本発明は、Hsp90を阻害するのに有効である、置換基の特定の組合せを持つ式1A、1B又は1Cの範囲内の化合物を提供する。Hsp90の阻害剤は癌の治療に有効であると認識されており、PCT特許公開第WO2008/005397号に記載されている通りの神経変性疾患の治療に使用することもできる。WO2007/14360は、神経線維腫症の治療におけるHsp90阻害剤の使用を開示している。したがって、本発明の化合物は、Hsp90阻害が関連する癌、神経変性疾患又は他の状態に対する治療を必要としているヒトを含めて個体に本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、他の公知Hsp90阻害剤に使用されているのと同じ様式における治療方法に使用することができる。
この出願書で使用される場合、「治療」という用語は、個体の癌、神経変性疾患又は他の状態の症状の発現を遅延させること、重症度を低減すること又は症候性進行を遅延させることを指す。疾患の治癒は、治療の範囲内に入ることを必要とされない。さらに、これらの治療目標の具体的な結果は個体により異なること、及び一部の個体は代表的集団の統計的平均より大きな又は小さな利益を得ることがあることを認められよう。したがって、治療は、治療的利益を得ることを予想して、必要とされる個体に組成物を投与することを指す。
「投与」という用語は、個体に療法化合物を導入する行為を指す。一般に、任意の投与経路を使用することができる。したがって、経口、くも膜下腔内、静脈内、筋肉内又は非経口の注入による投与は、治療される状態の性質に依存して適切である。BBB毛細管を有してない脳に連結している鼻の上側にコンパートメントがあるので、吸入により脳に投与することもできる。この投与方法には血液脳関門を横切る化合物が好まれるが、この特徴は厳密に必要とされるわけではない。
「治療有効量」という用語は、個体における疾患の予防、重症度の低減又は進行を遅延させる結果を統計ベースで得る、投与される化合物の量及び投与のスケジュールの両方を包含する。認められる通り、好まれる量は、毒性/耐性と治療有効性及び投与方法とを両立させるため、化合物により異なる。投薬の回数及び頻度の観点からの最大耐量及び治療計画の決定は、化合物の初期臨床評価のルーチンの部分である。
本発明の化合物の全てにおいて、該化合物は示されている通り、又はこの医薬として許容できる塩若しくはエステルとして示されている通りであり得る。
X2、X4及びRの選択肢の名称を挙げる際、名称は中心構造に直接結合している基の型を指し、この基は追加の官能基を含めることができる。したがって、「アルキル」基は、直鎖、環式又は分枝の飽和炭化水素、例えば1個から10個の炭素原子を有する炭化水素を指し、ここで、中心構造に直接結合している原子は炭素原子である。こうしたアルキル基として、水素以外の置換基、例えば、限定することなくヒドロキシル及びアルコキシを含めて、酸素含有基;ハロゲン基;限定することなくアミノ、アミド及びアルキルアミノを含めて、窒素含有基;アリール基;限定することなくチオアルキルを含めて、硫黄含有基;及び/又は複素環及び炭素環を含めて、非芳香族環式基を挙げることができる。これらの置換基における炭素原子は、本発明から逸脱することなく、アルキル基における炭素原子の総数を10個超に増加することができる。本明細書及びこの請求項におけるアルキル基に対する全ての言及は、文脈が明らかに反していない限り、置換及び非置換の両方のアルキル基を包含する。
「アルケニル」基は、直鎖、環式又は分枝の炭化水素、例えば1個から10個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素を指し、ここで、中心構造に直接結合している原子は炭素原子である。該アルケニル基は、アルキル基に関して上述されている置換基のいずれか含めることができる。本明細書及びこの請求項におけるアルケニル基に対する全ての言及は、文脈が明らかに反していない限り、置換及び非置換の両方のアルケニル基を包含する。
「アルキニル」基は、直鎖、環式又は分枝の炭化水素、例えば1個から10個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する炭化水素を指し、ここで、中心構造に直接結合している原子は炭素原子である。該アルキニル基は、アルキル基に関して上述されている置換基のいずれかを含めることができる。本明細書及びこの請求項におけるアルキニル基に対する全ての言及は、文脈が明らかに反していない限り、置換及び非置換の両方のアルキニル基を包含する。
「アリール」基は、単純芳香環から誘導された任意の基を指す。アリール基としてヘテロアリールが挙げられる(図1を参照のこと)。アリール基は置換又は非置換であってよい。X2、X4及びRがアリール基として同定される場合、アリール環の原子は中心構造の原子に直接結合している。アリールオキシ置換基は、酸素原子を介して中心構造に結合されているアリール基である。該アリール基は、アルキル基に関して上述されている置換基のいずれかを含めることができ、さらにアリール基として、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が挙げられる。本明細書及びこの請求項におけるアリール基に対する全ての言及は、文脈が明らかに反していない限り、置換及び非置換の両方のアリール基を包含する。
「アミノ」基は、単結合により炭素原子又は水素原子に結合している窒素からなる任意の基を指す。特定の例において、アミノ基の窒素は中心構造に直接結合している。他の例において、アミノ基は、基上又は基内の置換基であってよく、アミノ基の窒素は1つ又は複数の介在原子を介して中心構造に結合している。アミノ基の例として、NH2、アルキルアミノ、アルケニルアミノ基及びN含有非芳香族複素環式部分(即ち、環式アミン)が挙げられる。アミノ基は置換又は非置換であってよい。本明細書及びこの請求項におけるアミノ基に対する全ての言及は、文脈が明らかに反していない限り、置換及び非置換のアミノ基であってよい。
「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「複素環式」基は、環状構造内に少なくとも1個の炭素原子、及び硫黄、酸素又は窒素などの炭素以外の元素の少なくとも1個の原子を含有する部分を指す。これらの複素環式基は、芳香環、又は飽和及び不飽和の非芳香環のいずれかであってよい。一部の例が図2に示されている。複素環式基は置換又は非置換であってよい。本明細書及び請求項における複素環式基に対する全ての言及は、文脈が明らかに反していない限り、置換及び非置換の複素環式基を包含する。
本発明の化合物において、該原子の全ては、原子価を満たすのに十分な水素若しくは非水素の置換基を有するか、又は例えば4級アミンの場合、該化合物は医薬として許容できる対イオンを含める。
下に明記されている構造において、Z1、Z2及びZ3の全てが窒素である例が提供されている。これらの例は例示として意図されており、Z1、Z2及びZ3の1つ又は複数が炭素である選択肢を排除することを意図するものではない。特に、Z2又はZ3が炭素である対応組成物は、この開示の範囲内であると考えられる。
A.Xa又はXbがOである式1Aの構造
本発明の第1実施形態によると、該化合物は一般式1Aを有し、ここで、Xa又はXbの一方はOであり、Xc並びにXa及びXbの他方はCH2である。したがって、この実施形態の化合物は、以下の一般式によって表すことができる。
式中、
Xa及びXbの一方はOであり、他方は−CH2−であり、
Yは−CH2−又は−S−であり、
X4は水素又はハロゲンであり、
X2及びRは下記で考察されている通りの組合せである。
A−I.本発明の一部の実施形態において、X2はハロゲンである。これらの実施形態において、Rは、第1級アミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分ではないという条件である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1A及び1B(化合物1A−1から1A−4、1A−6、1A−11、1A−18から1A−28、1A−30、1A−31、1A−49、1B−1から1B−5、1B−18、1B−23から1B−25、1B−29から1B−32、1B−34、1B−35、1B−37、1B−49、1B−52、1B−56及び1B−57)に列挙されている。
示されている通り、式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はIである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はIである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はIである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はIである。
本発明の第1実施形態による化合物に試験を行い、JNPL3脳細胞可溶化物及びSKBr3細胞可溶化物におけるHsp90結合に対するEC50を評価した。結果は表2Aに要約されている。該化合物の全てが望ましい低EC50値を有していたが、XbがOである両試験化合物は、XaがOである関連化合物より優れていた。さらに、化合物1B−1は、12〜14.4nMのEC50を有するXa及びXbの両方がOであるそれ以外の同一の化合物(US12/307,063に開示されているPU−HZ150)より優れており、化合物1B−2は、同じ実験系において30.8〜54nMのEC50を有するXa及びXbの両方がOであるそれ以外の同一の分子(US11/814,506に開示されているPU−H71)より優れていた。
動物研究。4週齢から6週齢のnu/nu胸腺欠損雌性マウスをTaconic Farmsから得た。動物実験委員会承認プロトコル下で実験を実施し、調査における動物の適正及び人道的使用に関する制度ガイドラインに従った。投与前に、1B−1−HClの溶液をPBS(pH7.4)中に配合した。全てのマウスが飲料水中におけるAugmentin(アモキシシリン/クラブラン酸カリウム;SmithKline Beecham)を療法中に受けた。マウスをCO2安楽死によって死亡させた。
100〜150mm3の体積に達するMDA−MB−468腫瘍(n=5)を有するマウスを、1B−1−HClを使用して50mg/kgで3×週、又はビヒクルを使用してi.p.(i.p.)で治療した。Vernierノギスを用いる測定によって腫瘍体積を決定し、腫瘍体積を、その長さ×幅2×0.4の積として算出した。腫瘍体積を、表示されている日におけるマウス群に関して表示されている平均腫瘍体積±SDとして表した。平均的腫瘍体積を図3に要約する。示されている通り、実験の35日後、対照マウスにおける平均的腫瘍体積は約3X増加し、一方1B−1−HClで治療されたマウスにおける腫瘍の大きさは減少した。
表2Bは、フッ素をX4として組み込み、Yが−CH2−である本発明のこの実施形態による化合物1B−3、1B−4及び1B−25に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
さらに、表2Bは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物1B−24に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
A−II.本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8は、これらの特許及び出願からのR基の概要を提供している。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルである。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は芳香族複素環である。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1A及び1B(化合物1A−5、1A−7、1A−12、1A−13、1A−15から1A−17、1A−36、1A−37、1A−42、1A−45から1A−48、1A−50から1A−52、1B−6、1B−8、1B−12、1B−14、1B−15、1B−17、1B−26、1B−27、1B−33、1B−42から1B−44、1B−46、1B−50、1B−51、1B−53から1B−55)に列挙されている。示されている通り、X2がアリール基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
表2Cは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物1B−26及び1B−27に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
A−III.本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルである。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1A及び1B(化合物1A−8、1A−14、1A−29、1A−32から1A−35、1B−10、1B−13、1B−16、1B−19、1B−28、1B−36、1B−38から1B−41、1B−45 1B−47及び1B−58)に列挙されている。示されている通り、X2がアルキニル基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
表2Dは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物1B−28に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
A−IV.本発明の一部の実施形態において、X2はシアノ基である。これらの実施形態において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分ではないという条件である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はCNである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1A及び1B(化合物1A−9、1B−11及び1B−20)に列挙されている。
A−V.本発明の一部の実施形態において、X2はアミノ基である。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルである。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はジメチルアミノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はジメチルアミノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はジメチルアミノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はジメチルアミノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアジリジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアジリジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアジリジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアジリジノである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1A及び1B(化合物1A−10、1A−38から1A−41、1A−43、1A−44、1B−7、1B−21及び1B−48)に列挙されている。
A−VI.本発明の一部の実施形態において、X2はシクロアルキル又はシクロアルケニルである。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルである。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は1つの環を持つシクロアルキルである。
具体的な実施形態において、X2はシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1B(化合物1B−9、及び1B−22)に列挙されているが、該実施形態は、XbがOである選択肢に限定されることはなく、XaがOである化合物を含める。
B.Xa又はXbがSである式1Aの構造
本発明の第2実施形態によると、該化合物は一般式1Aを有し、ここで、Xa又はXbの一方はSであり、Xc並びにXa及びXbの他方はCH2である。したがって、この実施形態の化合物は、以下の一般式によって表すことができる。
式中、
Xa及びXbの一方はSであり、他方は−CH2−であり、
Yは−CH2−又は−S−であり、
X4は水素又はハロゲンであり、
X2及びRは下記で考察されている通りである。
これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルである。これらの実施形態の一部において、Rは第1級、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又はアルキル−非芳香族複素環である。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
Xa又はXbがSである式(2)の実施形態において、X2は、本明細書又は上記に引用されている様々な特許及び特許出願に開示されている化合物のいずれかにおけるX2と同じ位置に結合していると示されている任意の基であってよい。具体的に、X2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和若しくは不飽和複素環、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、SO2−アルキル、−COO−アルキル、−COアルキル、OH、NO2、CN、又はアルキル−CN、或いはRによって形成される環の一部であってよい。
本発明の特定の実施形態において、X2はハロゲンであり、Rは(アルキルアミノ)アルキル又は(ジアルキルアミノ)アルキルである。
特定の実施形態において、X2はハロゲンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。
特定の実施形態において、X2はアリールであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基である。
一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基であり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−フランであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−チオフェンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
特定の実施形態において、X2は3−ピラゾリルであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基であり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の特定の実施形態において、X2はアセチレンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はCNである。
本発明の特定の実施形態において、X2はCNであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の特定の実施形態において、X2はジメチルアミン、アゼチジノ又はアジリジノであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1C及び1Dに列挙されている。
C.Xa、Xb及びXcが全て炭素である式1Aの構造
本発明の第3実施形態によると、該化合物は、Xa、Xb及びXcが全て、2つの単結合又は1つの単結合及び1つの二重結合によって連結されている炭素であり、式中、
Yが−CH2−又は−S−であり、
X4が水素又はハロゲンであり、
X2及びRが下記で考察されている通りの組合せである、
一般式1Aを有する。
C−I.Xa、Xb及びXcが全て炭素である本発明の一部の実施形態において、X2はハロゲンである。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられ、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。
一部の実施形態において、Rは、任意選択により置換されている第1級アルキル−アミノ、任意選択により置換されている第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−アリール、又はアルキル−非芳香族複素環であるのが適切であり、但し、Rはピペリジノ部分ではないという条件である。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−アリール、又はアルキル−非芳香族複素環であり、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1E(化合物1E−1から1E−4、1E−6、1E−18、1E−21、1E−23から1E−26、1E−35、1E−38、1E−39、1E−42から1E−48、1E−68から1E−76)に列挙されている。示されている通り、式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はIである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はIである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はIである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はIである。
