo silvestre. Se ha sugerido que esto ocurre como un resultado de la supresión mediada por Hsp90 de los fenotipos de mutaciones que conducen al desplegamiento de las proteínas.
La Hsp90 también es necesaria para la maduración configuracional de varias proteínas esenciales que participan en la respuesta del crecimiento de la célula a factores extracelulares. Estos incluyen los receptores de esteroides, así como ciertas quinasas de transmembrana (es decir, serina quinasa de Raf, v-src y Her2). No se conoce por completo el mecanismo mediante el que Hsp90 afecta a estas proteínas, pero parece ser similar a su papel en el replegamiento de las proteínas. En el caso del receptor de la progesterona, se ha mostrado que la unión y liberación de Hsp90 del receptor ocurre de una manera cíclica en combinación con la liberación de otras chaperonas e inmunofilinas y se requiere para la unión de alta afinidad del esteroide al receptor. Por lo tanto, Hsp90 podrá funcionar como un regulador fisiológico de vías de señalización, incluso en la ausencia de estrés.
La Hsp90 ha mostrado sobreexpresarse en tumores de múltiples tipos y como una función de transformación oncogénica. Se desconoce si desempeña un papel necesario en el mantenimiento de la transformación, pero, en este sentido, podría tener al menos tres funciones. Las células cancerosas crecen en un ambiente de hipoxia, pH bajo y baja concentración de nutrientes. También se adaptan rápidamente a o se seleccionan para volverse resistentes a la radiación y a agentes quimioterapéuticos citotóxicos. Por lo tanto, el papel general de Hsp90 en el mantenimiento de la estabilidad de proteínas bajo estrés puede ser necesario para la viabilidad celular en estas condiciones. En segundo lugar, las células cancerosas albergan proteínas oncogénicas mutadas. Algunas de estas son mutaciones de aumento de la función que son necesarias para el fenotipo transformado. La Hsp90 puede requerirse para mantener la configuración plegada, funcionalmente activa de estas proteínas. En tercer lugar, la activación de vías de señalización mediada por receptores de esteroides, Raf y otras dianas de Hsp90 son necesarias para el crecimiento y la supervivencia de muchos tumores que probablemente también requieren, por tanto, la Hsp90 funcional.
La Hsp90 se ha reconocido como una diana viable para agentes terapéuticos. Los miembros de la familia de Hsp90 poseen una cavidad única en su región N-terminal que es específica de y se conserva en todas las Hsp90 desde las bacterias hasta los mamíferos, pero que no está presente en otras chaperonas moleculares. Se desconoce el ligando endógeno para esta cavidad, pero une ATP y ADP con baja afinidad y tiene una actividad de ATPasa débil. Los antibióticos de ansamicina geldanamicina (GM) y herbimicina (HA) han mostrado unirse a esta cavidad conservada, y se ha observado esta afinidad de unión para todos los miembros de la familia de Hsp90. La publicación de patente internacional n.° WO98/51702 desvela el uso de antibióticos de ansamicina acoplados a una fracción de direccionamiento para proporcionar la administración dirigida de la ansamicina que conduce a la degradación de proteínas y a la muerte de las células diana. La publicación de patente internacional n.° WO000/61578 se refiere a moléculas bifuncionales que tienen dos fracciones que interactúan con la proteína chaperona Hsp90, incluyendo en particular, homodímeros y heterodímeros de antibióticos de ansamicina. Estas moléculas bifuncionales actúan para potenciar la degradación y/o inhibición de las tirosina quinasas de la familia HER y son eficaces para el tratamiento de cánceres que sobreexpresan las quinasas de Her.
Los agentes terapéuticos de bajo peso molecular ilustrativos que se unen a la misma cavidad de unión de Hsp90 que ATP y los antibióticos de ansamicina se desvelan en las publicaciones de PCT n.° WO02/36075, W02006/084030, WO09/042646 and WO09/065035 y las publicaciones de patente de EE.UU. 2005/0113339, 2005/0004026, 2005/0049263, 2005/0256183, 2005/0119292, 2005/0113340, 2005/0107343, 2008/0096903, 2008/0234297, 2008/0234314 y 2008/0253965.
Muchos de estos compuestos se basan en un armazón del tipo desvelado por Chiosis y et al., en la Publicación de PCT n.° WO02/36075, con variaciones en sustituyentes. En algunos casos, las composiciones pueden describirse por una de las dos siguientes fórmulas generales:
Figure imgf000003_0001
en la que Z1, Z2, Z3 se selecciona de C y N, en las que se desvelan numerosas opciones para el sustituyente de cada variable, dando lugar a un número astronómico de combinaciones y permutaciones. En otros casos, las composiciones pueden describirse por una fórmula estructural en la que Xa, Xb, Xc y Xd no estén conectados entre sí, sino que son simplemente sustituyentes en el anillo de benceno. Estas estructuras tienen la fórmula general:
Figure imgf000003_0002
en la que Z1, Z2, Z3 se seleccionan de C y N. Mientras que, en general, estos compuestos son activos como inhibidores de Hsp90, el nivel de actividad es extremadamente variable con los valores medidos para CE50 y CI50 que son presentan en el intervalo tanto micromolar como nanomolar.
El documento WO 2008/005937 se refiere al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que se logra usando compuestos de armazón de purina de molécula pequeña que inhiben la Hsp90 y que poseen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica o que, si no, se administran al cerebro.
J. Med. Chem. 49, 1, 381-390 desvela una serie de inhibidores de Hsp90 de armazón de purina y su evaluación como inhibidores de la chaperona. También se desvela la relación entre la estructura y la actividad y la selectividad para la Hsp90 tumoral de los compuestos dentro de la serie.
El documento WO 2007/134298 desvela compuestos que se describen como aquellos que tienen actividad farmacológica, en particular, actividad anticancerígena.
El documento WO 2008/115719 se refiere a inhibidores de HSP90 que contienen un núcleo de amino piridina fusionado que se describen como útiles como inhibidores de HSP90, y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la HSP90 tales como el cáncer, una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad neurodegenerativa.
El documento WO 03/037860 se refiere a compuestos de purina y a tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, complejos que los comprenden, por ejemplo, complejos de HSP90 y métodos para usarlos.
Sumario de la invención
La presente solicitud proporciona compuestos útiles en la inhibición de Hsp90, y por consiguiente, en el tratamiento de la enfermedad.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra ejemplos de grupos arilo no sustituidos, incluyendo algunos grupos arilo heterocíclicos.
La Fig. 2 muestra ejemplos de grupos heterocíclicos no sustituidos.
La Fig. 3 muestra el volumen tumoral medio en ratones tratados con el compuesto 1B-1-HCl o con vehículo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos dentro del alcance de la Fórmula 1A con combinaciones particulares de sustituyentes que son eficaces para inhibir Hsp90. Los inhibidores de Hsp90 son reconocidos como eficaces en tratamientos del cáncer, y también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como se describe en la publicación de patente PCT WO2008/005397. El documento WO 2007/14360 desvela el uso de inhibidores de Hsp90 en el tratamiento de la neurofibromatosis. Así pues, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos terapéuticos de la misma manera que se usaron otros inhibidores de Hsp90 conocidos, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un individuo, incluyendo un ser humano, en necesidad del tratamiento para el cáncer, enfermedad neurodegenerativa u otra afección para la que es relevante la inhibición de Hsp90.
Tal como se usa en la presente solicitud, el término "tratamiento" se refiere a retardar el inicio de síntomas, reducir la gravedad o retardar la progresión sintomática del cáncer, enfermedad neurodegenerativa u otra afección en el individuo. No es necesario que la cura de la enfermedad esté dentro del alcance del tratamiento. Además, se apreciará que los resultados específicos de estas metas de tratamiento variarán de un individuo a otro, y que algunos individuos pueden obtener mayores o menores beneficios que la media estadística para una población representativa. Por lo tanto, el tratamiento se refiere a la administración de la composición a un individuo que lo necesita, con la expectativa de obtener un beneficio terapéutico.
El término "administración" se refiere al acto de introducir en el individuo el compuesto terapéutico. En general, se puede usar cualquier vía de administración. Por lo tanto, la administración por vía oral, intratecal, intravenosa, intramuscular o inyección parenteral es apropiada dependiendo de la naturaleza de la afección que vaya a tratarse. La administración también puede realizarse en el cerebro por inhalación debido a que hay un compartimiento en el lado superior de la nariz que se conecta con el cerebro sin tener los capilares de la BHE. Los compuestos que atraviesan la barrera hematoencefálica son preferidos para este modo de administración, aunque esta característica no se requiere estrictamente.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" comprende tanto la cantidad del compuesto administrado como el programa de administración que, en una base estadística, obtiene el resultado de prevenir, reducir la gravedad o retardar la progresión de la enfermedad en el individuo. Como se apreciará, las cantidades preferidas variarán de un compuesto a otro para equilibrar la toxicidad/tolerancia con la eficacia terapéutica y el modo de administración. La determinación de la dosis máxima tolerada y del régimen de tratamiento en términos de número y frecuencia de dosificación es una parte rutinaria de la evaluación clínica precoz de un compuesto.
En todos los compuestos de la presente invención, el compuesto puede ser según se representa o estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
Al nombrar opciones para X2 , X4 y R, el nombre se refiere al tipo de grupo que está unido directamente a la estructura central, grupo que puede incluir una funcionalidad adicional. Por lo tanto, grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal, cíclico o ramificado, por ejemplo un hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono. Dicho grupo alquilo puede incluir sustituyentes distintos de hidrógeno, por ejemplo un grupo que contiene oxígeno, incluyendo, sin limitación, hidroxilo y alcoxi; un grupo halógeno; un grupo que contiene nitrógeno, incluyendo, sin limitación, amino, amido y alquilamino; un grupo arilo; un grupo que contiene azufre, incluyendo, sin limitación, tioalquilo; y/o un grupo cíclico no aromático, incluyendo heterociclos y carbociclos. Los átomos de carbono en estos sustituyentes pueden aumentar el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo a por encima 10 sin alejarse de la invención. Todas las referencias a grupos alquilo en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento abarcan grupos alquilo tanto sustituidos como sin sustituir a menos que el contexto sea claramente contrario.
Grupo "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal, cíclico o ramificado, por ejemplo un hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y al menos un doble enlace, en el que el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono. El grupo alquenilo puede incluir cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente para un grupo alquilo. Todas las referencias a grupos alquenilo en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento abarcan grupos alquenilo tanto sustituidos como sin sustituir a menos que el contexto sea claramente contrario.
Grupo "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal, cíclico o ramificado, por ejemplo un hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace, en el que el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono. El grupo alquinilo puede incluir cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente para un grupo alquilo. Todas las referencias a grupos alquinilo en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento abarcan grupos alquinilo tanto sustituidos como sin sustituir a menos que el contexto sea claramente contrario.
Grupo "arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un anillo aromático simple. El grupo arilo incluye heteroarilo (Véase Fig. 1). Los grupos arilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Cuando X2 , X4 y R se identifican como un grupo arilo, un átomo del anillo arilo está enlazado directamente a un átomo de la estructura central. Un sustituyente ariloxi es un grupo arilo conectado a la estructura central a través de un átomo de oxígeno. El grupo arilo pueden incluir cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente para un grupo alquilo, y además, un grupo arilo pueden incluir un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Todas las referencias a grupos arilo en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento abarcan grupos arilo tanto sustituidos como sin sustituir a menos que el contexto sea claramente contrario.
Grupo "amino" se refiere a cualquier grupo que consiste en un nitrógeno unido mediante enlaces simples a átomos de carbono o hidrógeno. En ciertos casos, el nitrógeno del grupo amino está enlazado directamente a la estructura central. En otros casos, un grupo amino puede ser un sustituyente en o dentro de un grupo, estando unido el nitrógeno del grupo amino a la estructura central a través de uno o más átomos intervinientes. Los ejemplos de grupos amino incluyen NH2 , alquilamino, grupos alquenilamino y resto heterocíclico no aromático que contiene N (es decir, aminas cíclicas). Los grupos amino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Todas las referencias a grupos amino en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento abarcan grupos amino sustituidos y sin sustituir a menos que el contexto sea claramente contrario.
Grupo "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Grupo "heterocíclico" se refiere a un resto que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de un elemento distinto de carbono, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno dentro de una estructura de anillo. Estos grupos heterocíclicos pueden ser anillos aromáticos o anillos no aromáticos saturados e insaturados. Algunos ejemplos se dan en la Fig. 2. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos o sin sustituir. Todas las referencias a grupos heterocíclicos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones abarcan grupos heterocíclicos sustituidos y sin sustituir a menos que el contexto sea claramente contrario.
En los compuestos de la invención, todos los átomos tienen suficientes sustituyentes de hidrógeno o distintos de hidrógeno para satisfacer la valencia o el compuesto incluye un contraión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en el caso de una amina cuaternaria.
A. Estructuras de fórmula 1A en la que Xa o Xb es O
De acuerdo con una primera realización, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la que uno de Xa o Xb es O, y Xc y el otro de Xa y Xb es CH2. Por lo tanto, los compuestos de esta realización pueden representarse mediante la fórmula general
Figure imgf000005_0001
en la que:
uno de Xa y Xb es O y el otro es -CH2-;
Y es -CH2- o -S-,
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R están en combinaciones como se discuten más adelante.
A-I. En algunas realizaciones, X2 es halógeno. En estas realizaciones, R es adecuadamente un aminoalquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, con la condición de que R no sea un resto piperidino. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butilamino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
Los ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1A y 1B (Compuestos 1A-1 a 1A-4, 1A-6, 1A-11, 1A-18 a 1A-28, 1A-30, 1A-31, 1A-49, 1B-1 a 1B-5, 1B-18, 1B-23 a 1B-25, 1B-29 a 1B-32, 1B-34,1B-35, 1B-37, 1B-49, 1B-52, 1B-56 y 1B-57).
Como se muestra, en las realizaciones preferidas de fórmula (2), X4 es H, cloro o flúor.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es I.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es I.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es I.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es I.
Se realizaron ensayos en los compuestos de acuerdo con la primera realización, y se evaluó la CE50 para la unión a Hsp90 en el lisado de células cerebrales JNPL3 y el lisado de células SKBr3. Los resultados se resumen en la Tabla 2A. Si bien todos los compuestos tenían valores de CE50 bajos deseables, ambos compuestos ensayados en los que Xb es O fueron superiores al compuesto relacionado en el que Xa es O. Además, el compuesto 1B-1 fue superior a un compuesto, por lo demás, idéntico, en el que tanto Xa como Xb son O (PU-HZ150 desvelado en el documento US 12/307.063) que tiene una CE50 de 12-14,4 nM, y el compuesto 1B-2 fue superior a una molécula, por lo demás, idéntica, en la que tanto Xa como Xb son O (PU-H71 desvelado en el documento US 11/814.506) que tiene una CE50 de 30,8-54 nM en el mismo sistema experimental.
Estudios en animales. Se obtuvieron ratones atímicos nu/nu de cuatro a 6 semanas de vida de Taconic Farms. Los experimentos se llevaron a cabo bajo un protocolo aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales, y se siguieron las directrices institucionales para el uso adecuado y humano de los animales en la investigación. Antes de la administración, se formuló una solución de 1B-1-HC1 en PBS (pH 7,4). Todos los ratones recibieron Augmentin (amoxicilina/clavulanato de potasio; SmithKline Beecham) en su agua potable mientras estaban en terapia. Los ratones fueron sacrificados mediante eutanasia con CO2.
Se trataron por vía i.p. (I.p.) ratones portadores de tumores MDA-MB-468 (n = 5) que alcanzan un volumen de 100­ 150 mm3 usando 1B-1-HC1 a 50 mg/kg 3 veces a la semana o vehículo. Se determinó el volumen tumoral mediante la medición con calibradores Vernier, y se calculó el volumen del tumor como el producto de su longitud x ancho2 x 0,4. Se expresó el volumen tumoral en los días indicados como la mediana del volumen tumoral ± DT indicada para los grupos de ratones. Los volúmenes de tumor medios se resumen en la Fig. 3. Tal como se muestra, en los 35 días del experimento, el volumen medio del tumor en los ratones de control aumentó aproximadamente el triple, mientras que el tamaño del tumor en los ratones tratados con 1B-1-HCl disminuyó.
La Tabla 2B muestra los valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales JNPL3 para los compuestos 1B-3, 1B-4 y 1B-25 de acuerdo con esta realización, que incorpora un flúor como X4 y en los que Y es -CH2-. Deseablemente, se observaron valores bajos de CE50.
Además, la Tabla 2B muestra los valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales JNPL3 para el compuesto 1B-24 de acuerdo con esta realización, que incorpora un hidrógeno como X4 y en los que Y es S. Deseablemente, se observaron valores bajos de CE50.
A-II. En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. La Tabla 8 proporciona un resumen de los grupos R de estas patentes y solicitudes.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, R es un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2 -(isopropil amino) etilo, 2 -(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
n
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000007_0003
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un heterociclo aromático.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, pirrol, oxazol o tiazol.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol o tiazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1A y 1B (Compuestos 1A-5, 1A-7, 1A-12, 1A-13, 1A-15 a 1A-17, 1A-36, 1A-37, 1A-42, 1A-45 a 1A-48, 1A-50 a 1A-52, 1B-6, 1B-8, 1B-12, 1B-14, 1B-15, 1B-17, 1B-26, 1B-27, 1B-33, 1B-42 a 1B-44, 1B-46, 1B-50, 1B-51, 1B-53 a 1B-55). Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo arilo, X4 es H, cloro o flúor.
La Tabla 2C muestra los valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales JNPL3 para los compuestos 1B -26 y 1B -27 de acuerdo con esta realización, que incorpora un hidrógeno como X4 y en los que Y es S. Deseablemente, se observaron valores bajos de CE50.
A-IM. En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, R es un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000009_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
n
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000009_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es acetileno.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1A y 1B (Compuestos 1A-8, 1A-14, 1A-29, 1A-32 a 1A-35, 1B-10, 1B-13, 1B-16, 1B-19, 1B-28, 1B-36, 1B-38 a 1B-41, 1B-45, 1B-47 y 1B-58). Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo alquinilo, X4 es H, cloro o flúor.
La Tabla 2D muestra un valor medido para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 para el compuesto 1B-28 de acuerdo con esta realización que incorpora un hidrógeno como X4 y en los que Y es S. Se observó un valor deseablemente bajo de CE50.
A-IV. En algunas realizaciones, X2 es un grupo ciano. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, y con la condición de que R no sea un resto piperidino. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butilamino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(cidopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es CN.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en la Tabla 1A y 1B (Compuestos 1A-9, 1B-11 y 1B-20).
A-V. En algunas realizaciones, X2 es un grupo amino. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, R es un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2 -(isopropil amino) etilo, 2 -(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000010_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene el sitio de la fórmula de unión de 9N
sitio de unión de 9N
Figure imgf000010_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000011_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es dimetilamino
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es dimetilamino
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es dimetilamino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es dimetilamino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es aziridino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es aziridino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es aziridino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es aziridino.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1A y 1B (Compuestos 1A-10, 1A-38 a 1A-41, 1A-43, 1A-44, 1B-7, 1B-21 y 1B-48).
A-VI. En algunas realizaciones, X2 es un cicloalquilo o un cicloalquenilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, R es un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000011_0002
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene el sitio de la fórmula de unión de 9N
sitio de unión de 9N
Figure imgf000012_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000012_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un cicloalquilo con un anillo.
En realizaciones específicas, X2 es un ciclopropano, un ciclobutano o un ciclopentano.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en la Tabla 1B (Compuestos 1B-9 y 1B-22) aunque la realización no se limita a la opción en la que Xb es O e incluye compuestos en los que Xa es O.
B. Estructuras de fórmula 1A en la que Xa o Xb es S
De acuerdo con una segunda realización, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la que uno de Xa o Xb es S, y Xc y el otro de Xa y Xb es CH2. Por lo tanto, los compuestos de esta realización pueden representarse mediante la fórmula general
Figure imgf000012_0003
en la que:
uno de Xa y Xb es S y el otro es -CH2-;
Y es -CH2- o -S-,
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R son como se discuten más adelante.
En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, R es un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. En algunas de estas realizaciones, R es un alquil-amino-alquilo primario, secundario o terciario, alquil-arilo o un alquilheterociclo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2 -(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000013_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene el sitio de la fórmula de unión de 9N
sitio de unión de 9N
Figure imgf000013_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000013_0003
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones de fórmula (2) en las que Xa o Xb es S, X2 puede ser cualquier grupo que se muestra que está unido a la misma posición que X2 en cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente. Específicamente, X2 puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo, halógeno, ariloxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alqueniloxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamilo, amido, dialquilamido, alquilamido, alquilsulfonamido, sulfonamido, trihalocarbono, -tioalquilo, SO2-alquilo, -COO-alquilo, -COalquilo, OH, NO2 , CN o alquil-CN, o parte de un anillo formado por R;
En realizaciones particulares, X2 es halógeno y R es un (alquilamino)alquilo o (dialquilamino)alquilo.
