EA019103B1 - Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90 - Google Patents

Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90 Download PDF

Info

Publication number
EA019103B1
EA019103B1 EA200901263A EA200901263A EA019103B1 EA 019103 B1 EA019103 B1 EA 019103B1 EA 200901263 A EA200901263 A EA 200901263A EA 200901263 A EA200901263 A EA 200901263A EA 019103 B1 EA019103 B1 EA 019103B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
substituted
alkyl
term
Prior art date
Application number
EA200901263A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901263A1 (ru
Inventor
Сюн Цай
Чангэн Цянь
Хайсяо Чжай
Original Assignee
Кьюрис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кьюрис, Инк. filed Critical Кьюрис, Инк.
Publication of EA200901263A1 publication Critical patent/EA200901263A1/ru
Publication of EA019103B1 publication Critical patent/EA019103B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к ингибиторам HSP90, содержащим ядро конденсированного аминопиридина, которые являются полезными в качестве ингибиторов HSP90, и их применению в лечении болезней и расстройств, связанных с HSP90, таких как рак, аутоиммунная болезнь или нейродегенеративная болезнь.

Description

(57) Изобретение относится к ингибиторам Н8Р90, содержащим ядро конденсированного аминопиридина, которые являются полезными в качестве ингибиторов Н8Р90, и их применению в лечении болезней и расстройств, связанных с Н8Р90, таких как рак, аутоиммунная болезнь или нейродегенеративная болезнь.
019103 ΒΙ
Область техники, к которой относится изобретение
Н8Р90 являются убиквитарными белками-шаперонами, которые вовлечены в регулярную укладку белка и стабилизацию широкого круга белков, включая ключевые белки, включенные в сигнальную трансдукцию, контроль клеточного цикла и регулирование транскрипции. Исследователи сообщали, что белки-шапероны Н8Р90 связаны с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназы, включая, например, КаГ-1, БОЕК, киназы семейства у-8тс, Сбк4 и ЕгЬВ-2, многие из которых сверхэкспрессированы или мутированы при различных раках (Висйпет 1. Т1В8, 1999, 24, 136 141; 81ераиоуа, Б. е! а1. Оеиек Иеу. 1996, 10, 1491-502; Пат К. е! а1. 1. Βΐοΐ. Сйеш. 1996, 271, 220304). Исследования, кроме того, показывают, что определенные ко-шапероны, например Н8Р70, р60/Нор/81И, Ηίρ, Вад1, Н8Р40/НП)2/Ну1, иммунофилины, р23 и р50, могут помогать Н8Р90 в ее функции (Сар1ап, А. Ттеибк ίη Се11. Вю1. 1999, 9, 262-68).
Путем мутационного анализа было показано, что Н8Р90 является необходимым для выживания нормальных эукариотических клеток. Однако Н8Р90 сверхэкспрессирован во многих типах опухолей, что показывает, что он может играть важную роль в выживании раковых клеток и что раковые клетки могут быть более чувствительными к ингибированию Н8Р90, чем нормальные клетки. Например, раковые клетки обычно имеют большое количество мутировавших и сверхэкспрессированных онкобелков, которые зависят от Н8Р90 при укладке. В дополнение, из-за того, что окружение опухолей обычно является неблагоприятным благодаря гипоксии, питательной недостаточности, ацидозу и т.д., опухолевые клетки могут быть особенно зависимы от Н8Р90 для выживания. Более того, ингибирование Н8Р90 вызывает одновременное ингибирование количества клиентных онкобелков, а также рецепторов гормонов и транскрипционных факторов, делая их привлекательной мишенью для антиракового агента. Действительно, бензохинонансамицины, семейство натуральных продуктов, которые ингибируют Н8Р90, продемонстрировало доказательства терапевтической активности в клинических испытаниях. Несколько многообещающих родственных ансамицину ингибиторов Н8Р90 находятся в данное время в клиническом испытании, а именно 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-ААО), 17-диметиламиноэтиламино17-деметоксигелданамицин (17-ЭМАО) и 1Р1-504. Другой класс ингибиторов Н8Р90 представляет собой синтетические препараты на основе пуринового скаффолда. В данное время многие ингибиторы Н8Р90 на основе пуринового скаффолда показывают положительные доклинические результаты; при этом лидером является СИЕ-2024, который в данное время находится в фазе 1 клинического испытания.
Недавние исследования наводят на мысль, что белки теплового шока (Н8Р§) играют важную роль в нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА), амиотропный латеральный склероз (АЛС), болезнь Хантингтона (БХ) (Био, С.-К. Ιηΐ. 1. Вю1. 8с1., 2007, 3(1), 20-26; О1скеу, С., 1. С1ш. Шуей., 2007, 117(3), р. 648-658). Было показано, что манипулирование белками Н8Р, такое как понижающая регуляция Н8Р90 или повышающая регуляция Н8Р70, дает положительные эффекты при нескольких нейродегенеративных расстройствах: путем либо снижения агрегирования белка, либо способствования правильной укладке белков для восстановления их функции.
Лекарства, нацеленные на белок Н8Р90, являются совершенно новыми в терапии рака и нейродегенеративных болезней. Исследования, относящиеся к Н8Р90, быстро развиваются, и поэтому существует необходимость в новых и активных соединениях. В этой связи это изобретение относится к конденсированным аминопиридиновым соединениям, полезным в качестве ингибиторов Н8Р90.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к ингибиторам Н8Р90, содержащим ядро конденсированного аминопиридина, которые являются полезными в качестве ингибиторов Н8Р90, и их применению в лечении болезней, связанных с Н8Р90, и расстройств, таких как рак, аутоиммунная болезнь или нейродегенеративная болезнь.
Соответственно, данное изобретение предлагает соединение, имеющее общую формулу (I) ζ
или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты, где и является N или СН;
представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, тиол, алкил, замещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный диалкиламино, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, СЕ3, ΝΟ2, ΟΝ, Ν3, сульфонил, ацил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил или замещенный циклоалкил;
X отсутствует или представляет собой Ο, 8, 8(Ο), δ(Ο)2, Ν(Κ8), С(О), СЕ2, С(К8) или С2-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, в котором одна или более метиленовых групп может быть прервана или закончена Ο, 8, 8Ο, 8Ο2, Ν(Κ8), С^), где К8 представляет собой водород, ацил, алифатику или замещен
- 1 019103 ную алифатику;
Υ представляет собой, независимо, водород, галоген, ΝΟ2, ΟΝ или низший алкил;
Ζ представляет собой амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный диалкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино;
Р представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
V представляет собой водород, прямой или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, одна или более метиленовых групп которого может быть прервана или закончена Ο, 8, 8(Ο), 8Ο2, Ν(Κ8), С(О), замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, где К8 представляет собой водород, ацил, алифатику или замещенную алифатику.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В первом воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (I), как иллюстрировано выше, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами.
Во втором воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (II), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами:
где Х2 и Х5 представляют собой независимо СК21 или Ν;
К21-К23 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного ами но, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, за мещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СЕ3, ΝΟ2, С№, Ν3, замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; или К22 и К23 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное конденсированное 5-8-членное кольцо, при необходимости замещенное 0-3 гетероатомами;
М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил;
М2 отсутствует или представляет собой Ο, 8, 8Ο, 8Ο2, Ν(Κ8) или ϋ=Ο;
М3 отсутствует или представляет собой ϋ=Ο, Ο, 8, 8Ο, 8Ο2 или Ν(Κ8);
М4 представляет собой водород, галоген, С№, Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, СЕ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил;
X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере Х2 и Х5 независимо представляют собой СН или Ν; К21-К23 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СЕ3, ΝΟ2, СИ, Ν3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; или К22 и К23 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное конденсированное 5-8-членное кольцо, при необходимости замещенное 0-3 гетероатомами; М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил; М2 отсутствует или представляет собой Ο, 8, 8Ο, 8Ο2, Ν(Κ8) или С^; М3 отсутствует или представляет собой С^, Ο, 8, 8Ο, 8Ο2 или Ν(Κ8); М4 представляет собой водород, галоген, ΠΝ, Ν3, гидрокси, амино, СЕ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил; а X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
- 2 019103
В третьем воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (III), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами:
где Х1-Х5 независимо представляют собой N или СК21, где К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СВ3, ΝΟ2, ίΝ, Ν3, замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила;
М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил;
М2 отсутствует или представляет собой Ο, 8, 8Ο, 8Ο2, Ν(Κ8) или С=О;
М3 отсутствует или представляет собой С^, Ο, 8, 8Ο, 8Ο2 или Ν(Κ8);
М4 представляет собой водород, галоген, СИ Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, СВ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил;
X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере X является 8; Υ представляет собой водород; Ζ является амино; М1-М4 и Х1-Х5 являются такими, как определено выше.
В одном примере Х1-Х5 независимо представляют собой Ν или СК21, где К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СВ3, ΝΟ2, СН Ν3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил; М2 отсутствует или представляет собой Ο, 8, 8Ο, 8Ο2, Ν(Κ8) или С^; М3 отсутствует или представляет собой С^, Ο, 8, 8Ο, 8Ο2 или Ν(Κ8); М4 представляет собой водород, галоген, СН Ν3, гидрокси, амино, СВ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил и X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере X является 8; Υ представляет собой водород; Ζ является амино; М1-М4 и Х1-Х5 являются такими, как определено выше.
В четвертом воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (IV), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами:
где Х2 и Х5 независимо представляют собой СН или Ν;
К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СВ3, ΝΟ2, СN, Ν3, замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила;
Су является насыщенным или ненасыщенным конденсированным 5-8-членным кольцом, при необходимости замещенным 0-3 гетероатомами;
М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил;
М2 отсутствует или представляет собой Ο, 8, 8Ο, 8Ο2, Ν(Κ8) или С^;
- 3 019103
М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 80, 8О2 или Ν(Κ8);
М4 представляет собой водород, галоген, ΟΝ, Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, СЕ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил;
X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере X является 8; Υ представляет собой водород; Ζ является амино; К21, М1-М4 и Х2, Х5 являются такими, как определено выше.
В одном примере Х2 и Х5 независимо представляют собой СН или Ν; К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СЕ3, ΝΟ2, СЫ, Ν3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; Су является насыщенным или ненасыщенным конденсированным 5-8-членным кольцом, при необходимости замещенным 0-3 гетероатомами; М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил; М2 отсутствует или представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Ν(Κ8) или С=О; М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 80, 8О2 или Ν(Κ8); М4 представляет собой водород, галоген, СЫ, Ν3, гидрокси, амино, СЕ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил и X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере X является 8; Υ представляет собой водород; Ζ является амино; К21, М1-М4 и Х2, Х5 являются такими, как определено выше.
В пятом воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (V), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами:
ΜιΜ2-Μ3-Μζ где Х2 и Х5 независимо представляют собой СН или Ν;
К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СЕ3, NΟ2, СН Ν3, замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила;
Υ1 и Υ3 независимо представляют собой О, 8, Ν(Κ8), СИ(К21);
η составляет 1, 2 или 3;
М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил;
М2 отсутствует или представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Ν(Κ8) или С=О;
М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 8О, 8О2 или Ν(Κ8);
М4 представляет собой водород, галоген, СN, Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, СЕ3 С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил;
К10 и К20 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере X является 8; Υ представляет собой водород; Ζ является амино; η, К21, М1-М4, Х2, Х5, Υ1 и Υ3 являются такими, как определено выше.
В одном примере Х2 и Х5 независимо представляют собой СН или Ν; К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, СЕ3, NΟ2, СN, Ν3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; Υ1 и Υ3 независимо представляют собой О, 8, Ν(Κ8), СИ(К21); η составляет 1, 2 или 3; М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил или гетероарил; М2 отсут
- 4 019103 ствует или представляет собой О, 8, 80, 8О2, Ν(Κ8) или С=О; М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 80, 8О2 или Ν(Κ8); М4 представляет собой водород, галоген, ΟΝ, Ν3, гидрокси, амино, СР3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил; К10 и К20 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил и X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
В одном примере X является 8; Υ представляет собой водород; Ζ является амино; п, К21, М1-М4, Х2, Х5, Υ1 и Υ3 являются такими, как определено выше.
Представителями соединений по изобретению являются соединения, выбранные из табл. А, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты.
Таблица А
- 5 019103
Соединение № Структура
8 О \э ΝΗ2 # Ά
9 νη2 ГАЗ
10 (X ΝΗ, ан
11 а®
12 Г,—λ СН, νη2 -О-о \^сн
13 п--СНз ^Н2 Вг \—О
14 у,--N СН, ^Н2 С1--\—О
15 О-СНз Ш-Г ^О?СН
- 6 019103
- 7 019103
- 8 019103
- 9 019103
- 10 019103
- 11 019103
- 12 019103
- 13 019103
- 14 019103
- 15 019103
- 16 019103
- 17 019103
Соединение № Структура
115 о л о ΝΗ, ХЛ ν'Β-Ι / \_ ч X
116 О^о ΝΗ, θ >=0 Β Ν~Λ ,
117 χν8 Α ς У
118 θΧ νπ2 <Η СХ3 Г ч Ν—-. /
119 сло νη2 θ Ал ΟΧ3 йл
120 ο^ο ΝΙ42 «νν а 1 у-^ Ν—-. / Ύ-
121 Ο^Ο Νη 2 (λ4 'УС 11 Α >“δ Η \Χ~~Ν Η 4 Ν~—. , Ύ~
- 18 019103
Соединение № Структура
122 О^О |Нг М II 2—3 N уА·/ Н Ν-л , X
123 оА) ΝΗ, /А н-'Ц-у. / А УУ /А у
124 Ο3 ΐ> У «у
125 СУ Ν'-ч , У
126 ΝΗ, у υ А
127 сУо νη, у у А
Изобретение, кроме того, предлагает способы для предотвращения или лечения болезней или состояний, включающих аберрантную пролиферацию, дифференциацию или выживание клеток. В одном воплощении изобретение, кроме того, предлагает применение одного или более соединений изобретения в производстве лекарств для прекращения или уменьшения болезней, включающих аберрантную пролиферацию, дифференциацию или выживание клеток. В предпочтительных воплощениях болезнью является рак или нейродегенеративные заболевания. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения рака у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения нейродегенеративных болезней у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
Термин рак относится к любому раку, вызванному пролиферацией злокачественных неопластических клеток, такому как опухоли, неоплазмы, карциномы, саркомы, лейкозы, лимфомы и т.п. Например, раки включают (но не ограничиваются ими) мезотелиому, лейкозы и лимфомы, такие как кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ, СТСЬ), некожная периферическая Т-клеточная лимфома, лимфомы, связанные с Т-клеточным лимфотропным вирусом человека (НТЬУ), такие как Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (АТЬЕ), В-клеточная лимфома, острые нелимфоцитные лейкозы, хронический лимфоцитный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, лимфомы и множественная миелома, лимфома не-Ходжкина, острый лимфатический лейкоз (ОЛЛ, АЬЬ), хронический лимфатический лейкоз (ХЛЛ, СЬЬ), лимфома Ходжкина, лимфома Буркита, Т-клеточный лейкозлимфома взрослых, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, АМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, СМЛ) или гепатоклеточную карциному. Кроме того, примеры включают миелодисплазический синдром, детские твердые опухоли, такие как опухоли мозга, нейробластому, ретинобластому, опухоль Вилмса, костные опухоли и саркомы мягких тканей, обычные твердые опухоли взрослых, такие как раки головы и шеи (например, оральный, ларингеальный, назофарингеальный и эзофагеальный), раки мочеполовой системы (например, простаты, мочевого пузыря, почек, матки, яичек, семенников), рак легких (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак груди, рак поджелудочной железы, меланому и другие раки кожи, рак желудка, опухоли мозга, опухоли, связанные с синдромом Г орлина (например, медуллобластома, менингиома и т.д.) и рак печени. Дополнительные примеры форм рака, которые можно лечить
- 19 019103 соединениями, являющимися объектом изобретения, включают (но не ограничиваются ими) рак скелетных или гладких мышц, рак желудка, рак тонкого кишечника, карциному прямой кишки, рак слюнной железы, рак эндометрия, рак надпочечников, анальный рак, ректальный рак, рак паращитовидной железы и рак гипофиза.
Дополнительными видами рака, при которых соединения, описанные здесь, могут быть полезными в предотвращении, лечении и изучении, являются, например, карцинома ободочной кишки, семейный аденоматозный полипоз, карцинома и наследственный неполипозный колоректальный рак или меланома. Кроме того, раки включают (но не ограничиваются ими) лабиальную карциному, карциному гортани, карциному гипофарингса, карциному языка, карциному слюнной железы, карциному желудка, аденокарциному, рак щитовидной железы (медуллярную и папиллярную карциному щитовидной железы), ренальную карциному, карциному почечной паренхимы, карциному шейки, карциному тела матки, карциному эндометрия, карциному хориона, карциному семенника, карциному мочевого пузыря, меланому, опухоли мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома и периферические нейроэктодермальные опухоли, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хороидальную меланому, семиному, рабдомиосаркому, краниофарингеому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Эвинга и плазмоцитому. Как один объект изобретения, данное изобретение предусматривает применение одного или более соединений изобретения в производстве лекарств для лечения рака.
В одном воплощении данное изобретение включает применение одного или более соединений изобретения в производстве лекарства, которое предотвращает дальнейшую аберрантную пролиферацию, дифференциацию или выживание клеток. Например, соединения по изобретению могут быть применены для предотвращения роста размера опухоли или достижения метастатического состояния. Соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить для того, чтобы останавливать прогрессирование или распространение рака. В дополнение, данное изобретение включает применение соединений, являющихся объектом изобретения, для предотвращения рецидива рака.
Это изобретение, кроме того, охватывает лечение или предотвращение клеточных пролиферативных расстройств, таких как гиперплазии, дисплазии и предраковые патологические изменения. Дисплазия является ранней формой предракового патологического изменения, распознаваемой в биопсии патологом. Соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить с целью предотвращения продолжения увеличения или превращения в раковые указанных гиперплазии, дисплазии или предраковых патологических изменений. Примеры предраковых патологических изменений могут возникнуть в коже, эзофагеальной ткани, груди и цервикальной интраэпителиальной ткани.
Комбинированная терапия включает введение соединения, являющегося объектом изобретения, в дополнительном сочетании с другими биологически активными ингредиентами (такими как (но не ограничиваясь ими) второй и иной антинеопластический агент) и нелекарственной терапией (такой как (но не ограничиваясь ими) хирургия или лечение радиацией). Например, соединения по изобретению можно применять в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усилить действие соединений изобретения. Соединения по изобретению можно вводить одновременно (в виде единого препарата или отдельного препарата) или вслед за другой лекарственной терапией. В целом, комбинированная терапия предусматривает введение двух или более лекарств в течение отдельного цикла или курса терапии.
По одному объекту изобретения соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить в сочетании с одним или более отдельных агентов, которые модулируют протеинкиназы, включенные в различные болезненные состояния. Примеры таких киназ могут включать (но не ограничиваются ими) серин/треонин-специфические киназы, рецепторные тирозин-специфические киназы и нерецепторные тирозин-специфические киназы. Серин/треонин киназы включают митоген-активированные протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфическую киназу (МЕК), ВАР и киназу Аврора. Примеры семейств рецепторных киназ включают рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК.) (например, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬв3, ЕтЬВ4, Хтгк, ЭЕК. Ье123); рецептор фактора роста фибробластов (ЕСЕ) (например, ЕСЕ-К1, СЕЕ-К2/ВЕК/СЕК3, ЕСЕ-К3/СЕК2, ЕСЕ-К4/ТКЕ, КСЕ-К); рецептор фактора роста/рассеяния гепатоцитов (НСЕК) (например, МЕТ, ΚΟΝ, 8ЕА, 8ЕХ); инсулиновый рецептор (например, 1СЕ1-К); Ер11 (например, СЕК5, СЕК8, ЕВК, ЕСК, ЕЕК, ЕНК-1, ЕНК-2, ЕЬК, ЕРН, ЕКК, НЕК, МОК2, МОК5, ЗЕК); Ах1 (например, Мер/ΝνΕ Кке); КЕТ и рецептор фактора роста тромбоцитов (РЭСЕК) (например, РЭСЕа-К, РПСЗ-К, С8Е1-К/ЕМ8, 8СЕ-К/С-К1Т, УЕСЕ-К/ЕЬТ, №К/ЕЬК1, ЕЬТ3/ЕЬК2/8ТК-1). Семейства нерецепторных тирозин-киназ включают (но не ограничиваются ими) ВСК-АВЬ (например, р43аЬ1, АКС); ВТК (например, 1ТК/ЕМТ, ТЕС); С8К, ЕАК, ЕР8, 1АК, 8КС, ВМХ, ЕЕК, СОК и 8УК.