表2Eは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物1E−2、1E−21及び1B−23に関するJNPL3脳及びSKBr3細胞の可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
C−II.本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルである。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は芳香族複素環である。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オキサゾール及びチアゾールである。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール及びチアゾール又はイミダゾールである。
具体的な実施形態において、X2は芳香族複素環である。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1E(化合物1E−5、1E−7、1E−11から1E−13、1E−15から1E−17、1E−27、1E−29から1E−33、1E−36、1E−37、1E−41、1E−59から1E−76、1E−84及び1E−85)に列挙されている。示されている通り、X2がアリール基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
C−III.本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。これらの実施形態において、RはセクションCIIで上記した通りであってよい。
具体的な実施形態において、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1E(化合物1E−8、1E−14、1E−19、1E−20、1E−22、1E−40、1E−49から1E−58及び1E−77から1E−82)に列挙されている。示されている通り、X2がアルキニル基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
表2Fは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物1E−22に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
C−IV.本発明の一部の実施形態において、X2はシアノ基である。これらの実施形態において、RはセクションC−IIで上記した通りであってよく、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はCNである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1E(化合物1E−9)に列挙されている。
C−V.本発明の一部の実施形態において、X2はアミノ基である。これらの特定の実施形態において、RはセクションC−IIで上記した通りの基の型のいずれか1つであってよい。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアゼチジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアゼチジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアゼチジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアゼチジノである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1E(化合物1E−10、1E−28及び1E−34)に列挙されている。
C−VI.本発明の一部の実施形態において、X2はシクロアルキル又はシクロアルケニルである。これらの特定の実施形態において、RはセクションC−IIで上記した通りの基の型のいずれか1つであってよい。
具体的な実施形態において、X2は1つの環を持つシクロアルキルである。
具体的な実施形態において、X2はシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
D.Xa又はXbがNである式1Aの構造
本発明の第4実施形態によると、該化合物は、Xa又はXbの一方がNであり、Xc並びにXa及びXbの他方がCH2である一般式1Aを有する。Nは、非置換(即ちNH)であるか、又は例えばメチル、エチル、アセチルで置換されていてよい。したがって、この実施形態の化合物は、以下の一般式によって表すことができる。
式中、
Xa及びXbの一方は、H又は置換基に結合しており、他方は−CH2−であり、
Yは−CH2−又は−S−であり、
X4は水素又はハロゲンであり、
X2及びRは、下記で考察されている通りである。
これらの実施形態において、Rは、本明細書又は上記に引用されている様々な特許及び出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。一部の実施形態において、Rとして窒素ヘテロ原子が挙げられる。さらなる実施形態において、Rは、セクションBにおいて上記で考察されている選択肢のいずれかであってよい。
X2は、上記で引用されている様々な特許及び特許出願に開示されている化合物のいずれかにおいて同じ位置に結合していると示されている任意の基、又はセクションBにおいて上記した通りであってよい。
本発明の特定の実施形態において、X2はハロゲンであり、Rは、各アルキル部分が直鎖、環式若しくは分枝であってよいアミノアルキル、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はトリアルキルアンモニオアルキル基、或いはアルキルが複素環式基における窒素に結合されていてよいアルキル複素環である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。
特定の実施形態において、X2はアリールであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基である。
一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基であり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−フランであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−チオフェンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
特定の実施形態において、X2は3−ピラゾリルであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル、又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基であり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の特定の実施形態において、X2はアセチレンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はCNである。
本発明の特定の実施形態において、X2はCNであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明の特定の実施形態において、X2はジメチルアミン又はアジリジノであり、Rは2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(N−モルホリノ)プロピル又は3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピルである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1F及び1Gに列挙されている。
E.Xa又はXbがカルボニル又はチオカルボニルである式1Aの構造
本発明の第5実施形態によると、該化合物は一般式1Aを有し、ここで、Xa又はXbの一方はカルボニル(C=O)又はチオカルボニル(C=S)であり、Xc並びにXa及びXbの他方はCH2である。したがって、この実施形態の化合物は、以下の一般式によって表すことができる。
式中、
Xa及びXbの一方はC=O又はC=Sであり、他方は−CH2−であり、
Yは−CH2−又は−S−であり、
X4は水素又はハロゲンであり、
X2及びRは下記で考察されている通りである。
これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよく(表8を参照のこと)、但し、X2がハロゲン又はCNである場合、Rはピペリジノ部分を含めないという条件である。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アリール、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、X2がチオカルボニルである場合、Rは以下の式を有することができる。
式中、R1は、COH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
X2は、上記で引用されている様々な特許及び特許出願に開示されている化合物のいずれかにおいて同じ位置で結合していると示されている任意の置換基であるか、又はセクションBにおいて上記した通りであってよい。
本発明の特定の実施形態において、X2はハロゲンであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級又は若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。
特定の実施形態において、X2はアリールであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基である。
一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基であり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−フランであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−チオフェンであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
特定の実施形態において、X2は3−ピラゾリルであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基であり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の特定の実施形態において、X2はアセチレンであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はCNである。
本発明の特定の実施形態において、X2はCNであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の特定の実施形態において、X2はジメチルアミン又はアジリジノであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表1H及び1Iに列挙されている。
F.Xa、Xb及びXcが少なくとも1個の非炭素原子を含めており、−Xa−Xc−Xb−が二重結合を含めている式1Aの構造
本発明の第6実施形態によると、該化合物は、Xa、Xc、Xb、及びそれらの間の結合が以下の表における組合せから選択される一般式1Aを有する。
Yは−CH
2−又は−S−であり、
X
4は水素又はハロゲンであり、
X
2及びRは下記で考察されている通りである。
これらの実施形態において、Rは、本明細書又は上記に引用されている様々な特許及び出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。一部の実施形態において、Rとして窒素ヘテロ原子が挙げられる。さらなる実施形態において、Rは、セクションBにおいて上記で考察されている選択肢のいずれかであってよい。
X2は、上記で引用されている様々な特許及び特許出願に開示されている化合物のいずれかにおいて同じ位置で結合していると示されている任意の基であるか、又はBにおいて上記した通りであってよい。
本発明の特定の実施形態において、X2はハロゲンであり、Rはアミノアルキル(アルキルアミノ)アルキル又は(ジアルキルアミノ)アルキルである。
特定の実施形態において、X2はハロゲンであり、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級又は若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。
特定の実施形態において、X2はアリールであり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基である。
一部の実施形態において、X2はヘテロアリール基であり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−フランであり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
特定の実施形態において、X2は2−又は3−チオフェンであり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基であり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の特定の実施形態において、X2はアセチレンであり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はCNである。
本発明の特定の実施形態において、X2はCNであり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンである。
本発明の一部の実施形態において、X2はアミンであり、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の特定の実施形態において、X2はジメチルアミン又はアジリジノであり、Rはアミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表3A〜3Fに列挙されている。
G.Xa及びXbがともにOである式1Aの構造
本発明の第7実施形態によると、該化合物は一般式1Aを有し、ここで、Xa及びXbはOであり、XcはCH2である。したがって、この実施形態の化合物は、以下の一般式によって表すことができる。
式中、
Xa及びXbはOであり、
Yは−CH2−又は−S−であり、
X4は水素又はハロゲンであり、
X2及びRは下記で考察されている通りの組合せである。
G−I.本発明の一部の実施形態において、X2はアリール基である。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
このグループ内の一部の実施形態において、Rとして、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子が挙げられる。
一部の実施形態において、ヘテロ原子は窒素である。これらの実施形態の一部において、Rは第1級アミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル、及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
このグループ内の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は複素環である。
具体的な実施形態において、X2はフェニル、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピロールである。
具体的な実施形態において、X2はフェニル、フラン、メチルフラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール又はイミダゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は任意選択により置換されているフェニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は任意選択により置換されているフェニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているフェニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているフェニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は任意選択により置換されているピリジンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は任意選択により置換されているピリジンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているピリジンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているピリジンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は任意選択により置換されているイソオキサゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は任意選択により置換されているイソオキサゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているイソオキサゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているイソオキサゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は任意選択により置換されているイミダゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は任意選択により置換されているイミダゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているイミダゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は任意選択により置換されているイミダゾールである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表4A、4C、4D、4F、4G及び4Hに列挙されている。示されている通り、X2がアリール基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
表2Gは、水素をX4として組み込み、YがS又はX4としてのフッ素であり、Yが−CH2−である本発明のこの実施形態による化合物4A−1から4A−8、4C1から4C−11、4C14、4C−16、4C−38から4C−41、4D−1から4D−3、4D−16、4D−17、4F−1、4G−1から4G−7、4G−9、4H−1から4H−7に関するJNPL3脳細胞可溶化物及びSKBr3細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が、いくつかの例に関して認められた。
G−II.本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
一部の実施形態において、X2がアルキニルである場合、Rは窒素ヘテロ原子を含める。
さらなる実施形態において、X2がアルケニルである場合、Rはアミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。
具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の実施形態において、X2がアルキニルである場合、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
本発明の実施形態において、X2がアルキニルである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
実施形態において、X2がアルキニルである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表4Bに列挙されている。示されている通り、X2がアルキニル基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