En realizaciones particulares, X2 es halógeno y R es 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo.
En realizaciones particulares, X2 es arilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-furano y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(tbutil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-tiofeno y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(tbutil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 3-pirazolilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(tbutil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es acetileno y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es CN.
En realizaciones particulares, X2 es CN y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es una amina.
En algunas realizaciones, X2 es una amina y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es dimetilamina, azetidino o aziridino y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1C y 1D. C. Estructuras de fórmula 1A en la que Xa, Xb y Xc son todos carbono
De acuerdo con la invención, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la que Xa, Xb y Xc son todos carbono, conectados mediante dos enlaces simples o un enlace simple y un doble enlace, y en los que
Y es -CH2- o -S-;
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R están en combinaciones como se discuten más adelante.
C-I. En algunas realizaciones de la invención en las que Xa, Xb y Xc son todos carbono, X2 es halógeno y R es alquil-amino primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, en el que el nitrógeno de la amina está sustituido para satisfaces la valencia, con la condición de que R no sea un resto piperidino.
Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetilamino)etilo y 2-(metilo, isobutilamino)etilo. En realizaciones de la invención dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
H h 11
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
11
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000016_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1E (Compuestos 1E-1 a 1E-4, 1E-6, 1E-18, 1E-21, 1E-23 a 1E-26, 1E-35, 1E-38, 1E-39, 1E-42 a 1E-48, 1E-68 a 1E-76).
Como se muestra, en las realizaciones preferidas de fórmula (2), X4 es H, cloro o flúor.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es I.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es I.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es I.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es I.
La Tabla 2E muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 y células de SKBr3 para
los compuestos 1E-2, 1E21 y 1E-23 de acuerdo con esta realización que incorporan un hidrógeno como X4 y en los
que Y es S. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50.
C-II. En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo. En estas realizaciones, R es
(a) hidrógeno; o
(b) alquilo C1 a C10 de cadena lineal o ramificado, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a Ce, que está sin sustituir o sustituido; o
(c) arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo, alquilarilo o arilalquilo, que está sin sustituir o sustituido; o
(d) -SR71, -S(O)R7i, -SO2R71, -OR71, -COOR71, -CONR71R72, -CN, -R7AOR7B, -R7ANR7B, -R7ANR71R7B, -R7ASR7B, -R7AS(O)R7B, -R7ASO2R7B, -NR71R72, -OSO2N(R7C)2, -N(R7C)SO2OH, -N(R7c)SO2R7C, -R7AOSO2N(R7c)2 o -R7AN(R7C)OSO2R7C,
en donde cada R71 y R72 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, COOR7B, CON(R7c)2 , alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, -R7AOR7B, -R7ANR7B, -R7ASR7B, -R7aS(0 )R7b, -R7ASO2R7B, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo,
cada R7A es independientemente alquilo C1 a
Figure imgf000016_0002
alquenilo C2 a Ce, alqui heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o arilalquilo, y
cada R7B es independientemente hidrógeno, alquilo C1 a Ce, alquenilo C2 a Ce, alquinilo C2 a Ce, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, -SO2OH, -SO2N(R7A)2, -SO2NHR7A o -SO2NH2;
y
cada R7C es independientemente hidrógeno, alquilo C1 a Ce, alquenilo C2 a Ce, alqui heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo.
Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetilamino)etilo y 2-(metilo, isobutilamino)etilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000016_0003
1e
donde Ri se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En realizaciones de la invención dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
H H íí
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
n
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000017_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un heterociclo aromático.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, pirrol, oxazol y tiazol.
En realizaciones específicas del X2 es un furano, tiofeno, pirazol, oxazol y tiazol o imidazol.
En realizaciones específicas, X2 es un heterociclo aromático.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, pirrol, oxazol o tiazol.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol o tiazol.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0002
S, X4 es H, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo. En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0003
CH2 , X4 es Cl, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo. En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0004
es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo. En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0005
S, X4 es H, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0006
2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0007
2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0008
S, X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0009
S, X4 es H, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula
Figure imgf000017_0010
2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención se listan en las Tablas 1E (Compuestos 1E-5, 1E-7, 1E-11 a 1E-13, 1E-15 a 1E-17, 1E-27, 1E-29 a 1E-33, 1E-36, 1E-37, 1E-41, lE-59 a 1E-76, 1E-84 y 1E-85). Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo arilo, X4 es H, cloro o flúor.
C-III. En algunas realizaciones de la invención, X2 es un grupo alquinilo. En estas realizaciones, R es como se ha descrito anteriormente en la Sección CII.
En realizaciones específicas, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es acetileno.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención se listan en las Tablas 1E (Compuestos 1E-8, 1E-14, 1E-19. 1E-20, 1E-22, 1E-40, 1E-49 a 1E-58 y 1E-77 a 1E-82). Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo alquinilo, X4 es H, cloro o flúor.
La Tabla 2F muestra un valor medido para CE50 en lisados de células cerebrales JNPL3 para el compuesto 1E-22 de acuerdo con esta realización de la invención, que incorpora un hidrógeno como X4 y en los que Y es S. Se observó un valor deseablemente bajo de CE50.
C-IV. En algunas realizaciones, X2 es un grupo ciano. En estas realizaciones, R puede ser como se ha descrito anteriormente en la Sección C-II, con la condición de que R no incluye un resto piperidino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es CN.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente.
Un ejemplo específico de un compuesto de acuerdo con esta realización se lista en la Tabla 1E (Compuesto 1E-9).
C-V. En algunas realizaciones de la invención, X2 es un grupo amino. En estas realizaciones particulares, R es como se describe en la Sección C-II.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es azetidino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es azetidino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es azetidino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es azetidino.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención se listan en la Tabla 1E (Compuesto 1E-10, 1E-28 y 1E-34).
C-VI. En algunas realizaciones de la invención, X2 es un cicloalquilo o un cicloalquenilo.
En estas realizaciones particulares, R es como se describe en la Sección C-II.
En realizaciones específicas, X2 es un cicloalquilo con un anillo.
En realizaciones específicas, X2 es un ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. D. Estructuras de fórmula 1A en la que Xa o Xb es N
De acuerdo con una cuarta realización, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la que uno de Xa o Xb es N, y Xc y el otro de Xa y Xb son CH2. El N puede estar sin sustituir (es decir NH) o sustituido, por ejemplo con metilo, etilo, acetilo. Por lo tanto, los compuestos de esta realización pueden representarse mediante la fórmula general
Figure imgf000019_0001
en la que:
uno de Xa y Xb es N enlazado a H o un sustituyente, y el otro es -CH2-;
Y es -CH2- o -S-,
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R son como se discuten más adelante.
En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en el presente documento o en las diversas patentes y solicitudes citadas anteriormente. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones, R incluye un heteroátomo de nitrógeno. En otras realizaciones, R es cualquiera de las opciones discutidas anteriormente en la Sección B.
X2 puede ser cualquier grupo mostrado que esté unido a la misma posición en cualquiera de los compuestos desvelados en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente, o como se ha descrito anteriormente en la Sección B.
En realizaciones particulares, X2 es halógeno y R es un aminoalquilo, un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o grupo trialquilaminoalquilo, en los que cada porción de alquilo puede ser lineal, cíclica o ramificada, o un alquil heterociclo, donde el alquilo puede estar enlazado a un nitrógeno en el grupo heterocíclico. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutilamino) etilo y 3-(1H-imidazoil)propilo. En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo.
En realizaciones particulares, X2 es arilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-furano y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(tbutil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-tiofeno y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(tbutil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 3-pirazolilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino)propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(tbutil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es acetileno y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3 (ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es CN.
En realizaciones particulares, X2 es CN y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es una amina.
En algunas realizaciones, X2 es una amina y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es dimetilamina o aziridino y R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(N-morfolino) propilo o 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1F y 1G. E. Estructuras de fórmula 1A en la que Xa o Xb es carbonilo o tiocarbonilo
De acuerdo con una quinta realización, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la que uno de Xa o Xb es carbonilo (C=O) o tiocarbonilo (C=S), y Xc y el otro de Xa y Xb es CH2. Por lo tanto, los compuestos de esta realización pueden representarse mediante la fórmula general
Figure imgf000021_0001
en la que:
uno de Xa y Xb es C=O o C=S, y el otro es -CH2-;
Y es -CH2- o -S-,
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R son como se discuten más adelante.
En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en esta solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento (Véase Tabla 8), con la condición de que cuando X2 es halógeno o CN, R no incluya un resto piperidino.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-arilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(cidopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(IH-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, cuando X2 es tiocarbonilo, R puede tener la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000022_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000022_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000022_0003
donde m= 2-3 y n= 1-6.
X2 puede ser cualquier sustituyente mostrado que esté unido en la misma posición en cualquiera de los compuestos desvelados en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente, o como se ha descrito anteriormente en la Sección B.
En realizaciones particulares, X2 es halógeno y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo.
En realizaciones particulares, X2 es arilo y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo y R es adecuadamente un aminoalquilo primario, un alquilamino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-furano y R es adecuadamente un aminoalquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-tiofeno y R es adecuadamente un aminoalquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 3-pirazolilo y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo y R es adecuadamente un aminoalquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutilamino) etilo y 3-(1H-imidazoil)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es acetileno y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutilamino) etilo y 3-(1H-imidazoil)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es CN.
En realizaciones particulares, X2 es CN y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, con la condición de que R no incluye un resto piperidino. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutilamino) etilo y 3-(1H-imidazoil)propilo.
En algunas realizaciones, X2 es una amina.
En algunas realizaciones, X2 es una amina y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutilamino) etilo y 3-(1H-imidazoil)propilo.
En realizaciones particulares, X2 es dimetilamina o aziridino y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutilamino) etilo y 3-(1H-imidazoil)propilo.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 1H y 1I.
F. Estructuras de fórmula 1A en las que Xa, Xb y Xc incluyen al menos un átomo distinto de carbono y -Xa-Xc-Xb-incluye un doble enlace
De acuerdo con una sexta realización, los compuestos tienen la fórmula general 1A, con Xa, Xc, Xb y los enlaces entre ellos seleccionados entre una combinación en la siguiente tabla:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Y es -CH2- o -S-,
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R son como se discuten más adelante.
En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en el presente documento o en las diversas patentes y solicitudes citadas anteriormente. En algunas realizaciones, R incluye un heteroátomo de nitrógeno. En otras realizaciones, R es cualquiera de las opciones discutidas anteriormente en la Sección B.
X2 puede ser cualquier grupo mostrado que esté unido en la misma posición en cualquiera de los compuestos desvelados en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente, o como se ha descrito anteriormente en B.
En realizaciones particulares, X2 es halógeno y R es un aminoalquilo (alquilamino) alquilo o (dialquilamino) alquilo. En realizaciones particulares, X2 es halógeno y R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-aminoalquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, . Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2­ (isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3 (etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(IH-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo.
En realizaciones particulares, X2 es arilo y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, . Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo heteroarilo y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-furano y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, un arilalquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butilamino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es 2- o 3-tiofeno y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es acetileno y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es CN.
En realizaciones particulares, X2 es CN y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En algunas realizaciones, X2 es una amina.
En algunas realizaciones, X2 es una amina y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones particulares, X2 es dimetil amina o aziridino, y R es adecuadamente un amino alquilo, un alquilamino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 3A-3F.
G. Estructuras de fórmula 1A en las que Xa y Xb son ambos O
De acuerdo con una séptima realización, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la que Xa y Xb son O y Xc es CH2. Por lo tanto, los compuestos de esta realización pueden representarse mediante la fórmula general
Figure imgf000028_0001
en la que:
en la que Xa y Xb son O,
Y es -CH2- o -S-,
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R están en combinaciones como se discuten más adelante.
G-I. En algunas realizaciones, X2 es un grupo arilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000028_0002
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000028_0003
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000029_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un heterociclo.
En realizaciones específicas, X2 es fenilo, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol o pirrol.
En realizaciones específicas del X2 es fenilo, furano, metilfurano, tiofeno, pirazol, tiazol, oxazol o imidazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es fenilo opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es fenilo opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es fenilo opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es fenilo opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es piridina opcionalmente sustituida.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es piridina opcionalmente sustituida.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es piridina opcionalmente sustituida.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es piridina opcionalmente sustituida.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es imidazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es imidazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es imidazol opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es imidazol opcionalmente sustituido.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 4A, 4C, 4D, 4F, 4G y 4H. Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo arilo, X4 es H, cloro o flúor.
La Tabla 2G muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 y en lisado de células de SKBr3 para los compuestos 4A-1 a 4A-8, 4C1 a 4C-11, 4C14, 4C-16, 4C-38 a 4C-41, 4D-1 a 4D-3, 4D-16, 4D-17, 4F-1, 4G-1 a 4G-7, 4G-9, 4H-1 a 4H-7 de acuerdo con esta realización que incorpora un hidrógeno como X4 y en la que Y es S o un flúor como X4 y en la que Y es -CH2-. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50 para muchos ejemplos.
G-II. En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones, cuando X2 es alquinilo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno.
En una realización adicional, cuando X2 es alquenilo, R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático.
Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2), cuando X2 es alquinilo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000030_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En realizaciones cuando X2 es alquinilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
H H n
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
n
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones cuando X2 es alquinilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
X-ÍCHzyn- HN-ÍCH^n^ P:
HN-OH
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es acetileno.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 4B. Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo alquinilo, X4 es H, cloro o flúor.
La Tabla 2H muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 y en lisado de células de SKBr3 para los compuestos 4B-1 a 4B-4, 4B13 y 4B-14 de acuerdo con esta realización que incorpora un hidrógeno como X4 y en la que Y es S, o un flúor como X4 y en la que Y es -CH2-. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50.
G-IM. En algunas realizaciones, X2 es un grupo ciano o cianoalquilo. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es CN.
En otras realizaciones, en las que X2 es un grupo ciano o cianoalquilo, R es
sitio de unión de 9N
Figure imgf000032_0001
donde m = 2-3 y n = 1-6, o
sitio de unión de 9N
Figure imgf000032_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
Un ejemplo específico de un compuesto de acuerdo con esta realización se lista en la Tabla 4E.
La Tabla 2I muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 y en lisado de células SKBr3 para compuestos (4E-1 a 4E-4) de acuerdo con esta realización que incorpora un hidrógeno como X4 y en la que Y es S o un flúor como X4 y en la que Y es -CH2-. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50 para muchos ejemplos.
G-IV. En algunas realizaciones, X2 es un cicloalquilo (carbocíclico saturado) o cicloalquenilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. (Véase Tabla 8 )
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno.
En una realización más dentro de este grupo, R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2 -(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2 -(ciclopropilmetil amino) etilo, 2 -(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) dentro de este grupo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000032_0003
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En algunas realizaciones dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000033_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
X-(C H 2)m-N H -(C H 2)lH P :
HN-OH
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un cicloalquilo con un anillo.
En realizaciones específicas, X2 es un ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es ciclopentilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de este tipo se muestran en la Tabla 4I.
La Tabla 2J muestra los valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales JNPL3 y en lisado de células SKBr3 para el compuesto 4I-12 de acuerdo con esta realización, que incorpora un hidrógeno como X4 y en los que Y es S. Deseablemente, se observaron valores bajos de CE50 para varios ejemplos.
La Tabla 2G muestra los resultados de CE50 medidos en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para los compuestos enumerados en la Tabla 4A. Tal como se muestra, los compuestos de este tipo, en general, son más activos con respecto a las células de cáncer cerebral. Tal como se muestra, se observó la mayor actividad para el compuesto 4A-1, en el que no hay sustituyente en el grupo fenilo X2, y la menor actividad se observa para los compuestos 4A-3 y 4A-4, en los que los sustituyentes de CF3 aceptores de electrones están en las posiciones meta.
Por lo tanto, una realización tiene la estructura (2) que se muestra anteriormente, en la que Y es S, X4 es hidrógeno, X2 es fenilo, opcionalmente sustituido en la posición para, y R incluye un heteroátomo de nitrógeno, y por lo tanto, es un alquilamino, un (alquilamino)alquilo o (dialquilamino)alquilo. Los grupos R preferidos de este tipo son los enumerados anteriormente.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima realización, en los que X2 es alquinilo se muestran en la Tabla 4B. La Tabla 2H muestra los resultados para CE50 para la unión de Hsp90 en lisados de células cerebrales JNPL3. Tal como se muestra, todos los compuestos ensayados fueron activos, sin embargo, aquellos con un sustituyente acetileno, tal como 4B-1, 4B-4, 4B-13 y 4B-14, fueron los más activos.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima realización, en los que X2 es un grupo arilo que contiene un átomo de oxígeno se muestran en la Tabla 4C. Los grupos sustituyentes adecuados específicos son 2-furanilo, 3-furanilo y 5-metil-2-furanilo.
La Tabla 2G muestra los resultados para CE50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para algunos de los compuestos mostrados en la Tabla 4C. Todos los compuestos muestran buena actividad en ambos sistemas experimentales. En la Tabla 4C, el compuesto 4-C11 tiene X2= isoxazol, mientras que 4C-11, 4C-38 y 4C-39 tienen X2= oxazolilo, que incluye tanto un átomo de nitrógeno como un átomo de oxígeno. Los compuestos con X2 = 2 -oxazolilo (4C-38 y 4C-39) fueron más activos que aquellos con X2 = iso-oxazolilo (4C-11).
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima realización, en los que X2 es un grupo arilo que contiene un átomo de azufre en el anillo de arilo se muestran en la Tabla 4D. La Tabla 2g muestra los resultados para CE50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para algunos de los compuestos mostrados en la Tabla 4D. Todos los compuestos muestran buena actividad en ambos sistemas experimentales. En la Tabla 4D, los compuestos 4D-16 y 4D-17 tienen X2= 2-tiazolilo, que incluye tanto un átomo de nitrógeno como un átomo de oxígeno.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima realización, en los que X2 es -CN o cianoalquilo se muestran en la Tabla 4e . La Tabla 2I muestra los resultados de la CE50 para la unión de Hsp90 en lisados de células del cerebro JNPL3 para los dos compuestos -CN mostrados en la Tabla 4E. Ambos compuestos muestran buena actividad en ambos sistemas experimentales.
Un ejemplo de un compuesto dentro de esta séptima realización, en el que X2 es un anillo arilo de 6 elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo arilo, con la condición de que tampoco es un átomo de oxígeno en el anillo, se muestra en la Tabla 2 (marcado como 4F-1). En el Compuesto 4F-1, X2 es 4-piridinilo. X2 también podría ser 2-piridinilo, 3-piridinilo o pirazinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo.
La CE50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y células cerebrales JNPL3 se determinó para que el compuesto 4F-1 fuera 9.620 nM y 4.120 nM, respectivamente.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima realización, en los que X2 es un anillo arilo de 5 elementos que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo se muestran en la Tabla 4G. Los grupos de X2 específicos que se muestran son 3-, 4- y 5-pirazolilo. Otros ejemplos de grupos X2 de esta categoría son 4- o 5-imidazolilo.
Se determinaron las CE50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para algunos de los compuestos enumerados en la Tabla 4G. Los resultados se resumen en la Tabla 2K. Se observaron resultados particularmente buenos para los compuestos 4G-3, 4G-6 y 4G-9, en los que el sustituyente es un 3-pirazolilo.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima realización, en los que X2 es un grupo pirrolilo se muestran en la Tabla 4h . Los grupos de X2 específicos que se muestran son 2- o 3-pirrolilo.
Se determinaron las CE50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para algunos de los compuestos enumerados en la Tabla 4H. Los resultados se resumen en la Tabla 2L.
H. Estructuras de fórmula 1B en las que Xa y Xb son O
De acuerdo con una octava realización, los compuestos tienen la fórmula general 1B, en la que Xa y Xb son O, y Xc y Xd son CH2. Por lo tanto, los compuestos de esta realización se representan mediante la fórmula:
Figure imgf000034_0001
en la que
Y es -CH2-, -O- o -S-;
X4 es hidrógeno o halógeno; y
X2 y R son como se discuten más adelante.
H-I. En algunas realizaciones de compuestos de acuerdo con la fórmula (3), X2 es halógeno. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino-alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, con la condición de que R no incluye un resto piperidino.
Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2 -(isopropil amino) etilo, 2 -(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones específicas, X2 es I.
En realizaciones particulares, X2 es I, Y es S y X4 es H.
Algunos ejemplos específicos de compuestos dentro de este grupo se muestran en la Tabla 5A.
Algunos ejemplos de compuestos dentro de este grupo, en el que X2 es un halógeno, se muestran en la Tabla 5A (5A-1 a 5A-19). La Tabla 2m muestra valores de CE50 para la unión de Hsp90 en células cerebrales de JNPL3 para algunos de los compuestos de la Tabla 5A. Todos muestran valores de menos de 100 nM.