По другому объекту изобретения соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить в сочетании с одним или более отдельных агентов, которые модулируют некиназные биологические мишени или процессы. Такие мишени включают гистондеацетазы (НЭАС), ДНК-метилтрансферазу (^NМТ), белки теплового шока (например, Н8Р90) и протеосомы.
В предпочтительном воплощении соединения, являющиеся объектом изобретения, можно сочетать с антинеопластическими агентами (например, синтетическими препаратами, моноклональными антите
- 20 019103 лами, антисмысловой РНК и гибридными белками), которые ингибируют одну или более биологических мишеней, таких как Ζοΐίηζα. Татсеуа, 1гс55а. ТукетЬ, С1ееуес, 8и1еп1, 8ртуее1, Ыехауат, 8огаПшЬ. ί.’ΝΡ2024, КС108, ВМ8387032, Айшйак, Ауайш, НетсерГш, ЕтЬйих, А624322, ΡΌ325901, ΖΌ6474, ΡΌ184322, ОЬаГобах, АВТ737 и АЕЕ788. Такие сочетания могут усилить терапевтическую эффективность по сравнению с эффективностью, достигаемой с помощью любого из агентов по отдельности, и могут предотвращать или замедлять появление резистентных мутационных вариантов.
В определенных предпочтительных воплощениях соединения по изобретению вводят в сочетании с химиотерапевтическим агентом. Химиотерапевтические агенты охватывают широкий диапазон терапевтического лечения в области онкологии. Эти агенты вводят на различных стадиях болезни с целью сокращения опухоли, разрушения остающихся раковых клеток, оставшихся после хирургии, индуцирования ремиссии, поддержания ремиссии и/или облегчения симптомов, связанных с раком или его лечением. Примеры таких агентов включают (но не ограничиваются ими) алкилирующие агенты, такие как производные горчичного газа (меклоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мефалан, ифосфамид), этиленимины (тиотепа, гексаметилмеланин), алкилсульфонаты (бисульфан), гидразины и триазины (алтретамин, прокарбазин, дакарбазин и темозоломид), нитрозомочевины (кармустин, ломустин и стрептозоцин), ифосфамид и соли металлов (карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин); растительные алкалоиды, такие как подофиллотоксины (этопозид и тенипозид), таксаны (паклитаксель и доцетаксель), алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин) и аналоги камптотекан (иринотекан и топотекан); противоопухолевые антибиотики, такие как хромомицины (дактиномицин и пликамицин), антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, митоксантрон, валрубицин и идарубицин), и разнообразные антибиотики, такие как митомицин, актиномицин и блеомицин; антиметаболиты, такие как антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, аминоптерин), антагонисты пиримидина (5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, капецитабин и гемцитабин), антагонисты пурина (6-меркаптопурин и 6-тиогуанин), и ингибиторы аденозиндеаминазы (кладрибин, флударибин, меркаптопурин, клофарабин, тиогуанин, неларабин и пентостатин); ингибиторы топоизомеразы, такие как ингибиторы топоизомеразы I (иронотекан, топотекан), и ингибиторы топоизомеразы II (амсакрин, этопозид, этопозид фосфат, тенипозид); моноклональные антитела (алемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, ритуксимаб, трастузумаб, ибритумомаб тиуксетан, цетуксимаб, панитумомаб, тозитумомаб, бевацизумаб) и разнообразные антинеопластики, такие как ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (гидроксимочевина); ингибитор адренокортикальных стероидов (митотан); ферменты (аспарагиназа и пегаспаргаза); антимикротрубочные агенты (эстрамустин) и ретиноиды (бексаротен, изотретиноин, третиноин (АТКА)).
В конкретных предпочтительных воплощениях соединения по изобретению вводят в сочетании с хемопротективным агентом. Хемопротективные агенты действуют для защиты организма или минимизации побочных действий химиотерапии. Примеры таких агентов включают (но не ограничиваются ими) амифостин, месну и дексразоксан.
По одному объекту изобретения соединения, являющиеся объектом изобретения, вводят в сочетании с радиационной терапией. Радиацию обычно вводят внутренне (имплантацией радиоактивного материала рядом с местом локализации рака) или внешне из оборудования, которое предоставляет протонное (рентгеновское или гамма-) или корпускулярное излучение. Там, где комбинированная терапия дополнительно содержит радиационное лечение, радиационное лечение можно проводить в любое подходящее время, поскольку достигается полезный эффект от совместного действия сочетания терапевтических агентов и радиационного лечения. Например, в соответствующих случаях полезное действие все равно достигается, если радиационное лечение временно исключают из введения терапевтических агентов, возможно на несколько дней или даже недель.
Будет оценено то, что соединение изобретений может быть полезным при лечении расстройств, таких как (но без ограничения ими) антипролиферативные расстройства (например, раки); нейродегенеративные болезни, включая болезнь Хантингтона, полиглутаминовую болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилептические припадки, стрионигральную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, торсионную дистонию, спастическую кривошею и дискинезию, семейный тремор, синдром Жилля де ла Туретта, болезнь диффузных телец Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, внутримозговое кровоизлияние, первичный латеральный склероз, спинальную мышечную атрофию, боковой амиотрофический склероз, гипертрофическую интерстициальную полиневропатию, пигментный ретинит, наследственную атрофию зрительного нерва, наследственную судорожную параплегию, прогрессирующую атаксию и синдром Ши-Драгера; метаболические болезни, включая диабет 2 типа; дегенеративные болезни глаза, включая глаукому, возрастную макулярную дегенерацию, рубеотическую глаукому; воспалительные болезни и/или расстройства иммунной системы, включая ревматоидный артрит (РА), остеоартрит, ювенильный хронический артрит, болезнь трансплантат против хозяина, псориаз, астму, спондилоартропатию, псориаз, болезнь Крона, воспалительную болезнь пищеварительного тракта, язвенный колит, алкогольный гепатит, диабет, синдром Сьегрена, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, мембранозную гломерулопатию, дискогенную боль, системную красную волчанку; болезнь, включающую ангиогенез, включая рак, псориаз, ревматоидный артрит; психологические расстройства, включая биполярную болезнь, шизофрению, манию, депрессию и слабоумие;
- 21 019103 сердечно-сосудистые болезни, включая предотвращение и лечение нарушений сосудистой и миокардиальной тканей, связанных с ишемией и реперфузией, сердечную недостаточность, реатеноз и артериосклероз; фиброзные болезни, включая фиброз печени, кистозный фиброз и ангиофиброму; инфекционные заболевания, включая грибковые инфекции, такие как кандидоз или СаиФба А1Ысаик, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, такие как простой герпес, вирус полиомиелита, риновирус и вирус Коксаки, протозойные инфекции, такие как малярия, инфекция Лейшмания, инфекция Трипаносома бруцей, токсоплазмоз и коккидиоз, и гематопоэтические расстройства, включая талласемию, анемию и анемию серповидных клеток.
В одном воплощении соединения по изобретению можно применять для индуцирования или ингибирования апоптоза, процесса физиологической смерти клеток, критичного для нормального развития и гомеостаза. Альтерации апоптических путей дают вклад в патогенез множества болезней человека. Соединения по изобретению, в качестве модуляторов апоптоза, будут полезными в лечении множества болезней человека с расстройствами апоптоза, включая рак (в частности, но без ограничения ими, фолликулярные лимфомы, карциномы с мутациями р53, гормонозависимые опухоли груди, простаты и яичников и предраковые патологические изменения, такие как семейный аденоматозный полипоз), вирусные инфекции (включая, но без ограничения ими, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейн-Барра, вирус Синдбис и аденовирус), аутоиммунные болезни (включая, но без ограничения ими, системную красную волчанку, иммуно-опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные болезни пищеварительного тракта и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративные расстройства (включая, но без ограничения ими, болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное со СПИД, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и церебеллярное вырождение), СПИД, миелодиспластические синдромы, апластическую анемию, инфаркты миокарда, связанные с ишемическим повреждением, инсульт и реперфузионное повреждение, аритмию, атеросклероз, токсин-индуцированные или алкоголь-индуцированные болезни печени, гематологические болезни (включая, но без ограничения ими, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративные болезни скелетно-мышечной системы (включая, но без ограничения ими, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительный риносинусит, кистозный фиброз, рассеянный склероз, почечные болезни и раковую боль.
В дополнение к антираковой и антитуморогенной активности, ингибиторы Н8Р90 также были вовлечены в широкое множество других применений, включая применение в качестве противовоспалительных агентов, агентов против инфекционных болезней, агентов для лечения аутоиммунной реакции, агентов для лечения инсульта, ишемии, рассеянного склероза, сердечных расстройств, расстройств, связанных с центральной нервной системой, и агентов, полезных для промотирования регенерации нервов (см., например, Кокеи е! а1. АО 02/09696 (РСТ/И801/23640); Эедгапсо е! а1. АО 99/51223 (РСТ/И899/07242); Со1б, патент США № 6210974 В1; 1)е1тапсо е! а1., патент США № 6174875). В литературе имеются сообщения о том, что фиброгенетические расстройства, включая (но без ограничения ими) склеродерму, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и пульмональный фиброз, также можно лечить с помощью ингибиторов Н8Р90.
По одному объекту изобретение предлагает применение соединений изобретения для лечения и/или предотвращения иммунного ответа или иммунно-опосредованных ответов и болезней, таких как предотвращение или лечение отторжения, сопровождающего трансплантацию синтетических или органических пересаживаемых материалов, клеток, органов или тканей для замены всех или части функций тканей, таких как сердце, почка, печень, костный мозг, кожа, роговица, сосуды, легкое, поджелудочная железа, кишечник, конечность, мышца, нервная ткань, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, клетки панкреатического островка, включая ксенотрансплантаты и т.д.; для лечения или предотвращения болезни трансплантат-против-хозяина, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тироидит, тироидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, увеит, ювенильный или недавно приобретенный сахарный диабет, увеит, болезнь Грейвса, псориаз, атопический дерматит, болезнь Крона, язвенный колит, васкулит, болезни, опосредованные аутоантителами, апластическая анемия, синдром Эванса, аутоиммунная гемолитическая анемия и т.п.; и, кроме того, для лечения инфекционных болезней, вызывающих аберрантный иммунный ответ и/или активацию, таких как травматическая или патоген-индуцированная иммунная дисрегуляция, включая, например, ту, которая вызвана гепатитными инфекциями В и С, ВИЧ, инфекцией золотого стафилококка, вирусным энцефалитом, сепсисом, паразитическими болезнями, где поражение вызвано воспалительным ответом (например, проказа); и для предотвращения или лечения болезней кровообращения, таких как артериосклероз, атеросклероз, васкулит, нодозный полиартериит и миокардит. В дополнение, данное изобретение можно применять для предотвращения/подавления иммунного ответа, связанного с лечением генотерапией, таким как введение чуждых генов в собственные клетки и экспрессия кодированного продукта. Таким образом, в одном воплощении изобретение относится к способу лечения болезни или расстройства иммунного ответа или иммунно-опосредованного ответа или расстройства у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения
- 22 019103 по изобретению.
По одному объекту изобретение предлагает применение соединений изобретения в лечении множества нейродегенеративных болезней, неполный список которых следующий:
I) расстройства, характеризующиеся прогрессирующим слабоумием, в отсутствие других заметных неврологических признаков, такие как болезнь Альцгеймера; старческое слабоумие по типу Альцгеймера и болезнь Пика (ограниченная предстарческая атрофия);
II) синдромы, сочетающие прогрессирующее слабоумие с другими заметными неврологическими аномалиями, такие как А) синдромы, возникающие в основном у взрослых (например, болезнь Хантингтона, множественная системная атрофия, сочетающая слабоумие с атаксией и/или проявлениями болезни Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (Стил-Ричардсон-Ольшевский), болезнь диффузных телец Леви и кортикодентатонигральная дегенерация); и В) синдромы, возникающие в основном у детей или молодых взрослых (например, болезнь Галлерворден-Шпатца и прогрессирующая семейная миоклоническая эпилепсия);
III) синдромы постепенно развивающихся аномалий положения тела и движения, такие как дрожательный паралич (болезнь Паркинсона), стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, торсионная дистония (торсионный спазм; деформирующая дистония мышц), спазматическая кривошея и другие дискинезии, семейный тремор и синдром Жилля де ла Туаретта;
IV) синдромы прогрессирующей атаксии, такие как церебеллярные дегенерации (например, церебеллярная кортикальная дегенерация и оливопонтоцеребеллярная атрофия (ОПЦА, ОРСА)) и спиноцеребеллярная дегенерация (афазия Фрейдриха и связанные расстройства);
V) синдром расстройства центральной автономной нервной системы (синдром Ши-Драгера);
VI) синдромы мышечной слабости и истощения без сенсорных изменений (мотонейронная болезнь, такая как боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия (например, инфантильная спинальная мышечная атрофия (Вердниг-Хоффман), ювенильная спинальная мышечная атрофия (Вольфарт-Кугельберг-Веландер) и другие формы семейной спинальной мышечной атрофии), первичный латеральный склероз и наследственная судорожная параплегия;
VII) синдромы, сочетающие мышечную слабость и истощение с сенсорными изменениями (прогрессирующая невральная мышечная атрофия; хронические семейные полиневропатии), такие как перонеальная мышечная атрофия (Шарко-Мари-Тут), гипертрофическая интерстициальная полиневропатия (Дежерин-Сота) и разнообразные формы хронической прогрессирующей невропатии;
VIII) синдромы прогрессирующей потери зрения, такие как пигментная дегенерация ретины (пигментный ретинит), и наследственная атрофия зрительного нерва (болезнь Лебера).
Кроме того, соединения по изобретению можно использовать для коррекции хроматина.
Изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения, описанных выше. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие гидраты соединений изобретения. Термин гидрат включает (но не ограничивается ими) гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.п. Изобретение, кроме того, охватывает фармацевтические композиции, содержащие любую твердую или жидкую физическую форму соединения по изобретению. Например, соединения могут быть в кристаллической форме, в аморфной форме и иметь любой размер частиц. Частицы могут быть микронизированными или могут быть агломерированными, представлять собой крупночастичные гранулы, порошки, масла, маслянистые суспензии или любую другую форму твердой или жидкой физической формы.
Соединения по изобретению и их производные, фрагменты, аналоги, гомологи, фармацевтически приемлемые соли или гидрат могут быть включены в фармацевтические композиции, подходящие для введения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Такие композиции обычно содержат терапевтически эффективное количество любого из вышеупомянутых соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно эффективное количество при лечении рака составляет количество, эффективное для селективного индуцирования терминальной дифференциации подходящих неопластических клеток и меньшее, чем то количество, котором обусловливает токсичность для больного.
Будет оценено то, что соединения по изобретению можно применять в сочетании с иммунотерапевтическим агентом. Одной формой иммунотерапии является генерирование активного системного опухолеспецифического иммунного ответа, исходящего от хозяина, путем введения вакцинной композиции в точке, удаленной от опухоли. Различные типы вакцин были предложены, включая вакцины на основе выделенных антигенов опухоли и антиидиотипические вакцины. Другой подход состоит в применении опухолевых клеток из субъекта, подлежащего лечению, или производного от таких клеток (обзор БеЫггтаейег е! а1. (1995), I. Сапсег. Век. С1т. Опсо1. 121:487). В патенте США № 5484596 Наппа 1г. е! а1. заявляют способ для лечения операбельной карциномы для предотвращения рецидива или метастаз, содержащий хирургическое удаление опухоли, диспергирование клеток коллагеназой, облучение клеток и вакцинирование больного по меньшей мере тремя последовательными дозами приблизительно по 107 клеток.
- 23 019103
Будет оценено то, что соединения по изобретению могут преимущественно быть применены в сочетании с одним или более других терапевтических агентов. Примеры подходящих агентов для дополнительной терапии включают агонист 5НТ1, такой как триптан (например, суматриптан или наратриптан); аденозин-А1 агонист; ЕР-лиганд; ΝΜΌΑ-модулятор, такой как антагонист глицина; блокатор натриевого канала (например, ламотригин); антагонист вещества Р (например, антагонист ΝΚ^; каннабиноид; ацетаминофен или фенацетин; ингибитор 5-липоксигеназы; антагонист лейкотриенового рецептора; базисный противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни (БПРП, ΌΜΑΚΟ) (например, метотрексат); габапентин и родственные соединения; трициклический антидепрессант (например, амитриптиллин); нейрон-стабилизирующее антиэпилептическое лекарство; моноаминергический ингибитор захвата (например, венлафаксин); ингибитор матричной металлопротеиназы; ингибитор синтазы оксида азота (N08), такой как ίΝΘδ или ηΝΘδ-ингибитор; ингибитор высвобождения или действия фактора некроза опухоли альфа; терапию антителами, такую как терапия моноклональными антителами; антивирусный агент, такой как нуклеотидный ингибитор (например, ламивудин) или модулятор иммунной системы (например, интерферон); опиоидный анальгетик; локальный анестетик; стимулятор, включая кофеин; Н2-антагонист (например, ранитидин); ингибитор протонного насоса (например, омепразол); антацид (например, гидроксид алюминия или магния); ветрогонное средство (например, симетокон); противоотечное средство (например, фенилеприн, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин); противокашлевое средство (например, кодеин, гидрокодон, кармифен, карбетапентан или декстраметорфан); мочегонное средство или седативный или неседативный антигистаминный препарат.
Соединения по изобретению можно вводить с помощью любых подходящих средств, включая, без ограничения, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, имплантационное, пероральное, сублингвальное, буккальное, назальное, пульмональное, трансдермальное, топическое, вагинальное, ректальное и трансмукозальное введение или подобное. Топическое введение может также включать применение трансдермального введения, такого как трансдермальные пластыри или электрофоретические устройства. Фармацевтические препараты включают твердые, полутвердые или жидкие препараты (таблетка, драже, пастилка, капсула, суппозиторий, крем, мазь, аэрозоль, порошок, жидкость, эмульсия, суспензия, сироп, инъекция и т.д.), содержащие соединение по изобретению в качестве активного ингредиента, которое подходит для выбранного способа введения. В одном воплощении фармацевтические композиции вводят перорально и поэтому приготовляют в форме, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого препарата. Подходящие твердые пероральные готовые формы включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, драже, саше и шипучки, порошки и т.п. Подходящие жидкие пероральные готовые формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном воплощении данного изобретения композицию приготовляют в капсуле. В соответствии с этим воплощением композиции данного изобретения содержат, в дополнение к активному соединению и инертному носителю или разбавителю, твердую желатиновую капсулу.
Любой инертный наполнитель, который обычно используют в качестве носителя или разбавителя, можно применять в готовых формах данного изобретения, такой как, например, камедь, крахмал, сахар, целлюлозный материал, акрилат или их смеси. Предпочтительным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. Композиции могут, кроме того, содержать распадающийся агент (например, кроскамелезу натрия) и скользящее вещество (например, магния стеарат) и, в дополнение, могут содержать одну или более добавок, выбранных из связующего вещества, буфера, ингибитора протеазы, поверхностно-активного вещества, солюбилизирующего агента, пластификатора, эмульгатора, стабилизирующего агента, агента, повышающего вязкость, подсластителя, пленкообразующего агента или любого их сочетания. Более того, композиции данного изобретения могут быть в форме готовых форм с контролируемым высвобождением или мгновенным высвобождением.
Для жидких готовых форм фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями, эмульсиями или маслами. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртово/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и забуференные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например масло арахиса, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло рыбьей печени. Растворы или суспензии могут также включать сопутствующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или натрия бисульфит; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ); буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для восстановления тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Уровень рН может быть установлен с помощью кислот или оснований, таких как хлористо-водородная кислота или гидроксид натрия.
- 24 019103
В дополнение, композиции могут, кроме того, содержать связующие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), распадающиеся агенты (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскамелезу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, натриевый гликолят крахмала, примогель), буферы (например, трис-НС1, ацетат, фосфат) с различными рН и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения адсорбции на поверхностях, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Плюроник Р68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), усилители проникновения, солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), вещество, способствующее скольжению (например, коллоидный диоксид кремния), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, натрия метабисульфит, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), агенты, увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая камедь), подсластители (например, сахароза, аспартам, лимонная кислота), вкусоароматические агенты (например, мята перечная, метилсалицилат или вкус апельсина), консерванты (например, тримеросал, бензиловый спирт, парабены), скользящее вещество (например, стеариновая кислота, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), средства, способствующие текучести (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), глазировочные и пленкообразующие агенты (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или адъюванты.
В одном воплощении активные соединения приготовляют с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выделения из организма, так, например, готовая форма с контролируемым высвобождением, включающая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких готовых форм будут очевидны лицам, квалифицированным в данной области. Материалы можно также приобретать в Α1ζα Сотротайоп апй Νονα РйаппасенЦсаР. 1пс. Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с моноклональными антителами к вирусным антигенам) можно также использовать в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть приготовлены согласно способам, известным лицам, квалифицированным в данной области, например, описанным в патенте США № 4522811.