表2Hは、水素をX4として組み込み、YがS又はX4としてのフッ素であり、Yが−CH2−である本発明のこの実施形態による化合物4B−1から4B−4、4B−13及び4B−14に関するJNPL3脳細胞可溶化物及びSKBr3細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
G−III.本発明の一部の実施形態において、X2はシアノ又はシアノアルキル基である。これらの実施形態において、Rはアミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はCNである。
X2がシアノ又はシアノアルキル基である、他の実施形態において、Rは、
(式中、m=2〜3及びn=1〜6である)
であるか、又は
(式中、m=2〜3及びn=1〜6である)
である。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表4Eに列挙されている。
表2Iは、水素をX4として組み込み、YがS又はX4としてのフッ素であり、Yが−CH2−である本発明のこの実施形態による化合物(4E−1から4E−4)に関するJNPL3脳細胞可溶化物及びSKBr3細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が、いくつかの例に関して認められた。
G−IV.本発明の一部の実施形態において、X2はシクロアルキル(飽和炭素環)又はシクロアルケニルである。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい(表8を参照されたい)。
このグループ内の一部の実施形態において、Rは窒素ヘテロ原子を含める。
このグループ内のさらなる実施形態において、Rはアミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
このグループ内の式(2)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
このグループ内の本発明の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は1つの環を持つシクロアルキルである。
具体的な実施形態において、X2はシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はシクロペンチルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
この型の化合物の具体例は、表4Iに示されている。
表2Jは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物4I−12に関するJNPL3脳細胞可溶化物及びSKBr3細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が、いくつかの例に関して認められた。
表2Gは、表4Aに列挙されている化合物に関するSKBr3乳癌細胞及びJNPL3脳細胞の可溶化物において測定されたEC50の結果を示している。示されている通り、この型の化合物は一般に、脳癌細胞に対して、より活性である。示されている通り、最も大きい活性は、X2フェニル基上に置換基がない化合物4A−1に関して認められ、最も小さい活性は、電子求引性CF3置換基がメタ位である化合物4A−3及び4A−4に関して見られる。
本発明の実施形態は、したがって、YがSであり、X4が水素であり、X2が、パラ位で任意選択により置換されているフェニルであり、Rが窒素ヘテロ原子を含めており、したがってアルキルアミノ、(アルキルアミノ)アルキル又は(ジアルキルアミノ)アルキルである上記に示されている構造(2)を有する。この型の好ましいR基は、上記に列挙されている通りである。
X2がアルキニルである本発明のこの第7実施形態内の化合物の例が、表4Bに示されている。表2Hは、JNPL3脳細胞可溶化物におけるHsp90結合のEC50の結果を示している。示されている通り、試験された化合物の全てが活性であったが、4B−1、4B−4、4B−13及び4B−14などアセチレン置換基を持つものが最も活性であった。
X2が酸素原子を含有するアリール基である本発明のこの第7実施形態内の化合物の例が、表4Cに示されている。具体的な適当な置換基は、2−フラニル、3−フラニル及び5−メチル−2−フラニルである。
表2Gは、表4Cに示されている化合物の一部に関するSKBr3乳癌細胞及びJNPL3脳細胞の可溶化物におけるHsp90結合のEC50の結果を示している。該化合物の全てが両実験系において良好な活性を示している。表4Cにおいて、化合物4−C11はX2=イソオキサゾールを有する一方で、4C−11、4C−38及び4C−39はX2=オキサゾリルを有しており、窒素及び酸素の両方を含めている。X2=2−オキサゾリル(4C−38及び4C−39)を持つ化合物の方が、X2=イソ−オキサゾリル(4C−11)を持つものより活性であった。
X2がアリール環に硫黄原子を含有するアリール基である本発明のこの第7実施形態内の化合物の例が、表4Dに示されている。表2Gは、表4Dに示されている化合物の一部に関するSKBr3乳癌細胞及びJNPL3脳細胞の可溶化物におけるHsp90結合のEC50の結果を示している。該化合物の全てが両実験系において良好な活性を示している。表4Dにおいて、化合物4D−16及び4D−17はX2=2−チアゾリルを有しており、窒素及び酸素の両方を含めている。
X2が−CN又はシアノアルキルである本発明のこの第7実施形態内の化合物の例が、表4Eに示されている。表2Iは、表4Eに示されている2種の−CN化合物に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるHsp90結合のEC50の結果を示している。該化合物の両方が両実験系において良好な活性を示している。
X2がアリール環に窒素原子を含有する6員アリール環であり、但し、該環に酸素もないという条件である本発明のこの第7実施形態内の化合物の一例が、表2に示されている(4F−1として標識化されている)。化合物4F−1において、X2は4−ピリジニルである。X2は2−ピリジニル、3−ピリジニル若しくはピラジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニルでもあり得る。
SKBr3乳癌細胞及びJNPL3脳細胞におけるHsp90結合のEC50を化合物4F−1に関して決定したところ、それぞれ9,620nM及び4,120nMであった。
X2が該環に2個の窒素を含有する5員アリール環である本発明のこの第7実施形態内の化合物の例が、表4Gに示されている。示されている具体的X2基は3−、4−及び5−ピラゾリルである。この分類のX2基の他の例は4−又は5−イミダゾリルである。
SKBr3乳癌細胞及びJNPL3脳細胞の可溶化物におけるHsp90結合のEC50を、表4Gに列挙されている化合物の一部に関して決定した。結果が表2Kに要約されている。特に良好な結果が、置換基が3−ピラゾリルである化合物4G−3、4G−6及び4G−9に関して認められた。
X2がピロリル基である本発明のこの第7実施形態内の化合物の例が、表4Hに示されている。示されている具体的X2基は2又は3−ピロリルである。
SKBr3乳癌細胞及びJNPL3脳細胞の可溶化物におけるHsp90結合のEC50を、表4Hに列挙されている化合物の一部に関して決定した。結果が表2Lに要約されている。
H.Xa及びXbがOである式1Bの構造
本発明の第8実施形態によると、該化合物は、Xa及びXbがともにOであり、Xc及びXdがCH2である一般式1Bを有する。したがって、この実施形態の化合物は、以下の式によって表される。
式中、
Yは−CH2−、−O−又は−S−であり、
X4は水素又はハロゲンであり、
X2及びRは下記で考察されている通りである。
H−I.式(3)による化合物の一部の実施形態において、X2はハロゲンである。これらの実施形態において、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。
具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の具体的な実施形態において、X2はIである。
本発明の特定の実施形態において、X2はIであり、YはSであり、X4はHである。
このグループ内の化合物の具体例が、表5Aに示されている。
X2がハロゲンであるこのグループ内の化合物の例が、表5A(5A−1から5A−19)に示されている。表2Mは、表5Aの化合物の一部に関するJNPL3脳細胞におけるHsp90結合のEC50値を示している。全てが100nM未満の値を示している。
H−II.式(3)による化合物の一部の実施形態において、X2はアリールである。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
一部の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは窒素ヘテロ原子を含める。これらの実施形態において、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
本発明の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は芳香族複素環である。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
X2がアリール環に酸素原子を含有するアリール基である化合物の例が、表5Bに示されている。
表2Nは、フッ素をX4として組み込み、Yが−CH2−又はX4としての水素であり、YがSである本発明のこの実施形態による化合物5B−1、5B−7、5B−33及び5B−34に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
X2がアリール環に硫黄原子を含有するアリール基である化合物の例が、表5Cに示されている。
X2が該環に2個の窒素を含有する5員アリール環である化合物の例が、表5Dに示されている。
表2Oは、フッ素をX4として組み込み、Yが−CH2−又はX4としての水素であり、YがSである本発明のこの実施形態による化合物5D−2及び5D−4に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
本発明の一実施形態は、Yが−CH2−又はSであり、X4が水素又はフッ素であり、X2がピラゾリル、特に3−ピラゾリル、又はイミダゾリルである式(3)に示されている構造を有する。この型の好ましいR基が、上記に列挙されている。
H−III.本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。これらの実施形態において、RはセクションH−IIで上記した通りであってよい。
具体的な実施形態において、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表5Eに列挙されている。示されている通り、X2がアルキニル基である式(2)の好ましい実施形態において、X4はH、塩素又はフッ素である。
H−IV.本発明の一部の実施形態において、X2はシアノ基である。これらの実施形態において、Rはアミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はCNである。
X2がシアノ又はシアノアルキル基である、他の実施形態において、Rは、
(式中、m=2〜3及びn=1〜6である)
であるか、又は
(式中、m=2〜3及びn=1〜6である)
である。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表5Fに列挙されている。
H−V.本発明の一部の実施形態において、X2はアミノ基である。これらの特定の実施形態において、RはセクションH−IIに記載されているR基のいずれかであってよい。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアゼチジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアゼチジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアゼチジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアゼチジノである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表5Gに列挙されている。
H−VI.本発明の一部の実施形態において、X2はシクロアルキル又はシクロアルケニルである。これらの特定の実施形態において、RはセクションH−IIに記載されているR基のいずれかであってよい。
具体的な実施形態において、X2は1つの環を持つシクロアルキルである。
具体的な実施形態において、X2はシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はシクロペンチルである。
本発明のこの実施形態による化合物の具体例は、表5Hに列挙されている。
I.Xa及び/又はXbがヘテロ原子であるが、ともにOであることはない式1Bの構造
本発明の第9実施形態によると、該化合物は、Xa又はXbの一方又は両方がO、N又はSなどのヘテロ原子であり、但し、Xa及びXbの両方がOではなはい(セクションHを参照のこと)という条件である一般式1Bを有する。このグループ内の化合物の具体例が、表6Aに示されている。
I−I.式(3)による化合物の一部の実施形態において、X2はハロゲンである。これらの実施形態において、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分ではないという条件である。
具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)−プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
本発明の具体的な実施形態において、X2はIである。
本発明の特定の実施形態において、X2はIであり、YはSであり、X4はHである。
I−II.式(3)による化合物の一部の実施形態において、X2はアリールである。これらの実施形態において、Rは、この出願において又は本明細書に引用されている様々な特許及び特許出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい。表8を参照されたい。
一部の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは窒素ヘテロ原子を含める。
これらの実施形態において、Rはアミノ−アルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切である。具体的なR基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
本発明の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
具体的な実施形態において、X2は芳香族複素環である。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである。
具体的な実施形態において、X2はフラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−、3−フラン又は5−メチル−2−フラニルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−チオフェンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−又は3−ピラゾールである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2は2−チアゾリル、5−メチル−2−チアゾリル、2−オキサゾリル又は5−メチル−2−オキサゾリルである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
I−III.本発明の一部の実施形態において、X2はアルキニル基である。これらの実施形態において、RはセクションI−IIで上記した通りであってよい。
具体的な実施形態において、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
式(2)の特定の実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアセチレンである。
これらの特定の実施形態において、Rは、上に記載されている基の型のいずれか1つであってよい。
I−IV.本発明の一部の実施形態において、X2はシアノ基である。これらの実施形態において、Rはアミノアルキル、第2級若しくは第3級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであるのが適切であり、但し、Rがピペリジノ部分を含めないという条件である。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はCNである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はCNである。
X2がシアノ又はシアノアルキル基である他の実施形態において、Rは、
(式中、m=2〜3及びn=1〜6である)
であるか、又は、
(式中、m=2〜3及びn=1〜6である)
である。
I−V.本発明の一部の実施形態において、X2はアミノ基である。これらの特定の実施形態において、RはセクションI−IIに記載されているR基のいずれかであってよい。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はHであり、X2はアジリジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はClであり、X2はアジリジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはCH2であり、X4はFであり、X2はアジリジノである。
式(2)の特定の好ましい実施形態において、YはSであり、X4はFであり、X2はアジリジノである。
J.Xa、Xc、Xd及びXbが全て炭素である式1Bの構造
本発明の第10実施形態によると、該化合物は、Xa、Xc、Xd及びXbが全て、単結合又は二重結合によって連結されている炭素である一般式1Bを有する。これらの実施形態において、Rは、本明細書又は上記に引用されている様々な特許及び出願において9位の窒素における置換基として開示されている基のいずれかであってよい(表8を参照のこと)。
一部の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは窒素ヘテロ原子を含める。
これらの実施形態において、Rはアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はトリアルキルアンモニオアルキル基であるのが適切であり、ここで、各アルキル部分は直鎖、環式若しくは分枝、又はアルキル複素環であってよく、アルキルは複素環式基における窒素に結合されていてよい。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(2)の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
本発明の実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
実施形態において、X2がアリールである場合、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
本発明のこの実施形態内の化合物の具体例は、表6Bに列挙されている。
表2Pは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物6B−25に関するJNPL3脳細胞可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められた。
K.式1Cの構造
一般式1Cを有する本発明の一部の実施形態において、本発明の化合物は以下の一般式によって表すことができる。
式中、
R1はアルキル、例えばメチル又はエチルであり、
YはS又はCH2であり、
X4はH又はハロゲンであり、
X2は飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環若しくは複素環、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキニル、又はRによって形成される環の一部であり、
Rは、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、直鎖、分枝又は環式であり、任意選択によりN、S又はOなどのヘテロ原子を含めており、任意選択により2’位に連結されて8員環から10員環を形成する。