H-II. En algunas realizaciones de compuestos de acuerdo con la fórmula (3), X2 es arilo. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en la presente solicitud, o en las diversas patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento. Véase la Tabla 8. En algunas realizaciones, cuando X2 es arilo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno.
En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino-alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000035_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000036_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000036_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un heterociclo aromático.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, pirrol, oxazol o tiazol.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol o tiazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos de compuestos en los que X2 es un grupo arilo que contiene un átomo de oxígeno en el anillo arilo, se muestran en la Tabla 5B.
La Tabla 2N muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 para los compuestos 5B-1, 5B-7, 5B-33 y 5B-34 de acuerdo con esta realización que incorpora un flúor como X4 y en la que Y es -CH2- o un hidrógeno como X4 y en la que Y es S. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50.
Algunos ejemplos de compuestos en los que X2 es un grupo arilo que contiene un átomo de azufre en el anillo arilo se muestran en la Tabla 5C.
Algunos ejemplos de compuestos en los que X2 es un anillo arilo de 5 miembros que contiene 2 nitrógenos en el anillo se muestran en la Tabla 5D.
La Tabla 20 muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 para los compuestos 5D-2 y 5D-4 de acuerdo con esta realización que incorpora un flúor como X4 y en la que Y es -CH2- o un hidrógeno como X4 y en la que Y es S. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50.
Una realización tiene la estructura mostrada en la fórmula (3), en la que Y es -CH2- o S, X4 es hidrógeno de flúor, X2 es X2 es un pirazolilo, particularmente un 3-pirazolilo o un imidazolilo. Los grupos R preferidos de este tipo son como se han listado anteriormente.
H-IM. En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo. En estas realizaciones, R puede ser como se ha descrito anteriormente en la Sección H-II.
En realizaciones específicas, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es acetileno.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en las Tablas 5E. Como se muestra, en realizaciones preferidas de fórmula (2) en las que X2 es un grupo alquinilo, X4 es H, cloro o flúor.
H-IV. En algunas realizaciones, X2 es un grupo ciano. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, con la condición de que R no contenga un resto piperidino. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo. En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es CN.
En otras realizaciones, en las que X2 es un grupo ciano o cianoalquilo, R es
sitio de unión de 9N
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
11
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m = 2-3 y n= 1-6, o
sitio de unión de 9N
Figure imgf000038_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en la Tabla 5F.
H-V. En algunas realizaciones, X2 es un grupo amino. En estas realizaciones particulares, R puede ser cualquiera de los grupos R descritos en la Sección H-II.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es azetidino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es azetidino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es azetidino.
En una realización particularmente preferida de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es azetidino.
Ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en la Tabla 5G
H-VI. En algunas realizaciones, X2 es un cicloalquilo o cicloalquenilo. En estas realizaciones particulares, R puede ser cualquiera de los grupos R descritos en la Sección H-II.
En realizaciones específicas, X2 es un cicloalquilo con un anillo.
En realizaciones específicas, X2 es un ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es ciclopentilo.
Ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta realización se listan en la Tabla 5H
I. Estructuras de fórmula 1B en las que Xa y/o Xb es un heteroátomo, pero no son ambos O
De acuerdo con una novena realización, los compuestos tienen la fórmula general 1B, en la que uno o ambos de Xa o Xb son un heteroátomo, tal como O, N o S, con la condición de que ambos de Xa y Xb no sean O (véase Sección H). Algunos ejemplos específicos de compuestos dentro de este grupo se muestran en la Tabla 6 A.
I-I. En algunas realizaciones de compuestos de acuerdo con la fórmula (3), X2 es halógeno. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino-alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, con la condición de que R no sea un resto piperidino. .
Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butilamino) propilo, 2 -(isopropil amino) etilo, 2 -(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2-(ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones específicas, X2 es I.
En realizaciones particulares, X2 es I, Y es S y X4 es H.
1- II. En algunas realizaciones de compuestos de acuerdo con la fórmula (3), X2 es arilo.
En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en el presente documento o en las diversas patentes y solicitudes citadas anteriormente. Véase la Tabla 8.
En algunas realizaciones, cuando X2 es arilo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno.
En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2 -(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2 -(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2- (ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo. En realizaciones de fórmula (2) cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000039_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000039_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000040_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones específicas, X2 es un heterociclo aromático.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, pirrol, oxazol o tiazol.
En realizaciones específicas, X2 es un furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol o tiazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 s 2-, 3-furano o 5-metil-2 -furanilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-tiofeno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2- o 3-pirazol.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2 -oxazolilo.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente. I-MI. En algunas realizaciones, X2 es un grupo alquinilo. En estas realizaciones, R puede ser como se ha descrito anteriormente en la Sección I-II.
En realizaciones específicas, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es Cl, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es acetileno.
En realizaciones particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es acetileno.
En estas realizaciones particulares, R puede ser uno cualquiera de los tipos de grupos descritos anteriormente.
1- IV. En algunas realizaciones, X2 es un grupo ciano. En estas realizaciones, R es adecuadamente un amino alquilo, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilaminoalquilo, un aril-alquilo o un heterociclo-alquilo no aromático, con la condición de que R no incluye un resto piperidino. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2- (ciclopropilmetil amino) etilo, 2-(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(1H-imidazoil) propilo. En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es CN.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es CN.
En otras realizaciones, en las que X2 es un grupo ciano o cianoalquilo, R es
sitio de unión de 9N
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
11
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m = 2-3 y n= 1-6, o
sitio de unión de 9N
Figure imgf000041_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
I-V. En algunas realizaciones, X2 es un grupo amino. En estas realizaciones particulares, R puede ser cualquiera de los grupos R descritos en la Sección I-II.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es aziridino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2, X4 es Cl, X2 es aziridino.
En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es CH2 , X4 es F, X2 es aziridino. En una realización preferida particular de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es aziridino.
J. Estructuras de fórmula 1B en las que Xa, Xc, Xd y Xb son todos carbono
De acuerdo con una décima realización, los compuestos tienen la fórmula general 1B, en la que Xa, Xc, Xd y Xb son todos carbonos conectados mediante enlaces individuales o dobles. En estas realizaciones, R puede ser cualquiera de los grupos desvelados como un sustituyente en el nitrógeno de la posición 9 en el presente documento o en las diversas patentes y solicitudes citadas anteriormente. (Véase Tabla 8 )
En algunas realizaciones, cuando X2 es arilo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno.
En estas realizaciones, R es adecuadamente un aminoalquilo, alquilamino alquilo, dialquilaminoalquilo o grupo trialquilaminoalquilo, en los que cada porción de alquilo puede ser lineal, cíclica o ramificada, o un alquil heterociclo, donde el alquilo puede estar enlazado a un nitrógeno en el grupo heterocíclico. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2 -(ciclopropilmetil amino) etilo, 2 -(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3­ (1H-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (2) cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000042_0001
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
X-(CH2)m-N -(C H 2)n-N -S -N H 2
O
O
n
X -(C H 2)n-0 -S -N H 2
O
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula
sitio de unión
Figure imgf000042_0002
donde m= 2-3 y n= 1-6.
Algunos ejemplos específicos de compuestos dentro de esta realización se muestran en la Tabla 6 B. La Tabla 2P muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 para los compuestos 6B-25 de acuerdo con esta realización que incorpora un hidrógeno como X4 y en la que Y es S. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50.
K. Estructuras de fórmula 1C
En algunas realizaciones que tienen la fórmula general 1C, los compuestos pueden representarse mediante la fórmula general:
Figure imgf000043_0001
en la que
R1 es alquilo, por ejemplo metilo o etilo,
Y es S o CH2,
X4 es H o halógeno,
X2 es heterociclo o carbociclo no aromático saturado o insaturado, arilo, alquilamino, diarilamino, alquinilo o parte de un anillo formado por R; y
R es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal, ramificado o cíclico, incluyendo opcionalmente heteroátomos, tales como N, S u O, conectados opcionalmente a la posición 2' para formar un anillo de 8 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R es adecuadamente un alquilamino alquilo, dialquilaminoalquilo o grupo trialquilaminoalquilo, en los que cada porción de alquilo puede ser lineal, cíclica o ramificada, o un alquil heterociclo, donde el alquilo puede estar enlazado a un nitrógeno en el grupo heterocíclico. Los grupos R específicos incluyen, sin limitación, 2-(metilo, t-butil-amino) etilo, 2-(metilo, isopropilamino) etilo, 3-(neopentil amino) propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil amino) etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino) propilo, 2-(isopropil amino) etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino) propilo, 3-(etilamino) propilo, 3-(etilo, metil amino) propilo, 2-(neopentil amino) etilo, 3-(metilo, isopropil amino) propilo, 3-(etilo, isopropil amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino) propilo, 3-(metilo, propargil amina) propilo, 2-(metilo, propargil amina) etilo, 3-(alilo, metil amino) propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino) propano, 3-(hidroxietilo, ciclohexil amino) propilo, 2 -(ciclopropilmetil amino) etilo, 2 -(metilo, isobutil amino) etilo, 3-(N-morfolino) propilo y 3-(IH-imidazoil) propilo.
En realizaciones de fórmula (3), R tiene la fórmula:
sitio de unión de 9N
Figure imgf000043_0002
donde R1 se selecciona entre COH, COMe, COEt, COnPr, CO/Pr, SO2Me, CH2OX donde X puede ser H o alquilo que contiene oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno de naturaleza lineal, ramificada o cíclica.
En realizaciones de fórmula (3), R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En realizaciones de fórmula (3), R tiene la fórmula
sitio de unión de 9N
Figure imgf000044_0001
donde m= 2-3 y n= 1-6.
En algunas realizaciones, X2 es alquinilo, tal como acetileno. Algunos ejemplos de tales estructuras se muestran en la Tabla 7A
En algunas realizaciones, X2 es ciano o cianometilo. Algunos ejemplos de tales estructuras se muestran en la Tabla 7B.
En algunas realizaciones, X2 es un heterociclo, incluyendo, sin limitación, aziridina, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrofurano, tetrahidropirrol, tetrahidrotiofano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, azirina, oxirina, pirrolina, pirrol, dihidrofurano, furano, dihidrotiofeno, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, ditiazol, tetrazol, piridina, pirano, tiina, diazina, tiazina, dioxina, triazina, tetrazina. Algunos ejemplos de tales estructuras se muestran en las Tablas 7C-7F.
La Tabla 2Q muestra valores medidos para CE50 en lisados de células cerebrales de JNPL3 y SKBr3 para los compuestos (7A-20, 7C-13, 7D-3 y 7E-6) de acuerdo con esta realización, que incorpora un hidrógeno como X4 y en la que Y es S. Se observaron valores deseablemente bajos de CE50, aunque se observó que X2 = -OCH3 era menos activo que X2 = -O-CH2-O- en cada caso mostrado: 4C-5 frente a 7C-13 (6,5 nM frente a 84 nM), 4D-3 frente a 7D-3 (18,5 nM frente a 240 nM) y 4G-9 frente a 7E-6 (5,5 nM frente a 32 nM).
L. Estructuras en las que X2 es alquinilo
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (1A), (1B) o (1C) en los que X2 es alquinilo. En estos compuestos,
Y es CH2, S, O, C=O, C=S, N o cualquier otro grupos de unión desvelado en un compuesto con la misma estructura de armazón en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente;
X4 es H o halógeno o cualquier otro grupo desvelado en esta posición en un compuesto con la misma estructura de armazón en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente;
Xa, Xb, Xc y Xd son cualquiera de los grupos desvelados en esta posición en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente; y
R es cualquier grupo R desvelado en esta posición de la misma estructura de armazón en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente. (Véase Tabla 8 )
En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z3 son todos nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z1 y Z3 son nitrógeno y Z2 es carbono.
En algunas realizaciones, Z3 es carbono.
M. Estructuras en las que X2 es Furano, Tiofeno, Pirazol, Oxazol o Tiazol
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (1A), (1B) o (1C) en las que X2 es un furano, tiofeno, 3-pirazol, oxazol o tiazol. En estos compuestos,
Y es CH2, S, O, C=O, C=S, N o cualquier otro grupos de unión desvelado en un compuesto con la misma estructura de armazón en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente;
X4 es H o halógeno o cualquier otro grupo desvelado en esta posición en un compuesto con la misma estructura de armazón en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente;
Xa, Xb, Xc y Xd son cualquiera de los grupos desvelados en esta posición en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente; y
R es cualquier grupo R desvelado en esta posición de la misma estructura de armazón en el presente documento o en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente.
En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z3 son todos nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z1 y Z3 son nitrógeno y Z2 es carbono.
En algunas realizaciones, Z3 es carbono.
Métodos sintéticos
Los compuestos de acuerdo con las fórmulas (1A) y (1B) pueden prepararse a través de la aplicación de las siguientes metodologías.
Figure imgf000045_0001
(a) Cul, neocuproina, NaOf-Bu, DMF, 110 °C; (b) NIS, acetonitrilo, TA; (c) Cs2CO3 , 1,2-dibromoetano o 1,3-dibromopropano; (d) HNR1R2 , DMF, ta; (e) X2M, Pd (cat.), DMF, 50-100 °C.
Esquema 1.
Figure imgf000045_0002
(a) fosfito de trifenilo, piridina, microondas; (b) HF-piridina, NaNO2; (c) NIS, acetonitrilo, ta; (d) Cs2CO3, 1,2-dibromoetano o 1,3-dibromopropano; (e) HNR1R2, DMF, ta; (f) X2M, Pd (cat.), DMF, 50-100 °C
Esquema 2.
Métodos generales: Se registraron espectros de RMN de 1H y 13C en un instrumento Bruker 500 MHz. Los desplazamientos químicos se indican en valores 8 en ppm campo abajo desde TMS como patrón interno. Los datos de 1H se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, a = ancho, m = multiplete), constante de acoplamiento (Hz), integración. Los desplazamientos químicos de 13C se indican en valores 8 en ppm campo abajo desde TMS como patrón interno. Se registraron espectros de masas de alta resolución en un sistema Waters LCT Premier. Se obtuvieron espectros de masas de baja resolución CL Waters Acquity Ultra Performance con ionización por electronebulización y detector SQ. Se realizaron análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento en un sistema Waters Autopurification con PDA, MicroMass ZQ y detector ELSD, y una columna de fase inversa (Waters X-Bridge C18, 4,6 x l5o mm, 5 |jm) usando un gradiente de; método A (a) H2O 0,1 % de TFA y (b) CH3CN 0,1 % de TFA, b del 5 al 95 % durante 10 minutos a 1,2 ml/min; método B (a) H2O 0,1 % de TFA y (b) CH3CN 0,1 % de TFA, b del 20 al 90 % durante 16 minutos a 1,0 ml/min. Se realizó cromatografía en columna usando gel de sílice malla 230-400 (EMD).
Algunos compuestos específicos se sintetizaron de la siguiente manera;
Figure imgf000046_0001
Esquema 3. Acoplamiento de Suzuki de PU-H71.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ2-388]. Se añadió ácido fenilborónico (10,7 mg, 0,0876 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 19,8 mg (73 %) de DZ2-388. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 8 8,14 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 (septuplete, J = 6 , 6 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) 8 156,0, 153,4, 152,1, 151,1, 150,3, 149,4, 142,3, 141,8, 130,4, 129,1, 128,7, 120,3, 119,8, 115,7, 112,2, 103,8, 52,2, 43,2, 41,1, 27,6, 19,3; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H27N6O2S, 463,1916; encontrado 463,1905; HPLC: método A Tr = 6,50, método B Tr = 7,40.
8-(6-(4-ferc-butMfeml)benzo[d][1,3]dioxol-5-Ntio)-9-(3-(isopropilammo)propM)-9H-purm-6-amma [DZ2-390]. Se añadió ácido 4-terc-butilfenilborónico (15,6 mg, 0,0876 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(Pph3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 25,0 mg (83%) de DZ2-390. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 8 8,11 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6 , 8 6 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92 (septuplete, J = 6,5 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) 8 155,9, 153,3, 151,9, 151,8, 150,9, 150,2, 149,2, 141,9, 138,8, 130,0, 125,9, 120,4, 120,3, 115,4, 112,3, 103,6, 50,6, 44,0, 41,8, 35,4, 31,8, 29,3, 21,1; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C28H35N6O2S, 519,2542; encontrado 519,2545; HPLC: método A Tr = 7,43, método B Tr = 9,45.
8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2-391]. Se añadió ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilborónico (22,6 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 24,4 mg (70 %) de DZ2-391. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,22 (s, 1H), 7,79 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 6 , 8 6 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,71 (s a, 2H), 4,07 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,82 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 2,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 154,1, 152,3, 151,5, 149,6, 148,6, 147,5, 142,1, 137,2, 131.2 (c, J = 33 Hz), 129,6, 123,1 (c, J = 270 Hz), 121,3, 119,6, 119,4, 114,9, 110,8, 102,4, 49,5, 42,8, 40,6, 28,8, 21,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C26H25F6N6O2S, 599,1664; encontrado 599,1653; HPLC: método A Tr = 7,45, método B Tr = 9,38.
8-(6-(4-(dimetilamino)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2-392]. Se añadió ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (14,5 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 25,3 mg (85 %) de DZ2-392. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,24 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,01 (s a, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,97 (s, 6 H), 2,78 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 154,4, 152,4, 151,5, 149.9, 148,5, 148,0, 147,1, 139,6, 130,0, 127,8, 120,5, 119,7, 112,8, 111,7, 111,0, 101,7, 49,3, 43,1, 40,9, 40,4, 28.9, 21,9; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C26H32N7O2S, 506,2338; encontrado 506,2330; HPLC: método A Tr = 5,72, método B Tr = 5,12.
9- (3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ2-395]. Se añadió ácido 2-tienilborónico (11,2 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 12,5:1) para dar 12,4 mg (45 %) de DZ2-395. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 8,17 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 4,12 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,95 (septuplete, J = 6 , 6 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6 , 6 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 154,2, 152,0, 151,1, 149,4, 148,8, 148,4, 140,5, 132,9, 127,8, 126,9, 126,3, 119,2, 119.0, 114,6, 111,8, 102,3, 49,6, 42,5, 40,6, 27,8, 20,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H25N6O2S2, 469,1480; encontrado 469,1461; HPLC: método A Tr = 6,38, método B Tr = 7,18.
8- (6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-4]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 12,5:1) para dar 19,1 mg (72 %) de DZ3-4. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 8,18 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3.2 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 154,3, 152,2, 151,2, 150,9, 149,5, 148,14, 148,08, 142,4, 129,0, 119,2, 117,5, 114,5, 111,5, 110,0, 109,0, 102,3, 42,8, 41,0, 28,5, 21,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H25N6O3S, 453,1709; encontrado 453,1705; HPLC: método A Tr = 6,23, método B Tr = 6,82.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(4-metoxifenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-3]. Se añadió ácido 4-metoxifenilborónico (13,3 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 12,5:1) para dar 20,5 mg (71%) de DZ3-3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 8,25 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,92 (s a, 2H), 4,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,75 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 159,2, 154,3, 152,5, 151,5, 148,6, 147,8, 147,5, 139.0, 132,5, 130,4, 120,6, 119,8, 113,5, 113,0, 111,0, 101,8, 55,3, 49,1, 43,2, 40,9, 29,2, 22,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+calc. para C25H29N6O3S, 493,2022; encontrado 493,2010; HPLC: método A Tr = 6,57, método B Tr = 7,55.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(piridin-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-5]. Se añadió ácido 4-piridinilborónico (10,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCÜ3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 12,5:1) para dar 14,8 mg (55%) de DZ3-5. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 8,53 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,51 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCh/MeOH-d?) 8 154,1, 152,0, 151,2, 150,0, 148,90, 148,85, 148,69, 137,9, 124,5, 119,1, 117,7, 115,3, 110,6, 102,5, 49,2, 42,8, 40,7, 28,4, 21,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H26N7O2S, 464,1869; encontrado 464,1848; HPLC: método A Tr = 5,13, método B Tr = 2,57.
8-(6-(4-bromofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-6]. Se añadió ácido 4-bromofenilborónico (17,6 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 13,9 mg (44%) de DZ3-6. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,23 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,69 (s a, 2H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 154,2, 152,0, 151,2, 149,8, 149,1, 148,2, 139,8, 139,1, 131,2, 131,0, 122,0, 119,0, 117,9, 115,0, 111,1, 102,4, 50,1, 42,1, 40,2, 27,3, 20,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H26BrN6O2S, 541,1021/ 543,1001; encontrado 541,1016/543,1004; HPLC: método A Tr = 6,93, método B Tr = 8,30.