Особенно преимущественным является приготовление пероральной композиции в форме дозированных единиц для легкости введения и однородности дозировки. Форма дозированной единицы, которая применяется здесь, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для субъекта, подлежащего лечению; причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для того, чтобы произвести желаемое терапевтическое действие в комплексе с требуемым фармацевтическим носителем. Детальная разработка форм дозированной единицы изобретения диктуется и прямо зависит от уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического действия, которое следует достичь, и ограничений, присущих области приготовления таких активных соединений для лечения индивидуумов.
Фармацевтические композиции могут быть помещены в контейнер, пакет или диспенсер вместе с инструкциями по введению.
Ежедневное введение можно повторять непрерывно в течение периода от нескольких дней до нескольких лет. Пероральное лечение можно продолжать в период между одной неделей и всей жизнью больного. Предпочтительно введение может иметь место в течение пяти последовательных дней, после этого времени больной может быть осмотрен, чтобы определить, требуется ли дальнейшее введение. Введение может быть непрерывным или периодическим, например лечение в течение ряда последовательных дней, сопровождающееся периодом отдыха. Соединения данного изобретения можно вводить внутривенно в первый день лечения, с пероральным введением на второй день и во все последующие дни после.
Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области, например, с помощью способов смешивания, гранулирования или таблетирования. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения активные агенты смешивают с добавками, принятыми для этой цели, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают принятыми способами в подходящие для введения формы, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы и т.п., как подробно описано выше.
Количество соединения, вводимого больному, является меньшим, чем количество, которое было бы токсичным для больного. В определенных воплощениях количество соединения, которое вводят больному, является меньшим, чем количество, которое вызывает концентрацию соединения в плазме больного,
- 25 019103 равную или превышающую уровень токсичности соединения. Предпочтительно концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 10 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 25 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 50 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 100 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 500 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 1000 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 2500 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 5000 нМ. Оптимальное количество соединения, которое следует вводить больному в практике данного изобретения, будет зависеть от конкретного применяемого соединения и типа рака, который лечат.
Определения
Ниже приведены определения различных терминов, использованных при описании этого изобретения. Эти определения распространяются на термины, которые использованы во всем этом описании и формуле изобретения, если нет иных ограничений в особых случаях, либо индивидуально, либо в качестве части большой группы.
Алифатическая группа или алифатика представляет собой неароматический фрагмент, который может быть насыщенным (например, отдельная связь) или содержать один или более участков ненасыщенности, например двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может быть прямоцепной, разветвленной или циклической, содержать углерод, водород или, при необходимости, один или более гетероатомов и может быть замещенной или незамещенной. Алифатическая группа, если ее используют в качестве связующего звена, предпочтительно содержит между приблизительно 1 и приблизительно 24 атомами, более предпочтительно между приблизительно 4 и приблизительно 24 атомами, более предпочтительно между приблизительно 4-12 атомами, более обычно между приблизительно 4 и приблизительно 8 атомами. Алифатическая группа, если ее используют в качестве заместителя, предпочтительно содержит между приблизительно 1 и приблизительно 24 атомами, более предпочтительно между приблизительно 1 и приблизительно 10 атомами, более предпочтительно между приблизительно 1 и 8 атомами, более обычно между приблизительно 1 и приблизительно 6 атомами. В дополнение к алифатическим углеводородным группам, алифатические группы включают, например, полиалкоксиалкилы, такие как, например, полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Такие алифатические группы могут быть, кроме того, замещенными. Подразумевается, что алифатические группы включают алкильную, замещенную алкильную, алкенильную, замещенную алкенильную, алкинильную, замещенную алкинильную группы, описанные здесь.
Термин замещенная карбонильная группа включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, соединенный двойной связью с атомом кислорода, и их таутомерные формы. Примеры фрагментов, которые содержат замещенный карбонил, включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, эфиры, ангидриды и т.д.
Термин карбонильный фрагмент относится к группам, таким как алкилкарбонильные группы, где алкильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе, алкенилкарбонильные группы, где алкенильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе, алкинилкарбонильные группы, где алкинильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе, арилкарбонильные группы, где арильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе. Более того, термин также относится к группам, где один или более гетероатомов ковалентно связаны с карбонильным фрагментом. Например, термин включает фрагменты, такие как, например, аминокарбонильные фрагменты (где атом азота присоединен к углероду карбонильной группы, например амид).
Термин ацил относится к карбонильным группам, замещенным водородом, алкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным циклоалкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным гетероциклом, арилом и гетероарилом. Например, ацил включает группы, такие как (С1-С6)алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил, ΐ-бутилацетил и т.д.), (С3-С6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил, пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3карбонил, фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил, 1Н-пирроил-2-карбонил, 1Н-пирроил-3-карбонил, бензо[Ь]тиофенил-2-карбонил и т.д.). В дополнение, алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть любой из групп, описанных в соответствующем определении. Если указано, ацильная группа является при необходимости замещенной, она может быть незамещенной или, при необходимости, замещенной одним или более заместителями (обычно от 1 до 3 заместителей), независимо выбранных из группы заместителей, приведенных ниже в определении для замещенный или алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть замещены, как описано выше в предпочтительном и более предпоч
- 26 019103 тительном списках заместителей соответственно.
Термин алкил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п.
Термин алкенил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и имеющие от 2 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительно алкенильные радикалы являются низшими алкенильными радикалами, имеющими от 2 до приблизительно 10 атомов углерода и более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины алкенил и низший алкенил охватывают радикалы, имеющие цис и транс ориентации или, альтернативно, Е и Ζ ориентации.
Термин алкинил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные радикалы являются низшими алкинильными радикалами, имеющими от 2 до приблизительно 10 атомов углерода и более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2-бутинил и 1-пентинил.
Термин циклоалкил охватывает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от 3 до приблизительно12 атомов углерода. Термин циклоалкил охватывает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от 3 до приблизительно12 атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются низшие циклоалкильные радикалы, имеющие от 3 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин циклоалкенил охватывает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющее от 3 до 12 атомов углерода. Циклоалкенильные радикалы, которые являются частично ненасыщенными карбоциклическими радикалами, содержащими две двойные связи (которые могут быть или не быть сопряженными), могут называться циклоалкилдиенил. Более предпочтительными циклоалкенильными радикалами являются низшие циклоалкенильные радикалы, имеющие от 4 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин алкокси охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные участки из от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются низшие алкоксильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода и более предпочтительно имеющие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси.
Термин алкоксиалкил охватывает алкильные радикалы, имеющие один или более алкоксильных радикалов, присоединенных к алкильному радикалу, а именно, с образованием моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкилных радикалов.
Термин арил, по отдельности или в сочетании, означает карбоциклические ароматические системы, содержащие одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе по типу боковых заместителей или могут быть конденсированными. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил.
Термины гетероциклил, гетероцикл гетероциклический или гетероцикло охватывают насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные гетероатом-содержащие радикалы циклической формы, которые могут также называться гетероциклил, гетероциклоалкенил и гетероарил соответственно, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.д.); насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил и т.д.); насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, триазолидинил и т.д.). Примеры частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Г етероциклические радикалы могут включать пятивалентный азот, такой как в тетразольном и пиридиновом радикалах. Термин гетероцикл также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с арильными или циклоалкильными радикалами. Примеры таких конденсированных бициклических радикалов включают бензофуран, бензотиофен и т.п.
- 27 019103
Термин гетероарил охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примеры гетероарильных радикалов включают ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например тиенил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил,
1.3.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил,
1.3.4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и т.п.
Термин гетероциклоалкил охватывает алкильные радикалы, замещенные гетероциклом. Более предпочтительные гетероциклоалкильные радикалы являются низшими гетероциклоалкильными радикалами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода в гетероциклоалкильных радикалах.
Термин алкилтио охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, присоединенных к двухвалентному атому серы. Предпочтительные алкилтиорадикалы имеют алкильные радикалы, содержащие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкилтиорадикалы, имеющие алкильные радикалы, являются низшими алкилтиорадикалами, имеющими от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкилтиорадикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, содержащие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиорадикалов являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио.
Термины аралкил или арилалкил охватывают арилзамещенные алкильные радикалы, такие как бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил.
Термин арилокси охватывает арильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам.
Термины аралкокси или арилалкокси охватывают аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам.
Термин аминоалкил охватывает алкильные радикалы, замещенные аминорадикалами. Предпочтительные аминоалкильные радикалы имеют алкильные радикалы, имеющие приблизительно от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются низшие аминоалкилы, которые имеют алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются аминоалкильные радикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил и т.п.
Термин алкиламино означает аминогруппы, которые являются замещенными одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительные алкиламинорадикалы имеют алкильные радикалы, имеющие от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкиламинорадикалами являются низшие алкиламино, которые имеют алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкиламинорадикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Подходящими низшими алкиламино могут быть монозамещенный Н-алкиламино или дизамещенный НН-алкиламино. такие как Н-метиламино, Н-этиламино, НН-диметиламино, НН-диэтиламино или т.п.
Термин замещенный относится к замещению одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом конкретного заместителя, включая, но без ограничения, гало, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, тиол, алкилтио, оксо, тиокси, арилтио, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоалкил, амино, трифторметил, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ацил, аралкоксикарбонил, карбоновую кислоту, сульфокислоту, сульфонил, фосфокислоту, арил, гетероарил, гетероцикл и алифатику. Подразумевается, что заместитель может быть, кроме того, заме
- 28 019103 щенным.
Для простоты, фрагменты, которым дано определение и на которые ссылаются по всему тексту, могут быть одновалентными химическими фрагментами (например, алкил, арил и т.д.) или мультивалентными фрагментами, что при соответствующих структурных обстоятельствах понятно лицам, квалифицированным в данной области. Например, фрагмент алкил может относиться к моновалентному радикалу (например, СН3-СН2-) или в других случаях бивалентный мостиковый фрагмент может быть алкилом, в этом случае лица, квалифицированные в данной области, поймут, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -СН2-СН2-), что является эквивалентным термину алкилен. Подобным образом, в обстоятельствах, при которых требуются двухвалентные фрагменты и утверждают, что они являются алкокси, алкиламино, арилокси, алкилтио, арил, гетероарил, гетероцикл, алкил алкенил, алкинил, алифатика или циклоалкил, лица, квалифицированные в данной области, поймут, что термины алкокси, алкиламино, арилокси, алкилтио, арил, гетероарил, гетероцикл, алкил, алкенил, алкинил, алифатическим или циклоалкил относятся к соответствующему двухвалентному фрагменту.
Термины галоген или гало в данном контексте относятся к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и йода.
В данном контексте термин аберрантная пролиферация относится к ненормальному клеточному росту.
Фраза дополнительная терапия охватывает лечение субъекта агентами, которые снижают или позволяют избежать побочных действий, связанных с комбинированной терапией данного изобретения, включая (но без ограничения ими) те агенты, например, которые снижают токсическое действие антираковых лекарств, например ингибиторы костной резорбции, кардиопротективные агенты; предотвращают или снижают случаи тошноты и рвоты, связанные с химиотерапией, радиотерапией или операцией; или снижают случаи инфицирования, связанные с введением миелосупрессивных антираковых лекарств.
Термин ангиогенез в данном контексте относится к образованию кровяных сосудов. Конкретно, ангиогенез является мультистадийным процессом, в котором эндотелиальные клетки фокально деградируют и проникают сквозь свою собственную базальную мембрану, мигрируют через интерстициальную строму в направлении ангиогенных стимулов, пролиферируют проксимально к мигрирующему концу, организуются в кровяные сосуды и снова прикрепляются к заново синтезированной базальной мембране (см. То1ктаи с1 а1., Αάν. Сапсег Кез., νοί. 43, р. 175-203 (1985)). Антиангиогенные агенты препятствуют этому процессу. Примеры агентов, которые препятствуют нескольким из этих стадий, включают тромбоспонин-1, ангиостатин, эндостатин, альфа-интерферон и соединения, такие как ингибиторы матричной металлопротеиназы (ММР), которые блокируют действие ферментов, которые очищают и создают каналы для прохождения заново формирующихся кровяных сосудов; соединения, такие как альфалг.Ье1а.3ингибиторы, которые препятствуют молекулам, которыми пользуются клетки кровяных сосудов для перебрасывания мостика между материнским кровяным сосудом и опухолью; агенты, такие как специфические СОХ-2-ингибиторы, которые предотвращают рост клеток, образующих новые кровяные сосуды; и соединения на основе белка, которые одновременно препятствуют нескольким из этих мишеней.
Термин апоптоз в данном контексте относится к программируемой клеточной смерти по сигналу ядра у нормально функционирующих клеток человека и животного, когда это диктует возраст или состояние клеточного здоровья и кондиции. Агент, индуцирующий апоптоз запускает процесс программируемой клеточной смерти.
Термин рак в данном контексте означает класс болезней или расстройств, характеризующихся неконтролируемым делением клеток и способностью этих клеток пронизывать другие ткани либо путем прямого роста в соседней ткани через извазию, либо путем имплантации в отдаленных точках путем метатезиса.
Термин соединение, как он определен здесь, включает фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфные формы, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и подобные соединения, имеющие формулу, которая указана здесь.
Термин устройства относится к любому приспособлению, обычно механическому или электрическому, сконструированному для выполнения конкретной функции.
В данном контексте термин дисплазия относится к ненормальному клеточному росту.
Термин гиперплазия в данном контексте относится к избыточному делению или росту клеток.
Фраза иммунотерапевтический агент относится к агентам, применяемым для переноса иммунитета от донора иммунитета, например другого человека или животного, к хозяину путем прививки. Термин охватывает применение сыворотки или гамма-глобулина, содержащих сформированные антитела, продуцированные другим индивидуумом или животным; неспецифическую системную стимуляцию; адъюванты; активную специфическую иммунотерапию и адаптивную иммунотерапию. Адаптивная иммунотерапия относится к лечению болезни с помощью лекарств или агентов, что включает прививки хозяину сенсибилизованными лимфоцитами, фактором переноса, иммунной РНК или антителами в сыворотке или гамма-глобулине.
- 29 019103
Термин ингибирование, в контексте неоплазии, роста опухолей или роста опухолевых клеток может быть определен как замедление появления первичных или вторичных опухолей, замедленное развитие первичных или вторичных опухолей, снижение появления первичных или вторичных опухолей, замедление или снижение остроты вторичных действий болезни, приостановление роста опухоли и регрессию опухолей, среди прочего. В предельном случае полное ингибирование обозначает здесь предотвращение или хемопредотвращение.
Термин метастазирование в данном контексте относится к миграции раковых клеток из исходного места опухоли через кровеносные и лимфатические сосуды с образованием рака в других тканях. Метастазирование также является термином, применяемым для роста вторичного рака в отдаленных местах.
Термин неоплазм в данном контексте относится к ненормальной массе ткани, что является результатом избыточного деления клеток. Неоплазмы могут быть доброкачественными (не раковыми) или злокачественными (раковыми) и могут также называться опухолями. Термин неоплазия относится к патологическому процессу, который приводит к образованию опухоли.
В данном контексте термин предраковое относится к состоянию, которое не является злокачественным, но способно стать злокачественным, если его не лечить.
Термин пролиферация относится к клеткам, претерпевающим митоз.
Фраза болезнь или расстройство, связанное с Н8Р90 относится к болезни или расстройству, характеризующемуся неадекватной активностью Н8Р90 или сверхактивностью Н8Р90. Неадекватная активность относится к (ί) экспрессии Н8Р90 в клетках, которые в норме не экспрессируют Н8Р90; (и) увеличенной экспрессии Н8Р90, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации, дифференциации и/или росту; либо к (ш) снижению экспрессии Н8Р90, приводящему к нежелательному снижению клеточной пролиферации, дифференциации и/или роста. Сверхактивность Н8Р90 указывает либо на амплификацию генного кодирования конкретного Н8Р90, либо на продуцирование уровня активности Н8Р90, который может коррелировать с клеточной пролиферацией, дифференциацией и/или увеличением расстройства (т.е. при увеличении уровня Н8Р90 острота одного или более симптомов клеточного расстройства возрастает).
Фраза радиотерапевтический агент относится к применению электромагнитного или корпускулярного излучения в лечении неоплазии.
Термин рецидив в данном контексте относится к возвращению рака после периода ремиссии. Это может быть благодаря неполному удалению клеток исходного рака и может возникать локально (в том же месте, где исходный рак), регионально (по соседству с исходным раком, возможно, в лимфатических узлах или ткани) и/или дистально в результате метастазирования.
Термин лечение относится к любому процессу, действию, применению, терапии или подобному, где млекопитающее, включая человека, является субъектом медицинской помощи с целью улучшения состояния млекопитающего, прямо или косвенно.
Термин вакцина включает агенты, которые вызывают у иммунной системы больного подъем иммунного ответа против опухолей за счет атаки на клетки, которые экспрессируют антигены, связанные с опухолями (Теак).
В данном контексте термин эффективное количество соединения, являющегося объектом изобретения, в отношении способа лечения, являющегося объектом изобретения, относится к количеству соединения, являющегося объектом изобретения, которое, при введении в виде части желаемой схемы лечения, приводит, например, к изменению в скорости пролиферации клеток и/или дифференциации и/или уровня выживаемости клеток до клинически приемлемых стандартов. Это количество может, кроме того, облегчать до некоторой степени один или более симптомов неопластических расстройств, включая, но не ограничиваясь: 1) уменьшение количества раковых клеток; 2) уменьшение размера опухоли; 3) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, предпочтительно приостановление) инфильтрации раковых клеток в периферические органы; 4) ингибирование (т.е. замедление до некоторой степени, предпочтительно приостановление) метатезиса опухоли; 5) ингибирование до некоторой степени роста опухоли; 6) облегчение или снижение до некоторой степени одного или более симптомов, связанных с расстройством; и/или 7) облегчение или снижение побочных действий, связанных с введением антираковых агентов.
В данном контексте термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые находятся, в рамках обоснованного медицинского решения, подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без неподобающей токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и являются соответствующими приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области. Например, 8.М. Вегде, с сотр. описывает фармацевтически приемлемые соли в подробностях в I. Рйагтасеи11са1 8с1епсек, 66: 1-19 (1977). Соли могут быть приготовлены ίη κίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединений изобретения или отдельно, путем реагирования свободной основной функции с подходящей органической кислотой или неорганической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения нетоксичных кислот включают (но не ограничиваются ими) соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота,
- 30 019103 серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, лактобионовая кислота или малоновая кислота, или путем использования других способов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются, соли адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, бутирата, камфората, камфорсульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этансульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, паратолуолсульфоната, ундеканоата, валерата и т.п. Представители солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и катионов аминов, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
В данном контексте термин фармацевтически приемлемый эфир относится к эфирам, которые гидролизуются ίη νίνο и включает те, которые легко распадаются в человеческом организме, оставляя исходное соединение или его соль. Подходящие эфирные группы включают, например, производные от фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкадиеновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно имеет не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных эфиров включают (но не ограничиваются ими) формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарства в данном контексте относится к тем пролекарствам соединений данного изобретения, которые являются, в рамках обоснованного медицинского решения, подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без неподобающей токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и являются соответствующими приемлемому соотношению польза/риск и эффективными для их целенаправленного применения, а также цвиттер-ионные формы, где возможно, соединений данного изобретения. Пролекарство в данном контексте означает соединение, которое превращается ίη νίνο с помощью метаболических средств (например, путем гидролиза) в соединение по изобретению. Различные формы пролекарств известны в данной области, например, обсуждаемые в Випбдаагб (еб.), Оейдп оГ Ргобгидк, Е15еу1ег (1985); ^1ббег, е! а1. (еб.), Мебюбк ίη Еп/уто^ду, νο1. 4, Асабетю Ргекк (1985); Кгодкдаагб-Ьагкеп, е! а1., (еб). Оейдп апб Аррйсабоп оГ Ргобгидк, ТехЛоок оГ Эгид Оейдп апб ^еνе1ορтеηΐ, СНар1ег 5, 113-191 (1991); Випбдаагб, е! а1., 1оита1 оГ Эгид ЭеНхег Ке\ае\У8, 8:1-38 (1992); Випбдаагб, I. оГ Ркагтасеибса1 8с1епсек, 77:285 е! кед. (1988); Н1дисЬ1 апб 8!е11а (ебк.), Ргобгидк ак Nονе1 Эгид Эекуегу 8уйетк, Атепсап Скетка1 8ос1е1у (1975) апб Ветагб Тейа & 1оасЫт Мауег, Нубго1уйк Ιη Эгид Апб Ргобгид Ме1аЬоНкт: Скет1йгу, ВюсНепийгу Апб Еп7уто1оду, 1окп ^11еу & 8опк, Иб. (2002).