一部の実施形態において、Rはアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はトリアルキルアンモニオアルキル基であるのが適切であり、ここで、各アルキル部分は直鎖、環式若しくは分枝、又はアルキルが複素環式基における窒素に結合されていてよいアルキル複素環であってよい。具体的R基として、限定することなく、2−(メチル,t−ブチル−アミノ)エチル、2−(メチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(ネオペンチルアミノ)プロピル、2−(イソブチル−アミノ)エチル、2−(エチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチル−アミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)エチル、3−(シクロペンチルアミノ)プロピル、3−(シクロペンチル,メチルアミノ)プロピル、3−(エチルアミノ)プロピル、3−(エチル,メチルアミノ)プロピル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、3−(メチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(エチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(ヒドロキシエチル,イソプロピルアミノ)プロピル、3−(メチル,プロパルギルアミン)プロピル、2−(メチル,プロパルギルアミン)エチル、3−(アリル,メチルアミノ)プロピル、3−(プロピル,シクロプロピルメチルアミノ)プロパン、3−(ヒドロキシエチル,シクロヘキシルアミノ)プロピル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(メチル,イソブチルアミノ)エチル、3−(N−モルホリノ)プロピル及び3−(1H−イミダゾイル)プロピルが挙げられる。
式(3)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、R1はCOH、COMe、COEt、COnPr、COiPr、SO2Me、CH2OXから選択され、ここで、XはHであるか、又は直鎖、分枝若しくは環式の性質の、酸素、窒素、硫黄若しくはハロゲン含有アルキルであってよい。
式(3)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
式(3)の実施形態において、Rは以下の式を有する。
式中、m=2〜3及びn=1〜6である。
一部の実施形態において、X2はアセチレンなどのアルキニルである。こうした構造の例が、表7Aに示されている。
一部の実施形態において、X2はシアノ又はシアノメチルである。こうした構造の例が、表7Bに示されている。
一部の実施形態において、X2が、限定することなく、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロチオファン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、アジリン、オキシリン、ピロリン、ピロール、ジヒドロフラン、フラン、ジヒドロチオフェン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、ジチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チイン、ジアジン、チアジン、ジオキシン、トリアジン、テトラジンを含めて、複素環である。こうした構造の例が、表7C〜7Fに示されている。
表2Qは、水素をX4として組み込み、YがSである本発明のこの実施形態による化合物(7A−20、7C−13、7D−3及び7E−6)に関するJNPL3脳及びSKBr3細胞の可溶化物におけるEC50の測定値を示している。EC50の望ましく低い値が認められたが、X2=−OCH3の方が、全ての示されている以下の例において、X2=−O−CH2−O−よりも活性でないことが認められた。4C−5対7C−13(6.5nM対84nM)、4D−3対7D−3(18.5nM対240nM)及び4G−9対7E−6(5.5nM対32nM)。
L.X2がアルキニルである構造
本発明のさらなる態様に従って、X2はアルキニルである式(1A)、(1B)又は(1C)のいずれかに基づき、化合物が提供される。これらの化合物において、
YはCH2、S、O、C=O、C−S、Nであるか、又は本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願における同じ骨格構造を持つ化合物において開示されている任意の他の連結基であり、
X4はH、又はハロゲン、又は本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願における同じ骨格構造を持つ化合物においてこの位置で開示されている任意の他の基であり、
Xa、Xb、Xc及びXdは、本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願においてこの位置で開示されている任意の基(単数又は複数)であり、
Rは、本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願における同じ骨格構造のこの位置で開示されている任意のR基である(表8を参照のこと)。
一部の実施形態において、Z1、Z2及びZ3は全て窒素である。
一部の実施形態において、Z1及びZ3は窒素であり、Z2は炭素である。
一部の実施形態において、Z3は炭素である。
M.X2がフラン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール又はチアゾールである構造
本発明のさらなる態様に従って、X2はフラン、チオフェン、3−ピラゾール、オキサゾール又はチアゾールである式(1A)、(1B)又は(1C)のいずれかに基づき、化合物が提供される。これらの化合物において、
YはCH2、S、O、C=O、C=S、Nであるか、又は本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願における同じ骨格構造を持つ化合物において開示されている任意の他の連結基であり、
X4はH、又はハロゲン、又は本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願における同じ骨格構造を持つ化合物においてこの位置で開示されている任意の他の基であり、
Xa、Xb、Xc及びXdは、本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願においてこの位置で開示されている任意の基(単数又は複数)であり、
Rは、本明細書又は上記に引用されている特許及び特許出願における同じ骨格構造のこの位置で開示されている任意のR基である。
一部の実施形態において、Z1、Z2及びZ3は全て窒素である。
一部の実施形態において、Z1及びZ3は窒素であり、Z2は炭素である。
一部の実施形態において、Z3は炭素である。
合成方法
式(1A)及び(1B)による化合物は、以下の方法論の適用を介して作製することができる。
一般的方法:1H及び13C NMRスペクトルをBruker500MHz機器上で記録した。化学シフトは、内部標準としてTMSからのppmダウンフィールドにおけるδ値で報告されている。1Hデータは以下の通りに報告されている。化学シフト、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、br=ブロード、m=多重項)、カップリング定数(Hz)、積分。13C化学シフトは、内部標準としてTMSからのppmダウンフィールドにおけるδ値で報告されている。高分解能質量スペクトルをWaters LCT Premierシステム上で記録した。低分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化法及びSQ検出器を用いるWaters Acquity Ultra Performance LC上で得た。高速液体クロマトグラフィー分析を、PDA、MicroMass ZQ及びELSD検出器、並びに方法A(a)H2O+0.1%TFA及び(b)CH3CN+0.1%TFA、1.2mL/分で10分かけて5%bから95%b;方法B(a)H2O+0.1%TFA及び(b)CH3CN+0.1%TFA、1.0mL/分で16分かけて20%bから90%bの勾配を使用する逆相カラム(Waters X−Bridge C18、4.6×150mm、5μm)を用いるWaters Autopurificationシステム上で行った。カラムクロマトグラフィーを、230〜400メッシュシリカゲル(EMD)を使用して行った。
具体的な化合物を以下の通りに合成した。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−フェニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ2−388]。フェニルボロン酸(10.7mg、0.0876mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(0.5mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製することで、19.8mg(73%)のDZ2−388が得られた。
8−(6−(4−tert−ブチルフェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ2−390]。4−tert−ブチルフェニルボロン酸(15.6mg、0.0876mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(0.5mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:5:2:1)によって精製することで、25.0mg(83%)のDZ2−390が得られた。
8−(6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ2−391]。3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(22.6mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(0.5mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:5:2:1)によって精製することで、24.4mg(70%)のDZ2−391が得られた。
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ2−392]。4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(14.5mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:5:2:1)によって精製することで、25.3mg(85%)のDZ2−392が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ2−395]。2−チエニルボロン酸(11.2mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、12.5:1)によって精製することで、12.4mg(45%)のDZ2−395が得られた。
8−(6−(フラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−4]。2−フラニルボロン酸(9.8mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、12.5:1)によって精製することで、19.1mg(72%)のDZ3−4が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−3]。4−メトキシフェニルボロン酸(13.3mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、12.5:1)によって精製することで、20.5mg(71%)のDZ3−3が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−5]。4−ピリジニルボロン酸(10.8mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、12.5:1)によって精製することで、14.8mg(55%)のDZ3−5が得られた。
8−(6−(4−ブロモフェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−6]。4−ブロモフェニルボロン酸(17.6mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:5:2:1)によって精製することで、13.9mg(44%)のDZ3−6が得られた。
8−(6−(フラン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−27]。3−フラニルボロン酸(9.8mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、23.9mg(90%)のDZ3−27が得られた。
5(6−(6−アミノ−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−8−イルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)フラン−2−カルバルデヒド[DZ3−33]。2−ホルミル−5−フラニルボロン酸(12.3mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、9.5mg(34%)のDZ3−33が得られた。
8−(6−(1H−ピロール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−29]。1−N−Boc−ピロール−2−ボロン酸(18.5mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、生じた残渣にCH2Cl2(1.5mL)及びTFA(0.3mL)を添加した。混合物を5時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:9:2:1)によって精製することで、5.8mg(22%)のDZ3−29が得られた。
8−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−30]。1−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(25.8mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、13.7mg(53%)のDZ3−30が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(5−メチルフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−35]。4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−(1,3,2)ジオキサボロラン(21.9mg、0.1053mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:9:2:1)によって精製することで、11.5mg(42%)のDZ3−35が得られた。
2−(6−(6−アミノ−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−8−イルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル[DZ3−39]。4−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル(20.5mg、0.1053mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、10.3mg(%)のDZ3−39が得られた。
8−(6−(1H−ピロール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−41]。1−Boc−ピロール−3−ボロン酸ピナコールエステル(30.9mg、0.1053mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、7.9mg(30%)のDZ3−41が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−44]。1−メチル−1−H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(18.2mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、20.1mg(74%)のDZ3−44が得られた。
8−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−46]。1H−ピラゾール−3−ボロン酸(33mg、0.293mmol)を、PU−H71(50mg、0.0975mmol)及びNaHCO3(24.6mg、0.293mmol)に添加した。DMF(2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.2mL)及びPd(PPh3)2Cl2(7mg、0.0098mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、3.7mg(8%)のDZ3−46が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(イソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−49]。4−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル(20.5mg、0.1053mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:7:2:1)によって精製するように試みたことで、HPLCによって決定されたところそれぞれおよそ71:29の比率にてDZ3−49及びDZ3−39の分離できない混合物7.4mg(28%)が得られた。
4−(6−(6−アミノ−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−8−イルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ベンズアルデヒド[DZ3−50]。4−ホルミルフェニルボロン酸(13mg、0.0877mmol)を、PU−H71(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、18.8mg(66%)のDZ3−50が得られた。
tert−ブチル6−(3−(6−アミノ−8−(6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピルアミノ)ヘキシルカルバメート[TT−V−43A]。
ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(22.7mg、0.0878mmol)を、PU−H71−C6−リンカー(39.2mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製することで、27.7mg(63%)のTT−V−43Aが得られた。
N1−(3−(6−アミノ−8−(6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ヘキサン−1,6−ジアミン[TT−V−47B]。TT−V−43A(26mg、0.0344mmol)をCH2Cl2(1.2mL)中に溶解し、TFA(0.3mL)を添加し、室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で2時間乾燥させることで、TT−V−47Bが得られた。分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、7:1)によって精製することで、mg(%)のTT−V−47Bが得られた。
2−フルオロ−8−((6−(フラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−25]。2−フラニルボロン酸(9.8mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、19.1mg(72%)のDZ3−25が得られた。
2−フルオロ−8−((6−(フラン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−26]。3−フラニルボロン酸(9.8mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、23.4mg(88%)のDZ3−26が得られた。
8−((6−(1H−ピロール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−31]。1−N−Boc−ピロール−2−ボロン酸(18.5mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、生じた残渣にCH2Cl2(1.5mL)及びTFA(0.3mL)を添加した。混合物を5時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:15:2:1)によって精製することで、5.2mg(20%)のDZ3−31が得られた。