8-(6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-27]. Se añadió ácido 3-furanilborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 23,9 mg (90%) de DZ3-27. RMN 1H (500 MHz, CDWMeOH-d4) 8 8,17 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 154,1, 151,8, 151,0, 149,7, 149,0, 147,8, 142,6, 140,4, 131,7, 124,2, 118,9, 117,8, 114,8, 111,5, 110,7, 102,1, 49,2, 42,6, 40,6, 28,0, 20,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H25N6O3S, 453,1709; encontrado 453,1711; HPLC: método A Tr = 6,18, método B Tr = 6,67.
5-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldehído [DZ3-33]. Se añadió ácido 2-formil-5-furanilborónico (12,3 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 9,5 mg (34 %) de DZ3-33. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d4) 8 9,57 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,31 (septuplete, J = 6 ,6 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6 ,6 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDWMeOH-d4) 8 177,5, 156,8, 154,5, 152,2, 151,9, 151,4, 150,1, 149,7, 148,1, 127,5, 124,3, 119,2, 118,7, 115,7, 112,7, 109,9, 102,9, 51,3, 41,8, 40,4, 26,4, 19,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H25N6O4S, 481,1658; encontrado 481,1657; HPLC: método A Tr = 5,87, método B Tr = 5,93.
8-(6-(1H-pirrol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-29]. Se añadió ácido 1-N-boc-pirrol-2-borónico (18,5 mg, 0,0877 mmol) a PU-H7l (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. Se retiró DMF a presión reducida y al residuo resultante se añadió CH2Cl2 (1,5 ml) y TFA (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a ta, después el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:9:2:1) para dar 5,8 mg (22 %) de DZ3-29. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d4) 8 8,17 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6 ,88 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 3,29 (septuplete, J = 6 ,6 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6 ,6 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H26N7O2S, 452,1869; encontrado 452,1872; HPLC: método A Tr = 6,13, método B Tr = 6,43.
8-(6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-30]. Se añadió pinacol éster del ácido 1-boc-pirazol-4-borónico (25,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 13,7 mg (53 %) de DZ3-30. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOHd í) 8 8,17 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla/MeOHd í) 8 154,0, 152,1, 151,2, 149,7, 148,9, 147,5, 133,6, 132,0, 119,8, 119.1, 117,9, 115,3, 110,9, 102,1, 49,2, 42,9, 40,8, 28,3, 21,3; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H25N8O2S, 453,1821; encontrado 453,1819; HPLC: método A Tr = 5,60, método B Tr = 4,87.
9- (3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-35]. Se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2)dioxaborolano (21,9 mg, 0,1053 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:9:2:1) para dar 11,5 mg (42 %) de DZ3-35. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,25 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,63 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,93 (s a, 2H), 4,22 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,59 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27N6O3S, 467,1865; encontrado 467,1869; Hp LC: método A Tr = 6,49, método B Tr = 7,53.
2-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo [DZ3-39]. Se añadió pinacol éster del ácido 4-isoxazoleborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Ch:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 10.3 mg (%) de DZ3-39. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 8,17 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,08 (septuplete, J = 6,5 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla/MeOHd í) 8 154,2, 152,1, 152,0, 151,5, 150,8, 148,6, 147,7, 129,5, 119.2, 117,6, 116,2, 110,3, 102,7, 49,8, 42,5, 40,7, 27,7, 22,9, 20,4; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C20H24N7O2S, 426,1712; encontrado 426,1712; HPLC: método A Tr = 5,69, método B Tr = 4,57.
8-(6-(1H-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-41]. Se añadió pinacol éster del ácido 1-boc-pirrol-3-borónico (30,9 mg, 0,1053 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Ch:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 7,9 mg (30%) de DZ3-41. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOHdí) 8 8,16 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6 , 8 6 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDW MeOHdí) 8 154,4, 152,1, 152,0, 151,0, 149,4, 146,7, 135,9, 131,6, 122,1, 119,1, 117,8, 117,5, 114,6, 111,0, 109,2, 101,9, 53,6, 42,6, 40,6, 27,8, 20,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H26N7O2S, 452,1869; encontrado 452,1862; HPLC: método A Tr = 6,02, método B Tr = 6,27.
9- (3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-44].
Se añadió pinacol éster del ácido 1-metil-1-H-pirazol-5-borónico (18,2 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 20.1 mg (74 %) de DZ3-44. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,25 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,91 (s a, 2H), 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (septuplete, J = 6.3 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 154,4, 152,7, 151,7, 149,3, 149,0, 147,0, 140,6, 138,5, 127,7, 123,3, 120,0, 113,8, 111,7, 107,4, 102,5, 49,6, 43,2, 41,1, 37,1, 29,1, 22,0; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H27N8O2S, 467,1978; encontrado 467,1985; HPLC: método A T r = 5,74, método B Tr = 5,20.
8- (6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-46]. Se añadió ácido 1H-pirazol-3-borónico (33 mg, 0,293 mmol) a PU-H71 (5o mg, 0,0975 mmol) y NaHCO3 (24,6 mg, 0,293 mmol). Se añadió DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0,0098 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Ch:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 3,7 mg (8 %) de DZ3-46. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-dí) 68,17 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (septuplete, J = 6,6 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6.6 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCla/MeOH-d^ 6154,5, 152,2, 152,1, 150,7, 149,5, 148,5, 148,3, 119,3, 119,1, 114,6, 114,5, 111,0, 110,9, 106,1, 102,3, 51,1, 41,7, 40,3, 26,0, 18,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H25N8O2S, 453,1821; encontrado 453,1826; HPLC: método A Tr = 5,65, método B Tr = 4,83.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(isoxazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-49]. Se añadió pinacol éster del ácido 4-isoxazoleborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se intentó purificar por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 7,4 mg (28%) de una mezcla inseparable de DZ3-49 y DZ3-39 en una proporción de aproximadamente 71:29, respectivamente, según se determinó por HPLC. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 68,66 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 (septuplete, J = 7,1 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 454,1; HPLC: método A Tr = 5,67 (DZ3-39, 29 %) y 5,87 (DZ3-49, 71 %); método B Tr = 4,58 (DZ3-39, 34 %) y 5,57 (DZ3-49, 66 %).
4-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)benzaldehído [DZ3-50]. Se añadió ácido 4-formilfenilborónico (13 mg, 0,0877 mmol) a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 18,8 mg (66 %) de DZ3-50. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d?) 610,01 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,99 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) 6192,3, 154,1, 151,9, 151,0, 149,8, 148,8, 148,5, 146,4, 139,5, 135,3, 130,0, 129,4, 119,0, 117,7, 115,0, 110,8, 102,4, 49,9, 42,2, 40,3, 27,4, 20,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C25H27N6O3S, 491,1865; encontrado 491,1877; HPLC: método A Tr = 6,23, método B Tr = 6,83.
6-(3-(6-Amino-8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)propilamino)hexilcarbamato de íerc-butilo [TT-V-43A]. Se añadió ácido bis(trifluorometil)fenilborónico (22,7 mg, 0,0878 mmol) a PU-H71-C6-enlazador (39,2 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 27,7 mg (63 %) de TT-V-43A. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,17 (s, 1H), 7,78 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,80 (s a, 2H), 4,68 (s a, 1H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,30-1,53 (m, 15H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C34H40F6N7O4S, 756,2767; encontrado 756,2753; HpLC: método A Tr = 8,17, método B Tr = 11,00.
N1-(3-(6-amino-8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)hexano-1,6-diamina [TT-V-47B]. Se disolvió TT-V-43A (26 mg, 0,0344 mmol) en CH2Cl2 (1,2 ml) y se añadió TFA (0,3 ml) y se agitó a ta durante 45 min. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío durante 2 h para dar TT-V-47B. Se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 7:1) para dar mg (%) de TT-V-47B. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 68,04 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 4H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C29H32F6N7O2S, 656,2242; encontrado 656,2242; HPLC: método A Tr = 6,98, método B Tr = 8,38.
Figure imgf000051_0001
Reactivos y condiciones: (a) RB(OH)2 , PdCh(PPh3)2 , NaHCO3 , H2O, DMF, 90 °C
Esquema 4. Acoplamiento de Suzuki de PU-DZ13.
2-fluoro-8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-25]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 19,1 mg (72 %) de DZ3-25. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d?) 8 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 1,4, 3,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCh/MeOH-d^ 8 158,9 (d, J = 208,5 Hz), 156,2 (d, J = 20.2 Hz), 152,6, 152,3 (d, J = 18,3 Hz), 151,9, 147,9, 147,1, 142,1, 126,1, 124,3, 115,8, 111,3, 110,0, 108,7, 108,2, 101,6, 57,0, 48,1, 42,3, 32,0, 27,7, 20,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H26FN6O3, 453,2050; encontrado 453,2041; HPLC: método A Tr = 7,10, método B Tr = 8,52.
2-fluoro-8-((6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-26]. Se añadió ácido 3-furanilborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 20:1) para dar 23,4 mg (8 8 %) de DZ3-26. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 8 7,49 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,70 (s a, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 158,9 (d, J = 208,5 Hz), 156,2 (d, J = 20,3 Hz), 152,7 (d, J = 18,2 Hz), 152,2, 147,5, 146,9, 143,1, 140,1, 127,0, 125,7, 124,7, 116,6, 111,8, 110,2, 109,4, 101,4, 57,5, 48,5, 43,0, 31,9, 28,1, 20,4; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H26FN6O3, 453,2050; encontrado 453,2044; HPLC: método A Tr = 7,10, método B Tr = 8,50.
8-((6-(1H-pirrol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-31].
Se añadió ácido 1-N-boc-pirrol-2-borónico (18,5 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. Se retiró DMF a presión reducida y al residuo resultante se añadió CH2Cl2 (1,5 ml) y TFA (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a ta, después el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:15:2:1) para dar 5,2 mg (20 %) de DZ3-31. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 6,91 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 1,4, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 1,4, 3,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 158,8 (d, J = 208,1 Hz), 156,4 (d, J = 20,0 Hz), 152,9, 152,3 (d, J = 21,2 Hz), 147,4, 129,8, 127,9, 126,7, 118,5, 110,5, 109,3, 108,7, 108,6, 101,5, 56,6, 47,4, 41,1, 31,6, 27,1, 20,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27FN7O2, 452,2210; encontrado 452,2212; HPLC: método A Tr = 7,02, método B Tr = 8,30.
5-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldehído [DZ3-34]. Se añadió ácido 2-formil-5-furanilborónico (12,3 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCOa (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 2,0 mg (7 %) de DZ3-34. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-ck) 8 9,47 (s, 1H), 7,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H26FN6O4, 481,2000; encontrado 481,1984; HPLC: método A Tr = 6,61, método B Tr = 7,62.
8-((6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-32]. Se añadió pinacol éster del ácido 1-boc-pirazol-4-borónico (25,8 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,5 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,15 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 10,6 mg (40 %) de DZ3-32. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d^ 8 7,50 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,71 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 158,6 (d, J = 208,3 Hz), 156,3 (d, J = 19,6 Hz), 152,3, 152,1 (d, J = 21,2 Hz), 147,3, 147,1, 126,4, 126,2, 120,1, 115,8, 110,7, 109,9, 101,4, 56,3, 47,3, 40,8, 31,9, 27,0, 20,0; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H26FN8O2, 453,2163; encontrado 453,2162; HPLC: método A Tr = 6,23, método B Tr = 6,55.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-36]. Se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2)dioxaborolano (21,9 mg, 0,1053 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:15:2:1) para dar 15,6 mg (57 %) de DZ3-36. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 7,04 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,21 (s a, 2H), 6,05 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,64 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H28FN6O3, 467,2207; encontrado 467,2200; HPLC: método A Tr = 7,29, método B Tr = 9,13.
8-((6-(1H-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-38].
Se añadió pinacol éster del ácido 1-boc-pirrol-3-borónico (30,9 mg, 0,1053 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h, después a 120 °C durante 6,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 20,9 mg (79 %) de DZ3-38. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,72 (s a, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,34 (s a, 2H), 6,23 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6 , 6 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCh) 8 158,8 (d, J = 208,0 Hz), 156,4 (d, J = 19,8 Hz), 153,0, 152,9 (d, J = 21,3 Hz), 146,82, 146,76, 130,0, 126,5, 123,3, 118,4, 116,9, 116,6, 110,6, 109,8, 109,3, 101,3, 57,6, 48,7, 43,0, 32,0, 28,3, 20,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27FN7O2, 452,2210; encontrado 452,2204; HPLC: método A Tr = 6,77, método B Tr = 7,93.
2-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo [DZ3-40]. Se añadió pinacol éster del ácido 4-isoxazoleborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 8,3 mg (%) de DZ3-40. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 6,94 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, C D W MeOH-d4) 8 158,7 (d, J = 210,4 Hz), 156,6 (d, J = 20,1 Hz), 152,1 (d, J = 18.2 Hz), 150,5, 148,1, 147,7, 126,7, 122,4, 117,9, 116,1, 110,6, 109,9, 101,8, 56,5, 47,4, 41,2, 31,3, 27,1, 21,5, 20,0; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H25FN7O2, 426,2054; encontrado 426,2048; HPLC: método A Tr = 6,48, método B Tr = 7,10.
8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-43]. Se añadió ácido 1H-pirazol-3-borónico (11,8 mg, 0,1053 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 3,5 mg (13 %) de DZ3-43. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 87,63 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,34 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,96 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/ MeOH-d4) 8 158,8 (d, J = 208,7 Hz), 156,6 (d, J = 19.3 Hz), 152,4, 152,2 (d, J = 18,7 Hz), 148,3, 147,3, 127,1, 115,94, 115,93, 110,3, 110,1, 105,6, 101,8, 56,3, 47,4, 40,5, 31,5, 27,0, 20,2; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H26FN8O2, 453,2163; encontrado 453,2149; HPLC: método A Tr = 6,37, método B Tr = 6,93.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-45]. Se añadió pinacol éster del ácido 1-metil-1-H-pirazol-5-borónico (18,2 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 26,5 mg (97 %) de DZ3-45. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,28 (s a, 2H), 6,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,72 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) 8 159,0 (d, J = 208,7 Hz), 156,4 (d, J = 20,0 Hz), 152,8 (d, J = 18,5 Hz), 151,5, 149,0, 147,1, 141,3, 138,8, 129,4, 123,4, 116,6, 110,7, 109,9, 106,9, 101,9, 57,8, 48,7, 43,1, 36,9, 31,8, 28,3, 20,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H28FN8O2, 467,2319; encontrado 467,2323; HPLC: método A Tr = 6,37, método B Tr = 6,90.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-48]. Se añadió ácido 2-tienilborónico (11,2 mg, 0,0877 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHcOa (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 18,3 mg (67 %) de DZ3-48. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 87,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,1, 5,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8158,7 (d, J = 209,4 Hz), 156,4 (d, J = 19,6 Hz), 152,21 (d, J = 18,4 Hz), 152,20, 148,1, 147,0, 141,5, 127,7, 127,3, 127,0, 126,0, 125,8, 115,9, 111,3, 110,0, 101,6, 57,1, 48,1, 42,2, 32,0, 27,8, 20,3; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H26FN6O2S, 469,1822; encontrado 469,1830; HPLC: método A Tr = 7,21, método B Tr = 8,93.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(isoxazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-51].
Se añadió pinacol éster del ácido 4-isoxazoleborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Ch:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 7,8 mg (29 %) de una mezcla inseparable de DZ3-51 y DZ3-40 en una proporción de aproximadamente 44:56, respectivamente, según se determinó por HPLC. EM (IEN) m/z [M+H]+ 454,4; HPLC: método A Tr = 6,46 (DZ3-40, 56 %) y 6,65 (DZ3-51, 44 %); método B Tr = 7,08 (DZ3-40, 65 %) y 7,52 (DZ3-51, 35 %).
Figure imgf000054_0001
Reactivos y condiciones: (a) RB(OH)2 , PdCh(PPh3)2 , NaHCO3 , H2O, DMF, 90 °C
Esquema 5. Acoplamiento de Suzuki de PU-HZ151.
8-(6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT5-53A]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (42,4 mg, 0,379 mmol) a PU-HZ151 (66,4 mg, 0,126 mmol) y NaHCO3 (63,6 mg, 0,756 mmol). Se añadió DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,4 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (17,6 mg, 0,025 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 3,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 25,2 mg (43%) de TT5-53A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 8,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,89 (s a, 2H), 4,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 2H), 0,83 (s, 9H); RMN 9 *13C (125 MHz, CDCla) 8 154,6, 153,0, 151,7, 151,1, 148,4, 147,9, 146,8, 142,2, 127,2, 120,8, 120,0, 112,8, 111,5, 110,0, 108,7, 101,9, 61,9, 49,6, 43,9, 31,5, 27,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27N6O3S, 467,1865; encontrado 467,1870; HPLC: método A Tr = 6,78, método B Tr = 7,83.
8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-56]. Se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2)dioxaborolano (17,7 mg, 0,0853 mmol) a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) y NaHCO3 (14,3 mg, 0,1707 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0113 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 9,3 mg (34 %) de DZ3-56. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d4) 8 8,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 0,95 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 154,5, 152,4, 152,3, 151,2, 149,4, 149,2, 148,5, 147,7, 129,1, 119,4, 117,4, 114,3, 111,2, 108,6, 107,8, 102,2, 61,4, 49,3, 43,2, 31,4, 27,7, 13,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H29N6O3S, 481,2022; encontrado 481,2002; HPLC: método A Tr = 6,89, método B Tr = 7,58.
9- (2-(neopentilamino)etil)-8-(6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-58]. Se añadió ácido 2 -tiofenoborónico (10,9 mg, 0,0853 mmol) a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) y NaHCo3 (14,3 mg, 0,1707 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg, 0,0113 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 20:1) para dar 16,0 mg (58 %) de DZ3-58. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 8,18 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 4H), 6,07 (s, 2H), 4,29 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 2H), 0,97 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 154,3, 152,0, 150,8, 149,2, 148,9, 148,3, 140,5, 132,5, 127,8, 127,0, 126,3, 120,1, 119,2, 114,4, 111,8, 102,2, 61,1,49,0, 42,9, 31,2, 27,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27N6O2S2 , 483,1637; encontrado 483,1621; HPLC: método A Tr = 7,14, método B Tr = 7,73.
8-(6-(1H-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-59]. Se añadió pinacol éster del ácido 1-boc-pirrol-3-borónico (25 mg, 0,0853 mmol) a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) y NaHCO3 (14,3 mg, 0,1707 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 10,1 mg (38 %) de dZ3-59. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOHd») 8 8,15 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 1,7, 2,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H), 0,98 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCh/MeOHdí) 8 154,3, 152,1, 149,6, 149,3, 146,8, 135,7, 122,3, 119,3, 118,6, 117,9, 117,4, 114,5, 111,1, 109,4, 101,9, 61,0, 49,3, 42,7, 31,2, 27,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H28N7O2S, 466,2025; encontrado 466,2016; HPLC: método A Tr = 6 ,86 , método B Tr = 7,20.
8-(6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-60]. Se añadió ácido 3-furanilborónico (9,5 mg, 0,0853 mmol) a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) y NaHCo3 (14,3 mg, 0,1707 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 20:1) para dar 13,8 mg (52 %) de DZ3-60. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d?) 8 8,17 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,29 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 0,94 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 154,3, 152,0, 151,1, 149,6, 149,3, 147,9, 142,8, 140,6, 131,5, 124,3, 119,3, 118,8, 114,7, 111,7, 110,9, 102,2, 61,4, 49,1, 43,0, 31,3, 27,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27N6O3S, 467,1865; encontrado 467,1845; HPLC: método A Tr = 6,65, método B Tr = 7,09.
8-(6-(1 H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-61]. Se añadió ácido 1H-pirazol-3-borónico (19 mg, 0,1707 mmol) a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) y NaHCO3 (14,3 mg, 0,1707 mmol). Se añadió DMF (1,2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 6,5 mg (25 %) de DZ3-61. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 8,18 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 2H), 0,97 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCh/MeOHdí) 8 154,6, 152,3, 150,8, 149,4, 148,6, 148,5, 120,1, 119,2, 114,5, 110,9, 106,0, 102,3, 61,2, 49,1, 42,5, 31,1,27,5; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H27N8O2S, 467,1978; encontrado 467,1972; HPLC: método A Tr = 6,50, método B Tr = 6,61.
Figure imgf000056_0001
Reactivos y condiciones: (a) NaNO2, KI, AcOH/TFA, 0 °C; (b) 8 -mercaptoadenina, CS2CO3 , PdCl2(dppf), DMF, 80 °C, 48 h; (c) NIS, TFA, CH3CN, ta, 2 h; (d) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (e) isopropilamina o isobutilamina o neopentilamina, DMF, ta; (f) DDQ, dioxano, 100 °C.
Esquema 6. Síntesis de PU-WS4, PU-WS9 y PU-WS21.