В данном контексте фармацевтически приемлемый носитель предназначен для того, чтобы включать любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и антигрибковые агенты, изотонические и замедляющие адсорбцию агенты и т.п., совместимые с фармацевтическим введением, такие как стерильная апирогенная вода. Подходящие носители описаны в самом свежем издании КеттдЮп'к РЬагтасеибса1 8с1епсек, стандартной исходной ссылке в данной области, которая включена здесь в качестве ссылки. Предпочтительные примеры таких носителей или разбавителей включают (но не ограничиваются ими) воду, физиологический раствор, растворы Рингера, раствор декстрозы и 5% альбумин сыворотки человека. Липосомы и неводные наполнители, такие как нелетучие масла, могут также быть использованы. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любые обычные среды или агенты несовместимы с активным соединением, применение их в композиции подразумевается. Дополнительные активные соединения могут также быть включены в композиции.
В данном контексте термин предраковое относится к состоянию, которое не является злокачественным, но способно стать злокачественным, если его оставить без лечения.
Термин субъект в данном контексте относится к животному. Предпочтительно животное является млекопитающим. Более предпочтительно млекопитающее является человеком. Субъект также относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинками, рыбам, птицам и т.п.
Соединения этого изобретения могут быть модифицированы путем присоединения соответствующих функций для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и могут включать те, которые увеличивают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровяную, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость, чтобы позволить введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют уровень экскреции.
- 31 019103
Синтезированные соединения могут быть выделены из реакционной смеси и далее очищены способом, таким как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация. Что может быть ценно для квалифицированного специалиста, дальнейшие способы синтеза соединений приведенных здесь формул будут очевидны для лиц обычной квалификации в данной области. Дополнительно, различные синтетические стадии могут быть выполнены в альтернативной последовательности или порядке с образованием желаемых соединений. Превращения синтетической химии и методологии защитных групп (защиты и снятия защиты), полезные в синтезе соединений, описанных здесь, известны в данной области и включают, например, те, что описаны в Я. Ьагоек, Сошргейепкгуе Огдаше ТгапкГогшайопк, УСН РиЬйкйегк (1989); Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. Аи!к, Рго1ее11уе Сгоирк ίη Огдаше 8уп111ек1к, 2'1. Ей., 1о1ш Айеу & 8опк (1991); Ь. Оекег апй М. Оекег, Р1екег апй Пекег'к Яеадеп!к £ог Огдаше 8уп1йек1к, 1о11п Айеу & 8опк (1994) апй Ь. Расщепе, ей., Епсус1орей1а о£ Яеадеп1к £ог Огдаше 8уп1йек1к, 1о11п Айеу & 8опк (1995) и их последующих изданиях.
Соединения, описанные здесь, содержат один или более асимметричных центров, что, таким образом, приводит к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (Я)- или (8)- или как (Ό)- или (Ь)- для аминокислот. Данное изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, а также их рацемических и оптически чистых форм. Оптические изомеры могут быть приготовлены из их соответствующих оптически активных предшественников с помощью методик, описанных выше, или путем разрешения рацемических смесей. Разрешение может быть осуществлено в присутствии разрешающего агента, с помощью хроматографии или путем повторной кристаллизации или неким сочетанием этих процедур, которое известно лицам, квалифицированным в данной области. Кроме того, подробности, касающиеся разрешения, можно найти в 1аедиек, е! а1., Епайюшегк, Яаееша1ек, апй Яеко1и1юпк (1оНп А11еу & 8опк, 1981). Если соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи, другую ненасыщенность или другие центры геометрической асимметрии, и если не оговаривается иное, следует понимать, что соединения включают Е и Ζ геометрические изомеры и/или цис- и транс-изомеры. Подобным образом, следует понимать, что все таутомерные формы также включены. Конфигурация любой углерод-углеродной двойной связи, появляющаяся здесь, выбрана лишь для удобства и не подразумевает обозначение конкретной конфигурации, если только это не указано в тексте; поэтому углеродуглеродная двойная связь или двойная связь углерод-гетероатом, произвольно изображенная здесь как транс-, может быть цис-, транс- или являться смесью этих двух в любой пропорции.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения, приготовленного вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.
В данном контексте термин фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество для готовой формы любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; циклодекстрины, такие как альфа- (α), бета- (β) и гамма- (γ) циклодекстрины; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как кокосовое масло и суппозиторные воски; масла, такие как масло арахиса, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар-агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и растворы фосфатного буфера, а также другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, высвобождающие агенты, глазировочные агенты, подслащивающие, вкусоароматические и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, по решению составителя готовой формы.
Фармацевтические композиции этого изобретения можно вводить перорально, парентерально, путем вдыхания аэрозоля, топически, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантирования резервуара, предпочтительно путем перорального введения или введения с помощью инъекции. Фармацевтические композиции этого изобретения могут содержать обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН готовой формы может быть установлен с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для увеличения стабильности приготовленного соединения или его доставочной формы. Термин парентеральное в данном контексте включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, внутрисиновиальную, надчревную, интратекальную, внутричерепную инъекцию, инъекцию внутрь пораженных тканей или инфузионные процедуры.
- 32 019103
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, масло земляного ореха, кукурузное, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральная композиции может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, вкусоароматические и ароматизирующие агенты.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены согласно данным, известным в этой области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также быть стерильным инъецируемым раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, таким как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели любое безвкусное нелетучее масло может быть использовано, включая синтетические моноили диглицериды. В дополнение, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют при приготовлении инъекций.
Инъецируемые готовые формы могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через фильтр, удаляющий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или других стерильных инъецируемых средах перед применением.
Для того чтобы пролонгировать действие лекарства, часто желательно замедлить адсорбцию лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть выполнено путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость адсорбции лекарства тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную адсорбцию парентерально введенной лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарства в масляной среде. Инъецируемые депо-формы изготовляют путем формирования микроэнкапсулированных матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства и полимера и природы конкретного использованного полимера, скорость высвобождения лекарства может быть контролируемой. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые готовые депо-формы также готовят путем захвата лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозиториями, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений этого изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как кокосовое масло, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре организма и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, б) распадающимися агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и натрия карбонат, е) раствором замедляющих агентов, таких как парафин, ί) ускорителями адсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, д) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, Ь) адсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и ί) скользящими веществами, такими как тальк, кальция стеарат, магния стеарат, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердо-наполненных желатиновых капсулах при использовании таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
- 33 019103
Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они могут при необходимости содержать рентгеноконтрастные агенты и могут также иметь такую композицию, что будут высвобождать только активный(е) ингредиент(ы), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, при необходимости, по замедленному типу. Примеры заключающих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для топического или трансдермального введения соединения этого изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, распылители, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Подразумевается, что офтальмическая готовая форма, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также находятся в объеме этого изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению этого изобретения, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и распылители могут содержать, в дополнение к соединениям этого изобретения, наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Распылители могут дополнительно содержать общепринятые пропелланты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, состоящее в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть изготовлены путем растворения или распределения соединения в надлежащей среде. Усилители адсорбции могут также быть применены для увеличения поступления соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо при снабжении мембраной, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Для пульмональной доставки терапевтическую композицию изобретения приготовляют и вводят больному в форме твердых или жидких макрочастиц путем прямого введения, например ингаляции, в респираторную систему. Твердые или жидкие макрочастичные формы активного соединения, приготовленные для применения данного изобретения на практике, включают частицы пригодного для вдыхания размера, а именно частицы достаточно малого размера для прохождения через рот и гортань при ингаляции и в бронхи и альвеолы легких. Доставка лекарств в виде аэрозоля, в частности аэрозоля антибиотиков, известна в данной области (см., например, патент США № 5767068 Vаη^еνаηΐе^ е! а1., патент США № 5508269 διηίΐΐι е! а1. и АО 98/43650 МогИдотеп, все из которых включены здесь в качестве ссылок). Обсуждение пульмональной доставки антибиотиков найдено также в патенте США № 6014969, включенном здесь в качестве ссылки.
Под терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению подразумевают количество соединения, которое оказывает терапевтическое действие на субъекта, подвергающегося лечению, при разумном соотношении польза/риск, применимому к любому медицинскому лечению.
Терапевтическое действие может быть объективным (т.е. измеряемым в помощью какого-либо испытания или маркера) или субъективным (т.е. субъект дает представление о действии или ощущает действие). Эффективное количество соединения, описанного выше, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг. Эффективные дозы будут также различаться в зависимости от пути введения, а также возможности соиспользования с другими агентами. Следует понимать, однако, что общее дневное потребление соединений и композиций данного изобретения будет назначаться при посещении врача, в рамках обоснованного медицинского решения. Уровень конкретной терапевтически эффективной дозы для любого конкретного больного будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и остроту расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретной используемой композиции; возраста, массы тела, общего здоровья, пола и рациона больного; времени введения, пути введения и скорости экскреции конкретного используемого соединения; длительности лечения; лекарств, используемых в сочетании или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобных факторов, хорошо известных в областях медицины.
Общая дневная доза соединений этого изобретения, вводимая человеку или другому животному единой дозой или дробными дозами, может составлять количества, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или более, обычно от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Однодозовые композиции могут содержать такие количества или столько их дольных единиц, чтобы составить дневную дозу. В целом, схемы лечения согласно данному изобретению содержат введение больному, нуждающемуся в таком лечении, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг соединения(ий) этого изобретения в день единой или дробными дозами.
- 34 019103
Соединения формул, описанных здесь, можно, например, вводить путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно или перорально, буккально, назально, трансмукозально, топически, в офтальмическом препарате или путем ингаляции, с дозировкой, изменяющейся от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела, альтернативно, дозировками между 1 и 1000 мг/доза, каждые 4-120 ч или согласно требованиям конкретного лекарства. Способы этого изобретения предполагают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или установленного эффекта. Обычно фармацевтические композиции этого изобретения будут вводить от приблизительно 1 до приблизительно 6 раз в день или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение можно применять в качестве хронической или острой терапии. Количество активных ингредиентов, которые можно сочетать с фармацевтическими наполнителями или носителями для изготовления отдельной дозированной формы, будут различаться, в зависимости от хозяина лечения и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения (по массе). Альтернативно, такие препараты могут содержать от приблизительно 20 до приблизительно 80% активного соединения.
Более низкие или более высокие дозы, чем те, что перечислены выше, могут потребоваться. Конкретная дозировка и схемы лечения для любого конкретного больного будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного использованного соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости экскреции, лекарственного сочетания, остроты и развития болезни, состояния или симптомов, предрасположенности больного к болезни, состояния или симптомов и решения лечащего врача.
При улучшении состояния больного можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или сочетания этого изобретения, если необходимо. Впоследствии, дозировка или частота введения или и то и другое могут быть снижены, как функция симптомов, до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, когда симптомы облегчены до желаемого уровня. Больным, однако, может потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов болезни.
Синтетические способы.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены любым способом, который является известным с точки зрения применения для получения химически родственных соединений. Подходящие процессы получения конкретных интермедиатов включают, например, те, что иллюстрированы в РСТ публикациях № ШО 02/36075, ШО 03/037860 и ШО 2006/084030. Необходимые исходные материалы могут быть получены с помощью стандартных методик органической химии. Получение таких исходных материалов описано в рамках сопутствующих неограничивающих примеров. Альтернативно, необходимые исходные материалы можно получить с помощью методик, аналогичных иллюстрированным, которые находятся в рамках обычной квалификации химика.
Соединения и процессы данного изобретения будут лучше понятны в связи с сопровождающими репрезентативными синтетическими схемами, которые иллюстрируют способы, по которым соединения по изобретению могут быть получены, целью которых является только иллюстрация, а не ограничение объема изобретения.
- 35 019103
Схема 1
- 36 019103
Схема 2
Схема 3
0303 где ϋΜΡ - ДМФА ТРА - ТФУК
- 37 019103
Схема 4
Схема 5
Схема 6
ИаСлВи, пеосиргоше, Си!
Сошроипд 0104 ог 0107
где Сотроипс! - соединение ог - или пеосиргготе - неокупроин ТГА-ТФУК
- 38 019103
Примеры
Соединения и процессы данного изобретения будут лучше понятны в связи со следующими примерами, которые иллюстрируют способы, целью которых является только иллюстрация, а не ограничение объема изобретения. Различные изменения и модификации раскрытых воплощений будут очевидны лицам, квалифицированным в данной области, и такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, что относятся к химическим структурам, заместителям, производным, готовым формам и/или способам изобретения, могут быть осуществлены без отклонения от духа изобретения и объема приложенной формулы изобретения.
Пример 1. Получение 2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 1).
Стадия 1а. Пент-4-ин-1-амин (соединение 0102).
К раствору соединения 0101 (6,0 г, 28,14 ммоль) в смеси растворителей хлористого метилена и этанола (10:1, 220 мл) прибавляли моногидрат гидразина (14,1 г, 281,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждали и фильтровали. Воду (200 мл) прибавляли и рН устанавливали равным 2 с помощью 6н. НС1. Смесь адекватно перемешивали и слой хлористого метилена отделяли. В водном слое устанавливали рН 13 и экстрагировали двумя порциями хлористого метилена. Органическую фазу собирали и упаривали при атмосферном давлении с образованием титульного продукта 0102 в виде коричневого масла (4,4 г), которое использовали непосредственно для следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: 84 [М+1]+.
Стадия 1Ь. 2,4-Дихлор-3-нитропиридин (соединение 0109).
Соединение 0108 (10,0 г, 64,0 ммоль) растворяли в РОС13 (70 мл) и нагревали в течение ночи при 85°С. Избыток РОС13 упаривали при атмосферном давлении. Остаток нейтрализовали (рН 7) насыщенным ЫаНСО3. Осадок отфильтровывали и сушили с образованием титульного соединения 0109 в виде желтого твердого вещества (9,95 г, 80,5%).
'|| ЯМР (СИС13): δ 7,47 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,44 (б, 1=5,1 Гц, 1Н).
Стадия 1с. 2-Хлор-3-нитро-Ы-(пент-4-инил)пиридин-4-амин (соединение 0110).
К раствору соединения 0109 (8,9 г, 46,12 ммоль) в ДМФА (177 мл) прибавляли соединение 0102 (5,8 г) и триэтиламин (5,6 г, 55,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривали для удаления ДМФА и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = 10:1) с получением титульного соединения 0110 в виде желтого твердого вещества (8,6 г, 77,8%).
ЖХМС: 240 [М+1]+;
'|| ЯМР (СИС13): δ 1,89 (т, 2Н), 2,06 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 2,35 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 6,63 (8, 1Н), 6,69 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=6,3 Гц, 1Н).
Стадия 1б. 2-Хлор-Ы4-(пент-4-инил)пиридин-3,4-диамин (соединение 0111).
К раствору соединения 0110 (8,6 г, 35,88 ммоль) в метаноле (430 мл) прибавляли воду (43 мл), порошок железа (20,04 г) и концентрированный раствор НС1 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. В смеси устанавливали рН 11 с помощью 6н. ЫаОН и фильтровали и промывали метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛе/петролейный эфир = 2:1) с получением титульного соединения 0111 в виде светло-желтого твердого вещества (5,5 г, 73,1%).
ЖХМС: 210 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,75 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 2,83 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,19 (т, 2Н), 4,78 (8, 2Н) 5,73 (ΐ, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,41 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=5,1 Гц, 1Н).
Стадия 1е. 4-Хлор-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 0112).
Смесь соединения 0111 (3,64 г, 17,36 ммоль), сероуглерода (6,6 г, 86,8 ммоль), гидроксида калия (4,87 г, 86,8 ммоль) в этаноле (22 мл) и воды (3,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и прибавляли воду (60 мл). В смеси устанавливали рН 7 с помощью уксусной кислоты и затем экстрагировали хлористым метиленом (2x100 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = 5:1) с получением титульного соединения 0112 в виде светложелтого твердого вещества (3,9 г, 89%).
ЖХМС: 252 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,91 (т, 2Н), 2,26 (т, 1Н), 2,83 (ΐ, 1=2,7 Гц, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,53 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 13,64 (8, 1Н).
Стадия 1£. 4-Амино-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 0113).
Смесь соединения 0112 (1,0 г, 4,0 ммоль) и амида натрия (3,0 г, 77,0 ммоль) в 25 мл жидкого аммиака загружали в не содержащую воздуха запаянную ампулу и перемешивали при 0°С в течение 30 ч. Ампулу вскрывали после охлаждения до -40°С и осторожно прибавляли этанол для завершения реакции,
- 39 019103 до прекращения выделения газа. Прибавляли 200 мл воды и устанавливали в смеси рН 7 с помощью уксусной кислоты, а затем экстрагировали двумя порциями хлористого метилена. Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 50:1) с получением титульного соединения 0113 в виде серого твердого вещества (497 мг, 54%).
ЖХМС: 233 [М+1]+;
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,89 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,86 (к, 1Н), 4,19 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,12 (к, 2Н), 6,75 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 12,50 (к, 1Н).
Стадия 1д 5-Бром-6-йодбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-1).
Раствор соединения 0106 (10,0 г, 50,0 ммоль), безводного ацетонитрила (150 мл), трифторуксусной кислоты (ΤΓΑ) (11,4 г, 100,0 ммоль) и симпортера йодида натрия (ΝΙδ) (33,7 г, 150,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с выходом титульного соединения 0107-1 в виде белого твердого вещества (18,5 г, 91%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,99 (к, 2Н), 7,10 (к, 1Н), 7,26 (к, 1Н).
Стадия 1Ь. 2-(6-Бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 1).
Смесь соединения 0113 (150,0 мг, 0,65 ммоль), 5-бром-6-йодбензо[б][1,3]диоксола (соединение 0107) (633,0 мг, 1,94 ммоль), гидрата неокупроина (13,0 мг, 0,065 ммоль), Си1 (12,0 мг, 0,065 ммоль) и ΝαΟ-Ι-Βιι (124,0 мг, 1,29 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 1 оранжевого твердого вещества (117 мг, 42%):
т.пл.: 52,9~60,5°С;
ЖХМС: 432 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,81 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 2,83 (1, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,25 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,07 (к, 2Н), 6,38 (к, 2Н), 6,71 (к, 1Н), 6,83 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 7,72 (б, 1=5,4 Гц, 1Н).
Пример 2. Получение 2-(6-хлорбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 2).
Стадия 2а. 5-Хлор-6-йодбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107).
Раствор соединения 0106 (2,0 г, 12,77 ммоль), ацетонитрила (80 мл), трифторуксусной кислоты (ΤΡΑ) (2,9 г) и симпортера йодида натрия (ΝΙδ) (8,6 г, 38,3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с выходом титульного соединения 0107 в виде белого твердого вещества (3,27 г, 90,6%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,10 (к, 2Н), 7,25 (к, 1Н), 7,45 (к, 1Н).
Стадия 2Ь. 2-(6-Хлорбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 2).
Смесь соединения 0113 (100 мг, 0,43 ммоль), 5-хлор-6-йодбензо[б][1,3]диоксола (соединение 0107) (364 мг, 1,29 ммоль), гидрата неокупроина (9 мг, 0,043 ммоль), Си1 (8 мг, 0,043 ммоль) и №О-1-Ви (83 мг, 0,86 ммоль) в безводном ДМФА (4,6 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 1 в виде светложелтого твердого вещества (52 мг, 31%).
ЖХМС: 387 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,81 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 2,85 (1, 1Н, 1=2,4 Гц), 4,25 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,09 (к, 2Н), 6,37 (к, 2Н), 6,76 (к 1Н), 6,82 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,25 (к, 1Н), 7,71 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 3. Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 3).
Стадия 3а. 5,6-Дийодбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107).
Раствор соединения 0106 (1,0 г, 8,19 ммоль), ацетонитрила (51 мл), трифторуксусной кислоты (ΤΡΑ) (1,867 г) и симпортера йодида натрия (ΝΙδ) (4,05 г, 18,02 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с выходом титульного соединения 0107 в виде белого твердого вещества (1,48 г, 48%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,05 (к, 2Н), 7,46 (к, 2Н).
Стадия 3Ь. 2-(6-Йодбензо[б] [1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 3).
Смесь соединения 0113 (200 мг, 0,86 ммоль), 5,6-дийодбензо[б][1,3]диоксола (соединение 0107) (483 мг, 1,29 ммоль), гидрата неокупроина (18 мг, 0,086 ммоль), Си1 (16 мг, 0,086 ммоль) и ΝαΟ-Ι-Βιι (83 мг, 0,86 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в
- 40 019103 атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 3 в виде белого твердого вещества (82 мг, 20%).
ЖХМС: 479 [М+1]+;
1Н ЯМР (ДМСО-66): δ 1,81 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,84 (ΐ, 1Н, 1=2,4 Гц), 4,23 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 6,69 (8, 1Н), 6,82 (6, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,48 (8, 1Н), 7,72 (6, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 3 (способ 2). Получение 2-(6-йодбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 3).
Стадия 3а'. 2-Хлор-№(4-метоксибензил)-3-нитропиридин-4-амин (соединение 0201).