5−(6−((6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−8−イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)フラン−2−カルバルデヒド[DZ3−34]。2−ホルミル−5−フラニルボロン酸(12.3mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、2.0mg(7%)のDZ3−34が得られた。
8−((6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−32]。1−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(25.8mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.5mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.15mL)及びPd(PPh3)2Cl2(4mg、0.00584mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、10.6mg(40%)のDZ3−32が得られた。
2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((6−(5−メチルフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−36]。4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−(1,3,2)ジオキサボロラン(21.9mg、0.1053mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:15:2:1)によって精製することで、15.6mg(57%)のDZ3−36が得られた。
8−((6−(1H−ピロール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−38]。1−Boc−ピロール−3−ボロン酸ピナコールエステル(30.9mg、0.1053mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.2mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間、次いで120℃で6.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:7:2:1)によって精製することで、20.9mg(79%)のDZ3−38が得られた。
2−(6−((6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−8−イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル[DZ3−40]。4−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル(20.5mg、0.1053mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:7:2:1)によって精製することで、8.3mg(%)のDZ3−40が得られた。
8−((6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−43]。1H−ピラゾール−3−ボロン酸(11.8mg、0.1053mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、3.5mg(13%)のDZ3−43が得られた。
2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−45]。1−メチル−1−H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(18.2mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、4:7:2:1)によって精製することで、26.5mg(97%)のDZ3−45が得られた。
2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((6−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−48]。2−チエニルボロン酸(11.2mg、0.0877mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、18.3mg(67%)のDZ3−48が得られた。
2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((6−(イソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−51]。4−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル(20.5mg、0.1053mmol)を、PU−DZ13(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(14.7mg、0.1755mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)によって精製することで、HPLCによって決定されたところそれぞれおよそ44:56の比率にてDZ3−51及びDZ3−40の分離できない混合物7.8mg(29%)が得られた。
8−(6−(フラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[TT5−53A]。2−フラニルボロン酸(42.4mg、0.379mmol)を、PU−HZ151(66.4mg、0.126mmol)及びNaHCO3(63.6mg、0.756mmol)に添加した。DMF(2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.4mL)及びPd(PPh3)2Cl2(17.6mg、0.025mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、25.2mg(43%)のTT5−53Aが得られた。
8−(6−(5−メチルフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−56]。4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−(1,3,2)ジオキサボロラン(17.7mg、0.0853mmol)を、PU−HZ151(30mg、0.0569mmol)及びNaHCO3(14.3mg、0.1707mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0113mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製することで、9.3mg(34%)のDZ3−56が得られた。
9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−8−(6−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−58]。2−チオフェンボロン酸(10.9mg、0.0853mmol)を、PU−HZ151(30mg、0.0569mmol)及びNaHCO3(14.3mg、0.1707mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0113mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、16.0mg(58%)のDZ3−58が得られた。
8−(6−(1H−ピロール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−59]。1−Boc−ピロール−3−ボロン酸ピナコールエステル(25mg、0.0853mmol)を、PU−HZ151(30mg、0.0569mmol)及びNaHCO3(14.3mg、0.1707mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0113mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、10.1mg(38%)のDZ3−59が得られた。
8−(6−(フラン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−60]。3−フラニルボロン酸(9.5mg、0.0853mmol)を、PU−HZ151(30mg、0.0569mmol)及びNaHCO3(14.3mg、0.1707mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0113mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、13.8mg(52%)のDZ3−60が得られた。
8−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−61]。1H−ピラゾール−3−ボロン酸(19mg、0.1707mmol)を、PU−HZ151(30mg、0.0569mmol)及びNaHCO3(14.3mg、0.1707mmol)に添加した。DMF(1.2mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0113mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製することで、6.5mg(25%)のDZ3−61が得られた。
6−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン(S6−2)。酢酸(25mL)及びTFA(2mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(S6−1;0.74g、5.5mmol)の溶液を、氷浴中で5分間冷却した。NaNO2(0.454g、6.6mmol)を3回に分けて添加し、続けてKI(2.73g、16.4mmol)を添加した。生じた混合物を0℃で15分間撹拌し、H2O(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出し、有機層をNaS2O3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で凝縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10から40:60)によって精製することで、S6−2(0.82g、61%)を淡黄色の固体として生成した。
8−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S6−3)。DMF(2mL)中のS6−2(50mg、0.2mmol)の溶液に、8−メルカプトアデニン(34mg、0.2mmol)、Cs2CO3(99.4mg、0.3mmol)及びPdCl2(dppf)(33mg、0.02mmol)を添加した。混合物を5分間アルゴンで脱気し、80℃にてアルゴン保護下で48時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0から90:10)によって精製することで、S6−3(25mg、44%)を黄色の固体として生成した。
8−(5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S6−4)。アセトニトリル6mL中のS6−3(40mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(40μL)及びNIS(63mg、0.28mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0から90:10)によって精製することで、S6−4(48mg、53%)を黄色のガムとして生成した。
8−(5−ヨード−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルスルファニル)−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−WS4)。無水DMF(2mL)中のS6−4(54mg、0.13mmol)、Cs2CO3(127mg、0.39mmol)及び1,3−ジブロモプロパン(202mg、0.65mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH)によって精製した。生じた固体をDMF(2mL)中に溶解し、イソプロピルアミン(0.347g、0.5mL、5.9mmol)を添加し、溶液を終夜室温で撹拌した。該反応で、精製後にPU−WS4(13mg、20%;2つのステップにわたる)が黄色の固体として生成された。
8−(5−ヨード−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルスルファニル)−9−(2−イソブチルアミノ−エチル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−WS9)。無水DMF(1mL)中のS6−4(30mg、0.073mmol)、Cs2CO3(71mg、0.22mmol)及び1,2−ジブロモエタン(69mg、0.365mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH)によって精製した。生じた固体をDMF(2mL)中に溶解し、イソブチルアミン(0.241g、0.33mL、3.3mmol)を添加し、溶液を終夜室温で撹拌した。該反応で、PU−WS9(15mg、40%;2つのステップにわたる)が淡黄色の固体として生成された。
8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS21)。PU−WS9を作製する手順に従って、化合物PU−WS21を白色の固体として得た。
5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(S7−1)。氷浴中で冷却したアセトニトリル(3mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(S6−1;95mg、0.7mmol)の溶液に、NIS(158mg、0.7mmol)を添加した。0℃で20分間撹拌した後、混合物を凝縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10から20:80)によって精製することで、S7−1(180mg、98%)を黄色の固体として生成した。
8−(6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S7−2)。S7−1(80mg、0.31mmol)、8−メルカプトアデニン(52mg、0.3mmol)、ネオクプロイン(7mg、0.03mmol)、CuI(7mg、0.03mmol)及びt−ブトキシナトリウム(100mg、1.04mmol)の混合物をDMF10mL中に懸濁し、110℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10から20:80)によって精製することで、S7−2(50mg、56%)を淡黄色の固体として生成した。
8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S7−3)。氷浴中で冷却した酢酸/TFA(5mL/1mL)中のS7−2(25mg、0.08mmol)の溶液に、NaNO2(7mg、0.1mmol)及びKI(27mg、0.16mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、減圧下で凝縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0から90:10)によって精製することで、S7−3(13mg、41%)を黄色の固体として生成した。
9−(3−ブロモプロピル)−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S7−4)。DMF(2mL)中のS7−3(13mg、0.03mmol)の溶液に、1,3−ジブロモプロパン(16μL、0.16mmol)及びCs2CO3(20mg、0.06mmol)を添加し、生じた混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を減圧下で凝縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S7−4(6.2mg、34%)を生成した。
8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルスルファニル)−9−(3−イソブチルアミノ−エチル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−WS10)。DMF(1mL)中のS7−4(6.2mg、0.012mmol)及びイソプロピルアミン(0.2mL)の溶液を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、PU−WS10(4.0mg、60%)が淡黄色の固体として生成された。
6−[6−アミノ−2−フルオロ−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−8−イルメチル]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニトリル(PU−WS3)。THF(2mL)中のPU−DZ8(118mg、0.231mmol)、(Boc)2O(55mg、0.254mmol)及びトリエチルアミン(16mg、0.231mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。溶媒の除去に続いて、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、Boc保護PU−DZ8(120mg、85%;MS(ESI)m/z613.05[M+H]+)が生成された。DMF(3mL)中のBoc保護PU−DZ8(26mg、0.04mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)(17mg、0.02mmol)、Zn(CN)2(10mg、0.08mmol)及びZn(3mg、0.04mL)を添加し、生じた混合物を130℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で凝縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、Boc保護PU−WS3を白色の固体として生成した。CHCl22mL中のこれの溶液に、TFA0.2mLを添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で凝縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、PU−WS3を白色の固体として定量的収率(12mg、3つのステップで59%)で生成した。
6−[6−アミノ−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−8−イルスルファニル]ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニトリル(PU−WS5)。PU−H71から出発して、PU−WS3の調製のための手順に従った。該反応で、PU−WS5(6.5mg、3つのステップで32%)が白色の固体として生成された。
8−[6−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル]9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−WS6)。THF(2mL)中のPU−H71(70mg、0.137mmol)、(Boc)2O(35mg、0.161mmol)及びトリエチルアミン(13mg、0.137mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒の除去に続いて、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、Boc保護PU−H71(74mg、88%;MS(ESI)m/z612.89[M+H]+)が生成された。DMF(2mL)中のBoc保護PU−H71(0.24g、0.39mmol)の溶液に、CuI(4mg、0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(14mg、0.02mmol)、t−ブチルアセチレン(72μL、0.59mmol)及びトリエチルアミン(137μL)を添加し、混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で凝縮し、クロマトグラフィーによって精製することで、固体が生成された。CH2Cl215mL中の該固体の溶液に、TFA(1.5mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を凝縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、PU−WS6(97mg、3つのステップで52%)が白色の固体として生成された。