6-yodo-2,3-dihidrobenzofurano (S6-2). Una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-6-amina (S6-1; 0,74 g, 5,5 mmol) en ácido acético (25 ml) y TFA (2 ml) se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos. Se añadió en 3 porciones NaNO2 (0,454 g, 6 , 6 mmol), seguido de KI (2,73 g, 16,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos y se inactivó con H2O (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) y la capa orgánica se lavó con NaS2O3 , salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se condensó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:EtOAc, 90:10 a 40:60) para producir S6-2 (0,82 g, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 161,1, 129,4, 127,1, 126,4, 118,7, 91,7, 71,6, 29,4.
8-(2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purm-6-amma (S6-3). A una solución de S6-2 (50 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 8 -mercaptoadenina (34 mg, 0,2 mmol), Cs2cO3 (99,4 mg, 0,3 mmol) y PdCh(dppf) (33 mg, 0,02 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 minutos con argón y se agitó a 80 °C en una atmósfera de protección de argón durante 48 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Ch:MeOH, 100:0 a 90:10) para producir S6-3 (25 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,14 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H); EM (IEN) m/z 285,8 [M+H]+; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C13H12N5OS, 286,0763; encontrado 286,0768.
8-(5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purm-6-amma (S6-4) A una solución de S6-3 (40 mg, 0,14 mmol) en 6 ml de acetonitrilo se añadió TFA (40 |jl) y NIS (63 mg, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH, 100:0 a 90:10) para proporcionar S6-4 (48 mg, 53 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,26 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,65 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H); EM (IEN) m/z 412,0 (M+H)+.
8-(5-yodo-2,3-d¡h¡dro-benzofuran-6-¡lsulfaml)-9-(3-¡soprop¡lammo-prop¡l)-9H-purm-6-¡lamma (PU-WS4). Una mezcla de S6-4 (54 mg, 0,13 mmol), Cs2CO3 (127 mg, 0,39 mmol) y 1,3-dibromopropano (202 mg, 0,65 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (CH2Ch:MeOH:AcOH). El sólido resultante se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió isopropilamina (0,347 g, 0,5 ml, 5,9 mmol) y la solución se agitó durante una noche a ta. La reacción proporcionó PU-WS4 (13 mg, 20%; en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación. RMN 1H (500 MHz, CDCla/CDaOD) 8 8,26 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,65 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,20-3,33 (m, 3H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 511,2 [M+H]+; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C19H24IN6OS, 511,0777; encontrado 511,0779.
8-(5-yodo-2,3-d¡h¡dro-benzofuran-6-¡lsulfaml)-9-(2-¡sobut¡lammo-et¡l)-9H-purm-6-¡lamma (PU-WS9). Una mezcla de S6-4 (30 mg, 0,073 mmol), Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmol) y 1,2-dibromoetano (69 mg, 0,365 mmol) en DMF anhidra (1 ml) se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (CH2Ch:MeOH:AcOH). El sólido resultante se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió isobutilamina (0,241 g, 0,33 ml, 3,3 mmol) y la solución se agitó durante una noche a ta. La reacción proporcionó PU-WS9 (15 mg, 40 %; en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 88,26 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,27 (s a, 2H), 4,57 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,99 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C19H24IN6OS, 511,0777; encontrado 511,0790.
8-((5-yodo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)t¡o)-9-(2-(neopent¡lam¡no)et¡l)-9H-pur¡n-6-am¡na (PU-WS21). Siguiendo el procedimiento para preparar PU-WS9, el compuesto PU-WS21 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3, 8): 7,56 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 0,83 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C20H26IN6OS 525,0933; encontrado 525,0927.
Figure imgf000057_0001
Reactivos y condiciones: (a) NIS, CH3CN, 0 °C, 20 min; (b) 8-mercaptoadenina, neocuproína, CuI, NaOf-Bu, DMF, 110 °C; (c) NaNO2 , KI, AcOH/TFA, 0 °C; (d) 1,3-dibromopropano, Cs2Co3 , DMF, ta; (e) isopropilamina, DMF, ta. Esquema 7. Síntesis de PU-WS10.
5-yodo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-am¡na (S7-1). A una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-6-amina (S6-1; 95 mg, 0,7 mmol) en acetonitrilo (3 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió NIS (158 mg, 0,7 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 20 min, la mezcla se condensó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:EtOAc, 90:10 a 20:80) para producir S7-1 (180 mg, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. Rm N 1H (500 MHz, CDCl3) 87,38 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 8,4 Hz, 2H); EM (IEN) m/z 261,9 [M+H]+.
8-(6-am¡no-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lt¡o)-9H-purm-6-amma (S7-2). La mezcla de S7-1 (80 mg, 0,31 mmol), 8mercaptoadenina (52 mg, 0,3 mmol), neocuproína (7 mg, 0,03 mmol), CuI (7 mg, 0,03 mmol) y f-butóxido sódico (100 mg, 1,04 mmol) se suspendió en 10 ml de DMF y se agitó a 110 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:EtOAc, 90:10 a 20:80) para producir S7-2 (50 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,15 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,57 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H); EM (IEN) m/z 301,0 [M+H]+.
8- (6-yodo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lt¡o)-9H-purm-6-amma (S7-3). A una solución de S7-2 (25 mg, 0,08 mmol) en ácido acético/TFA (5 ml/1 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió NaNO2 (7 mg, 0,1 mmol) y KI (27 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 0oC durante 10 minutos y se condensó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Ch:MeOH, 100:0 a 90:10) para producir S7-3 (13 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,66 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 8 , 6 Hz, 2H); EM (IEN) m/z 411,9 [M+H]+.
9- (3-bromoprop¡l)-8-(6-yodo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lt¡o)-9H-purm-6-amma (S7-4). A una solución de S7-3 (13 mg, 0,03 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 1,3-dibromopropano (16 pl, 0,16 mmol) y Cs2CO3 (20 mg, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 40 minutos. La mezcla se condensó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir S7-4 (6,2 mg, 34%). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,31 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,00 (s a, 2H), 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,39 (m, 2H); EM (IEN) m/z 531,9/533,9 [M+H]+.
8-(6-yodo-2,3-d¡h¡dro-benzofuran-5-¡lsulfaml)-9-(3-¡sobut¡lammo-et¡l)-9H-purm-6-¡lamma (PU-WS10). Una solución de S7-4 (6,2 mg, 0,012 mmol) e isopropilamina (0,2 ml) en DMF (1 ml) se agitó durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (CHCh:MeOH-NH (7N), 20:1) para proporcionar PU-WS10 (4,0 mg, 60%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,27 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,93 (s a, 2H), 4,66 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,74 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 162,0, 154,4, 152,7, 151,9, 147,8, 141,7, 130,2, 128,6, 121,1, 120,0, 74,1, 71,7, 48,9, 44,0, 41,6, 30,9, 30,2; EM (IEN) m/z 511,1 [M+H]+.
Figure imgf000058_0001
PU-DZ8 X1 = CH2 , X2 = F, n = 2, R = isopropilo PU-WS3 X1 = CH2 , X2 = F, X3 = CN, n = 2, R = isopropilo PU-H71 X1 = S, X2 = H, n = 2, R = isopropilo PU-WS5 X1 = S, X2 = H, X3 = CN, n = 2, R = isopropilo PU-HZ150 X1 = S, X2 = H, n = 1, R = isobutilo PU-WS6 X1 = S, X2 = H, X3 = CCf-Bu, n = 2, R = isopropilo PU-HZ151 X1 = S, X2 = H, n = 1, R = neopentilo PU-WS7 X1 = S, X2 = H, X3 = CCPh, n = 2, R = isopropilo PU-DZ13 X1 = CH2 , X2 = F, n = 1, R = isobutilo PU-WS8 X1 = S, X2 = H, X3 = CCH, n = 2, R = isopropilo PU-WS16 X1 = S, X2 = H, X3 = CCH, n = 1, R = isobutilo PU-WS19 X1 = S, X2 = H, X3 = CCH, n = 1, R = neopentilo PU-WS20 X1 = CH2 , X2 = F, X3 = CCH, n = 1, R = isobutilo
Reactivos y condiciones: (a) Boc2O, Et3N, THF, ta, 12 h; (b) PdCl2(dppf), Zn(CN)2, Zn, DMF, 130 °C; (c) TFA al 10 %-CH2Cl2 , ta, 2-5 h; (d) Cul, PdCl2(PPh3)2 , t-butilacetileno o fenilacetileno o trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C, 24 h; (e) KOH, MeOH, ta, 2 h.
Esquema 8. Síntesis de PU-WS3, PU-WS5, PU-WS6 , PU-WS7 y PU-WS8 , PU-WS16, PU-WS19 y PU-WS20.
6-[6-ammo-2-fluoro-9-(3-¡soprop¡lammo-prop¡l)-9H-purm-8-¡lmet¡l]-benzo[1,3]d¡xol-5-carbomtr¡lo (PU-WS3).
Una solución de PU-DZ8 ( 1 1 8 mg, 0,231 mmol), (Boc)2O (55 mg, 0,254 mmol) y trietilamina (16 mg, 0,231 mmol) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Tras la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (CHCh:MeOH-NH (7N), 20:1) para proporcionar PU-DZ8 protegido con Boc (120 mg, 85 %; EM (IEN) m/z 613,05 [M+H]+). A una solución de PU-DZ8 protegido con Boc (26 mg, 0,04 mmol) en DMF (3 ml) se añadió PdCh(dppf) (17 mg, 0,02 mmol), Zn(CN)2 (10 mg, 0,08 mmol) y Zn (3 mg, 0,04 ml) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante una noche. La mezcla de reacción se condensó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CHCh:MeOH-NH (7N), 20:1) para producir PU-WS3 protegido con Boc en forma de un sólido de color blanco. A una solución de esto en 2 ml de CH2Cl2 se añadieron 0,2 ml de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se condensó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para producir PU-WS3 en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo (12 mg, 59 % para tres etapas). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,13 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CD3OD) 8 160,4 (d, J = 208 Hz), 158,5 (d, J = 19 Hz), 153,8, 153,5 (d, J = 19 Hz), 151,7, 149,1, 137,2, 119,1, 117,4, 112,6, 112,4, 106,3, 104,4, 52,3, 43,4, 40,8, 33,2, 27,7, 19,3; EM (IEN) m/z 412,3 [M+H]+.
6-[6-ammo-9-(3-¡soprop¡lammo-propM)-9H-purm-8-¡lsulfaml]benzo[1,3]d¡xol-5-carbomtrMo (PU-WS5). Se siguió el procedimiento para la preparación de PU-WS3 partiendo de PU-H71. La reacción proporcionó PU-WS5 (6,5 mg, 32 % para tres etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/CD3OD) 8 8,21 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (septuplete, J = 6,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 412,2 [M+H]+; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C19H22N7O2S, 412,1556; encontrado 412,1560.
8-[6-(3,3-dimetN-but-1-mM)-benzo[1,3]dioxol-5-Nsulfaml]9-(3-isopropMammo-propM)-9H-purín-6-ilamma (PU-w S6). Una solución de PU-H71 (70 mg, 0,137 mmol), (Boc)2O (35 mg, 0,161 mmol) y trietilamina (13 mg, 0,137 mmol) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Tras la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (CHCh:MeOH-NH (7N), 20:1) para proporcionar PU-H71 protegido con Boc (74 mg, 8 8 %; EM (IEN) m/z 612,89 [M+H]+). A una solución de PU-H71 protegido con Boc (0,24 g, 0,39 mmol) en DMF (2 ml) se añadió Cul (4 mg, 0,1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0,02 mmol), f-butilacetileno (72 |jl, 0,59 mmol) y trietilamina (137 jl) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se condensó a presión reducida y se purificó por cromatografía para proporcionar un sólido. A una solución del sólido en 15 ml de CH2Cl2 se añadió TFA (1,5 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se condensó y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar PU-WS6 (97 mg, 52 % para tres etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDW CD3OD) 8 8,25 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,18 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/CD3OD) 8 50,5, 41,3, 40,2, 30,3, 27,8, 25,9, 18,5; EM (IEN) m/z 467,3 [M+H]+; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H31N6O2S, 467,2229; encontrado 467,2233.
9-(3-isopropNammo-propM)-8-(6-femletiml-benzo[1,3]dixool-5-Nsulfaml)-9H-purm-6-Namma (PU-WS7). Se siguió el procedimiento para la preparación de PU-WS6 con fenilacetileno (65 jl, 0,59 mmol) para proporcionar PU-WS7 (46 mg, 34 % en tres etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/CD3OD) 8 8,2 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDW CD 3OD) 8 154,3, 152,3, 151,1, 148,8, 147,3, 131,3, 128,7, 128,3, 124,4, 122,4, 120,4, 119,3, 112,9, 112,4,102,3, 94,2, 86 ,6 , 50,5, 43,1, 41,3, 29,2, 21,7; EM (IEN) m/z 487,2 [M+H]+; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C26H27N6O2S, 487,1903; encontrado 487,1913.
8-(6-etmil-benzo[1,3]dioxol-5-ilsulfaml)-9-(3-isopropilammo-propM)-9H-purín-6-ilamma (PU-WS8). Se siguió el procedimiento para la preparación de PU-WS6 con trimetilsilanilacetileno (82 jl, 0,59 mmol) y seguido de acoplamiento se obtuvo un sólido de color blanco y se usó sin purificación adicional. A esto se le añadió MeOH (10 ml) y KOH (90 mg) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo resultante se añadieron 2 ml de TFA al 10 %-CH2Cl2 y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía para proporcionar PU-WS8 (5,2 mg, 26 % para cuatro etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,32 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,61 (s a, 2H), 4,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 411,2 [M+H]+; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C20H23N6O2S, 411,1603; encontrado 411,1605.
8-((6-etmMbenzo[d][1,3]dioxol-5-N)tio)-9-(2-(isobutMammo)etil)-9H-purín-6-amma (PU-WS16). Siguiendo el procedimiento para preparar PU-Ws 8, se obtuvo PU-WS16 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 88,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,78 (s a, 2H), 4,33 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) 8155,1, 153,5, 151,9, 149,6, 148,5, 147,0, 128,0, 124,1, 117,0, 114,8, 111,3, 102,6, 82,9, 81,4, 57,9, 49,3, 44,2, 28,8, 28,4, 20,9; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C20H22N6O2S, 411,1603; encontrado 411,1606.
8-(6-etmMbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilammo)etM)-9H-purín-6-amma (PU-WS19). Siguiendo el procedimiento para preparar PU-WS8, se obtuvo PU-WS19 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 8,32 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,76 (s a, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,06 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 0,82 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCh) 8 154,5, 152,9, 151,5, 149,1, 147,9, 146,5, 120,1, 117,7, 112,9, 111,9, 102,2, 82,3, 81,0, 61,9, 49,8, 43,9, 31,5, 27,7; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H25N6O2S, 425,1760; encontrado 425,1753.
8-((6-etmMbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metM)-2-fluoro-9-(2-(isobutilammo)etil)-9H-purín-6-amma (PU-WS20). Siguiendo el procedimiento para preparar PU-WS8, se obtuvo PU-WS20 a partir de PU-DZ13 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz) 8 : 6,98 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,69 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H); RMN 13C (MeOH-d4, 125 MHz) 5: 159,8, 158,1, 152,6, 151,4, 149,8, 147,2, 134,3, 116,2, 114,2, 112,5, 109,8, 102,3, 80,9, 57,5, 43,0, 32,6, 29,8, 28,2, 20,5.
Figure imgf000060_0001
S9-4 X = CH2 PU-HT165 X = CH2 , R = isobutilo
S9-5 X = CH2CH2 PU-HT175 X = CH2 , R = neopentilo
PU-RK11 X = CH2CH2, R = isopropilo
PU-RK12 X = CH2CH2, R = 1-imidazoílo
Reactivos y condiciones: (a) NaNO2, HCl al 10 %, 0 °C; KI, de 0 °C a ta; (b) 8 -mercaptoadenina, neocuproína, CuI, NaOf-Bu, DMF, 110 °C, 24 h; (c) NIS, TFA, CH3CN, ta; (d) 1,2-dibromoetano o 1,3-dibromopropano, Cs2CO3, DMF, ta; (e) isobutilamina o neopentilamina o isopropilamina o imidazol, DMF, ta.
Esquema 9. Síntesis de PU-HT165, PU-HT175, PU-RK11, PU-RK12.
6-Yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (S9-2). Se disolvió 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina (S9-1; 5 g, 33 mmol) en una solución al 10 % de HCl y se enfrió a 0 °C. Después, se añadieron 30 ml de una solución acuosa fría de NaNO2 (4,6 g, 6 6 mmol) durante un periodo de 15 min y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min más, seguido de la adición de urea (1,6 g, 27 mmol). Después de 15 min, se añadieron 40 ml de una suspensión de KI (16,5 g, 100 mmol) en agua/CH2Cl2 (1:1). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre MgSO4. Y se condensó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:EtOAc, 100:0 a 90:10) para proporcionar S9-2 (7,4 g, 86 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,285 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,27-4,24 (m, 4H).
8- (7-Yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-iltio)-9H-purm-6-amma (S9-3). A una solución de S9-2 (1,26 g, 4,8 mmol) en DMF (15 ml) se añadió 8 -mercaptoadenina (0,400 g, 2,4 mmol), neocuproína (0,056 g, 0,24 mmol), CuI (0,044 g, 0,24 mmol) y NafOBu (0,460 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se condensó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (CHCl3:MeOH:AcOH, 60:0,5:0,5 a 30:0,5:0,5) para producir 0,578 g (80 %) del producto de acoplamiento intermedio (EM (IEN) m/z 301,9 [M+H]+). A 0,400 g (1,4 mmol) de esto y NIS (0,945 g, 4,2 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió TFA (540 pl, 0,800 g, 7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CHCh:MeOH:AcOH, 60:0,5:0,5 a 30:0,5:0,5) para dar S9-3 (0,436 g, 73 %). RMN 1H (DMSO-d6 , 500 MHz) 58,37 (s, 1H), 8,03 (s a, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,25-4,27 (m, 4H); EM (IEN) m/z 427,9 [M+H]+.
9- (2-Bromoetil)-8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S9-4). Una mezcla de S9-3 (0,213 g, 0,5 mmol), 1,2-dibromoetano (0,500 g, 2,5 mmol) y Cs2CO3 (0,184 g, 0,75 mmol) en DMF anhidra ( 6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se condensó a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (CHCh:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar S9-4 (0,107 g, 40 %). RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 58,29 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,23 (s a, 2H), 4,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16-4,24 (m, 4H), 3,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H); EM (IEN) m/z 533,9/535,9 [M+H]+.
9-(3-BromopropM)-8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-iltio)-9H-purm-6-amma (S9-5). Una mezcla de S9-3 (0,213 g, 0,5 mmol), 1,3-dibromopropano (0,512 g, 2,5 mmol) y Cs2CO3 (0,184 g, 0,75 mmol) en DMF anhidra ( 6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se condensó a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (CHCl3 :MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar S9-5 (0,104 g, 38 %). RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 8 8,26 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,6 (s a, 2H), 4,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10-4,17 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H); EM (IEN) m/z 547,9/549,8 [M+H]+.
8-(7-Yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-Ntio)-9-(2-(isobutNammo)etM)-5,9-dihidro-4H-purm-6-amma (PU-HT165). Se agitó S9-4 (0,052 g, 0,097 mmol) e isobutilamina (0,354 g, 4,9 mmol) en DMF (1 ml) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (CH2Ch:MeOH) para dar 0,040 g, 78 %) de PU-HT165 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,24 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,24 (s a, 2H), 4,44 (s a, 2H), 4,22-4,24 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCh) 8 155,4, 152,8, 151,4, 147,7, 145,5, 145,2, 128,9, 127,5, 122,0, 120,5, 91,6, 64,9, 64,7, 57,3, 49,0, 43,9, 28,0, 21,0; EM (IEN) m/z 527,1 [M+H]+.
8-(7-Yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-Ntio)-9-(2-(neopentMammo)etM)-5,9-dihidro-4H-purm-6-amma (PU-HTl75). Se agitó S9-4 (0,052, 0,097 mmol) y neopentilamina (0,426 g, 4,9 mmol) en DMF (1 ml) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (CH2Ch:MeOH) para dar 0,038 g (73 %) de PU-HT175 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,79 (s a, 2H), 4,33 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,20-4,24 (m, 4H), 2,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 0,84 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCh) 8 154,5, 152,9, 151,7, 147,0, 144,7, 144,6, 128,2, 127,8, 121,2, 120,2, 90,7, 64,3, 64,2, 62,0, 49,8, 44,0, 31,6, 27,7; EM m/z 541,1 [M+H]+.
8- (7-Yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina (PU-RK11). Se agitó S9-5 (0,045 g, 0,082 mmol) e isopropilamina (0,242 g, 4,1 mmol) en Dm F (1 ml) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (CH2Ch:MeOH) para dar 0,038 g ( 8 8 %) de PU-RK11. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,30 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,65 (s a, 2H), 4,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,22-4,24 (m, 4H), 2,80 (septuplete, J = 6,7 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCh) 8 154,4, 152,8, 151,7, 146,7, 144,8, 144,6, 128,3, 127,8, 121,3, 120,1, 91,0, 64,3, 64,2, 49,0, 43,6, 41,6, 29,8, 22,5; EM (IEN) m/z 527,1 [M+H]+.