К раствору соединения 0109 (1 г, 5,18 ммоль) в ДМФА (8,6 мл) прибавляли (4-метоксифенил)метанамин (0,71 г, 5,18 ммоль) и триэтиламин (0,644 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали для удаления ДМФА. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир при 10:1) с получением титульного соединения 0201 в виде желтого твердого вещества (1,32 г, 87%).
ЖХМС: 294 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,72 (8, 3Н), 4,40 (6, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,81 (6, 1Н, 1=5,7 Гц), 6,91 (6, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,25 (6, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,95 (6, 1Н, 1=5,4 Гц), 8,02 (ΐ, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 3Ь'. 2-Хлор-А-(4-метоксибензил)пиридин-3,4-диамин (соединение 0202).
К смеси соединения 0201 (1,32 г, 4,49 ммоль) в метаноле (66 мл) и воде (6,6 мл) прибавляли порошок железа (2,51 г, 44,9 ммоль) и концентрированный раствор НС1 (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. В смеси устанавливали рН 11 с помощью 6н. №ЮН и фильтровали. Осадок промывали метанолом (10 мл). Объединенные фильтрат и промывной раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = 2:1) с получением титульного соединения 0202 в виде светлозеленого твердого вещества (712 мг, 60%).
ЖХМС: 264 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,73 (8, 3Н), 4,31 (6, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,81 (8, 2Н), 6,33 (т, 2Н), 6,90 (6, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,26 (6, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,34 (6, 1Н, 1=5,1 Гц).
Стадия 3с'. 4-Хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 0203).
Смесь 0202 (2 г, 7,6 ммоль), сероуглерода (2,88 г, 37,9 ммоль), гидроксида калия (2,12 г, 37,9 ммоль) в этаноле (11,5 мл) и воды (1,5 мл) нагревали, кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Воду (100 мл) прибавляли после того, как смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В смеси устанавливали рН 7 с помощью уксусной кислоты и затем экстрагировали двумя порциями хлористого метилена. Органический слой собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = 5:1) с получением титульного соединения 0203 в виде белого твердого вещества (2 г, 86%).
ЖХМС: 306 [М]+;
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,68 (8, 3Н), 6,41 (8, 2Н), 6,86 (6, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,36 (т, 3Н), 8,07 (6, 1Н, 1=5,4 Гц), 13,74 (8, 1Н).
Стадия 36'. 4-Амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 0204).
Смесь 0203 (1 г, 3,25 ммоль) и амида натрия (3 г, 77 ммоль) в 25 мл жидкого аммиака загружали в не содержащую воздуха запаянную ампулу. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь охлаждали до -40°С и затем ампулу вскрывали. Этанол прибавляли осторожно для остановки реакции, до прекращения выделения газа. Воду (200 мл) прибавляли и в смеси устанавливали рН 7 с помощью уксусной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывали с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 50:1) с получением титульного соединения 0204 в виде белого твердого вещества (718 мг, 77%).
ЖХМС: 287 [М]+;
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,68 (8, 3Н), 5,31 (8, 2Н), 6,06 (8, 2Н), 6,59 (6, 1Н, 1=6,3 Гц), 6,85 (6, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,33 (6, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,64 (6, 1Н, 1=5,7 Гц), 12,53 (8, 1Н).
Стадия 3е'. 2-(6-Йодбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин (соединение 0205-3).
Смесь 0204 (725 мг, 2,53 ммоль), 5,6-дийодбензо[6][1,3]диоксола (0107) (1,89 г, 5,06 ммоль), гидрата неокупроина (53 мг, 0,253 ммоль), Си1 (48 мг, 0,253 ммоль) и №Ю-1-Ви (365 мг, 3,80 ммоль) в безводном ДМФА (32 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 0205-3 в виде коричневого твердого вещества (734 мг, 55%).
ЖХМС: 533 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,69 (8, 3Н), 5,35 (8, 2Н), 6,01 (8, 2Н), 6,47 (8, 1Н), 6,80 (6, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,06 (6, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,41 (8, 1Н).
- 41 019103
Стадия 3Р. 2-(6-Йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-3).
Раствор соединения 0205-3 (730 мг, 1,37 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТЕА) (4,8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Трифторуксусную кислоту (ТЕА) затем отгоняли и в полученном масле устанавливали рН 7 с помощью насыщенного №-1НСО3. Полученный осадок собирали путем фильтрования и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 30/1) с образованием титульного соединения 0206-3 в виде желтого твердого вещества (526 мг, 93%).
ЖХМС: 413 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6)Х 6,09 (8, 2Н), 6,73 (т, 3Н), 7,03 (8, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 12,45 (8, 1Н).
Стадия 3д'. 2-(6-Йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 3).
Смесь 0206-3 (1 г, 2,426 ммоль), 5-хлорпент-1-ина (373 мг, 3,639 ммоль) и С82СО3 (1,34 г, 4,124 ммоль) в ДМФА (35 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 ч. ДМФА упаривали в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 100:1) с выходом титульного соединения 3 в виде белого твердого вещества (564 мг, 49%):
т.пл.: 142~145°С;
ЖХМС: 479 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,81 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,85 (ΐ, 1Н, 1=2,7 Гц), 4,23 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,36 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 6,81 (й, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,48 (8, 1Н), 7,72 (й, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 4. Получение 2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1-пентил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амина (соединение 4).
Смесь соединения 0206 (200 мг, 0,485 ммоль), 1-бромпентана (110 мг, 0,728 ммоль) и С82СО3 (268 мг, 0,825 ммоль) в ДМФА (7 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. ДМФА упаривали в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол при 100:1) с выходом титульного соединения 4 в виде белого твердого вещества (40 мг, 17%):
т.пл.: 155~160°С;
ЖХМС: 483 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,783 (1, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,22 (т, 4Н), 1,58 (т, 2Н), 4,15 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,04 (8, 2Н), 6,39 (8, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 6,79 (й, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,49 (8, 1Н), 7,71 (й, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 5. Получение 2-(7-йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 7).
Стадия 5а. 6,7-Дийод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин (соединение 0107-7).
К раствору соединения 0106 (К=Н, п=1) (2 г, 14,7 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) прибавляли симпортер йодида натрия (N18) (9,92 г, 44,1 ммоль), а затем СЕ3СООН (3,35 г, 29,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с образованием титульного соединения 01077 в виде белого твердого вещества (0,7 г, 12%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 4,21 (8, 4Н), 7,34 (8, 2Н).
Стадия 5Ь. 2-(7-Йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 7).
Смесь соединения 0113 (150 мг, 0,65 ммоль), 6,7-дийод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксина (0107-7) (соединение 0107) (500 мг, 1,29 ммоль), №Ю-1-Ви (93 мг, 0,97 ммоль), гидрата неокупроина (13 мг, 0,065 ммоль) и Си1 (12 мг, 0,065 ммоль) в сухом ДМФА (6 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали сначала колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1), а затем препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ) с образованием титульного соединения 7 в виде белого твердого вещества (45 мг, 14%):
т.пл.: 110-118°С;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,88 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,85 (1, 1=2,9 Гц, 1Н), 4,24 (т, 4Н), 4,36 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,92 (8, 1Н), 7,29 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,76 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,47 (8, 2Н), 13,01 (8, 1Н).
Пример 6. Получение 2-(2,3-дигидробензофуран-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 9).
Стадия 6а. 4-Амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 02059).
Смесь соединения 0204 (1,0 г, 3,5 ммоль), 5-йод-2,3-дигидробензофурана (0,86 г, 3,5 ммоль), гидрата неокупроина (73 мг, 0,35 ммоль), Си1 (67 мг, 0,35 ммоль) и №Ю-1-Ви (403 мг, 4,2 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1) с образованием титульного соединения 0205-9 в виде желтого твердого вещества (0,38 г, 27%).
ЖХМС: 405 [М+1]+.
- 42 019103
Стадия 6Ь. 2-(2,3-Дигидробензофуран-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-9).
Смесь соединения 0205-9 (370 мг, 0,915 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли и осадок суспендировали в насыщенном водном растворе NаНСΟз. Полученное твердое вещество объединяли и сушили с образованием титульного соединения 0206-9 в виде желтого твердого вещества (210 мг, 81%).
ЖХМС: 285 [М+1]+.
Стадия 6с. 2-(2,3-Дигидробензофуран-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 9).
Смесь соединения 0206-9 (204 мг, 0,72 ммоль), С82СΟз (469 мг, 1,44 ммоль), 5-хлорпент-1-ина (111 мг, 1,08 моль) и безводного ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 100/1) с образованием титульного соединения 9 в виде светло-желтого твердого вещества (41 мг, 16%):
т.пл.: 150~157°С;
ЖХМС: 351 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,70 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,87 (1, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,14 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,22 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,52 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,31 (8, 2Н), 6,77 (т, 2Н), 7,20 (άά, ^=1,8 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,65 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н).
Пример 7. Получение 2-(бензофуран-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 10).
Стадия 7а. 2-(Бензофуран-5-илтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-10).
Смесь соединения 0204 (1,0 г, 3,5 ммоль), 5-йодбензофурана (1,2 г, 4,92 ммоль), гидрата неокупроина (73 мг, 0,35 ммоль), ОШ (67 мг, 0,35 ммоль) и ΝαΟ-1-Ви (403 мг, 4,2 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 50/1) с образованием титульного соединения 0205-10 в виде желтого твердого вещества (0,44 г, 31%).
ЖХМС: 403 [М+1]+.
Стадия 7Ь. 2-(Бензофуран-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-10).
Смесь соединения 0205-10 (430 мг, 1,07 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли и осадок суспендировали в насыщенном водном растворе NаНСΟз. Полученное твердое вещество собирали и сушили с образованием титульного соединения 0206-10 в виде желтого твердого вещества (270 мг, 89%).
ЖХМС: 283 [М+1]+.
Стадия 7с. 2-(Бензофуран-5-илтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 10).
Смесь соединения 0206-10 (270 мг, 0,96 ммоль), С82СΟз (623 мг, 1,91 ммоль), 5-хлорпент-1-ина (147 мг, 1,44 моль) и безводного ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 100/1) с образованием титульного соединения 10 в виде светло-желтого твердого вещества (21 мг, 6%).
ЖХМС: 349 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^: δ 1,73 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,87 (1, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,25 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,32 (8, 2Н), 6,78 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,35 (άά, 11=1,8 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н).
Пример 8. Получение 2-(3-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 11).
Смесь соединения 0113 (300 мг, 1,29 ммоль), 1-йод-3-метоксибензола (0103) (907 мг, 3,87 ммоль), гидрата неокупроина (27 мг, 0,129 ммоль), Си! (25 мг, 0,129 ммоль) и ΝαΟ-1-Ви (248 мг, 2,58 ммоль) в безводном ДМФА (12 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 100/1) с получением сырого вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с образованием титульного продукта 11 в виде белого твердого вещества (190 мг, 43,5%):
т.пл.: 139,2~140,6°С;
ЖХМС: 339 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^: δ 1,74 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,85 (1, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 4,24 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,39 (8, 2Н), 6,85 (т, 4Н), 7,27 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 9. Получение 2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амина (соединение 12).
- 43 019103
Стадия 9а. 1,2-Дийод-4-метоксибензол (соединение 0104-12).
Смесь соединения 103 (2,0 г, 8,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (ТЕА) (1,94 г) и симпортера йодида натрия (N18) (5,74 г, 25,5 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с выходом титульного соединения 104-12 в виде бесцветной жидкости (1,2 г, 38%)
Ή ЯМР (ДМСО-аД: δ 3,75 (к, 3Н), 6,77 (т, 1Н), 7,49 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,760 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
Стадия 9Ь. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 12).
Смесь соединения 0113 (230,0 мг, 0,99 ммоль), соединения 104-12 (535,0 мг, 1,49 ммоль), гидрата неокупроина (21,0 мг, 0,10 ммоль), Си1 (19,0 мг, 0,10 ммоль) и №1О-1-Ви (95,0 мг, 1,0 ммоль) в безводном ДМФА (9,2 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 12 в виде белого твердого вещества (75 мг, 16,3%):
т.пл.: 114,5~115,2°С;
ЖХМС: 465 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,80 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,81 (!, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,59 (к, 3Н), 4,24 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,26 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,45 (к, 2Н), 6,68 (т, 1Н), 6,84 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
Пример 10. Получение 2-(2-бром-5-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амина (соединение 13).
Стадия 10а. 1-Бром-2-йод-4-метоксибензол (соединение 0104-13).
Бром (0,206 мл, 4,0 ммоль) прибавляли по каплям в раствор соединения 0103 (1,0 г, 3,20 ммоль) в уксусной кислоте (4,5 мл) при постоянном перемешивании в течение ночи. Воду (15 мл) затем добавляли к реакционной смеси и продукт экстрагировали гексаном (3x7,5 мл). Объединенные органические слои промывали 5% сульфитом натрия (7,5 мл) и раствором соли (7,5 мл), сушили над сульфитом магния, фильтровали и концентрировали с образованием маслянистого твердого вещества, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с выходом титульного продукта 0104-13 в виде бесцветного масла (0,5 г, 37%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 3,769 (к, 3Н), 6,77 (άά, 1Н, ί1=3,0 Гц, 12=8,7 Гц), 7,39 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц).
Стадия 10Ь. 2-(2-Бром-5-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 13).
Смесь соединения 0113 (174 мг, 0,75 ммоль), соединения 0104-13 (469 мг, 1,5 ммоль), гидрата неокупроина (16 мг, 0,075 ммоль), Си1 (14 мг, 0,075 ммоль) и №1О-1-Ви (96 мг, 1,0 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 13 в виде желтого твердого вещества (60 мг, 19%).
ЖХМС: 417 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-ά^: δ 1,88 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,81 (!, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,68 (к, 3Н), 4,39 (!, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,71 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 6,91 (άά, 1Н, ί1=2,7 Гц, 12=9,3 Гц), 7,31 (ά? 1Н, 1=6,9 Гц), 7,65 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,78 (ά, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,63 (к, 2Н), 13,248 (к, 1Н).
Пример 11. Получение 2-(2-хлор-5-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амина (соединение 14).
Стадия 11а. 1-Хлор-2-йод-4-метоксибензол (соединение 0104-14).
Раствор 0103 (1 г, 4,27 ммоль) и NС8 (2,25 г, 17,09 ммоль) в безводном ДМФА (24 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После реакции растворитель удаляли и сырой продукт очищали с помощью колоночной очистки на силикагеле (петролейный эфир) с образованием титульного продукта 0104-14 в виде бесцветного масла (440 мг, 38%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά^): δ 3,76 (к, 3Н), 7,00 (άά, 1Н, ^=2,7 Гц, 12=8,4 Гц), 7,47 (т, 2Н).
Стадия 11Ь. 2-(2-Хлор-5-метоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 14).
Смесь соединения 0113 (150 мг, 0,646 ммоль), соединения 0104-14 (260 мг, 0,969 ммоль), гидрата неокупроина (13 мг, 0,065 ммоль), Си1 (12 мг, 0,065 ммоль) и №1О-1-Ви (62 мг, 0,646 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с получением титульного соединения 14 в виде белого твердого вещества (25 мг, 10%).
ЖХМС: 373 [М+1]+;
- 44 019103 '|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,80 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,83 (8, 1Н), 3,62 (8, 3Н), 4,26 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,38 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,48 (8, 2Н), 6,85 (б? 1Н, 1=6,6 Гц), 6,91 (бб, 1Н, Д!=1,8 Гц, 12=7,8 Гц), 7,48 (б, 1Н, 1=9,9 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 12. Получение 2-(2-йод-4,5-диметоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 15).
Стадия 12а. 1,2-Дийод-4,5-диметоксибензол (соединение 0104-15).
К раствору 1,2-диметоксибензола (2 г, 14,5 ммоль) в безводном ДМФА (60 мл) прибавляли NС8 (9,67 г, 43,4 ммоль), а затем трифторуксусную кислоту (3,3 г, 28,9 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с образованием титульного соединения 0104-15 в виде белого твердого вещества (1,9 г, 34%).
'11 ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,71 (8, 6Н), 7,31 (8, 2Н).
Стадия 12Ь. 2-(2-Йод-4,5-диметоксифенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 15).
Смесь 0113 (150 мг, 0,65 ммоль), соединения 0104-15 (503 мг, 1,29 ммоль), ΝαΟ-1-Βι.ι (93 мг, 0,97 ммоль), гидрата неокупроина (13 мг, 0,065 ммоль) и Си1 (12 мг, 0,065 ммоль) в сухом ДМФА (6 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали и сначала очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 100/1), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ с образованием титульного продукта 15 в виде белого твердого вещества (40 мг, 13%):
т.пл.: 134-140°С;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,88 (т, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,86 (ΐ, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,37 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,13 (8, 1Н), 7,29 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,75 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,42 (8, 2Н), 13,13 (8, 1Н).
Пример 13. Получение 4-(4-амино-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илтио)-5йодбензол-1,2-диола (соединение 16).
К раствору соединения 3 (120 мг, 0,251 ммоль) в дихлорметане (24 мл) прибавляли по каплям раствор ВС13 в дихлорметане (0,755 мл, 1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 30 мин и прибавляли метанол (50 мл). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию упаривали и полученный осадок очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с получением титульного соединения 16 в виде белого твердого вещества (35 мг, 30%):
т.пл.: 107~115°С;
ЖХМС: 467 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,88 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,84 (ΐ, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,33 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,81 (8, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,75 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,48 (8, 2Н), 9,56 (8, 1Н), 9,82 (8, 1Н), 13,16 (8, 1Н).
Пример 14. Получение 2-(5-метокси-2-нитрофенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амина (соединение 17).
Смесь соединения 0113 (150 мг, 0,646 ммоль), 1-йод-5-метокси-2-нитробензола (199 мг, 0,713 ммоль), гидрата неокупроина (13 мг, 0,065 ммоль), Си1 (12 мг, 0,065 ммоль) и ΝαΟ-1-Βι.ι (62 мг, 0,646 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 100/1) с получением целевого соединения 17 в виде светложелтого твердого вещества (60 мг, 24%).
ЖХМС: 384 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,77 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,73 (ΐ, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,69 (8, 3Н), 4,24 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,04 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,63 (8, 2Н), 6,88 (б? 1Н, 1=6,0 Гц), 7,07 (бб, 1Н, Д!=2,4 Гц, Э2=9,3 Гц), 7,78 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 8,37 (б, 1Н, 1=9,3 Гц).
Пример 15. Получение 2-(4-амино-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илтио)-4метоксибензонитрила (соединение 18).
Титульное соединение 18 получали в виде белого твердого вещества (25 мг, 11%) из соединения 0113 (150 мг, 0,646 ммоль), 2-йод-4-метоксибензонитрила (251 мг, 0,969 ммоль), гидрата неокупроина (13 мг, 0,0646 ммоль), Си1 (12 мг, 0,0646 ммоль) и ΝαΟ-1-Βι.ι (62 мг, 0,646 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 17 (пример 14).
ЖХМС: 364 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,84 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,83 (ΐ, 1Н, 1=2,7 Гц), 3,76 (8, 3Н), 4,29 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,41 (8, 2Н), 6,77 (8, 2Н, 1=2,4 Гц), 6,86 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н, Д1=2,4 Гц, 12=9,0 Гц), 7,75 (т, 1Н), 7,90 (б, 1Н, 1=8,1 Гц).
Пример 16. Получение 1-(2-(4-амино-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илтио)-4метоксифенил)этанона (соединение 19).
- 45 019103
Стадия 16а. 1-(2-Йод-4-метоксифенил)этанон (соединение 0104-19).
Безводный А1С13 (1,284 г, 9,6 ммоль) прибавляли к смеси 0103 (1,0 г, 4,28 ммоль) и С82 (4 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником (56°С ) и затем Ас2О (0,35 г, 3,42 ммоль) медленно прибавляли в смесь. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем удаляли С82 при пониженном давлении. Черный осадок выливали в ледяную концентированную НС1 и экстрагировали эфиром три раза. Экстракт промывали Н2О (2x100 мл), 10% №ЮН (2x100 мл) и промывали снова водой до тех пор, пока водный слой не становился бесцветным. Органический слой затем промывали раствором соли, сушили над безводным №18О4 и упаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕЕпетролейный эфир = 1:5) с образованием титульного соединения 0104-19 в виде бледно-красного масла (160 мг, 14%).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 2,60 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 6,92 (йй, 1Н, 11=2,4 Гц, 12=8,7 Гц), 7,51 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,58 (й, 1Н, 1=8,7 Гц).
Стадия 16Ь. 1-(2-(4-Амино-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илтио)-4метоксифенил)этанон (соединение 19).
Титульное соединение 19 получали в виде желтого твердого вещества (78 мг, 31,7%) из соединения 0113 (150 мг, 0,646 ммоль), соединения 0104-19 (160 мг, 0,579 ммоль), гидрата неокупроина (15 мг, 0,0715 ммоль), Си1 (14 мг, 0,0715 ммоль) и №Ю-1-Ви (69 мг, 0,715 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 17 (пример 14).