9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−8−(6−フェニルエチニル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−WS7)。フェニルアセチレン(65μL、0.59mmol)を用いて、PU−WS6の調製のための手順に従うことで、PU−WS7(46mg、3つのステップにおいて34%)が白色の固体として生成された。
8−(6−エチニル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−WS8)。トリメチルシラニルアセチレン(82μL、0.59mmol)を用いてPU−WS6の調製のための手順に従い、カップリングに続いて白色の固体が得られ、さらに精製することなく使用した。これに、MeOH(10mL)及びKOH(90mg)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣に10%TFA−CH2Cl22mLを添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけることで、PU−WS8(5.2mg、4つのステップで26%)が淡黄色の固体として生成された。
8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS16)。PU−WS8を作製する手順に従って、PU−WS16を白色の固体として得た。
8−(6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS19)。PU−WS8を作製する手順に従って、PU−WS19を白色の固体として得た。
8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS20)。PU−WS8を作製する手順に従って、PU−WS20をPU−DZ13から白色の固体として得た。
6−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(S9−2)。2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−アミン(S9−1;5g、33mmol)を10%HCl溶液中に溶解し、0℃に冷却した。次いで、NaNO2(4.6g、66mmol)の冷水溶液30mLを、15分の時間をかけて添加し、反応混合物を0℃でさらに10分間撹拌し、続いて、尿素(1.6g、27mmol)を添加した。15分後、水/CH2Cl2(1:1)中のKI(16.5g、100mmol)の懸濁液40mLを添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、CH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥させた。及び減圧下で凝縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、100:0から90:10)によって精製することで、S9−2(7.4g、86%)が無色の油として生成された。
8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S9−3)。DMF(15mL)中のS9−2(1.26g、4.8mmol)の溶液に、8−メルカプトアデニン(0.400g、2.4mmol)、ネオクプロイン(0.056g、0.24mmol)、CuI(0.044g、0.24mmol)及びNatOBu(0.460g、4.8mmol)を添加した。反応混合物を110℃で24時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で凝縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:AcOH、60:0.5:0.5から30:0.5:0.5)にかけることで、中間体カップリング生成物0.578g(80%)(MS(ESI)m/z301.9[M+H]+)を生成した。アセトニトリル(15mL)中のこれを0.400g(1.4mmol)及びNIS(0.945g、4.2mmol)に、TFA(540μL、0.800g、7mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:AcOH、60:0.5:0.5から30:0.5:0.5)によって精製することで、S9−3(0.436g、73%)が得られた。
9−(2−ブロモエチル)−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S9−4)。無水DMF(6mL)中のS9−3(0.213g、0.5mmol)、1,2−ジブロモエタン(0.500g、2.5mmol)及びCs2CO3(0.184g、0.75mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で凝縮することで残渣が得られ、これを分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、S9−4(0.107g、40%)が得られた。
9−(3−ブロモプロピル)−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S9−5)。無水DMF(6mL)中のS9−3(0.213g、0.5mmol)、1,3−ジブロモプロパン(0.512g、2.5mmol)及びCs2CO3(0.184g、0.75mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で凝縮することで残渣が得られ、これを分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、S9−5(0.104g、38%)が得られた。
8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−5,9−ジヒドロ−4H−プリン−6−アミン(PU−HT165)。DMF(1ml)中のS9−4(0.052g、0.097mmol)及びイソブチルアミン(0.354g、4.9mmol)を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH)によって精製することで、PU−HT1650.040g(78%)が黄色の固体として得られた。
8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−5,9−ジヒドロ−4H−プリン−6−アミン(PU−HT175)。DMF(1mL)中のS9−4(0.052g、0.097mmol)及びネオペンチルアミン(0.426g、4.9mmol)を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH)によって精製することで、0.038g(73%)のPU−HT175が黄色の固体として得られた。
8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン(PU−RK11)。DMF(1mL)中のS9−5(0.045g、0.082mmol)及びイソプロピルアミン(0.242g、4.1mmol)を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH)によって精製することで、0.038g(88%)のPU−RK11が得られた。
9−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(PU−RK12)。DMF(1mL)中のS9−5(0.045g、0.082mmol)及びイミダゾール(0.056g、0.82mmol)を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH)によって精製することで、0.029g(67%)のPU−RK12が得られた。
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)酢酸(S10−2)。1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチルケトン(S10−1;5.5g、30.9mmol)、硫黄(1.98g、61.8mmol)及びモルホリン(6.73g、6.76mL、77.3mmol)の混合物を、140℃で14時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をCH2Cl2150mLで希釈し、分液漏斗に移し、氷冷ブライン25mLで洗浄した。水層をCH2Cl2(2×75mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。活性炭を濾液に添加し、数分後、濾過し、濃縮することで、茶色の油12.7gが得られた。10%KOH(水溶液)75mL中のこれの混合物を12時間還流した。冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、エーテル(30mL)で洗浄した。水層を6NのHCl(約25mL)でpH2に酸性化し、CH2Cl2(4×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸留水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。これを木炭で処理し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10から70:30)によって精製することで、3.90g(65%)のS10−2が得られた。
8−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(S10−3)。ピリジン15mL中のS10−2(1.00g、5.15mmol)、2,4,5、6−テトラアミノピリミジン(0.868g、6.19mmol)、トリフェニルホスファイト(1.92g、1.63mL、6.19mmol)の混合物を、数分間超音波処理した。それを次いで、220℃で75分間マイクロ波照射にかけた。混合物を濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:MeOH−NH3(7N)、60:0.5:0.5から20:0.5:0.5)によって精製することで、1.12g(73%)のS10−3が得られた。
8−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン(S10−4)。HF/ピリジン(2.4mL)中のS10−3(1.00g、3.35mmol)の溶液に0℃で、NaNO2(0.3g、4.36mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温にし、1時間さらに撹拌した。CH2Cl2(20mL)での希釈に続いて、過剰のHFを1時間CaCO3(1.19g)で撹拌することによってクエンチした。混合物を減圧下で乾燥させ、引き続いてクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、90:1:0.5)によって精製することで、1.15g(96%)のS10−4が得られた。
2−フルオロ−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(S10−5)。S10−4(0.310g、1.03mmol)、NIS(0.301g、1.34mmol)、CH3CN(20mL)、TFA(2.34g、1.56mL、20.5mmol)を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、120:1:0.5から90:1:0.5)にかけることで、ジヨウ化化合物(m/z554.1[M+H]+)と一緒にS10−5の混合物0.340g(77%)(m/z428.2[M+H]+)が得られた。LC−MSは、S10−5対ジヨウ化化合物の比率が83:17であることを示す。この混合物を分離しなかったが、さらに以下のステップで使用した。
9−(2−ブロモエチル)−2−フルオロ−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(S10−6)。DMF(10mL)中のS10−5(0.340g、0.796mmol)、Cs2CO3(0.337g、1.035mmol)、1,2−ジブロモエタン(0.747g、0.343mL、3.99mmol)を、室温で3.5時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、200:1:0.5から120:1:0.5)にかけることで、ジヨウ化化合物(m/z659.5/661.9[M+H]+)と一緒にS10−6の混合物0.360g(85%)(m/z534.0/536.2[M+H]+)が得られた。LC−MSは、標題化合物対ジヨウ化化合物の比率が80:20であることを示す。この混合物を分離しなかったが、さらに以下のステップで使用した。
2−フルオロ−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−73]。DMF(8mL)中のS10−6(0.360g、0.674mmol)及びイソブチルアミン(2.46g、3.38ml)を、終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:MeOH−NH3(7N)、120:0.5:0.5から60:0.5:0.5)にかけることで、ジヨウ化化合物と一緒にDZ3−73の混合物0.220gが得られた。この混合物を逆相HPLC((a)H2O+0.1%TFA及び(b)CH3CN+0.1%TFA、22分かけて16mL/分で10%bから75%b)によって分離することで、0.196g(58%)のDZ3−73が得られた。
9−(2−(tert−ブチルアミノ)エチル)−2−フルオロ−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ4−84]。DMF(0.5mL)中のS10−6(8mg、0.0149mmol)及びtert−ブチルアミン(109mg、157μL)を、終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、7:2:1:0.5)によって精製することで、6mg(77%)のDZ4−84が得られた。
6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[S12−2]。DMF50mL中の2−アミノ−4−ニトロフェノール(S12−1;1.5g、9.7mmol)の溶液に、K2CO3(4.04g、29.2mmol)及び1,2−ジブロモエタン(1mL、11.7mmol)を添加した。生じた混合物を125℃にてアルゴン下で終夜撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S12−2(1.2g、68%)が黄色の固体として得られた。
4−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[S12−3]。DMF30mL中のS12−2(0.66g、3.7mmol)の溶液に、NaH(106mg、4.4mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。生じた混合物にMeI(229μL、3.7mmol)を添加し、室温で2時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、化合物S12−3(564mg、79%)が黄色の固体として得られた。
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−アミン[S12−4]。メタノール20mL中のS12−3(560mg、2.9mmol)の溶液に、Pd/C粉末(10%、96mg)を添加した。生じた懸濁液を室温にて水素下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S12−4(420mg、89%)が黄色の固体として得られた。
6−ヨード−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[S12−5]。氷浴中で冷却した酢酸50mL中のS12−4(2.1g、12.8mmol)の溶液に、NaNO2(1.77g、26.9mmol)を分けてゆっくり添加した。生じた混合物を0℃で10分間撹拌し、KI(4.24g、38.4mmol)を分けて添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温まで温め、2時間撹拌した。生じた混合物を水100mLでクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2S2O3で処理し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S12−5(1.86g、53%)が黄色の固体として得られた。
tert−ブチルナフタレン−2−イルカルバメート(S13−2)。tert−BuOH(85mL)及びトルエン(85mL)中の2−ナフトエ酸(S13−1;2.5g、14.3mmol)を、Et3N(2.3mL、16.4mmol)、3Åモレキュラーシーブ(16.7g)及びジフェニルホスホリルアジド(3.5mL、16.4mmol)で処理した。反応混合物を24時間還流した。室温に冷却した後、固体をセライトに通して濾別し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(75mL)中に溶解し、1NのHCl水溶液(2×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により、2.5g(71%)のS13−2が生成された。
2−アミノ−3−ヨードナフタレン(S13−3)。乾燥THF20mL中のS13−2(1.0g、4.11mmol)の溶液にアルゴン下にて−20℃で、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.5M溶液、6.9mL、10.27mmol)を滴下により添加し、2時間−20℃で撹拌した。−78℃に冷却した後、乾燥THF10mL中のジヨードエタン(2.9g、10.27mmol)の溶液を滴下により添加し、次いで、3時間室温まで温めた。飽和NH4Cl水溶液を添加し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)によって精製することで、それぞれ位置異性体の3−ヨード及び1−ヨードBoc保護2−アミノナフタレンの79/21混合物(NMR)1.1gが生成された。この混合物(1.1g)をジクロロメタン(12.5mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(12.5mL)を滴下により室温で添加した。1時間室温で撹拌した後、溶液を濃縮NaOH溶液で中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中0.5%EtOAc)によって精製することで、0.50g(45%)のS13−3が生成された。
8−(3−アミノナフタレン−2−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S13−4)。8−メルカプトアデニン(20.7mg、0.124mmol)、ネオクプロイン水和物(3.9mg、0.0185mmol)、CuI(3.5mg、0.0185mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(23.7mg、0.24mmol)、S13−3(100mg、0.37.mmol)及びDMF(2mL)の混合物を、115℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製することで、14mg(37%)のS13−4が固体として得られた。
8−(3−ヨードナフタレン−2−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S13−5)。水(150μL)中のS13−4(14mg、0.0454mmol)の懸濁液に5℃で、6MのHCl(140μL)を5分かけて添加した。次いで、水(70μL)中のNaNO2(6.3mg、0.0908mmol)の溶液を、滴下により30分かけて5℃未満で添加した。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで、尿素(1.9mg、0.0317mmol)をゆっくり添加した。10分後、水(70μL)中のKI(22.6mg、0.136mmol)の溶液を、滴下により5分かけて添加し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、8:1)によって精製することで、8mg(42%)のS13−5が固体として得られた。