9- (3-(1H-imidazol-1-il)propil)-8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (PU-RK12). Se agitó S9-5 (0,045 g, 0,082 mmol) e imidazol (0,056 g, 0,82 mmol) en DMF (1 ml) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (CH2Ch:MeOH) para dar 0,029 g (67 %) de PU-RK12. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,34 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,70 (s a, 2H), 4,19-4,28 (m, 6 H), 4,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) 8 154,5, 153,2, 151,8, 146,3, 145,0, 144,7, 137,1, 129,6, 128,3, 126,9, 121,3, 120,1, 118,7, 90,9, 64,3, 64,2, 44,3, 41,0, 31,8; EM (IEN) m/z 536,1 [M+H]+.
Figure imgf000061_0001
Reactivos y condiciones: (a) azufre, morfolina, 140 °C, 14 h; (b) KOH al 10% (ac.), reflujo, 12 h; (c) 2,4,5,6-tetraaminopirimidina, fosfito de trifenilo, piridina, irradiación de microondas a 220 °C, 75 min; (d) HF/piridina, NaNO2, de 0 °C a ta, 1 h; (e) NIS, TFA, CH3CN, ta durante una noche; (f) Cs2CO3, 1,2-dibromoetano, DMF, ta, 3,5 h; (g) isobutilamina o f-butilamina, DMF, durante una noche, ta.
Esquema 10. Síntesis de DZ3-73 y DZ4-84.
ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acético (S10-2). Una mezcla de 1,4-benzodioxan-6-il metil cetona (S10-1; 5,5 g, 30,9 mmol), azufre (1,98 g, 61,8 mmol) y morfolina (6,73 g, 6,76 ml, 77,3 mmol) se calentó a reflujo a 140 °C durante 14 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de CH2Cl2 , se transfirió a un embudo de separación y se lavó con 25 ml de salmuera enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (2 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se filtraron. Se añadió carbón activado al filtrado y después de varios minutos se filtró y se concentró para dar 12,7 g de un aceite de color pardo. Una mezcla de esto en 75 ml de KOH al 10 % (ac.) se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con éter (30 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 6 N (~25 ml) a pH 2 y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua destilada (100 ml), se secaron con Na2SO4 y se filtraron. Esto se trató con carbón, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (hexano:EtOAc, 90:10 a 70:30) para dar 3,90 g (65 %) de S10-2. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 6,80-6,82 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,53 (s, 2H); EM (IEN) m/z 195,1 [M+H]+.
8-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purina-2,6-diamina (S10-3). Una mezcla de S10-2 (1,00 g, 5,15 mmol), 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (0,868 g, 6,19 mmol), fosfito de trifenilo (1,92 g, 1,63 ml, 6,19 mmol) en 15 ml de piridina se sometió a ultrasonidos durante varios minutos. Después, se sometió a irradiación de microondas a 220 °C durante 75 minutos. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía (CH2Cl2:MeOH:MeOH-NHa (7N), 60:0,5:0,5 a 20:0,5:0,5) para dar 1,12 g (73%) de S10-3. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-c/4) 8 6,75-6,84 (m, 3H), 4,24 (s, 4H), 3,98 (s, 2H); EM (IEN) m/z 299,3 [M+H]+.
8- ((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina (S10-4). A una solución de S10-3 (1,00 g, 3.35 mmol) en HF/piridina (2,4 ml) a 0 °C, se añadió lentamente NaNO2 (0,3 g, 4,36 mmol). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 h. Tras disolución con CH2O 2 (20 ml), el exceso de HF se inactivó agitando durante 1 h con CaCO3 (1,19 g). La mezcla se secó a presión reducida y posteriormente se purificó por cromatografía (CH2Cl¿MeOH:AcOH, 90:1:0,5) para dar 1,15 g (96%) de S10-4. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-c/4) 8 6,75-6,84 (m, 3H), 4,24 (s, 4H), 4,04 (s, 2H); EM (IEN) m/z 302,3 [M+H]+.
2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S10-5). Se agitaron S10-4 (0,310 g, 1,03 mmol), NIS (0,301 g, 1,34 mmol), CH3CN (20 ml), TFA (2,34 g, 1,56 ml, 20,5 mmol) a ta durante una noche. La mezcla se secó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (CH2Cl2:MeOH:AcOH, 120:1:0,5 a 90:1:0,5) para dar 0,340 g (77 %) de una mezcla de S10-5 (m/z 428,2 [M+H]+) junto con compuestos diyodado (m/z 554,1 [M+H]+). La CL-EM mostró que la proporción de S10-5 con respecto a compuesto diyodado era 83:17. Esta mezcla no se separó sino que se usó adicionalmente en la siguiente etapa. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-cM) 8 7,37 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,25 (s, 4H), 4,18 (s, 2H); EM (IEN) m/z 428,2 [M+H]+.
9-(2-bromoetil)-2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S10-6). Se agitaron S10-5 (0,340 g, 0,796 mmol), Cs2CO3 (0,337 g, 1,035 mmol), 1,2-dibromoetano (0,747 g, 0,343 ml, 3,99 mmol) en DMF (10 ml) a ta durante 3,5 h. La mezcla se secó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (CH2Ch:MeOH:AcOH, 200:1:0,5 a 120:1:0,5) para dar 0,360 g (85 %) de una mezcla de S10-6 (m/z 534,0/536,2 [M+H]+) junto con compuesto diyodado (m/z 659,5/661,9 [M+H]+). La c L-EM muestra que la proporción de compuesto del título con respecto a compuesto diyodado es 80:20. Esta mezcla no se separó sino que se usó adicionalmente en la siguiente etapa.
2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-73]. Se agitaron S10-6 (0,360 g, 0,674 mmol) e isobutilamina (2,46 g, 3,38 ml) en DMF ( 8 ml) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía (CH2Cl2:MeOH:MeOH-NH3 (7N), 120:0,5:0,5 a 60:0,5:0,5) para dar 0,220 g de una mezcla de DZ3-73 junto con el compuesto diyodado. Esta mezcla se separó por HPLC de fase inversa ((a) H2O TFA al 0,1 % y (b) CH3CN TFA al 0,1 %, 10 a 75 % de b durante 22 minutos a 16 ml/min) para dar 0,196 g (58 %) de DZ3-73. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 7,35 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,37 (s a, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,64 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCh) 8 158,8 (d, J = 208,1 Hz), 156,4 (d, J = 19,5 Hz), 152,8 (d, J = 18,8 Hz), 151,2, 144,2, 143,6, 131,5, 127,6, 117,9, 116,7, 88,3, 64,5, 57,8, 48,8, 43,5, 38,6, 28,4, 20,5; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C20H25FIN6O2, 527,1068; encontrado 527,1066; HPLC: método A Tr = 6,91, método B Tr = 8,48.
9-(2-(íerc-butilamino)etil)-2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-84]. Se agitaron S10-6 ( 8 mg, 0,0149 mmol) y ferc-butilamina (109 mg, 157 pl) en DMF (0,5 ml) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2 :EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 7:2:1:0,5) para dar 6 mg (77%) de DZ4-84. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 7.36 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,86 (s a, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,17-4,23 (m, 4H), 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 9H); EM (IEN) m/z 527,1 [M+H]+.
Figure imgf000063_0001
Reactivos y condiciones: (a) NaBH4 , AcOH, THF, ta; (b) dibromoetano, acetona, H2O, K2CO3, reflujo; (c) NBS, DMF, 80 °C; (d) KNO3 , H2SO4 ; (e) NaI, CuI, N,N'-dimetiletilendiamina, dioxano, 110 °C; (f) Fe, NH4Cl, isopropanol, reflujo; (g) 8 -mercaptoadenina, neocuproína, CuI, NaOtBu, DMF, 115 °C; (h) NaNO2, Ki, AcOH, 0 °C; (i) Cs2CO3 , 1,2-dibromoetano o 1,3-dibromopropano, DMF, ta; (j) NH2R, DMF, ta.
Esquema 11. Síntesis de compuestos de tipo morfolina S11-11.
Figure imgf000063_0002
Reactivos y condiciones: (a) 1,2-dibromoetano, K2CO3, DMF, 125 °C; (b) Mel, DMF, 0 °C después ta; (c) Pd/C, H2 , MeOH, ta; (d) NaNO2 , AcOH, KI, 0 °C; (e) 8 -mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, Dm F, 115 °C; (f) NIS, CH3CN, ta; (g) Cs2CO3 , 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, DMF, ta; (h) NH2R, DMF, ta.
Esquema 12. Síntesis de compuestos de tipo morfolina S12-9.
6-Nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazma [S12-2]. g, 9,7 mmol) en 50 ml de DMF se añadió K2CO3 (4,04 g, 29,2 mmol) y 1,2-dibromoetano (1 ml, 11,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 125 °C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S12-2 (1,2 g, 6 8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 8 7,55-7,58 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,12 (s a, 1H), 3,47 (m, 2h); RMN 13C (CDCh, 125 MHz) 8 149,4, 141,8, 133,8, 115,0, 114,8, 110,2, 65,6, 40,0.
4-Metil-6-mtro-3,4-dihidro-2H-benzo[6]1,4]oxazma [S12-3]. A una solución de S12-2 (0,66 g, 3,7 mmol) en 30 ml de DMF se añadió NaH (106 mg, 4,4 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió Mel (229 |jl, 3,7 mmol) y se mantuvo en agitación a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto S12-3 (564 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 8 7,56 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); RMN 13C (CDCla, 125 MHz) 8 : 149,7, 142,2, 136,5, 115,4, 114,5, 106,9, 65,3, 47,9, 38,6; EM (IEN) m/z 194,8 (M+H)+.
4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazm-6-amma [S12-4]. A una solución de S12-3 (560 mg, 2,9 mmol) en 20 ml de metanol se añadió polvo de Pd/C (10 %, 96 mg). La suspensión resultante se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S12-4 (420 mg, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo. Rm N 1H (CDCh, 500 MHz) 8 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,5, 8,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H); RMN 13C (CDCls, 125 MHz) 8 140,8, 137,4, 137,0, 116,2, 104,8, 100,4, 64,6, 49,5, 38,7.
6-Yodo-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazma [S12-5]. A una solución de S12-4 (2,1 g, 12,8 mmol) en 50 ml de ácido acético enfriada en un baño de hielo se lentamente en porciones añadió NaNO2 (1,77 g, 26,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y se añadió en porciones Kl (4,24 g, 38,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se inactivó con 100 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica se combinó, se trató con Na2S2O3, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S12-5 (1,86 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 8 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,85 (s, 3H); RMN 13C (CDCh, 125 MHz) 8 138,1, 126,6, 120,5, 117,6, 111,9, 83,7, 64,8, 48,7, 36,5.
Figure imgf000064_0001
Reactivos o condiciones: (a) (C6HsO)2P(O)N3 , í-BuOH, Et3N, tolueno, reflujo; (b) í-BuLi, THF, -20 °C, después ICH2CH2I, de -78 °C a ta; (c) TFA, CH2CI2, ta; (d) 8-mercaptoadenina, neocuproína, CuI, NaOtBu, DMF, 115 °C; (e) KI, NaNO2, HCl, H2O, < 5 °C; (f) 1,3-dibromopropano, Cs2CO3, DMF, ta; (g) isopropilamina, DMF, ta.
Esquema 13. Síntesis de DZ4-52-N9.
Naftalen-2-ilcarbamato de tere-butilo (S13-2). Se trató ácido 2-naftoico (S13-1; 2,5 g, 14,3 mmol) en terc-BuOH (85 ml) y tolueno (85 ml) con Et3N (2,3 ml, 16,4 mmol), tamices moleculares 3 A (16,7 g) y difenil fosforilazida (3,5 ml, 16,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a ta, el sólido se retiró por filtración a través de Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (75 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 N (2 x 50 ml), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. La cromatografía (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó 2,5 g (71 %) de S13-2. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 87,99 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 6,61 (s a, 1H), 1,55 (s, 9H); EM (IEN) m/z 244,02 [M+H]+.
2-Amino-3-yodonaftaleno (S13-3). A una solución de S13-2 (1,0 g, 4,11 mmol) en 20 ml de THF seco en una atmósfera de argón a -20 °C se añadió gota a gota terc-butillitio (solución 1,5 M en pentano, 6,9 ml, 10,27 mmol) y se agitó durante 2 h a -20 °C. Después de enfriar a -78 °C, se añadió gota a gota una solución de diyodoetano (2,9 g, 10,27 mmol) en 10 ml de THF seco y después se dejó calentar a ta durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la solución se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución al 10 % de tiosulfato sódico y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 3 % en hexanos) para proporcionar 1,1 g de una mezcla 79/21 (RMN) de 3-yodo regioisomérico y 2-aminonaftaleno protegido con 1-yodo Boc, respectivamente. Esta mezcla (1,1 g) se disolvió en diclorometano (12,5 ml) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (12,5 ml) a ta. Después de agitar durante 1 h a ta, la solución se neutralizó con una solución concentrada de NaOH. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (EtOAc al 0,5 % en hexanos) para proporcionar 0,50 g (45 %) de S13-3. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,25 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 0,8, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,23 (s a, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8 144,3, 139,5, 135,3, 129,9, 127,5, 127,2, 126,3, 123,7, 109,0, 88,7; EM (IEN) m/z 269,96.
8-(3-aminonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-4). Una mezcla de 8-mercaptoadenina (20,7 mg, 0,124 mmol), hidrato de neocuproína (3,9 mg, 0,0185 mmol), CuI (3,5 mg, 0,0185 mmol), ferc-butóxido sódico (23,7 mg, 0,24 mmol), S13-3 (100 mg, 0,37 mmol) y DMF (2 ml) se calentaron a 115 °C durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 14 mg (37 %) de S13-4 en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H); EM (IEN) m/z 308,95 [M+H]+.
8- (3-yodonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-5). A una suspensión de S13-4 (14 mg, 0,0454 mmol) en agua (150 |jl) a 5 °C se añadió HCl 6 M (140 jl) durante 5 min. Después, se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (6,3 mg, 0,0908 mmol) en agua (70 jl) durante 30 min a por debajo de 5 °C. La mezcla se agitó durante 10 min más, después se añadió lentamente urea (1,9 mg, 0,0317 mmol). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de KI (22,6 mg, 0,136 mmol) en agua (70 jl) durante 5 min y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NH (7N), 8:1) para dar 8 mg (42%) de S13-5 en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 88,51 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H); EM (IEN) m/z 420,01 [M+H]+.
9- (3-bromopropil)-8-(3-yodonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-6). Se agitaron S13-5 (8 mg, 0,019 mmol), Cs2CO3 (7,4 mg, 0,0228 mmol), 1,3-dibromopropano (19,2 mg, 9,7 jl, 0,095 mmol) en DMF (0,2 ml) durante 30 min. Después, se añadió más cantidad de Cs2CO3 (7,4 mg, 0,0228 mmol) y 1,3-dibromopropano (19,2 mg, 9,7 jl, 0,095 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se secó a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH:AcOH, 15:1:0,5) para dar 4,6 mg (45%) de S13-6. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 88,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,53-7,60 (m, 2H), 4,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H); EM (IEN) m/z 539,84/541,89 [M+H]+.
8-(3-yodonaftalen-2-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ4-52-N9]. Se agitaron S13-6 (4,6 mg, 0,0085 mmol) e isopropilamina (100 jl) en d Mf (100 jl) durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NH (7N), 10:1) para dar 4,0 mg (91 %) de DZ4-52-N9. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 (septuplete, J = 6,1 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H); EM (IEN) m/z 518,82 [M+H]+.
Figure imgf000066_0001
Reactivos y condiciones: (a) AC2O, dioxano, de 0 °C a ta; (b) KNO3, H2SO4, de 0 °C a ta; (c) NaNO2, KI, AcOH, de 0 °C a ta; (d) Fe, NH4Cl, isopropanol, reflujo; (e) 8-mercaptoadenina, Cul, nBu4NBr, NaOt-Bu, mv; (f) NaNO2, KI, AcOH, 0 °C; (g) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (h) amina, DMF, ta.
Esquema 14.
Figure imgf000066_0002
S15-7B n= 2 PU-WS26 n - 1, r = ¡sobutilo
PU-WS29 n - 2, r = ¡sopropilo PU-WS27
Reactivos y condiciones: (a) Ac2O, dioxano, de 0 °C a ta; (b) KNO3, H2SO4, de 0 °C a ta; (c) NaNO2, KI, AcOH, de 0 °C a ta; (d) Fe, NH4CI, isopropanol, reflujo; (e) 8 -mercaptoadenina, Cul, nBu4NBr, NaOt-Bu, mv; (f) NaNO2, KI, AcOH, 0 °C; (g) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (h) isopropilamina o isobutilamina o neopentilamina, DMF, ta; (i) Cul, PdCl2(PPh3)2, trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C.
Esquema 15. Síntesis de PU-WS25, PU-WS26, PU-WS29 y PU-WS27.
5-amino-6-nitro-indano (S15-2). A una solución de 5-aminoindano (S15-1; 10 g, 75 mmol) en 100 ml de dioxano enfriado en un baño de hielo se añadió gota a gota anhídrido acético (15 ml) y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla resultante se condensó y se secó al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de H2SO4 concentrado, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota KNO3 en 15 ml de H2SO4 concentrado. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 2 h y después a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en 150 g de hielo y el precipitado de color amarillo resultante se filtró y se lavó con agua fría para dar S15-2 (7,1 g, 43 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,94 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,02 (a, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,06 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) 8 154,4, 144,2, 134,1, 131,2, 120,8, 113,5, 33,1, 31,4, 25,7.
5-yodo-6-nitro-indano (S15-3). A una solución de S15-2 (0,14 g, 0,78 mmol) en ácido acético enfriada en un baño de hielo se añadió NaNO2 (65 mg, 0,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos. Se añadió KI (0,39 g, 2,45 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 minutos. La suspensión resultante se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3, salmuera y se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad para dar un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano, gradiente del 0 al 50 %) para dar S15-3 (0,12 g, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,11 (m, 2H).
5-amino-6-yodo-indano (S15-4). A una solución de S15-3 (1,65 g, 5,7 mmol) en isopropanol (100 ml) y una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) se añadió polvo de hierro (1,1 g). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se condensó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano, gradiente del 0 al 50%) para dar S15-4 (1,36 g, 92%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 7,44 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,98 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) 8 146,2, 144,9, 136,5, 134,1, 111,0, 32,8, 31,8, 26,1; EM (IEN): m/z 259,99 [M+H]+.
8-((6-ammo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)tio)-9-H-purm-6-amma (S15-5). La mezcla de 8 -mercaptoadenina (64 mg, 0,38 mmol), S15-4 (100mg, 0,38 mmol), Cul (14,7 mg, 0,07 mmol), t-butóxido sódico (111 mg, 1,15mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (24,9 mg, 0,07 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se agitó en vórtice y se calentó a 190 °C en microondas durante 1 h. La mezcla resultante se condensó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol, gradiente del 0 al 10 %) para dar S15-5 (54 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4/CDCla) 8 8,11 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,06 (m, 2H); EM (IEN): m/z 299,02 [M+H]+.
8- ((6-yodo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)tio)-9-H-purm-6-amma (S15-6). A una solución de S15-5 (54 mg, 0,18 mmol) en ácido acético (5 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió NaNO2 (15 mg, 0,22 mmol) seguido de KI (90 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15min y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol, gradiente del 0 al 10 %) para dar S15-6 (42 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,12 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,11 (m, 2H); EM (IEN) m/z 410,10 [M+H]+.
9- (2-bromoetN)-8-((6-yodo-dihidro-1H-mden-5-N)tio)-9H-purm-6-amma (S15-7A). A una solución de S15-6 (70 mg, 0,17 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 1,2-dibromoetano (74 ul, 0,86 mmol) y Cs2CO3 (111 mg, 0,34 mmol).
La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Se obtuvo S15-7A (36 mg, 41 %) siguiendo TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 20/1) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,36 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,06 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCla, 8 ): 155,9, 153,9, 152,4, 149,8, 148,9, 148,1, 137,6, 132,8, 131,1, 101,7, 46,3, 33,9, 29,7, 26,8; EM (IEN): m/z 516,15, 518,16 [M, M+2]+.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)tio)-9-(2-(neopentMammo)etM)-9H-purm-6-amma (PU-WS25). A una solución de S15-7A (31 mg, 0,06 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió neopentilamina (250 ul). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y se condensó al vacío. Se obtuvo PU-WS25 (28 mg, 89 %) siguiendo TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 10/1) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,32 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,63 (a, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 0,93 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3, 8):154,7, 152,9, 151,6, 147,1, 146,7, 146,4, 135,9, 133,5, 127,5, 120,2, 97,7, 61,8, 50,7, 49,7, 43,9, 32,5, 32,2, 31,5, 27,7, 25,5; HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C21H28IN6S, 523,1141; encontrado 523,1140.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)tio)-9-(2-(isobutNammo)etM)-9H-purm-6-amma (PU-WS26). A una solución de S15-7A ( 6 mg, 0,01 mmol) en DMF (1 ml) se añadió isobutilamina (150 ul). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y se condensó al vacío. Se obtuvo PU-WS26 (5,9 mg, 99 %) siguiendo TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 10/1) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,73 (a, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,92 (m, 6H); HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C20H26IN6S 509,0984; encontrado 509,0990.