ЖХМС: 381 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,75 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,619 (8, 3Н), 2,77 (ί, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,63 (8, 3Н), 4,18 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 5,92 (й, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,49 (8, 2Н), 6,85 (й, 1Н, 1=6,0 Гц), 6,93 (йй, 1Н, 11=2,4 Гц, 12=8,4 Гц), 7,75 (й, 1Н, 1=6,0 Гц), 8,13 (й, 1Н, 1=8,4 Гц).
Пример 17. Получение 2-(5-фтор-2-йодфенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амина (соединение 20).
Стадия 17а. 2-(5-Фтор-2-йодфенилтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-20).
Смесь соединения 0204 (286 мг, 1,01 ммоль), 4-фтор-1,2-дийодбензола (447 мг, 1,2 ммоль), У1О-1Ви (96 мг, 1 ммоль), гидрата неокупроина (21 мг, 0,1 ммоль) и Си1 (19 мг, 0,1 ммоль) в сухом ДМФА (9 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с образованием титульного соединения 0205-20 в виде белого твердого вещества (260 мг, 51%).
ЖХМС: 507 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,68 (8, 3Н), 5,40 (8, 2Н), 6,32 (йй, 1Н, 11=2,7 Гц, 12=9,9 Гц), 6,56 (8, 2Н), 6,75 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,85 (т, 1Н), 6,90 (й, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,07 (й, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,76 (й, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,85 (т, 2Н).
Стадия 17Ь. 2-(5-Фтор-2-йодфенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-20).
Смесь соединения 0205-20 (330 мг, 0,65 ммоль), трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и осадок суспендировали в насыщенном водном растворе NаНСО3. Полученное твердое вещество собирали и сушили с образованием титульного соединения 0206-20 в виде белого твердого вещества (250 мг, 98%).
ЖХМС: 387 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,91 (й, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,96 (т, 1Н), 7,09 (йй, 1Н, 11=3 Гц, 12=8,4 Гц), 7,56 (й, 1Н, 1=6,9 Гц), 7,85 (8, 2Н), 7,92 (т, 1Н).
Стадия 17с. 2-(5-Фтор-2-йодфенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 20).
Смесь соединения 0206-20 (100 мг, 0,26 ммоль), С82СО3 (169 мг, 0,52 ммоль), 5-хлорпент-1-ина (40 мг, 0,39 ммоль) и безводного ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 20/1) с образованием сырого продукта в виде бледно-белого твердого вещества, которое далее очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 20 в виде белого твердого вещества (15 мг, 13%).
ЖХМС: 453 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,04 (т, 2Н), 2,18 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,80 (8, 1Н), 4,26 (ί, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,48 (8, 2Н), 6,61 (йй, 1Н, 1ι=3 Гц, 12=9,6 Гц), 6,86 (й, 1Н, 1=6 Гц), 6,94 (т, 1Н), 7,76 (й, 1Н, 1=6 Гц), 7,93 (8, 2Н).
Пример 18. Получение 2-(4,5-дифтор-2-йодфенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амина (соединение 21).
Стадия 18а. 2-(4,5-Дифтор-2-йодфенилтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-21).
Титульное соединение 0205-21 получали (130 мг, 14%) из соединения 0204 (500 мг, 1,75 ммоль), 1,2-дифтор-4,5-дийодбензола (1277 мг, 3,49 ммоль), №1О-1-Ви (251 мг, 2,62 ммоль), гидрата неокупроина (36 мг, 0,175 ммоль) и Си1 (33 мг, 0,175 ммоль) в сухом ДМФА (12 мл) с использованием методики, по
- 46 019103 добной той, что была описана для соединения 0205-20 (пример 17).
ЖХМС: 525 [М+1]+.
Стадия 18Ь. 2-(4,5-Дифтор-2-йодфенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 020621).
Титульное соединение 0206-21 получали (140 мг, 76%) из соединения 0205-21 (240 мг, 0,46 ммоль) и СР3СООН (4 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-20 (пример 17).
ЖХМС: 405 [М+1]+.
Стадия 18с. 2-(4,5-Дифтор-2-йодфенилтио)-1-(пент-4-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 21).
Титульное соединение 21 получали (25 мг, 18%) из соединения 0206-21 (120 мг, 0,30 ммоль), 5-хлорпент-1-ина (46 мг, 0,45 ммоль), С82СО3 (164 мг, 0,50 ммоль) и ΚΙ (5 мг) в ДМФА (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 20 (пример 17).
т.пл.: 105-110°С;
ЖХМС: 471 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,83 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 2,83 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,25 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,43 (8, 2Н), 6,84 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,73 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,06 (т, 1Н).
Пример 19. Получение 2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(бут-3-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 22).
Стадия 19а. 2-(6-Бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0205-22).
Титульное соединение 0205-22 получали в виде коричневого твердого вещества (584 мг, 49%) из соединения 0204 (700 мг, 2,44 ммоль), 5-бром-6-йодбензо[б][1,3]диоксола (1,20 г, 3,66 ммоль), гидрата неокупроина (51 мг, 0,244 ммоль), Си1 (46 мг, 0,244 ммоль) и ΝαΟ-1-Ви (234 мг, 2,44 ммоль) в безводном ДМФА (31 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0205-20 (пример 17).
ЖХМС: 485 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,69 (8, 3Н), 5,35 (8, 2Н), 6,04 (8, 2Н), 6,54 (8, 1Н), 6,81 (т, 4Н), 7,06 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,29 (8, 1Н).
Стадия 19Ь. 2-(6-Бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-22).
Титульное соединение 0206-22 получали в виде желтого твердого вещества (308 мг, 74%) из соединения 0205-22 (557 мг, 1,15 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ТРА) (4 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-20 (пример 17).
ЖХМС: 365 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,07 (8, 2Н), 6,58 (8, 2Н), 6,69 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 6,98 (8, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,47 (б, 1Н, 1=6,0 Гц).
Стадия 19с. 2-(6-Бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(бут-3-инил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 22).
Раствор 0206-22 (200 мг, 0,548 ммоль), РРй3 (287 мг, 1,10 ммоль), бут-3-ин-1-ола (50 мг, 0,712 ммоль), ΌΙΑΌ (332 мг, 1,644 ммоль) в толуоле (4 мл) и СН2С12 (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 30/1), а затем предварительной ВЭЖХ с образованием титульного продукта 22 в виде белого твердого вещества (82 мг, 36%):
т.пл.: 154~158°С;
ЖХМС: 417 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,64 (т, 2Н), 2,86 (т, 1Н), 4,38 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,07 (8, 2Н), 6,40 (8, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 6,87 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,35 (8, 1Н), 7,71 (б, 1Н, 1=5,4 Гц).
Пример 20. Получение 1-(бут-3-инил)-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 23).
Титульное соединение 23 получали в виде белого твердого вещества (134 мг, 39,6%) из соединения 0206-3 (300 мг, 0,727 ммоль), РРй3 (381 мг, 1,46 ммоль), бут-3-ин-1-ола (66 мг, 0,946 ммоль), ΌΙΑΌ (441 мг, 2,18 ммоль) в толуоле (6 мл) и СН2С12 (1,5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 22 (пример 19):
т.пл.: 201~204°С;
ЖХМС: 465 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,73 (т, 2Н), 2,92 (ΐ, 1Н, 1=2,7 Гц), 4,50 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,10 (8, 2Н), 6,97 (8, 1Н), 7,37 (б, 1Н, 1=6,6 Гц), 7,52 (8, 1Н), 7,76 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,58 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 13,29 (8, 1Н).
- 47 019103
Пример 21. Получение 2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(гекс-5-инил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 24).
Титульное соединение 24 получали в виде белого твердого вещества (67 мг, 27%) из соединения 0206-22 (200 мг, 0,548 ммоль), РРй3 (287 мг, 1,10 ммоль), гекс-5-ин-1-ола (70 мг, 0,712 ммоль), ΌΙΛΌ (332 мг, 1,643 ммоль) в толуоле (5 мл) и СН2С12 (1,5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 22 (пример 19).
ЖХМС: 445 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,44 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,77 (1, 1Н, 1=2,7 Гц), 4,32 (1, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,13 (к, 2Н), 7,02 (к, 1Н), 7,30 (б, 1Н, 1=6,6 Гц), 7,42 (к, 1Н), 7,75 (б, 1Н, 1=6,6 Гц), 8,54 (к, 2Н), 13,26 (к, 1Н).
Пример 22. Получение 1-(гекс-5-инил)-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 25).
Титульное соединение 25 получали в виде белого твердого вещества (90 мг, 25%) из соединения 0206-3 (300 мг, 0,727 ммоль), РРй3 (381 мг, 1,46 ммоль), гекс-5-ин-1-ола (93 мг, 0,946 ммоль), ΌΙΛΌ (441 мг, 2,18 ммоль) в толуоле (6 мл) и СН2С12 (1,5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 22 (пример 19):
т.пл.: 158~162°С;
ЖХМС: 493 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,45 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 2,77 (1, 1Н, 1=2,7 Гц), 4,31 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,10 (к, 2Н), 7,00 (к, 1Н), 7,31 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,54 (к, 1Н), 7,75 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,56 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 13,25 (к, 1Н).
Пример 23. Получение 4-(4-амино-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)бутанитрила (соединение 26).
Стадия 23а. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-26).
Титульное соединение 0205-26 получали в виде коричневого твердого вещества (734 мг, 55%) из соединения 0204 (1 г, 3,5 ммоль), 1,2-дийод-3-метоксибензола (1,5 г, 4,2 ммоль), гидрата неокупроина (73 мг, 0,35 ммоль), Си1 (66 мг, 0,35 ммоль) и NаΟ-1-Ви (335 мг, 3,5 ммоль) в безводном ДМФА (33 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0205-20 (пример 17).
ЖХМС: 519 [М+1]+.
Стадия 23Ь. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-26).
Титульное соединение 0206-26 получали в виде желтого твердого вещества (181 мг, 53%) из соединения 0205-26 (443 мг, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ТРА) (4 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-20 (пример 17).
ЖХМС: 399 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,61 (к, 3Н), 6,72 (т, 5Н), 7,51 (б, 1Н, 1=6,3 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1=8,7 Гц).
Стадия 23с. 4-(4-Амино-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)бутаннитрил (соединение 26).
Смесь соединения 0206-26 (150 мг, 0,38 ммоль), 4-бромбутаннитрила (83,6 мг, 0,565 ммоль), Ск2СО3 (208 мг, 0,64 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь упаривали для удаления ДМФА и очищали сначала колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1), а затем с помощью предварительной ВЭЖХ с получением титульного соединения 26 в виде белого твердого вещества (20 мг, 11,3%):
т.пл.: 146~150°С;
ЖХМС: 466 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,95 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 3,59 (к, 3Н), 4,24 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,31 (б, 1Н, 1=3,3 Гц), 6,48 (к, 2Н), 6,69 (бб, 1Н, Е=2,7 Гц, 12= 8,7 Гц), 6,85 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,77 (т, 2Н).
Пример 24. Получение 4-(4-амино-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)бутаннитрила (соединение 27).
Титульное соединение 27 получали в виде светло-желтого твердого вещества (43 мг, 24%) из соединения 0206-22 (150 мг, 0,411 ммоль), 4-бромбутаннитрила (91 мг, 0,616 ммоль), Ск2СО3 (227 мг, 0,699 ммоль) в ДМФА (6 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 26 (пример 23):
т.пл.: 140~149°С;
ЖХМС: 432 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,96 (т, 2Н), 2,56 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,25 (1, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,08 (к, 2Н), 6,39 (к, 2Н), 6,70 (к, 1Н), 6,83 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,36 (к, 1Н), 7,73 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 25. Получение 4-(4-амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)бутаннитрила (соединение 28).
Титульное соединение 28 получали в виде белого твердого вещества (82 мг, 39%) из соединения 0206-3 (180 мг, 0,437 ммоль), 4-бромбутаннитрила (97 мг, 0,655 ммоль), Ск2СО3 (241 мг, 0,743 ммоль) в
- 48 019103
ДМФА (6,3 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 26 (пример 23):
т.пл.: 210~222°С;
ЖХМС: 480 [М+1]+;
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,05 (т, 2Н), 2,62 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,36 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,10 (8, 2Н), 7,00 (8, 1Н), 7,30 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,53 (8, 1Н), 7,77 (б, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,52 (8, 2Н), 13,07 (8, 1Н).
Пример 26. Получение 5-(4-амино-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пентаннитрила (соединение 29).
Титульное соединение 29 получали в виде светло-желтого твердого вещества (68 мг, 37%) из соединения 0206-22 (150 мг, 0,411 ммоль), 5-бромпентаннитрила (100 мг, 0,616 ммоль), С82СО3 (227 мг, 0,699 ммоль) в ДМФА (6 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 26 (пример 23):
т.пл.: 133~135°С;
ЖХМС: 446 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,51 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 4,21 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,07 (8, 2Н), 6,38 (8, 2Н), 6,69 (8, 1Н), 6,84 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,36 (8, 1Н), 7,72 (б, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 27. Получение 5-(4-амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пентаннитрила (соединение 30).
Титульное соединение 30 получали в виде белого твердого вещества (92 мг, 48%) из соединения 0206-3 (162 мг, 0,393 ммоль), 5-бромпентаннитрила (96 мг, 0,590 ммоль), С82СО3 (217 мг, 0,668 ммоль) в ДМФА (5,7 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 26 (пример 23):
т.пл.: 179~191°С;
ЖХМС: 494 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,58 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 4,33 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,10 (8, 2Н), 7,02 (8, 1Н), 7,33 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,54 (8, 1Н), 7,77 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,55 (8, 2Н), 13,21 (8, 1Н).
Пример 28. Получение 1-(2-аминоэтил)-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 32).
Стадия 28а. 2-(2-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-32).
Смесь соединения 0206-3 (500 мг, 1,2 ммоль), 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона (457 мг, 1,8 ммоль) и С82СО3 (672 мг, 2,1 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали в высоком вакууме с образованием сырого оранжевого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с образованием титульного соединения 0302-32 в виде светло-желтого твердого вещества (390 мг, 56%).
ЖХМС: 586 [М+1]+;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 3,92 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 4,50 (ΐ, 2Н, 1=5,3 Гц), 6,00 (8, 2Н), 6,38 (8, 2Н), 6,49 (8, 1Н), 6,75 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,19 (8, 1Н), 7,64 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,73 (т, 4Н).
Стадия 28Ь. 1-(2-Аминоэтил)-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 32).
Смесь соединения 0302-32 (5 г, 8,55 ммоль) и Ы2Н4-Н2О (4,28 г, 85,5 ммоль) в СН2С12 (150 мл) и ЕЮН (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Твердое вещество удаляли с помощью фильтрования и фильтрат промывали раствором соли (2x100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали с образованием титульного соединения 32 в виде белого твердого вещества (3 г, 77%):
т.пл.: 111~121°С;
ЖХМС: 456 [М+1]+;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,46 (8, 2Н), 2,80 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,16 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,29 (8, 2Н), 6,69 (8, 1Н), 6,84 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,46 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 29. Получение 2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 33).
Стадия 29а. 2-(2-(4-Амино-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-33).
Титульное соединение 0302-33 получали в виде светло-желтого твердого вещества (720 мг, 50%) из соединения 0206-22 (975 мг, 2,67 ммоль), 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона (1,017 г, 4,00 ммоль), С82СО3 (1,475 г, 4,54 ммоль) в безводном ДМФА (38 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0302-32 (пример 28).
ЖХМС: 538 [М+1]+.
- 49 019103
Стадия 29Ь. 1-(2-Аминоэтил)-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 0303-33).
Титульное соединение 0303-33 получали в виде светло-желтого твердого вещества (495 мг, 91%) из соединения 0302-33 (720 мг, 1,337 ммоль) и Ν2Η4-Η2Ο (886 мг, 14,71 ммоль) в СН2С12 (27 мл) и Е!ОН (3 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0303-32 (пример 28).
ЖХМС: 408 [М+1]+.
Стадия 29с. 2-(6-Бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 33).
К раствору соединения 0303-33 (150 мг, 0,613 ммоль) в метаноле (10 мл) прибавляли пивалоилальдегид (63 мг, 0,736 ммоль). После того как смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, медленно прибавляли NаΒΗзСN (154 мг, 2,452 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию останавливали путем прибавления насыщенного NаΗСΟз (10 мл) и полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенный органический слой концентрировали с образованием осадка, который очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 33 в виде белого твердого вещества (60 мг, 20%):
т.пл.: 181~187°С;
ЖХМС: 478 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (к, 9Н), 1,61 (к, 1Н), 2,18 (к, 2Н), 2,76 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,24 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,06 (к, 2Н), 6,31 (к, 2Н), 6,62 (к, 1Н), 6,83 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,34 (к, 1Н), 7,70 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 30. Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 34).
Титульное соединение 34 получали в виде белого твердого вещества (2,718 г, 26%) из соединения 32 (9,1 г, 19,9 ммоль), пивалоилальдегида (2,06 г, 24 ммоль) и NаΒΗзСN (5,027 г, 80 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 33 (пример 29):
т.пл.: 203~207°С;
ЖХМС: 526 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,77 (к, 9Н), 1,60 (к, 1Н), 2,18 (к, 2Н), 2,75 (ΐ, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,23 (ΐ, 2Н, 1=5,4 Гц), 6,04 (к, 2Н), 6,33 (к, 2Н), 6,58 (к, 1Н), 6,83 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,46 (к, 1Н), 7,77 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 30. (способ 2). Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 34).
Стадия 30а'. 2-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этилацетат (соединение 0402-34)
Смесь соединения 0206-3 (300 мг, 0,728 ммоль), 2-бромэтилацетата (182 мг, 1,092 ммоль) и Ск2СО3 (402 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 100:1) с выходом титульного соединения 0402-34 в виде белого твердого вещества (188 мг, 50,4%).
ЖХМС: 499 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,86 (к, 3Н), 4,26 (!, 2Н, 1=4,8 Гц), 4,45 (!, 2Н, 1=4,8 Гц), 6,03 (к, 2Н), 6,35 (к, 2Н), 6,68 (к, 1Н), 6,81 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,76 (к, 1Н), 7,71 (б, 1Н, 1=6,0 Гц).
Стадия 30Ь'. 2-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этанол (соединение 0403-34).
Суспензию соединения 0402-34 (180 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (3 мл) обрабатывали К2СО3 (60 мг, 0,43 ммоль) при 50°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (15 мл) и фильтровали с образованием титульного соединения 0403-34 в виде белого твердого вещества (150 мг, 91%).
ЖХМС: 457 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,63 (т, 2Н), 4,27 (!, 2Н, 1=5,4 Гц), 4,98 (!, 2Н, 1=5,7 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,31 (к, 2Н), 6,69 (к, 1Н), 6,80 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,46 (к, 1Н), 7,69 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 30с'. 2-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этил метансульфонат (соединение 0404-34).
Соединение 0403-34 (133 мг, 0,292 ммоль) растворяли в горячем безводном диоксане (4 мл). Раствор охлаждали до 40°С и затем обрабатывали ΝΕΐ3 (89 мг, 0,876 ммоль) и МкС1 (50 мг, 0,438 ммоль) в течение 20 мин. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1) с образованием титульного соединения 0404-34 в виде белого твердого вещества (122 г, 78,3%).
ЖХМС: 535 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,07 (к, 3Н), 4,46 (!, 2Н, 1=4,5 Гц), 4,59 (!, 2Н, 1=5,1 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,59 (к, 2Н), 6,71 (к, 1Н), 6,90 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,73 (б, 1Н, 1=6,6 Гц).
Стадия 30б'. 2-(6-Йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 34).
Смесь соединения 0404-34 (170 мг, 0,318 ммоль) гидрохлорида 2,2-диметилпропан-1-амина (786 мг, 6,36 ммоль) и К2СО3 (1,318 г, 9,54 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Раствори
- 50 019103 тель удаляли и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 40/1), а затем предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 34 в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг, 15%):
т.пл.: 193~201°С;
ЖХМС: 526 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,77 (8, 9Н), 1,60 (8, 1Н), 2,18 (8, 2Н), 2,75 (1, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,23 (1, 2Н, 1=5,4 Гц), 6,04 (8, 2Н), 6,33 (8, 2Н), 6,58 (8, 1Н), 6,83 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,46 (8, 1Н), 7,77 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 31. Получение 2-(7-йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1-(2(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 37).
Стадия 31а. 2-(7-Йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1-(4-метоксибензил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-37).
Титульное соединение 0205-37 получали в виде коричневого твердого вещества (2,2 г, 38%) из соединения 0204 (3 г, 10,5 ммоль), 6,7-Дийод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксина (0107-7) (8,1 г, 21 ммоль), гидрата неокупроина (0,2 г, 1,05 ммоль), Си1 (0,2 г, 1,05 ммоль) и №1О-1-Ви (1,5 г, 15,7 ммоль) в безводном ДМФА (100 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 020520 (пример 17).