9−(3−ブロモプロピル)−8−(3−ヨードナフタレン−2−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S13−6)。DMF(0.2mL)中のS13−5(8mg、0.019mmol)、Cs2CO3(7.4mg、0.0228mmol)、1,3−ジブロモプロパン(19.2mg、9.7μL、0.095mmol)を、30分間撹拌した。次いで、追加のCs2CO3(7.4mg、0.0228mmol)及び1,3−ジブロモプロパン(19.2mg、9.7μL、0.095mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)によって精製することで、4.6mg(45%)のS13−6が得られた。
8−(3−ヨードナフタレン−2−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ4−52−N9]。DMF(100μL)中のS13−6(4.6mg、0.0085mmol)及びイソプロピルアミン(100μL)を、終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製することで、4.0mg(91%)のDZ4−52−N9が得られた。
5−アミノ−6−ニトロ−インダン(S15−2)。氷浴中で冷却したジオキサン100mL中の5−アミノインダン(S15−1;10g、75mmol)の溶液に、無水酢酸(15mL)を滴下により添加し、室温で2日間撹拌し続けた。生じた混合物を凝縮し、真空下で乾燥させた。残渣を濃縮H2SO4100mL中に溶解し、氷浴中で冷却した。濃縮H2SO415mL中のKNO3を滴下により添加した。生じた溶液を0℃で2時間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷150g中に注ぎ、生じた黄色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、S15−2(7.1g、43%)が得られた。
5−ヨード−6−ニトロ−インダン(S15−3)。氷浴中で冷却した酢酸中のS15−2(0.14g、0.78mmol)の溶液に、NaNO2(65mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を2分間撹拌した、KI(0.39g、2.45mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。生じた懸濁液を水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させることで残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%から50%)によって精製することで、S15−3(0.12g、65%)が黄色の固体として得られた。
5−アミノ−6−ヨード−インダン(S15−4)。イソプロパノール(100mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)中のS15−3(1.65g、5.7mmol)の溶液に、鉄粉(1.1g)を添加した。生じた懸濁液を1時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を凝縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%から50%)によって精製することで、S15−4(1.36g、92%)が淡黄色の固体として得られた。
8−((6−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−H−プリン−6−アミン(S15−5)。無水DMF(4mL)中の8−メルカプトアデニン(64mg、0.38mmol)、S15−4(100mg、0.38mmol)、CuI(14.7mg、0.07mmol)、t−ブトキシナトリウム(111mg、1.15mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(24.9mg、0.07mmol)の混合物をボルテックスし、190℃にてマイクロ波下で1時間加熱した。生じた混合物を凝縮し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%から10%)によって精製することで、S15−5(54mg、47%)が白色の固体として得られた。
8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−H−プリン−6−アミン(S15−6)。氷浴中で冷却した酢酸(5mL)中のS15−5(54mg、0.18mmol)の溶液に、NaNO2(15mg、0.22mmol)、続いてKI(90mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。生じた混合物を塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%から10%)によって精製することで、S15−6(42mg、56%)が白色の固体として得られた。
9−(2−ブロモエチル)−8−((6−ヨード−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(S15−7A)。DMF(3mL)中のS15−6(70mg、0.17mmol)の溶液に、1,2−ジブロモエタン(74uL、0.86mmol)及びCs2CO3(111mg、0.34mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。分取TLC(塩化メチレン/メタノール、20/1)に続いて、S15−7A(36mg、41%)を白色の固体として得た。
8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS25)。DMF(1.5mL)中のS15−7A(31mg、0.06mmol)の溶液に、ネオペンチルアミン(250uL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で凝縮した。分取TLC(塩化メチレン/メタノール、10/1)に続いて、PU−WS25(28mg、89%)を白色の固体として得た。
8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS26)。DMF(1mL)中のS15−7A(6mg、0.01mmol)の溶液に、イソブチルアミン(150uL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で凝縮した。分取TLC(塩化メチレン/メタノール、10/1)に続いて、PU−WS26(5.9mg、99%)を白色の固体として得た。
9−(3−ブロモプロピル)−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(S15−7B)。DMF(3mL)中のS15−6(30mg、0.07mmol)の溶液に、1,3−ジブロモプロパン(37μL、0.86mmol)及びCs2CO3(46mg、0.14mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。分取TLC(塩化メチレン/メタノール、20/1)に続いて、S15−7B(8mg、21%)を白色の固体として得た。
8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS29)。DMF(3mL)中のS15−7B(8mg、0.015mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(100μL)を添加し、室温で終夜撹拌し、真空下で凝縮した。分取TLC(塩化メチレン/メタノール、10/1)に続いて、PU−WS29(5.9mg、99%)を白色の固体として得た。
8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS27)。PU−WS8を作製する手順に従って、PU−WS27をPU−WS25から白色の固体として得た。
エチル2−(3−ヒドロキシフェニル)アセテート(S16−2)。エタノール200mL中の2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸(S16−1;10g、65.8mmol)の溶液に、濃硫酸8mLを添加した。生じた混合物を終夜還流し、真空下で凝縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−2が無色の油として定量的収率で得られた。
ジエチル2−((3−エトキシ−2−オキソエチル)フェノキサ)メチル)マロネート(S16−3)。氷浴中で冷却したDMF150mL中のS16−2(11.8g、65.5mmol)の溶液に、NaH(2.36g、98mmol)を添加し、0℃にてアルゴン下で20分間撹拌した。生じた混合物に、ジエチル2−ブロモメチルマロネート(11.8mL、78mmol)を滴下により添加した。反応混合物を110℃で終夜撹拌し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、化合物S16−3(15.2g、66%)が無色の油として得られた。
エチル2−(ベンゾフラン−6−イル)アセテート(S16−4)。トルエン100mL中のS16−3(6g、17mmol)の溶液に、ポリリン酸3gを添加した。生じた混合物を終夜還流し、凝縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−4(1.42g、41%)が無色の油として得られた。
2−(ベンゾフラン−6−イル)酢酸(S13−5)。メタノール100mL中のS16−4(3g、14.7mmol)の溶液に、1NのNaOHを25mL添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、濃HClで中和し、pHを2に調節した。反応混合物を凝縮した、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−5を白色の固体として定量的収率で生成した。
2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)酢酸(S16−6)。メタノール20mL中のS16−5(1.8g、10mmol)の溶液に、Pd/C(10%、120mg)を添加し、室温にてH2(2気圧)下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−6(1.6g、88%)が白色の固体として得られた。
8−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(S16−7)。ピリジン2mL中の2,4,5,6−テトラアミノピリミジン(200mg、1.4mmol)、S16−6(254mg、1.4mmol)及びトリフェニルホスファイト(451μL、1.7mmol)の混合物に、マイクロ波中にて15分間210℃で照射した。冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−7(350mg、89%)が黄色の固体として得られた。
8−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン(S16−8)。S16−7(0.72g、2.5mmol)を仕込んだプラスチックチューブを氷浴中で冷却し、HF/ピリジン(73%、1.76mL)添加し、撹拌することで溶解した。生じた混合物にNaNO2(0.23g、3.3mmol)を分けて添加し、5分間撹拌し続けた。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。CaCO3(0.68g)を添加することで、過剰のHFをクエンチした。生じた懸濁液を1時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−8(0.45g、62%)が黄色の固体としてが得られた。
2−フルオロ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(S16−9)。アセトニトリル50mL中のS16−8(0.45g、1.6mmol)の懸濁液に、TFA1mLを添加した。生じた溶液にNIS(1.06g、4.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。それを次いで蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、S16−9(0.408g、63%)が黄色の固体として得られた。
9−(3−ブロモプロピル)−2−フルオロ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(S16−10A)。DMF2mL中のS16−9(50mg、0.12mmol)の溶液に、1,3−ジブロモプロパン(150μL)及びCs2CO3(80mg、0.24mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固させ、分取TLCによって精製することで、S16−10A(23mg、36%)が白色の固体として得られた。
2−フルオロ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS18)。DMF1mL中のS16−10A(15mg、0.03mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(0.5mL)を添加し、室温で終夜撹拌し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、PU−WS18(13mg、90%)が白色の固体としてが得られた。
2−フルオロ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[PU−WS17]。DMF2mL中のS16−9(70mg、0.17mmol)の溶液に、1,2−ジブロモエタン(150μL)及びCs2CO3(110mg、0.34mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固させ、分取TLCによって精製することで、臭化物中間体S16−10Bが得られた。DMF1mL中のS16−10B(10mg、0.19mmol)の溶液に、イソブチルアミン(100uL)を添加し、室温で終夜撹拌し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、PU−WS17が白色の固体として得られた。
2−フルオロ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[PU−WS22]。DMF2mL中のS16−9(70mg、0.17mmol)の溶液に、1,2−ジブロモエタン(150μL)及びCs2CO3(110mg、0.34mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固させ、分取TLCによって精製することで、臭化物中間体S16−10Bが得られた。DMF1mL中のS16−10B(65mg、0.13mmol)の溶液に、ネオペンチルアミン(50μL)を添加し、室温で終夜撹拌し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、化合物PU−WS22が白色の固体として得られた。
8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[HJP18]。2−フラニルボロン酸(8mg、0.0712mmol)をPU−RK11(25mg、0.0475mmol)及びNaHCO3(12mg、0.1425mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(6.7mg、0.0095mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、10.2mg(45%)のHJP18が得られた。
8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[HJP19]。1H−ピラゾール−3−ボロン酸(6.4mg、0.057mmol)をPU−RK11(20mg、0.038mmol)及びNaHCO3(9.8mg、0.117mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(5.3mg、0.0076mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製することで、7.6mg(43%)のHJP19が得られた。さらに、15.9mgの未反応PU−RK11を回収して86%の実際収率とした。
8−(7−フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[HJP23]。2−フラニルボロン酸(5.4mg、0.0486mmol)をPU−HT165(9mg、0.0171mmol)及びNaHCO3(5.7mg、0.0684mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(2.4mg、0.0034mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、1.8mg(23%)のHJP23が得られた。
2−フルオロ−8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[TT−VI−53A]。2−フラニルボロン酸(8mg、0.0712mmol)をDZ3−73(25mg、0.0475mmol)及びNaHCO3(12mg、0.1425mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(6.7mg、0.0095mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、20.9mg(94%)のTT−VI−53Aが得られた。
8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[TT−VI−54A]。1H−ピラゾール−3−ボロン酸(26mg、0.228mmol)をDZ3−73(30mg、0.0570mmol)及びNaHCO3(29mg、0.342mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.2mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.0114mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製することで、11.3mg(42%)のTT−VI−54Aが得られた。さらに、15.9mgの未反応DZ3−73を回収して90%の実際収率とした。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン[HJP20]。2−(トリブチルスズ)オキサゾール(54mg、0.1518mmol)をPU−RK11(20mg、0.038mmol)及びLiCl(3.2mg、0.076mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、Pd(PPh3)4(6.7mg、0.0095mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、4.7mg(27%)のHJP20が得られた。さらに、7mgの未反応PU−RK11を回収して45%の実際収率とした。
8−(2−(フラン−2−イル)−5−メトキシフェニルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[TT−V−138]。2−フラニルボロン酸(8.2mg、0.0732mmol)をEC102(25mg、0.0488mmol)及びNaHCO3(12.3mg、0.1464mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.1mL)及びPd(PPh3)2Cl2(6.8mg、0.00976mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、20.7mg(94%)のTT−V−138が得られた。
8−(5−メトキシ−2−(チオフェン−2−イル)フェニルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[TT−V−139]。2−チオフェンボロン酸(18.8mg、0.147mmol)をEC102(25mg、0.0488mmol)及びNaHCO3(24.6mg、0.293mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.25mL)及びPd(PPh3)2Cl2(10.4mg、0.0148mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製することで、16.2mg(71%)のTT−V−139が得られた。
8−(5−メトキシ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[TT−V−140]。1H−ピラゾール−3−ボロン酸(26.2mg、0.234mmol)をEC102(30mg、0.0585mmol)及びNaHCO3(29.5mg、0.351mmol)に添加した。DMF(1mL)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、窒素を10分間反応混合物に通して気泡にした。次いで、H2O(0.2mL)及びPd(PPh3)2Cl2(8.2mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃で7時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製することで、6.2mg(23%)のTT−V−140が得られた。さらに、16.4mgの未反応EC102を回収して52%の実際収率とした。