9-(3-bromopropN)-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)tio)-9H-purm-6-amma (S15-7B). A una solución de S15-6 (30 mg, 0,07 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 1,3-dibromopropano (37 pl, 0,86 mmol) y Cs2CO3 (46 mg, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Se obtuvo S15-7B (8 mg, 21 %) siguiendo TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 20/1) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,27 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,55 (s a, 2H), 4,33 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); EM (IEN): m/z 530,3, 532,3 [M, M+2]+.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)tio)-9-(3-(isopropNammo)propM)-9H-purm-6-amma (PU-WS29). A una solución de S15-7B (8 mg, 0,015 mmol) en DMF (3 ml) se añadió isopropilamina (100 pl), se agitó a ta durante una noche y se condensó al vacío. Se obtuvo PU-WS29 (5,9 mg, 99 %) siguiendo TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 10/1) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)8 8,32 (s, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,73 (s a, 2H), 4,29 (t, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,7-2,79 (m, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,03-2,09 (m, 4H), 1,05 (d, J = 11,2 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8154,5, 152,9, 151,7, 147,2, 146,5, 135,9, 133,1, 127,6, 120,2, 97,9, 48,8, 43,7, 41,7, 32,5, 32,2, 30,0, 25,5, 22,7; HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C20H26IN6S 509,0984; encontrado 509,1003.
8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS27). Siguiendo el procedimiento para preparar PU-WS8, se obtuvo PU-WS27 a partir de PU-WS25 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 8 8,32 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,67 (s a, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,77-2,91 (m, 4H), 2,39 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 0,89 (s, 9H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H28N6S, 421,2174; encontrado 421,2164.
Figure imgf000068_0001
S1610A n = 2 PU-WS18 n = 2, R = isopropilo
S16-10B n = 1 PU-WS17 n = 1, R = isobutilo
PU-WS22 n = 1, R = neopentilo
Reactivos y condiciones: (a) EtOH, H2SO4, reflujo; (b) 2-bromometilmalonato, NaH, DMF, 110 °C; (c) PPA, tolueno, reflujo; (d) NaOH, MeOH, ta, después HCl; (e) Pd/C, H2 (2 atm.), MeOH; (f) 2,4,5,6-tetraaminopirimidina, fosfito de trifenilo, piridina, microondas, 210 °C; (g) HF/piridina, NaNO2, de 0 °C a ta; (h) NIS, TfA, ACN; (i) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, d Mf , ta; (h) isopropilamina o isobutilamina o neopentilamina, DMF, ta.
Esquema 16. Síntesis de PU-WS17, PU-WS18, PU-WS22.
2-(3-Hidroxifenil)acetato de etilo (S16-2). A una solución de ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (S16-1; 10 g, 65,8 mmol) en 200 ml de etanol se añadieron 8 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche y se condensó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S16-2 en forma de un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87,35 (a, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,69-6,78 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,21 (m, 3H).
2-((3-Etoxi-2-oxoetil)fenoxi)metil)malonato de dietilo (S16-3). A una solución de S16-2 (11,8 g, 65,5 mmol) en 150 ml de DMF enfriada en un baño de hielo se añadió NaH (2,36 g, 98 mmol) y se agitó a 0 °C en una atmósfera de argón durante 20 min. A la mezcla resultante se añadió gota a gota 2-bromometilmalonato de dietilo (11,8 ml, 78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto S16-3 (15,2 g, 66%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,19 (t, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 4,81 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,19 (m, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCla) 8171,3, 158,8, 135,6, 129,5, 121,8, 115,6, 113,3, 100,5, 68,5, 62,5, 60,7, 41,3, 15,4, 14,1.
2-(Benzofuran-6-il) acetato de etilo (S16-4). A una solución de S16-3 (6 g, 17 mmol) en 100 ml de tolueno se añadieron 3 g de ácido polifosfórico. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche, se condensó y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S16-4 (1,42 g, 41 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 87,31-7,42 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,02 (m, 3H); RMN 13C (125 MHz, CDCls) 8171,6, 155,2, 145,1, 130,6, 126,4, 124,3, 121,1, 112,2, 106,4, 60,9, 41,5, 14,2.
Ácido 2-(benzofuran-6-il)acético (S13-5). A una solución de S16-4 (3 g, 14,7 mmol) en 100 ml de metanol se añadieron 25 ml de NaOH 1 N. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, se neutralizó con HCl concentrado y el pH se ajustó a 2. La mezcla de reacción se condensó, se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir S16-5 en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 87,73 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,70 (s, 2H); RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) 8175,7, 156,6, 146,6, 132,5, 127,7, 125,4, 121,9, 113,0, 107,4, 41,9.
Ácido 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acético (S16-6). A una solución de S16-5 (1,8 g, 10 mmol) en 20 ml de metanol se añadió Pd/C (10 %, 120 mg) y se agitó a ta en una atmósfera de H2 (2 atm) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol frío, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S16-6 (1,6 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 87,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,16 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) 8177,9, 160,4, 133,3, 126,2, 124,8, 121,5, 110,5, 71,5, 41,1, 29,4.
8-((2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purm-2,6-diamma (S16-7). La mezcla de 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (200 mg, 1,4 mmol), S16-6 (254 mg, 1,4 mmol) y fosfito de trifenilo (451 pl, 1,7 mmol) en 2 ml de piridina se irradió en el microondas durante 15 min a 210 °C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S16-7 (350 mg, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 87,16 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,18 (m, 2H); EM: m/z 283,2 (M+H)+.
8-((2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-2-fluoro-9H-purm-6-amma (S16-8). Un tubo de plástico cargado con S16-7 (0,72 g, 2,5 mmol) se enfrió en un baño de hielo, se añadió HF/piridina (73 %, 1,76 ml) y se agitó para disolverlo. A la mezcla resultante se añadió en porciones NaNO2 (0,23 g, 3,3 mmol) y se mantuvo en agitación durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 3 h. Se añadió CaCO3 (0,68 g) para inactivar el exceso de HF. La suspensión resultante se agitó durante 1 h, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S16-8 ( 0,45 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo. r Mn 1H (500 MHz, MeOH-d4) 8: 7,16 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,19 (m, 2H); EM: m/z 286,0 (M+H)+.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S16-9). A una suspensión de S16-8 (0,45 g, 1,6 mmol) en 50 ml de acetonitrilo se añadió 1 ml de TFA. A la solución resultante se añadió NIS (1,06 g, 4,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Después, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar S16-9 (0,408 g, 63%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 87,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,21 (m, 2H); EM: m/z 412 (M+H)+.
9-(3-bromopropil)-2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S16-10A). A una solución de Sl6-9 (50 mg, 0,l2 mmol) en 2 ml de DMF se añadió 1,3-dibromopropano (150 |jl) y CS2CO3 (80 mg, 0,24 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, se evaporó a sequedad y se purificó por TLC preparativa para dar S16-10A (23 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 8 7,48 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (m, 2h), 3,14 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); EM: m/z 530, 532 (M, M+2)+.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina (PU-WS18). A una solución de S16-10A (15 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de DMF se añadió isopropilamina (0,5 ml), se agitó a ta durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar PU-WS18 (13 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 8 7,67 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, 4H), 3,22-3,29 (m, 3H), 2,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C20H25N6OFI, 511,1119; encontrado 511,1103.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS17]. A una solución de S16-9 (70 mg, 0,17 mmol) en 2 ml de DMF se añadió 1,2-dibromoetano (150 jl) y Cs2CO3 (110 mg, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, se evaporó a sequedad y se purificó por TLC preparativa para dar el intermedio de bromuro S16-10B. A una solución de S16-10B (10 mg, 0,19 mmol) en 1 ml de DMF se añadió isobutilamina (100 ul), se agitó a ta durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar PU-WS17 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (MeOH-d^CDCh, 500 MHz) 8 : 7,67 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,69 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C20H25FIN6O, 511,1119; encontrado 511,1113.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS22]. A una solución de S16-9 (70 mg, 0,17 mmol) en 2 ml de DMF se añadió 1,2-dibromoetano (150 jl) y Cs2CO3 (110 mg, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, se evaporó a sequedad y se purificó por TLC preparativa para dar el intermedio de bromuro S16-10B. A una solución de S16-10B (65 mg, 0,13 mmol) en 1 ml de DMF se añadió neopentilamina (50 jl), se agitó a ta durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto PU-WS22 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) 8 7,46 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,52 (a, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 2H), 2,34 (s, 2H), 0,91 (s, 9H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H27FIN6O, 525,1275; encontrado 525,1249.
Figure imgf000070_0001
Reactivos y condiciones: (a) HNO3, H2SO4; (b) Nal, Cul, N,N'-dimetiletilendiamina, dioxano, 110 °C; (C) Fe, HCl; (d) 8 -mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (e) KI, NaNO2, HCl, < 5 °C; (f) Cs2CO3, 1,3-dibromopropano, DMF, ta; (g) isopropilamina, DMF, ta.
Esquema 17.
Figure imgf000071_0001
Reactivos y condiciones: (a) AC2O, CH2CI2, ta; (b) Br2, AcOH, 10 °C; (c) CrO3, ACOH/H2O, 50-55 °C; (d) Nal, Cul, N,N'-dimetiletilendiamina, dioxano, 110 °C; (e) HCl 6 M (ac.), reflujo; (f) 8-mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (g) KI, NaNO2, HCl, < 5 °C; (h) Cs2CO3, 1,3-dibromopropano, DMF, ta; (i) isopropilamina, DMF, ta.
Esquema 18.
Figure imgf000071_0002
PU-HJP18 X = H, Z = S, n = 2, R = isopropilo, X = 2-furanilo PU-RK11 X = H, Z = S, n = 2, R = isopropilo PU-HJP19 X = H, Z = S, n = 2, R = isopropilo, X = 3-pirazolilo PU-HT165 X = H, Z = S, n = 1, R = isobutilo PU-HJP23 X = H, Z = S, n = 1, R = isobutilo, X = 2-furanilo DZ3-73 X = F, Z = CH2, n = 1, R = isobutilo TT-VI-53A X = F, Z = CH2, n = 1, R = isobutilo, X = 2-furanilo TT-VI-54A X = F, Z = CH2, n = 1, R = isobutilo, X = 3-pirazolilo PU-HJP20 X = H, Z = S, n = 2, R = isopropilo, X = 2-oxazolilo
Reactivos o condiciones: (a) ácido borónico, PdCl2(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF; (b) XSn(Bu)3, LiCl, Pd(PPh3)4, DMF, 90 °C.
Esquema 19. Reacciones de acoplamiento cruzado de PU-RK11, PU-HT165 y DZ3-73.
8-((7-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [HJP18]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (8 mg, 0,0712 mmol) a PU-RK11 (25 mg, 0,0475 mmol) y NaHCO3 (12 mg, 0,1425 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (6,7 mg, 0,0095 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 20:1) para dar 10,2 mg (45 %) de HJP18. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-ck) 88,29 (s,1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,16 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6H); RMN 9 *13C (125 MHz, CDCh/MeOH-d4) 6 154,4, 152,8, 151,7, 151,0, 146,7, 144,2, 143,7, 142,2, 126,6, 122,1, 119,9, 119,3, 117,6, 111,5, 109,5, 64,4, 64,3, 48,6, 43,8, 41,6, 30,1, 22,8; EM (IEN) m/z 467,14 [M+H]+.
8-((7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [HJP19]. Se añadió ácido 1H-pirazol-3-borónico (6,4 mg, 0,057 mmol) a PU-RK11 (20 mg, 0,038 mmol) y NaHCO3 (9,8 mg, 0,117 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (5,3 mg, 0,0076 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 7,6 mg (43 %) de HJP19. Adicionalmente, se recuperaron 15,9 mg de PU-RK11 sin reaccionar para un rendimiento real del 86%. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-dí) 68,18 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (septuplete, J = 6,1 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 6H); EM (IEN) m/z 468,0 [M+H]+.
8-((7-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [HJP23]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (5,4 mg, 0,0486 mmol) a PU-HT165 (9 mg, 0,0171 mmol) y NaHCO3 (5,7 mg, 0,0684 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPha)2Cl2 (2,4 mg, 0,0034 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 1,8 mg (23 %) de HJP23. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,29 (s, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6. 90 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,63 (s a, 2H), 4,20-4,30 (m, 6H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 6H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H27N6O3S, 467,1865; encontrado 467,1884.
2-fluoro-8-((7-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-53A]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (8 mg, 0,0712 mmol) a DZ3-73 (25 mg, 0,0475 mmol) y NaHCO3 (12 mg, 0,1425 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (6,7 mg, 0,0095 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 20,9 mg (94%) de TT-VI-53A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 67,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,67 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCh/MeOH-d4) 6158,8 (d, J = 209,1 Hz), 156,3 (d, J = 19,5 Hz), 152,8, 152,2, 143,9, 142,9, 142,2, 126,0, 124,1, 118,7, 117,7, 117,6, 116,3, 111,6, 108,2, 64,6, 57,5, 48,6, 43,1, 31,8, 28,2, 20,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C24H28FN6O3, 467,2207; encontrado 467,2203; HPLC: método A Tr = 7,05, método B Tr = 8,74.
8- ((7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-54A]. Se añadió ácido 1H-pirazol-3-borónico (26 mg, 0,228 mmol) a DZ3-73 (30 mg, 0,0570 mmol) y NaHCO3 (29 mg, 0,342 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0114 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 11,3 mg (42 %) de TT-VI-54A. Adicionalmente, se recuperaron 15,9 mg de DZ3-73 sin reaccionar para un rendimiento real del 90%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 67,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 2,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 6 158,2 (d, J = 210,1 Hz), 156,5 (d, J = 19,9 Hz), 152,6, 152,2, 152,1, 144,0, 143,0, 126,5, 119,1, 118,9, 115,94, 115,91, 105,4, 64,65, 64,56, 56,5, 47,7, 41,0, 31,1, 27,2, 20,3; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H28FN8O2, 467,2319; encontrado 467,2323; HPLC: método A Tr = 6,39, método B Tr = 7,03.
9- (3-(isopropilamino)propil)-8-((7-(oxazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9H-purin-6-amina [HJP20]. Se añadió 2-(tributilestaño)oxazol (54 mg, 0,1518 mmol) a PU-RK11 (20 mg, 0,038 mmol) y LiCl (3,2 mg, 0,076 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadió Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0,0095 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 4,7 mg (27%) de HJP20. Adicionalmente, se recuperaron 7 mg de PU-RK11 sin reaccionar para un rendimiento real del 45 %. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,32 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,79 (s a, 2H), 4,20-4,34 (m, 6H), 2,67 (m, J = 6,1 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,93 (m, J = 7,1 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM (IEN) m/z 468,15 [M+H]+.
Figure imgf000073_0001
Reactivos o condiciones: (a) RB(OH)2, PdCh(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF; (b) Cul, PdCl^PPhsh trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C.
Esquema 20. Reacciones de acoplamiento cruzado de EC102.
8-(2-(furan-2-il)-5-metoxifeniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-138]. Se añadió ácido 2-furanilborónico (8,2 mg, 0,0732 mmol) a EC102 (25 mg, 0,0488 mmol) y NaHCO3 (12,3 mg, 0,1464 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (6,8 mg, 0,00976 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (C^C^MeOH-NHa (7N), 20:1) para dar 20,7 mg (94 %) de TT-V-138. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 88,31 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 6,70-6,73 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 5,98 (s a, 2H), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 2H), 0,84 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) 8159,4, 154,8, 153,2, 151,6, 151,2, 145,4, 142,0, 130,9, 130,2, 124,3, 120,1, 116,5, 113,4, 111,4, 109,1, 61,8, 55,3, 49,6, 43,9, 31,5, 27,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H29N6O2S, 453,2073; encontrado 453,2071; HPLC: método A Tr = 6,76, método B Tr = 7,29.
8-(5-metoxi-2-(tiofen-2-il)feniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-139]. Se añadió ácido 2-tiofenoborónico (18,8 mg, 0,147 mmol) a ECI02 (25 mg, 0,0488 mmol) y NaHCO3 (24,6 mg, 0,293 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,25 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (10,4 mg, 0,0148 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 16,2 mg (71 %) de TT-V-139. RMN 1H (500 MHz, CDCls/MeOH-d^ 88,19 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 2H), 0,91 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCls/MeOH-d^ 8 159,9, 154,6, 152,4, 150,9, 147,6, 140,4, 133,2, 130,8, 129,3, 127,6, 127,1, 126,2, 119,5, 118,9, 114,6, 61,4, 55,6, 49,3, 43,3, 31,3, 27,6; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H29N6OS2, 469,1844; encontrado 469,1830; HPLC: método A Tr = 6,84, método B Tr = 7,48.
8-(5-metoxi-2-(1H-pirazol-3-il)feniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-140]. Se añadió ácido 1H-pirazol-3-borónico (26,2 mg, 0,234 mmol) a EC102 (30 mg, 0,0585 mmol) y NaHCO3 (29,5 mg, 0,351 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadieron H2O (0,2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8,2 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 7 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 6,2 mg (23%) de TT-V-140. Adicionalmente, se recuperaron 16,4 mg de Ec 102 sin reaccionar para un rendimiento real del 52 %. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 88,19 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 2H), 0,98 (s, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) 8 154,6, 152,3, 150,8, 149,4, 148,6, 148,5, 120,1, 119,2, 114,5, 110,9, 106,0, 102,3, 61,2, 49,1, 42,5, 31,1, 27,5; HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H29N8OS, 453,2185; encontrado 453,2186; HPLC: método A Tr = 6,61, método B Tr = 6,82.
8-((2-etmN-5-metoxifeml)tio)-9-(2-(neopentMammo)etM)-9H-purm-6-amma (PU-WS31). Siguiendo el procedimiento para preparar PU-WS8, se obtuvo PU-WS31 a partir de EC102 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 8: 8,35 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,65 (a, 2H), 4,35 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 2H), 0,87 (s, 9H); EM (IEN) m/z 411,3 (M+H)+.
Figure imgf000074_0001
Reactivos y condiciones: (a) RSn(Bu)3, LiCl, Pd(PPh3)4, DMF, 90 °C.
Esquema 21. Acoplamiento de Stille de PU-H71 y PU-DZ13.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ4-20]. Una mezcla de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol), 2-(tri-n-butilestannil)oxazol (83,8 mg, 49 pl, 0,234 mmol), LiCl (5 mg, 0,117 mmol) y Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0,0058 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 20,8 mg (78%) de DZ4-20. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d?) 88,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,75 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H24N7O3S, 454,1661; encontrado 454,1650; HPLC: método A Tr = 5,77, método B Tr = 5,28.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ4-21]. Una mezcla de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol), 2-(tri-n-butilestannil)tiazol (87,6 mg, 72,4 pl, 0,234 mmol), LiCl (5 mg, 0,117 mmol) y Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0,0058 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h. Después se añadió más cantidad de 2-(tri-n-butilestannil)tiazol (21,9 mg, 18 pl, 0,0585 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h más. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 17,6 mg (64 %) de DZ4-21. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d^ 88,20 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C21H24N7O2S2, 470,1433; encontrado 470,1438; HPLC: método A Tr = 5,86, método B Tr = 5,66.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-23]. Una mezcla de PU-DZ13 (20 mg, 0,039 mmol), 2-(tri-n-butilestannil)oxazol (55,9 mg, 32,7 pl, 0,156 mmol), LiCl (3,3 mg, 0,078 mmol) y Pd(PPh3)4 (4,5 mg, 0,0039 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h. Después, se añadieron más cantidades de LiCl (3,3 mg, 0,078 mmol) y Pd(PPh3)4 (4,5 mg, 0,0039 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h más. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa dos veces (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NHa (7N), 2:2:1:0,5 después C^C^MeOH-NHa (7N), 20:1) para dar 5,5 mg (31 %) de DZ4-23. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d^ 8 7,68 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H25FN7O3, 454,2003; encontrado 454,1995; HPLC: método A Tr = 6,61, método B Tr = 7,58.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-24]. Una mezcla de PU-DZ13 (20 mg, 0,039 mmol), 2-(tri-n-butilestannil)tiazol (58,3 mg, 48,2 pl, 0,156 mmol), LiCl (3,3 mg, 0,078 mmol) y Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,0078 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa dos veces (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH (7N), 2:2:1:0,5 y CH2Cl¿MeOH:AcOH, 20:1:0,5) para dar 10,2 mg (56 %) de DZ4-24. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 7,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6 ,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6 ,6 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H), 1,64 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H25FN7O2S, 470,1774; encontrado 470,1770; HPLC: método A Tr = 6 ,68 , método B Tr = 7,79.