ЖХМС: 547 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,69 (8, 3Н), 4,19 (т, 4Н), 5,49 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 6,83 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,35 (8, 1Н), 7,71 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,42 (8, 2Н), 13,36 (8, 1Н).
Стадия 31Ь. 2-(7-Йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-37).
Титульное соединение 0206-37 получали в виде желтого твердого вещества (1,5 г, 88%) из соединения 0205-37 (2,2 г, 4 ммоль), растворяли в трифторуксусной кислоте (ТЕА) (20 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-20 (пример 17).
ЖХМС: 427 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,29 (т, 4Н), 6,96 (б, 1Н, 1=6,9 Гц), 7,20 (8, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,63 (б, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,42 (8, 2Н), 13,36 (8, 1Н).
Стадия 31с. 2-(2-(4-Амино-2-(7-йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-37).
Титульное соединение 0302-37 получали в виде белого твердого вещества (1,2 г, 57%) из соединения 0206-37 (1,5 г, 3,5 ммоль), 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона (1,34 г, 5,3 ммоль), С82СО3 (1,94 г, 6,0 ммоль) и ДМФА (50 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0302-32 (пример 28):
ЖХМС: 600 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,92 (1, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,16 (т, 4Н), 4,48 (1, 2Н, 1=4,8 Гц), 6,38 (8, 2Н), 6,41 (8, 1Н), 6,75 (б, 1Н, 1=6 Гц), 7,15 (8, 1Н), 7,64 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,77 (т, 4Н).
Стадия 31б. 1-(2-Аминоэтил)-2-(7-йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0303-37).
Титульное соединение 0303-37 получали в виде светло-желтого твердого вещества (790 мг, 84%) из соединения 0302-37 (1,2 г, 2 ммоль) и ^Н4-Н2О (1 г, 20 ммоль) в СН2С12 (28 мл) и Е1ОН (3 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0303-32 (пример 28):
ЖХМС: 470 [М+1]+;
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,51 (т, 2Н), 2,77 (1, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,16 (т, 6Н), 6,27 (8, 2Н), 6,53 (8, 1Н), 6,81 (б, 1Н, 1=6 Гц), 7,35 (8, 1Н), 7,67 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 31е. 2-(7-Йод-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 37).
Титульное соединение 37 получали в виде белого твердого вещества (128 мг, 14%) из соединения 0303-37 (790 мг, 1,7 ммоль), пивалоилальдегида (217 мг, 2,5 ммоль) и NаΒН3СN (423 мг, 6,7 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 33 (пример 29):
т.пл.: 193~200°С;
ЖХМС: 540 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,793 (8, 9Н), 2,32 (8, 2Н), 2,88 (1, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,18 (т, 4Н), 4,32 (1, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,50 (8, 1Н), 6,76 (8, 2Н), 6,94 (б, 1Н, 1=6 Гц), 7,37 (8, 1Н), 7,73 (б, 1Н, 1=6,3 Гц).
Пример 32. Получение 1-(2-(трет-бутиламино)этил)-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 40).
Раствор соединения 0404-34 (250 мг, 0,47 ммоль) в трет-бутиламине (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 ч в автоклаве. Растворитель удаляли и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1), а затем предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 40 в виде белого твердого вещества (34 мг, 15%):
т.пл.: 194~197°С;
ЖХМС: 512 [М+1]+;
- 51 019103
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,88 (к, 9Н), 1,60 (к, 1Н), 2,70 (!, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,20 (!, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,05 (к, 2Н), 6,35 (к, 2Н), 6,70 (к, 1Н), 6,83 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 7,72 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 33. Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(изопропиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 42).
Титульное соединение 42 получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 17%) из соединения 0404-34 (252 мг, 0,47 ммоль) в изопропиламине (30 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 40 (пример 32):
т.пл.: 170~172°С;
ЖХМС: 498 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,86 (б, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,68 (к, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,74 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,21 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,04 (к, 2Н), 6,36 (к, 2Н), 6,67 (к, 1Н), 6,82 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,47 (к, 1Н), 7,71 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 34. Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(пентан-3-иламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 44).
К раствору соединения 32 (228 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (9 мл) прибавляли 3-пентанон (65 мг, 0,75 ммоль). После перемешивания реакции в течение 30 мин при комнатной температуре прибавляли медленно NаВΗзСN (125 мг, 2 ммоль). Следы СΗзСΟΟΗ прибавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали путем прибавления насыщенного NаΗСΟз (20 мл). Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Экстракт концентрировали и очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 44 в виде белого твердого вещества (139 мг, 53%):
т.пл.: 142~147°С;
ЖХМС: 526 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,75 (!, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,31 (т, 4Н), 2,42 (т, 1Н), 2,85 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,33 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,06 (к, 2Н), 6,52 (к, 2Н), 6,66 (к, 1Н), 6,92 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,74 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 35. Получение 1-(2-(диметиламино)этил)-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 46).
К раствору соединения 32 (150 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (6 мл) прибавляли водный раствор ΗСΗΟ (52 мг, 0,64 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре NаВΗзСN (81 мг, 1,28 ммоль) прибавляли медленно и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали путем прибавления насыщенного NаΗСΟз (10 мл). Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Экстракт концентрировали и очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 46 (30 мг, 19%) в виде белого твердого вещества:
т.пл.: 170~172°С;
ЖХМС: 484 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,14 (к, 6Н), 2,48 (!, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,27 (!, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,05 (к, 2Н), 6,38 (к, 2Н), 6,67 (к, 1Н), 6,81 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 7,72 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 36. Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(метиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 48).
Титульное соединение 48 получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 18%) из соединения 0404-34 (250 мг, 0,47 ммоль) в спиртовом растворе метиламина (30 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 40 (пример 32):
т.пл.: 145~155°С;
ЖХМС: 470 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,85 (к, 1Н), 2,23 (к, 6Н), 2,73 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,24 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,05 (к, 2Н), 6,34 (к, 2Н), 6,68 (к, 1Н), 6,82 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,47 (к, 1Н), 7,71 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 37. Получение 2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 50).
Стадия 37а. 2-(2-(4-Амино-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-50).
Титульное соединение 0302-50 получали в виде белого твердого вещества (315 мг, 44%) из соединения 2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-26) (500 мг, 1,256 ммоль), 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона (478 мг, 1,884 ммоль) и Ск2СΟз (694 мг, 2,135 ммоль) в безводном ДМФА (18 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0302-32 (пример 28).
ЖХМС: 572 [М+1]+.
Стадия 37Ь. 1-(2-Аминоэтил)-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0303-50).
Титульное соединение 0303-50 получали в виде белого твердого вещества (206 мг, 86%) из соединения 0302-50 (310 мг, 0,543 ммоль) и ^Н4-Н^ (320 мг, 5,43 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и ЕЮН (2 мл) с
- 52 019103 использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0303-32 (пример 28).
ЖХМС: 442 [М+1]4.
Стадия 37с. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин (соединение 50).
Титульное соединение 50 получали в виде белого твердого вещества (45 мг, 28%) из соединения 0303-50 (140 мг, 0,317 ммоль), пивалоилальдегида (33 мг, 0,381 ммоль) и МаБН3СМ (80 мг, 1,268 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 33 (пример 29):
т.пл.: 155~167°С;
ЖХМС: 512 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (8, 9Н), 2,15 (8, 2Н), 2,74 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,58 (8, 3Н), 4,22 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,30 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,43 (8, 2Н), 6,67 (бб, 1Н, Д=3,0 Гц, 12=9,0 Гц), 6,85 (б, 1Н, 1=6,07 Гц), 7,74 (т, 2Н).
Пример 38. Получение 2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 51)
Стадия 38а. 3-(4-Амино-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилацетат (соединение 0402-51).
Смесь соединения 0206-22 (500 мг, 1,37 ммоль), 3-бромпропилацетата (372 мг, 2,05 ммоль) и С82СО3 (757 мг, 2,33 ммоль) в ДМФА (17 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 100:1) с выходом титульного соединения 0402-51 в виде белого твердого вещества (340 мг, 53%).
ЖХМС: 465 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,92 (т, 5Н), 3,94 (ΐ, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,27 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,07 (8, 2Н), 6,39 (8, 2Н), 6,64 (8, 1Н), 6,80 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,36 (8, 1Н), 7,72 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 38Ь. 3-(4-Амино-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропан-1-ол (соединение 0403-51).
Суспензию соединения 0402-51 (340 мг, 0,73 ммоль) в МеОН (7 мл) обрабатывали К2СО3 (122 мг, 0,88 ммоль) при 50°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (25 мл) и фильтровали с образованием титульного соединения 0403-51 в виде белого твердого вещества (264 мг, 85%).
ЖХМС: 423 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,78 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 4,24 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,65 (ΐ, 2Н, 1=4,8 Гц), 6,08 (8, 2Н), 6,35 (8, 2Н), 6,67 (8, 1Н), 6,80 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,36 (8, 1Н), 7,71 (б, 1Н, 1=6,0 Гц).
Стадия 38с. 3-(4-Амино-2-(6-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропил метансульфонат (0404-51).
Соединение 0403-51 (264 мг, 0,624 ммоль) растворяли в горячем безводного диоксане (8,6 мл). Раствор охлаждали до 40°С и обрабатывали ΝΕΐ3 (189 мг, 1,87 ммоль) и М8С1 (107 мг, 0,935 ммоль) в течение 20 мин. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1) с образованием титульного соединения 0404-51 в виде белого твердого вещества (143 г, 50%).
ЖХМС: 501 [М+1]+.
Стадия 38б. 2-(6-Бромбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 51).
Раствор соединения 0404-51 (113 мг, 0,225 ммоль) в изопропиламине (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч в автоклаве. Растворитель удаляли и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 40/1) с образованием титульного соединения 51 в виде белого твердого вещества (31 мг, 30%):
т.пл.: 140~149°С;
ЖХМС: 464 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,05 (т, 6Н), 1,91 (т, 2Н), 2,67 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,89 (т, 1Н), 4,27 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,08 (8, 2Н), 6,38 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 6,88 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,37 (8, 1Н), 7,73 (б, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 39. Получение 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 52).
Стадия 39а. 3-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилацетат (соединение 0402-52).
Титульное соединение 0402-52 получали в виде белого твердого вещества (310 мг, 50%) из соединения 2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-3) (500 мг, 1,213 ммоль), 3-бромпропилацетата (329 мг, 1,819 ммоль) и С82СО3 (670 мг, 2,062 ммоль) в ДМФА (17 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0402-51 (пример 38).
Стадия 39Ь. 3-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропан-1-ол (соединение 0403-52).
Титульное соединение 0403-52 получали в виде белого твердого вещества (250 мг, 88%) из соеди- 53 019103 нения 0402-52 (310 мг, 0,605 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,727 ммоль) в МеОН (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0403-51 (пример 38).
ЖХМС: 471 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,78 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 4,22 (1, 2Н, 1=6,9 Гц), 4,64 (1, 2Н, 1=4,8 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,33 (к, 2Н), 6,66 (к, 1Н), 6,79 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,71 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 39с. 3-(4-Амино-2-(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилметансульфонат (соединение 0404-52).
Титульное соединение 0404-52 получали в виде белого твердого вещества (181 г, 62%) из соединения 0403-52 (250 мг, 0,532 ммоль), ΝΕ13 (161 мг, 1,596 ммоль) и МкС1 (91 мг, 0,798 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0404-51 (пример 38).
ЖХМС: 549 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,08 (т, 2Н), 3,16 (к, 3Н), 4,25 (т, 4Н), 6,05 (к, 2Н), 6,39 (к, 2Н), 6,67 (к, 1Н), 6,82 (б, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,73 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 39б. 2-(6-Йодбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 52).
Титульное соединение 52 получали в виде белого твердого вещества (54 мг, 32%) из соединения 0404-52 (180 мг, 0,328 ммоль) в изопропиламине (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 51 (пример 38):
т.пл.: 185~193°С;
ЖХМС: 512 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,97 (т, 6Н), 1,81 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,73 (т, 1Н), 4,24 (1, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,38 (к, 2Н), 6,65 (к, 1Н), 6,84 (б, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,72 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Пример 40. Получение 2-(2-бром-5-метоксифенилтио)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 53).
Стадия 40а. 2-(2-Бром-5-метоксифенилтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-53).
Смесь соединения 0204 (1,549 г, 5,41 моль), 1-бром-2-йод-4-метоксибензола (соединение 0104-13) (2,54 г, 8,115 моль), гидрата неокупроина (113 мг, 0,541 ммоль), Си1 (103 мг, 0,541 ммоль) и №1О-1-Ви (519 мг, 5,41 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 24 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель удаляли в высоком вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с образованием титульного соединения 0205-53 в виде коричневого твердого вещества (1,67 г, 65%).
ЖХМС: 471 [М+1]+.
Стадия 40Ь. 2-(2-Бром-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 020653).
Соединение 0205-53 (1,67 г, 3,55 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (ΤΡΑ) (12 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Растворитель упаривали и устанавливали рН осадка равным 7 с использованием насыщенного NаНСΟ3. Полученный осадок собирали с помощью фильтрования и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 30/1) с образованием титульного соединения 0206-53 в виде желтого твердого вещества (1,105 г, 88%).
ЖХМС: 351 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,65 (к, 3Н), 6,78 (т, 3Н), 7,08 (к, 2Н), 7,55 (т, 2Н).
Стадия 40с. 3-(4-Амино-2-(2-бром-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилацетат (соединение 0402-53).
Титульное соединение 0402-53 получали в виде светло-желтого твердого вещества (750 мг, 53%) из соединения 0206-53 (1,105 г, 3,15 ммоль), 3-бромпропилацетата (855 мг, 4,72 ммоль) и Ск2СО3 (1,74 г, 5,35 ммоль) в ДМФА (57 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0402-51 (пример 38).
ЖХМС: 451 [М+1]+.
Стадия 40б. 3-(4-Амино-2-(2-бром-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пропан-1ол (соединение 0403-53).
Титульное соединение 0403-53 получали в виде белого твердого вещества (560 мг, 82%) из соединения 0402-53 (750 мг, 1,66 ммоль) и К2СО3 (276 мг, 1,99 ммоль) в МеОН (13 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0403-51 (пример 38).
ЖХМС: 409 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,78 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,61 (к, 3Н), 4,25 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,63 (1, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,32 (б, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,44 (к, 2Н), 6,83 (т, 2Н), 7,60 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1=5,7 Гц).
Стадия 40е. 3-(4-Амино-2-(2-бром-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилметансульфонат (соединение 0404-53).
Титульное соединение 0404-52 получали в виде белого твердого вещества (300 г, 47%) из соединения 0403-53 (560 мг, 1,368 ммоль), ΝΕ13 (415 мг, 4,105 ммоль) и МкС1 (235 мг, 2,052 ммоль) с использо
- 54 019103 ванием методики, подобной той, что была описана для соединения 0404-51 (пример 38).
ЖХМС: 487 [М+1]+.
Стадия 40£. 2-(2-Бром-5-метоксифенилтио)-1 -(3 -(изопропиламино)пропил)-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин (53).
Титульное соединение 53 получали в виде белого твердого вещества (54 мг, 32%) из соединения 0404-53 (300 мг, 0,639 ммоль) в изопропиламине (20 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 51 (пример 38):
т.пл.: 125~129°С;
ЖХМС: 450 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,89 (й, 6Н, 1=5,4 Гц), 1,51 (к, 1Н), 1,74 (т, 2Н), 2,38 (!, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,55 (т, 1Н), 3,60 (к, 3Н), 4,24 (!, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,33 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,46 (к, 2Н), 6,84 (т, 2Н), 7,60 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,72 (й, 1Н, 1=5,4 Гц).
Пример 41. Получение 2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 54).
Стадия 41а. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0205-54).
Титульное соединение 0205-54 получали в виде коричневого твердого вещества (734 мг, 55%) из соединения 0204 (1 г, 3,5 ммоль), 1,2-дийод-4-метоксибензола (соединение 0104-12) (1,5 г, 4,2 ммоль), гидрата неокупроина (73 мг, 0,35 ммоль), Си1 (66 мг, 0,35 ммоль) и МаО-1-Ви (335 мг, 3,5 ммоль) в безводном ДМФА (33 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0205-53 (пример 40).
ЖХМС: 519 [М+1]+.
Стадия 41Ь. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-54).
Титульное соединение 0206-54 получали в виде желтого твердого вещества (181 мг, 53%) из соединения 0205-54 (443 мг, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ТРА) (4 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-53 (пример 40).
ЖХМС: 399 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,61 (к, 3Н), 6,72 (т, 5Н), 7,51 (й, 1Н, 1=6,3 Гц), 7,74 (й, 1Н, 1=8,7 Гц).
Стадия 41с. 3-(4-Амино-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилацетат (соединение 0402-54).
Титульное соединение 0402-54 получали в виде светло-желтого твердого вещества (531 мг, 53%) из соединения 0206-54 (800 мг, 2,01 ммоль), 3-бромпропилацетата (546 мг, 3,02 ммоль) и Ск2СО3 (1,11 г, 3,42 ммоль) в ДМФА (36 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0402-51 (пример 38).
ЖХМС: 499 [М+1]+.
Стадия 41й. 3 -(4-Амино-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-1 -ил)пропан-1 -ол (соединение 0403-54).
Титульное соединение 0403-54 получали в виде белого твердого вещества (412 мг, 85%) из соединения 0402-54 (531 мг, 1,066 ммоль) и К2СО3 (177 мг, 1,279 ммоль) в МеОН (8,3 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0403-51 (пример 38).
ЖХМС: 457 [М+1]+.
Стадия 41е. 3-(4-Амино-2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пропил метансульфонат (соединение 0404-54).
Титульное соединение 0404-53 получали в виде белого твердого вещества (260 мг, 54%) из соединения 0403-54 (412 мг, 0,905 ммоль), ΝΕ!3 (275 мг, 2,716 ммоль) и МкС1 (156 мг, 1,358 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0404-51 (пример 38).
ЖХМС: 535 [М+1]+.
Стадия 41Г. 2-(2-Йод-5-метоксифенилтио)-1 -(3 -(изопропиламино)пропил)-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин (соединение 54).
Титульное соединение 54 получали в виде белого твердого вещества (18 мг, 16%) из соединения 0404-54 (120 мг, 0,225 ммоль) в изопропиламине (20 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 51 (пример 38).
ЖХМС: 498 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,91 (й, 6Н, 1=6,3 Гц), 1,75 (т, 2Н), 2,43 (!, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,59 (т, 1Н), 3,58 (к, 3Н), 4,23 (!, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,32 (й, 1Н, 1=2,7 Гц), 6,44 (к, 2Н), 6,68 (йй, 1Н, Д1=3,0 Гц, 12=9,0 Гц), 6,85 (й, 1Н, 1=6,3 Гц), 7,75 (т, 2Н).
Пример 42. Получение 2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(неопентиламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 56).
Стадия 42а. 2-(3 -(4-Амино-2-(6-йодбензо [й] [ 1,3]диоксол-5 -илтио)-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-1 ил)пропил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-56).
Титульное соединение 0302-56 получали в виде светло-желтого твердого вещества (410 мг, 57%) из
- 55 019103 соединения 2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 02063) (500 мг, 1,2 ммоль), 2-(3-бромпропил)изоиндолин-1,3-диона (610 мг, 2,4 ммоль) и С82СΟз (652 мг, 2,0 ммоль) в безводном ДМФА (8,5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0302-32 (пример 28).
ЖХМС: 599,7 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^): δ 1,93 (т, 2Н), 3,61 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,21 (1, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,04 (8, 2Н), 6,40 (8, 2Н), 6,50 (8, 1Н), 6,87 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,70 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,85 (8, 4Н).
Стадия 42Ь. 1-(3-Аминопропил)-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-
4-амин (соединение 0303-56).
Титульное соединение 0303-56 получали в виде светло-желтого твердого вещества (200 мг, 74%) из соединения 0302-56 (350 мг, 0,58 ммоль) и Ν^ΉΟ (580 мг, 11,6 ммоль) в СН2С12 (7,0 мл) и ЕЮН (0,6 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0303-32 (пример 28).
ЖХМС: 469,7 [М+1]+.
Стадия 42с. 2-(6-ЙодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(неопентиламино)пропил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 56).
Титульное соединение 56 получали в виде белого твердого вещества (110 мг, 37%) из соединения 0303-56 (257 мг, 0,55 ммоль) и пивалоилальдегида (60 мг, 0,70 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 33 (пример 29):
т.пл.: 170~174°С;
ЖХМС: 540 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^): δ 0,84 (8, 9Н), 1,76 (т, 2Н), 2,14 (8, 2Н), 2,43 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,23 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,04 (8, 2Н), 6,36 (8, 2Н), 6,63 (8, 1Н), 6,80 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,71 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 43. Получение 1-(3-(трет-бутиламино)пропил)-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 58).