8−((2−エチニル−5−メトキシフェニル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン(PU−WS31)。PU−WS8を作製する手順に従って、PU−WS31をEC102から白色の固体として得た。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(オキサゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ4−20]。DMF(1mL)中のPU−H71(30mg、0.0585mmol)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)オキサゾール(83.8mg、49μL、0.234mmol)、LiCl(5mg、0.117mmol)及びPd(PPh3)4(6.7mg、0.0058mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、反応混合物を窒素下にて90℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAC:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)精製することで、20.8mg(78%)のDZ4−20が得られた。
9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−(6−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[DZ4−21]。DMF(1mL)中のPU−H71(30mg、0.0585mmol)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)チアゾール(87.6mg、72.4μL、0.234mmol)、LiCl(5mg、0.117mmol)及びPd(PPh3)4(6.7mg、0.0058mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、反応混合物を窒素下にて90℃で18時間加熱した。次いで、追加の2−(トリ−n−ブチルスタンニル)チアゾール(21.9mg、18μL、0.0585mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃でさらに18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAC:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5)精製することで、17.6mg(64%)のDZ4−21が得られた。
2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((6−(オキサゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ4−23]。DMF(1mL)中のPU−DZ13(20mg、0.039mmol)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)オキサゾール(55.9mg、32.7μL、0.156mmol)、LiCl(3.3mg、0.078mmol)及びPd(PPh3)4(4.5mg、0.0039mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、反応混合物を窒素下にて90℃で18時間加熱した。次いで、追加のLiCl(3.3mg、0.078mmol)及びPd(PPh3)4(4.5mg、0.0039mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて90℃でさらに18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって2回(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAC:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5次いでCH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)精製することで、5.5mg(31%)のDZ4−23が得られた。
2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((6−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン[DZ4−24]。DMF(1mL)中のPU−DZ13(20mg、0.039mmol)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)チアゾール(58.3mg、48.2μL、0.156mmol)、LiCl(3.3mg、0.078mmol)及びPd(PPh3)4(9mg、0.0078mmol)の混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、反応混合物を窒素下にて90℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって2回(ヘキサン:CH2Cl2:EtOAC:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5及びCH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)精製することで、10.2mg(56%)のDZ4−24が得られた。
8−(6−(シクロペンタ−2−エニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[TT−VI−116]。NMP(1mL)中のPU−H71(30mg、0.0585mmol)の溶液を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、DIEA(15.1mg、21μL、0.117mmol)、シクロペンテン(80mg、103μL、1.171mmol)及びPd(PPh3)4(6.8mg、0.00586mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて100℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって2回(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1次いでCH2Cl2:MeOH、7:3)精製することで、9.2mg(35%)のTT−VI−116が得られた。
8−(6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−141]。NMP(1.5mL)中のPU−H71(30mg、0.0585mmol)及びN−Boc−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(19.8mg、20.2μL、0.117mmol)の溶液を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、DIEA(15.1mg、21μL、0.117mmol)及びPd(PPh3)4(13.5mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて100℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製し、生じた残渣を2mLのCH2Cl2:TFA(4:1)中に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製することで、6.0mg(23%)のDZ3−141が得られた。
8−(6−(2,3−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−142]。NMP(1.5mL)中のPU−H71(30mg、0.0585mmol)の溶液を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、DIEA(15.1mg、21μL、0.117mmol)、2,3−ジヒドロフラン(82mg、88μL、1.17mmol)及びPd(PPh3)4(13.5mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて55℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって2回(ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、2:1:2:0.5、次いでCH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)精製することで、7.0mg(26%)のDZ3−142が得られた。
8−(6−(2,3−ジヒドロフラン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン[DZ3−143]。NMP(1.5mL)中のPU−H71(30mg、0.0585mmol)の溶液を脱気し、窒素を充填し戻した。これを4回反復し、次いで、DIEA(15.1mg、21μL、0.117mmol)、2,5−ジヒドロフラン(82mg、88μL、1.17mmol)及びPd(PPh3)4(13.5mg、0.0117mmol)を添加し、反応混合物を窒素下にて55℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を分取TLCによって2回(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1、次いでヘキサン:EtOAc:CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、2:1:2:0.5)精製することで、5.0mg(19%)のDZ3−143が得られた。
8−(5−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[PU−WS23]。PU−DZ3−4を作製する手順に従って、化合物PU−WS23を白色の固体として得た。
9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−8−(5−(チオフェン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[PU−WS24]。PU−DZ2−395を作製する手順に従って、化合物PU−WS24を白色の固体として得た。
8−(5−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン[PU−WS28]。PU−WS8を作製する手順に従って、化合物PU−WS28を白色の固体として得た。
同様に、
表8
Rに関する選択肢
1.Rは水素、C1からC10アルキル、アルケニル、アルキニル、又はN若しくはOなどのヘテロ原子を任意選択により含めたアルコキシアルキル基、又はリンカーを介してN9に連結されている標的部分である。
2.Rは、水素、直鎖若しくは分枝の、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、1つ若しくは複数のメチレンがO、S、S(O)、SO2、N(R218)、C(O)によって中断若しくは終結され得る置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環式;置換若しくは非置換のシクロアルキル;又は
であり、
Bはリンカーであり、R210は水素、N(R2)COR4、N(R2)CON(R3)R4、N(R2)COOR4、N(R2)S(O)nR3、N(R2)S(O)nN(R3)R4からなる群から選択され、ここで、R2及びR3は水素、脂肪族又は置換脂肪族から独立して選択され、R4はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、及び置換若しくは非置換の−Ci〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル又は−C2〜C6アルキニルからなる群から選択され、それぞれがO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有し、nは1又は2であり、
Miは非存在、又は置換若しくは非置換の−Ci〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル若しくは−C2〜C6アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R2)又はCOであり、
M3は非存在、O、S、SO、SO2、N(R2)、CO、−Ci〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール又はヘテロアリールであり、
M4は水素、NR5R6、CF3、OR4、ハロゲン、置換又は非置換の−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、又は−C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、R5及びR6は水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキル又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、但し、−R及び−Mi−M2−M3−M4がともに水素であり得ないことを条件とする。
表8の続き
3.Rは、
であり、
式中、R32は、
(a)ヒドロ;
(b)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びR31がアミノである−C(=O)R31の群からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意選択により置換されているC1〜C6アルキル;
(c)R33が、
(1)ヒドロ、
(2)(A)ハロ、(B)ヒドロキシル、(C)チオール、(D)シアノ、(E)C1〜C6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、(F)C1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ)、(G)C−アミド、(H)N−アミド、(I)スルホニル、(J)R22及びR23が独立してヒドロ、C1〜C6アルキル、スルホニル及びC−カルボキシである−N(R22)(R23)の群からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意選択により置換されているC1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、
(3)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びC1〜C6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)の群からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意選択により置換されているC1〜C6シクロアルキル、
(4)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びC1〜C6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシ
からなる群から選択される−C(=O)R33;
(f)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリハロメチル、及びハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜C6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルから独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意選択により置換されている複素環又は複素環式アルキル(例えば、1、2、3、又は4個のC1〜C4アルキルで任意選択により置換されているテトラゾール−5−イル);
(g)スルホニル;並びに
(h)任意選択により置換されているヘテロアリール
である。
表8の続き
4.Rは−R54−R5Sであり、ここで、
R54は、n=0〜3である−(CH2)n−、−C(O)、−C(S)、−SO2−又は−SO2N−であり、
R55はアルキル、芳香族、複素芳香族、脂環式又は複素環式であり、これらのそれぞれが任意選択により二環式又は三環式であり、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−N3、−SR58、−OR58、−CN、−CO2R59、−NO2又は−NR58R510で任意選択により置換されており、
R58は水素、低級アルキル、低級アリール又は−C(O)R59であり、
R59は低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−NR510R5i0又は−OR511であり、
R510は独立して水素又は低級アルキルであり、
R511は、______
5.Rは、H、任意選択により置換されているアルキル、任意選択により置換されているアルケニル、任意選択により置換されているアルキニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されている脂環式、任意選択により置換されているアラアルキル、任意選択により置換されているアリールオキシアルキル、任意選択により置換されているアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、任意選択により置換されている複素環式、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、C(O)R62、S(O)2R62、C(O)NHR62及びC(O)OR62からなる群から選択され;ここで、R62は、______
6.RはH、SR7I、SOR71、SO2R71、OR71、COOR71、CONR71R72、−−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−−R7AOR7B−−、−−R7ANR7B、−R7ANR71R7B、−−R7ASR7B、−−R7ASOR7B若しくは−R7ASO2R7B、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、NR71R72、−−OSO2N(R7C)2、−−N(R7C)SO2OH、−N(R7C)SO2R7C、−R7AOSO2N(R7C)2、又は−R7AN(R7C)OSO2R7Cであり、
R71及びR72は、H、COOR7B、CON(R7C)2C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−R7AOR7B−−、−−R7ANR7B、−−R7ANR71R7B、−−R7ASR7B、−R7ASOR7B又は−R7ASO2R7Bシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各R7Aは独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
各R7Bは独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−SO2OH、−−SO2N(R7A)2、−−SO2NHR7A又は−−SO2NH2であり、
各RCは独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
7A.Rは水素、直鎖又は分枝の、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、1つ又は複数のメチレンがO、S、S(O)、SO2、N(R88)、C(O)によって中断又は終結され得る置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環式;置換又は非置換のシクロアルキルであり、ここで、R88は水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である。
7B.Rは−M1−M2−M3−M4であり、式中、
M1は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R88)又はC=Oであり、
M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2又はN(R88)であり、
M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール又はヘテロアリールである。