Figure imgf000075_0001
Esquema 22. Acoplamiento de Heck de PU-H71.
8-(6-(cidopent-2-eml)benzo[d][1,3]dioxol-5-Mtio)-9-(3-(isopropMammo)propM)-9H-purm-6-amma [TT-VI-116]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) en NMP (1 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se añadieron DIEA (15,1 mg, 21 pl, 0,117 mmol), ciclopenteno (80 mg, 103 pl, 1,171 mmol) y Pd(PPh3)4 (6 ,8 mg, 0,00586 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa dos veces (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1 después CH2Ch:MeOH, 7:3) para dar 9,2 mg (35 %) de TT-VI-116. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d4) 8 8,16 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,98 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,34 (septuplete, J = 6 ,6 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22-2,52 (m, 5H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6 ,6 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C23H29N6O2S, 453,2073; encontrado 453,2064; HPLC: método A Tr = 6,51, método B Tr = 7,79.
8-(6-(2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-141]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) y N-Boc-2,3-dihidro-1H-pirrol (19,8 mg, 20,2 pl, 0,117 mmol) en NMP (1,5 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se añadieron DIEA (15,1 mg, 21 pl, 0,117 mmol) y Pd(PPh3)4 (13,5 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) y el residuo resultante se disolvió en 2 ml de CH2Cl2:TFA (4:1) y se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH (7N), 10:1) para dar 6,0 mg (23%) de DZ3-141. RMN 1H (500 MHz, CDCh/MeOH-d4) 8 8,19 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,04 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 2,87 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H28N7O2S, 454,2025; encontrado 454,2046; HPLC: método A Tr = 5,27, método B Tr = 2,72.
8-(6-(2,3-dihidrofuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-142]. Una solución de PU-H71 (3o mg, 0,0585 mmol) en NMP (1,5 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se añadieron DIEA (15,1 mg, 21 pl, 0,117 mmol), 2,3-dihidrofurano (82 mg, 88 pl, 1.17 mmol) y Pd(PPh3)4 (13,5 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 55 °C durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa dos veces (hexano:EtOAc:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 2:1:2:0,5, después C^C^MeOH-NHa (7N), 15:1) para dar 7.0 mg (26 %) de DZ3-142. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,23 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,94 (dd, J = 8,1, 10,8 Hz, 1H), 5,72 (s a, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,95-3,55 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H27N6O3S, 455,1865; encontrado 455,1865; HPlC: método A Tr = 6,07, método B Tr = 6,49.
8-(6-(2,3-dihidrofuran-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-143]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) en NMP (1,5 ml) se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después se añadieron DIEA (15,1 mg, 21 pl, 0,117 mmol), 2,5-dihidrofurano (82 mg, 88 pl, 1.17 mmol) y Pd(PPh3)4 (13,5 mg, 0,0117 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 55 °C durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa dos veces (C^C^MeOH-NHa (7N), 10:1, después hexano:EtOAc:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 2:1:2:0,5) para dar 5.0 mg (19 %) de DZ3-143. RMN 1H (500 MHz, CDCla/MeOH-d4) 8 8,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64-4,69 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,31 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 6,2, 9,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); HRMS (IEN) m/z [M+H]+ calc. para C22H27N6O3S, 455,1865; encontrado 455,1862; Hp LC: método A Tr = 6,04, método B Tr = 6,32.
Figure imgf000076_0001
PU-WS21 PU-WS23 R = 2-furanilo
PU-WS24 R = 2-tiofenilo
PU-WS28 R = CCH
Reactivos y condiciones: (a) RB(OH)2, PdCh(PPha)2, NaHCO3, H2O, DMF, 90 °C; (b) Cul, PdCl2(PPh3)2, trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C; (c) KOH, MeOH, ta.
Esquema 23. Reacciones de acoplamiento cruzado de PU-WS21.
8-(5-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS23]. Siguiendo el procedimiento para preparar PU-DZ3-4, el compuesto PU-WS23 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,31 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 6 ,68 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,60 (s a, 2H), 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,25 (s, 2H), 0,86 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C24H29N6O2465,2073; encontrado 465,2077.
9-(2-(neopentilamino)etil)-8-(5-(tiofen-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina [PU-WS24]. Siguiendo el procedimiento para preparar PU-DZ2-395, el compuesto PU-WS24 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,31 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,59 (s a, 2H), 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,25 (s, 2H), 0,83 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C24H29N6O2481,1844; encontrado 481,1825.
8-(5-etinil-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS28]. Siguiendo el procedimiento para preparar PU-WS8, el compuesto PU-WS28 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3, 8 ): 8,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,70 (a, 2H), 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,41 (m, 2H), 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 0,91 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C22H27N6OS 423,1967; encontrado 423,1968.
Figure imgf000077_0001
Reactivos y condiciones: (a) AC2O, AcOH, ta; (b) ICI, CH2CI2, AcOH, ta; (c) NaOH, EtOH, H2O, reflujo; (d) paraformaldehído, NaBH3CN, MeOH, 50 °C; (e) 8-mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (f) Cs2CO3, 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, DMF, ta; (g) amina, DMF, ta.
Esquema 24.
De forma análoga,
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Tabla 1A
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Tabla 1B
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Tabla 1C
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
Tabla 1D
Figure imgf000083_0002
Tabla 1E
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Tabla 1F
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Tabla 1G
Figure imgf000086_0002
Tabla 1H
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000087_0002
Tabla 2A
Figure imgf000087_0001
Tabla 2B
Figure imgf000088_0001
Tabla 2C
Figure imgf000088_0002
Tabla 2D
Figure imgf000088_0003
Tabla 2E
Figure imgf000088_0004
Tabla 2F
Figure imgf000088_0005
Tabla 2G
Figure imgf000088_0006
Figure imgf000089_0001
Tabla 2H
Figure imgf000089_0002
Tabla 2I
Figure imgf000089_0003
Tabla 2J
Figure imgf000089_0004
Tabla 2K
Figure imgf000089_0005
Tabla 2L
Figure imgf000089_0006
Tabla 2M
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Tabla 2N
Figure imgf000090_0003
Tabla 2O
Figure imgf000090_0004
Tabla 2P
Figure imgf000090_0005
Tabla 2Q
Figure imgf000090_0006
Tabla 3A
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
T l B
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Tabla 3C
Figure imgf000092_0002
Tabla 3D
Figure imgf000092_0003
Tabla 3E
Figure imgf000092_0004
Tabla 3F
Figure imgf000093_0001
Tabla 4A
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Tabla 4B
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0002
Tabla 4C
Figure imgf000095_0001
-
ina
-6-
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Tabla 4D
Figure imgf000097_0002
4D-33 | 8-((6-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1[1,31d¡oxol-5-¡l)tio)-9-(2-(neopent¡lam¡no)et¡l)-9H-pur¡n-6-am¡na Tabla 4E
Figure imgf000098_0001
Tabla 4F
Figure imgf000098_0003
Tabla 5A
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
Tabla 5B
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
Tabla 5C
Figure imgf000101_0001
Tabla 5D
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Tabla 5E
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Tabla 5F
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Tabla 5G
Figure imgf000104_0001
Tabla 5H
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Tabla 6A
Figure imgf000105_0002
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Tabla 6B
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Tabla 7A
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Tabla 7B
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Tabla 7C
Figure imgf000108_0003
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Tabla 7D
Figure imgf000109_0002
Tabla 7E
Figure imgf000109_0003
7E-22 9-(3-(¡soprop¡lam¡no)prop¡l)-8-(5-metox¡-2-(5-metil-1H-p¡razol-3-¡l)fen¡lt¡o)-9H-pur¡n-6-am¡na Tabla 7F
pan-
Figure imgf000110_0002
Tabla 8
Opc¡ones para R.
1. R es h¡drógeno, un alquilo Ci a Cío, alquen¡lo, alqu¡n¡lo o un grupo alcox¡alqu¡lo, ¡ncluyendo opc¡onalmente heteroátomos, tales como N u O, o un resto de d¡recc¡onam¡ento conectado a N9 med¡ante un enlazador,
2. R es h¡drógeno, alquilo sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r, alquen¡lo sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r, alquínílo sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r, l¡neal o ram¡f¡cado, en los que uno o más met¡lenos pueden estar ¡nterrump¡dos o term¡nados por O, S, S(O), SO2, N(R2i8), C(O), ar¡lo sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r, heteroar¡lo sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r, heterocícl¡co sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r; c¡cloalqu¡lo sust¡tu¡do o s¡n sustituir; o
Figure imgf000110_0001
B es un enlazador; R210 se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en h¡drógeno, N(R2)COR4,
N(R2)CON(Ra)R4, N(R2)COOR4, N(R2)S(O)nR3, N(R2)S(O)nN(R3)R4; donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alifático o alifático sustituido; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido y alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; n es 1 o 2;
M1 está ausente o se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido;
M2 está ausente o es O, S, SO, SO2, N(R2) o CO;
M3 está ausente o es O, S, SO, SO2, N(R2), CO, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo;
M4 es hidrógeno, NR5R6, CF3, OR4, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-Ca, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; donde R5 y Ra se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; con la condición de que -R y -M1-M2-M3-M4 no pueden ser ambos hidrógeno.
Tabla 8 cont.
3. R es
Figure imgf000111_0001
en donde R32 es
(a) hidro;
(b) alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre el grupo de halo, hidroxilo, amino, ciano y -C(=O)R31 en donde R31 es amino;
(c) -C(=O)R33, en donde R33 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) hidro,
(2) alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-Ca) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo de (A) halo, (B) hidroxilo, (C) tiol, (D) ciano, (E) haloalquilo C1-Ca (por ejemplo, trifluorometilo), (F) alcoxi C1-Ca (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-Ca (por ejemplo, metoxi), (G) C-amido, (H) N-amido, (I) sulfonilo, (J) -N(R22)(R23) en donde R22 y R23 son independientemente hidro, alquilo C1-Ca, sulfonilo y C-carboxi,
(3) cicloalquilo C1-Caopcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo de halo, hidroxilo, amino, ciano y haloalquilo C1-Ca(por ejemplo, trifluorometilo), y (4) alcoxi C1-Caopcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxilo, amino, ciano y haloalquilo C1-Ca(por ejemplo, trifluorometilo),
(f) heterociclo o heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, ciano, trihalometilo y alquilo C1-C4opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, ciano, haloalquilo C1-Ca(por ejemplo, trifluorometilo) (por ejemplo, tetrazol-5-ilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 alquilos C1-C4);
(g) sulfonilo; y
(h) heteroarilo opcionalmente sustituido
Tabla 8, cont.
4. R es -R 54-R55, en donde
R54 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -SO2- o -SO2N-; y
R55 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico o heterocíclico, cada uno de los cuales es opcionalmente bi- o tri-cíclico y está opcionalmente sustituido con H, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR58, -OR58, -CN, -CO2R59, -NO2 o --NR58R510,
R58 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -C(O)R59;
R59 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR510R510 u -OR511;
R510 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
R511 es__________________________
5. R se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilcarboniloxilalquilo, heterocíclico opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, C(O)R62, S(O)2R62, C(O)NHR62 y C(O)OR62; donde R62 es
6. R es H, SR71, SOR71, SO2R71, OR71, COOR71, CONR71R72, --CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, --R7AOR7B--, --R7ANR7B, --R7ANR71R7B, --R7ASR7B, --R7ASOR7B o —R7ASO2R7B, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, NR71R72, --OSO2N(R7c)2, --N(R7c)SO2OH, --N(R7c)SO2R7C, --R7AOSO2N(R7c)2 o -R7AN(R7c)OSO2R7C;
R71 y R72 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, cOOR7B, cON(R7c)2alquilo c 1-6, alquenilo c 2-6, alquinilo c 2-6, --R7AOR7B--, --R7ANR7B, --R7ANR71R7B, --R7ASR7B, --R7ASOR7B o —R7ASO2R7B cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo;
cada R7A es independientemente alquilo c 1-6, alquenilo c 2-6, alquinilo c 2-6, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R7B es independientemente H, alquilo c 1-6, alquenilo c 2-6, alquinilo c 2-6, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, --SO2OH, --S02N(R7a)2, --SO2NHR7A o --SO2NH2; y
cada R.sub.c es independientemente H, alquilo c 1-6, alquenilo c 2-6, alquinilo c 2-6, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo;
7A. R es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, lineal o ramificado, cuyos uno o más metilenos pueden estar interrumpidos o terminados por O, S, S(O), SO2, N(R88), c(O), arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterocíclico sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir; donde R88 es hidrógeno, acilo, alifático o alifático sustituido.
7B. R es -M1-M2-M3-M4, en la que
M1 está ausente, alquilo c 1^ 6 , alquenilo c 2-c 6 , alquinilo c 2-c6 , arilo o heteroarilo;
M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R88) o c=O;
M3 está ausente, c=O, O, S, SO, SO2 o N(R88); y
M4 es hidrógeno, halógeno, cN, N3 , hidroxi, hidroxi sustituido, amino, amino sustituido, cF3, alquilo c 1-c 6, alquenilo c 2-c 6, alquinilo c 2-c 6 , cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000113_0001
en la que
(a) cada uno de Zi , Z2 y Z3 es N;
(b) Xa, Xb y Xc son todos carbono, conectados mediante dos enlaces simples o un enlace simple y un doble enlace; (c) Y es -CH2- o -S-;
(d) X4 es hidrógeno o halógeno; y
(e) X2 y R en combinación se seleccionan entre el grupo que consiste en:
(i) X2 es halógeno y R es amino-alquilo primario, un alquil-amino-alquilo secundario o terciario, en el que el nitrógeno de la amina está sustituido para satisfaces la valencia, con la condición de que R no sea un resto piperidino; y
(ii) X2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo, ariloxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alqueniloxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamilo, amido, dialquilamido, alquilamido, alquilsulfonamido, sulfonamido, trihalocarbono, -tioalquilo, SO2-alquilo, -COO-alquilo, OH o alquil-CN, o parte de un anillo formado por R, y
R es
(a) hidrógeno; o
(b) alquilo Ci a C10 de cadena lineal o ramificado, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a Ce, que está sin sustituir o sustituido; o
(c) arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo, alquilarilo o arilalquilo, que está sin sustituir o sustituido; o
(d) -SR71, -S(O)R7i, -SO2R71, -OR71, -COOR71, -CONR71R72, -CN, -R7AOR7B, -R7ANR7B, -R7ANR71R7B, -R7ASR7B, -R7AS(O)R7B, -R7ASO2R7B, -NR71R72, -OSO2N(R7c)2, -N(R7c)SO2OH, -N(R7c)SO2R7c, -R7AOSO2N(R7C)2 o -R7AN(R7C)OSO2R7C,
en donde cada R71 y R72 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, COOR7B, CON(R7c)2, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, -R7AOR7B, -R7ANR7B, -R7ASR7B, -R7AS(O)R7B, -R7ASO2R7B, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo,
cada R7A es independientemente alquilo C1 a Ce, alquenilo C2 a Ce, alquinilo C2 a Ce, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o arilalquilo, y
cada R7B es independientemente hidrógeno, alquilo C1 a Ce, alquenilo C2 a Ce, alquinilo C2 a Ce, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, -SO2OH, -SO2N(R7A)2, -SO2NHR7A o -SO2NH2; y
cada R7C es independientemente hidrógeno, alquilo C1 a Ce, alquenilo C2 a Ce, alquinilo C2 a Ce, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, en la que "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido, lineal, cíclico o ramificado, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono;
"alquenilo" se refiere a un hidrocarburo opcionalmente sustituido lineal, cíclico o ramificado que tiene al menos un doble enlace, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono;
"alquinilo" se refiere a un hidrocarburo opcionalmente sustituido lineal, cíclico o ramificado que tiene al menos un triple enlace, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono;
"arilo" se refiere a cualquier grupo opcionalmente sustituido obtenido a partir de un anillo aromático simple, incluyendo heteroarilo;
"ariloxi" se refiere a un grupo arilo que está conectado a la estructura central a través de un átomo de oxígeno; "amino" se refiere a cualquier grupo opcionalmente sustituido que consiste en un nitrógeno unido mediante enlaces simples a átomos de carbono o hidrógeno; y
"heterocíclico" se refiere a un resto opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de un elemento distinto de carbono dentro de una estructura de anillo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X2 no es halógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que (i) X2 es alquinilo, preferentemente:
en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 8-((e-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-e-amina; 1-(3-(2-(e-amino-8-(e-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1-il)etanona; 1 -(3-(3-(e-amino-8-(e-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin- 1-il)etanona; 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 5-(6-amino-8-(6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)pentano-1-sulfonamida; 1-(4-(3-(6-amino-8-(6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-1-il)etanona; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-(6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 1-acetil-3-(3-(6-amino-8-(6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)imidazolidin-2-ona; 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(1-metilpiperidin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina; 1-(3-(2-(6-amino-8-((6-etinil-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1-il)etanona; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)hexanamida; 1-(3-(6-amino-8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3-ona; 4-(6-amino-8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)butano-1-sulfonamida; 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 3-(2-(6-amino-8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1-sulfonamida; 8-((6-etinil-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)-9H-purin-6-amina; y 8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(1-metilpiperidin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina, o:
en el que (ii) X2 es heteroarilo, preferentemente:
en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 8-((6-(furan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)tio)-9H-purin-6-amina; 1-(3-(2-(6-amino-8-(6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1-il)etanona; 3-(2-(8-(6-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-6-amino-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1 -carbaldehído; N-(2-((2-(6-amino-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-(2-(6-amino-8-(6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)etilamino)-N-hidroxipropanamida; 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6- amina; 8-((6-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-aminopropil)-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tercbutilamino)propil)-8-(6-(4-metiltiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-metiloxazol-2-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 1-(6-amino-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 1-(2-(4-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)butii)pirrolidin-1-il)etanona; 1-(3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1-il)etanona; 6-(6-amino-8-(6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida; 1-(3-(6-amino-8-(6-(4-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-N)propil)pirrolidin-3-ona; 2-fluoro-9-(3-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 1-(3-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(4-metiltiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)metN)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1-N)etanona; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(4-metiltiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9-(3-(tercbutilamino)propil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-9-N)hexanamida; 1-(3-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-9-N)propil)pirrolidin-3-ona; 5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-9-il)pentano-1-sulfonamida; 2-fluoro-9-(2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)-8-((6-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; y 2-fluoro-9-(2-(1-metNpiperidin-3-N)etil)-8-((6-(oxazol-2-N)-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)metN)-9H-purin-6-amina.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X2 es yodo, preferentemente:
en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1-(6-amino-8-(6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)-3-(terc-butilamino)propan-2-ol; 8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 1-(3-(6-amino-8-(6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3-ona; 1 -(3-(3-(6-amino-8-(6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-1-il)etanona; 8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-aminopropil)-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(2-aminoetil)-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 1 -(3-(6-amino-8-(6-yodo-2.3- dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3-ol; 6-(6-amino-8-(6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida; 2-fluoro-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 2-fluoro-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 1 -(3-(6-amino-2-fluoro-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3-ona; 1-(3-(3-(6-amino-2-fluoro-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-1-il)etanona; 9-(3-( tercbutilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; y 9-(3-(tercbutilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es alquil-amino-alquilo secundario o terciario.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R es 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropil-amino)etilo, 3-(neopentil-amino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etilo, isopropil-amino)etilo, 3-(isopropil-amino)propilo, 3-(t-butilamino)propilo, 2-(isopropil-amino)etilo, 2 -(hidroxietilo, isopropil-amino)etilo, 3-(ciclopentilamino)propilo, 3-(ciclopentilo, metil-amino)propilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etilo, metil-amino)propilo, 2 -(neopentil-amino)etilo, 3-(metilo, isopropil-amino)propilo, 3-(etilo, isopropil-amino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil-amino)propilo, 3-(metilo, propargilamino)propilo, 2-(metilo, propargil-amino)etilo, 3-(alilo, metil-amino)propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil-amino)propilo, 3-(hidroxietilo, ciclohexil-amino)propilo, 2-(ciclopropilmetil-amino)etilo o 2-(metilo, isobutil-amino)etilo, preferiblemente en el que R es 3-(isopropil-amino)propilo.
7. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 , en el que X2 es heteroarilo, preferiblemente en el que X2 es furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo o tiazolilo.
8. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 , en el que X2 es alquinilo.
9. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 , en el que X2 es halógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 , en el que Y es S, X4 es H y X2 es acetilenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-metil-2-oxazolilo o imidazol opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 , en el que Y es S, X4 es H y X2 es acetilenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso en la inhibición de hsp90.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso en el tratamiento del cáncer o de una enfermedad neurodegenerativa.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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