Титульное соединение 58 получали в виде белого твердого вещества (64 мг, 37%) из соединения
3-(4-амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пропилметансульфонат (0404-52) (180 мг, 0,328 ммоль) в трет-бутиламине (20 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 51 (пример 38):
т.пл.: 224~227°С;
ЖХМС: 526 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^): δ 0,95 (8, 9Н), 1,71 (т, 2Н), 2,38 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,23 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,04 (8, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 6,64 (8, 1Н), 6,82 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7,72 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 44. Получение 2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1-(3-(пентан-3-иламино)пропил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 60).
К раствору 1-(3-аминопропил)-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амина (соединение 0303-56) (150 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (6 мл) прибавляли 3-пентанон (33 мг, 0,38 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре медленно прибавляли NаΒНзСN (80 мг, 1,28 ммоль). Следы СНзСΟΟН прибавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали путем прибавления насыщенного NаНСΟз (10 мл). Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Экстракт концентрировали и очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 60 в виде белого твердого вещества (34 мг, 20%):
т.пл.: 164~166°С;
ЖХМС: 540 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^: δ 0,80 (8, 9Н), 1,29 (т, 4Н), 2,21 (т, 1Н), 2,43 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,24 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,05 (8, 2Н), 6,40 (8, 2Н), 6,64 (8, 1Н), 6,83 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,72 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н).
Пример 45. Получение 2-(6-бромбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 61).
Раствор 2-(6-бромбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 0206-22) (500 мг, 1,37 ммоль), РР1ь, (718 мг, 2,74 ммоль), 2-изопропоксиэтанола (185 мг, 1,78 ммоль) и ΩΜΩ (830 мг, 4,11 ммоль) в толуоле (12 мл) и СН2С12 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 30/1), а затем предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 61 в виде белого твердого вещества (113 мг, 18%):
т.пл.: 183~190°С;
ЖХМС: 451 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-ά^: δ 0,94 (ά, 6Н, 1=5,4 Гц), 3,45 (т, 1Н), 3,64 (1, 2Н, 1=7,5 Гц ), 4,51 (1, 2Н, 1=3,9 Гц), 6,12 (8, 2Н), 7,02 (8, 1Н), 7,28 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,40 (8, 1Н), 7,74 (ά, 1Н, 1=6,6 Гц), 8,57 (8, 2Н), 13,28 (8, 1Н).
- 56 019103
Пример 46. Получение 2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 62).
Титульное соединение 62 получали в виде белого твердого вещества (100 мг, 28%) из соединения 2(6-йодбензо)[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-3) (300 мг, 0,727 ммоль), РР113 (381 мг, 1,46 ммоль), 2-изопропоксиэтанола (98,5 мг, 0,946 ммоль) и ΌΙΛΌ (441 мг, 2,18 ммоль) в толуоле (6 мл) и СН2С12 (1,5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 61 (пример 45):
т.пл.: 195~201°С;
ЖХМС: 499 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,95 (й, 6Н, 1=6,6 Гц), 3,45 (т, 1Н), 3,64 (1, 2Н, 1=5,1 Гц ), 4,49 (1, 2Н, 1=5,1 Гц), 6,09 (8, 2Н), 6,99 (8, 1Н), 7,27 (й, 1Н, 1=6,9 Гц), 7,52 (8, 1Н), 7,73 (й, 1Н, 1=7,5 Гц), 8,49 (8, 2Н), 13,12 (8, 1Н).
Пример 47. Получение 2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амина (соединение 64).
Титульное соединение 64 получали в виде белого твердого вещества (20 мг, 8,2%) из соединения 2-(2-йод-5-метоксифенилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-54) (200 мг,
0,50 ммоль), РР113 (263 мг, 1,00 ммоль), 2-изопропоксиэтанола (68 мг, 0,65 ммоль) и О1АЭ (304 мг, 1,51 ммоль) в толуоле (5 мл) и СН2С12 (1 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 61 (пример 45):
т.пл.: 102~108°С;
ЖХМС: 485 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,89 (й, 6Н, 1=6,9 Гц), 3,38 (т, 1Н), 3,56 (1, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,60 (8, 3Н), 4,35 (1, 2Н, 1=4,5 Гц), 6,39 (т, 3Н), 6,67 (йй, 1Н, Д1=2,1 Гц, 12=8,1 Гц), 6,83 (й, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,74 (т, 2Н).
Пример 48. Получение 4-(4-амино-2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)бутанамида (соединение 66)
Стадия 48а. Этил 4-(4-амино-2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)бутаноат (соединение 0502-66).
Смесь 2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 02063) (200 мг, 0,485 ммоль), этил 4-бромбутаноата (142 мг, 0,728 ммоль), С82СО3 (268 мг, 0,825 ммоль) в ДМФА (7 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 100:1) с выходом титульного соединения 0502-66 в виде белого твердого вещества (168 мг, 66%).
ЖХМС: 527 [М+1]+.
Стадия 48Ь. 4-(4-Амино-2-(6-йодбензо[й] [1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)бутанамид (соединение 66).
Соединение 0502-66 (180 мг, 0,342 ммоль) растворяли в 5 мл аммиака в метаноле (40%, по массе) и смесь перемешивали при 50°С в запаянной ампуле в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен/метанол = 40:1) с выходом титульного соединения 66 в виде белого твердого вещества (68 мг, 40%):
т.пл.: 227~232°С;
ЖХМС: 498 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,84 (т, 2Н), 2,06 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,17 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,39 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 7,28 (8, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,71 (й, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 49. Получение 5-(4-амино-2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пентанамида (соединение 68).
Стадия 49а. Метил 5-(4-амино-2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пентаноат (соединение 0502-68)
Титульное соединение 0502-68 получали в виде белого твердого вещества (131 мг, 51%) из соединения 2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-3) (200 мг, 0,485 ммоль), метил 5-бромпентаноата (142 мг, 0,728 ммоль), С82СО3 (268 мг, 0,825 ммоль) в ДМФА (8 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0502-66 (пример 48).
ЖХМС: 527 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,47 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 2,28 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,54 (8, 3Н), 4,17 (1, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,38 (8, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 6,80 (й, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,48 (8, 1Н), 7,71 (й, 1Н, 1=5,7Гц).
Стадия 49Ь. 5-(4-Амино-2-(6-йодбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пентанамида (соединение 68).
Титульное соединение 68 получали в виде белого твердого вещества (38 мг, 30%) из соединения 0502-68 (131 мг, 0,249 ммоль) и 10 мл аммиака в метаноле (40%, по массе) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0502-66 (пример 48):
т.пл.: 203~210°С;
- 57 019103
ЖХМС: 512 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-ά^: δ 1,44 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 2,02 (!, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,16 (!, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,06 (к, 2Н), 6,52 (к, 2Н), 6,70 (т, 2Н), 6,84 (ά, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,23 (к, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,71 (ά, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 50. Получение 6-(4-амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)гексанамида (соединение 70).
Стадия 50а. Этил-6-(4-амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)гексаноат (соединение 0502-70).
Титульное соединение 0502-70 получали в виде белого твердого вещества (200 мг, 30%) из соединения 2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-3) (500 мг, 1,2 ммоль), метилэтил-6-бромгексаноата (401 мг, 1,8 ммоль), Ск2СО3 (670 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (18 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0502-66 (пример 48).
ЖХМС: 555 [М+1]+.
Стадия 50Ь. 6-(4-Амино-2-(6-йодбензоЩ [1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)гексанамид (соединение 70).
Титульное соединение 70 получали в виде белого твердого вещества (35 мг, 18%) из соединения 0502-70 (200 мг, 0,36 ммоль) и 28 мл аммиака в метаноле (40% по массе) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0502-66 (пример 48):
т.пл.: 194~198°С;
ЖХМС: 526 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-ά^): δ 1,20 (т, 2Н) 1,41 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,96 (!, 2Н, 1=7,8 Гц), 4,14 (!, 2Н, 1=7,4 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,38 (к, 2Н), 6,68 (к, 2Н), 6,81 (ά, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,19 (к, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 7,71 (ά, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 51. Получение №(2-(4-амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илгио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)этил)ацетамида (соединение 72).
Соединение 32 (200 мг, 0,44 ммоль) и ΝΕ!3 (0,1 мл, 0,66 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0°С в бане лед-вода. К этому холодному раствору прибавляли ацетилхлорид (38 мг, 0,48 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 72 в виде белого твердого вещества (47 мг, 22%):
т.пл.: 193~197°С;
ЖХМС: 498 [М+1]+;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 1,67 (к, 3Н), 3,32 (т, 2Н), 4,21 (!, 2Н, 1=5,6 Гц), 6,02 (к, 2Н), 6,29 (к, 2Н), 6,70 (к, 1Н), 6,71 (ά, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,43 (к, 1Н), 7,68 (ά, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,97 (!, 1Н, 1=6,0 Гц).
Пример 52. Получение №(3-(4-амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)пропил)ацетамида (соединение 74).
Суспензию 1-(3-аминопропил)-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амина (соединение 0303-56) (190 мг, 0,41 ммоль) в уксусной кислоте (1,4 мл) охлаждали до 0°С. К этому холодному раствору прибавляли уксусный ангидрид (125 мг, 1,23 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (8 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием осадка, который очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного продукта 74 в виде белого твердого вещества (90 мг, 43%):
т.пл.: 102~104°С;
ЖХМС: 512,0 (М+Н+);
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 1,77 (т, 5Н), 3,01 (т, 2Н), 4,16 (!, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,36 (к, 2Н), 6,62 (к, 1Н), 6,80 (ά, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,47 (к, 1Н), 7,71 (ά, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,90 (!, 1Н, 1=4,5 Гц).
Пример 53. Получение №(4-(4-амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)бутил)ацетамида (соединение 76).
Стадия 53а. 2-(4-(4-Амино-2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)бутил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-76).
Смесь 2-(6-йодбензоЩ[1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 02063) (412 мг, 1,0 ммоль), 2-(4-бромбутил)изоиндолин-1,3-диона (620 мг, 2,2 ммоль), Ск2СО3 (814 мг, 2,5 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) нагревали до 85°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель ДМФА удаляли в высоком вакууме с образованием сырого оранжевого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН/№!3 = 100/1/0,05) с образованием титульного соединения 0302-76 в виде светло-желтого твердого вещества (482 мг, 79%).
ЖХМС: 614 [М+1]+.
- 58 019103
Стадия 53Ь. 1-(4-Аминобутил)-2-(6-йодбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (соединение 0303-76).
Смесь соединения 0302-76 (470 мг, 0,77 ммоль) и ^Н4-Н2О (767 мг, 15,34 ммоль) в СН2С12 (10,0 мл) и этаноле (1,0 мл) нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и прибавляли Н2О (25 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (2x12 мл), сушили над №28О4, фильтровали и упаривали с образованием титульного соединения 0303-76 в виде светло-желтого твердого вещества (240 мг, 65%).
ЖХМС: 483,7 (М+Н+).
Стадия 53с. №(4-(4-Амино-2-(6-йодбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)бутил)ацетамид (соединение 76).
Суспензию 0303-76 (240 мг, 0,5 ммоль) в уксусной кислоте (1,6 мл) охлаждали до 0°С. К этому холодному раствору прибавляли уксусный ангидрид (204 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (10 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с образованием титульного соединения 76 в виде белого твердого вещества (70 мг, 27%):
т.пл.: 198~201°С;
ЖХМС: 526,0 (М+Н+);
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,33 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 4,16 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,36 (8, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 6,80 (6, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,48 (8, 1Н), 7,70 (6, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,78 (ΐ, 1Н, 1=4,5 Гц).
Пример 54. Получение 2-(6-хлорбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 77).
Стадия 54а. 2-(2-(4-Амино-2-(6-хлорбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-77).
Смесь 0206 (2,5 г, 7,8 ммоль), 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона (0301) (3,0 мг, 11,7 ммоль) и С82СО3 (4,3 г, 2,1 ммоль) в безводном ДМФА (28 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в высоком вакууме с образованием сырого оранжевого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с образованием соединения 0302-77 (1,5 г, 39%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС: 494 [М+1]+;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 3,93 (ΐ, 2Н, 1=5,2 Гц), 4,52 (ΐ, 2Н, 1=5,2 Гц), 6,05 (8, 2Н), 6,60 (т, 3Н), 6,83 (6, 1Н, 1=6,0 Гц), 6,99 (8, 1Н), 7,66 (6, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,76 (т, 4Н).
Стадия 54Ь. 1-(2-Аминоэтил)-2-(6-хлорбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин (0303-77).
Смесь 0302-77 (1,5 г, 3 ммоль) и ХН4-1ЬО (1,8 г, 85%, 85,5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) и ЕЮН (5 мл) нагревали до 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли с помощью фильтрования и фильтрат промывали раствором соли (2x100 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с образованием титульного продукта 0303-77 (850 мг, 77%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС: 364 [М+1]+;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,98 (8, 2Н) 2,80 (т, 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 6,09 (8, 2Н), 6,31 (8, 2Н), 6,76 (8, 1Н), 6,84 (6, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,24 (8, 1Н), 7,69 (6, 1Н, 1=5,6 Гц).
Стадия 54с. 2-(6-Хлорбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 77).
К раствору 0303-77 (850 мг, 2,34 ммоль) в метаноле (33 мл) прибавляли пивалоилальдегид (242 мг, 2,8 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре медленно прибавляли NаВНзСN (588 г, 9,36 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Экстракт концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1) и кристаллизацией (СН2С12/ЕрО = 1/4) с образованием титульного соединения 77 (195 мг, 19%) в виде светло-желтого твердого вещества:
т.пл.: 160~161°С;
ЖХМС: 434 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 0,76 (8, 9Н), 1,60 (8, 1Н), 2,17 (8, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 4,24 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 6,07 (8, 2Н), 6,32 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 6,83 (6, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,24 (8, 1Н), 7,70 (6, 1Н, 1=5,6 Гц).
Пример 55. Получение 2-(6-метилбензо[6][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 78).
Стадия 55а. 5-Йод-6-метилбензо[6][1,3]диоксол (соединение 0107-78).
Симпортер йодида натрия (N18) (6,6 г, 29,4 ммоль) прибавляли в раствор соединения 3,4-(метилендиокси)толуола (5 г, 36,7 ммоль) в МеСN (250 мл). К этой смеси прибавляли трифторуксус
- 59 019103 ную кислоту (ТРА) (8,35 г, 73,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали с образованием осадка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с образованием соединения 0107-78 (12,3 г, 63%) в виде красной жидкости.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,26 (8, 3Н), 5,99 (8, 2Н), 6,94 (8, 1Н), 7,30 (8, 1Н).
Стадия 55Ь. 1-(4-Метоксибензил)-2-(6-метилбензо[б] [1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0205-78)
Смесь соединения 0204 (2,86 г, 10 ммоль), соединения 0107-78 (3,14 г, 12 ммоль), №Ю-1-Ви (960 мг, 10 ммоль), гидрата неокупроина (208 мг, 1 ммоль) и Си1 (190 мг, 1 ммоль) в сухом ДМФА (60 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 100/1) с образованием соединения 0205-78 (2,0 г, 48%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС: 421 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,26 (8, 3Н), 3,69 (8, 3Н), 5,38 (8, 2Н), 5,98 (8, 2Н), 6,80 (т, 7Н), 7,05 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,66 (8, 1Н).
Стадия 55с. 2-(6-Метилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-78).
Смесь соединения 0205-78 (2,0 г, 4,76 ммоль) и СР3СООН (20 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали и разбавляли водой (50 мл). Полученное твердое вещество собирали с образованием титульного соединения 0206-78 (1,4 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС: 301 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,28 (8, 3Н), 6,06 (8, 2Н), 6,87 (8, 2Н), 7,02 (8, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 12,98 (8, 1Н).
Стадия 55б. 2-(2-(4-Амино-2-(6-метилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 0302-78).
Смесь соединения 0206-78 (1,4 г, 4,67 ммоль), 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона (1,78 г, 7,00 ммоль) и С82СО3 (2,58 г, 7,93 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Реакцию отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 20/1) с образованием титульного соединения 0302-78 (760 мг, 34%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС: 474 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,12 (8, 3Н), 3,90 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,44 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 5,96 (8, 2Н), 6,59 (8, 2Н), 6,78 (ΐ, 3Н), 7,61 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,78 (т, 4Н).
Стадия 55е. 1-(2-Аминоэтил)-2-(6-метилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-
4- амин (соединение 0303-78).
К смеси Н2NNН2 Н2О (800 мг, 16,1 ммоль) в дихлорметан/метаноле (30 мл, 10:1) прибавляли соединение 0302-78 (760 мг, 1,61 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем фильтровали. Фильтрат промывали раствором соли и органическую фазу концентрировали с образованием титульного соединения 0303-78 (500 мг, 90%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС: 344 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,93 (Ьг, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,75 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,11 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,99 (8, 2Н), 6,16 (8, 2Н), 6,79 (т, 2Н), 6,93 (8, 1Н), 7,64 (б, 1=5,6 Гц, 1Н).
Стадия 55£. 2-(6-Метилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 78).
NаΒНзСN (366 мг, 5,82 ммоль) прибавляли к раствору соединения 0303-78 (500 мг, 1,46 ммоль) и пивалоилальдегида (151 мг, 1,75 ммоль) в метаноле (20 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Дихлорметан (40 мл) прибавляли в вышеуказанную смесь и промывали раствором соли 3 раза. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали с образованием сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 20/1), а затем перекристаллизацией в дихлорметане и эфире с образованием титульного соединения 78 (30 мг, 5%) в виде белого твердого вещества:
т.пл.: 155-156°С;
ЖХМС: 344 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (8, 9Н), 2,17 (8, 2Н), 2,33 (8, 3Н), 2,70 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,18 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 5,98 (8, 2Н), 6,20 (8, 2Н), 6,78 (ΐ, 2Н), 6,93 (8, 1Н), 7,65 (б, 1=5,6 Гц, 1Н).
Пример 56. Получение 2-(6-(метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 87).
Стадия 56а. 5-(Метилтио)бензо[б][1,3]диоксол (соединение 0106-87).
К суспензии стружек магния (2,25 г, 93,7 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) прибавляли по каплям
5- бром-1,3-бензодиоксол (15,03 г, 75,1 ммоль) в течение 1,5 ч в атмосфере азота. После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч смесь охлаждали до -45°С и добавляли в нее порошкообразную серу (2,43 г, 75 ммоль). Смесь перемешивали при -45°С в течение 1,5 ч и затем при комнатной темпера
- 60 019103 туре в течение 1,5 ч, за это время в нее добавляли воду (4,1 мл) и 6 М НС1 (22,5 мл). Затем, без очистки, устанавливали рН реакции равным 7,5 и затем прибавляли СН31 (10,8 мл), а потом ТЭБАХ. Смесь экстрагировали СН2С12 и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ=100%) с образованием титульного продукта 0106-87 (7,034 г, 55,8%) в виде белой массы.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,41 (8, 3Н), 5,99 (8, 2Н), 6,75 (д, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 6,86 (б, 1Н, 1=8 Гц), 6,92 (б, 1Н, 1=1,6 Гц).
Стадия 56Ь. 5-Йод-6-(метилтио)бензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-87).
Смесь 0106-87 (9,034 г, 53,8 ммоль), НNΟ3 (5,4 мл), (СН3СО)Ц (108 мл) перемешивали при -10°С в течение 2 ч. Затем реакцию выливали в воду со льдом в течение 0,5 ч. Полученное желтое твердое вещество собирали с образованием 5-(метотио)-6-нитробензо[б][1,3]диоксола (6,2 г, 54,3%).
ЖХМС: 214 [М+1]+;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,49 (8, 3Н), 6,25 (8, 2Н), 7,12 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н).
Смесь 5-(метотио)-6-нитробензо[б][1,3]диоксола (6,2 г, 29,2 ммоль), Ее (16,36 г, 29,2 ммоль), НС1 (11,68 мл) в ЕЮН (73 мл) и Н2О (180 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до рН 11 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением 6-(метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5амина в виде темной жидкости (3,6 г, 67,3%).
ЖХМС: 184 [М+1]+;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,3 (8, 3Н), 5,05 (8, 2Н), 5,86 (8, 2Н) 6,39 (8, 1Н), 6,83 (8, 1Н).
Полученный выше 6-(метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-амин (3,6 г) прибавляли в смесь ^8Ο4 (8,07 мл), СН3СЫ (150 мл) и ΑсΟН (225 мл) в воде (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивали до тех пор, пока она не превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору прибавляли ΝαΝΟ; (1,495 г) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 30 мин. Раствор медленно прикапывали в раствор ΚΙ (9,811 г) в воде (150 мл) при 50°С, охлаждали до комнатной температуры с получением черного твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением титульного соединения 0107-87 (3,4 г, 58,8%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,3 (8, 3Н), 6,05 (8, 2Н), 6,94 (8, 1Н), 7,38 (8, 1Н).
Стадия 56с. 1-(4-Метоксибензил)-2-(6-(метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0205-87).
Титульное соединение 0205-87 получали (1,1 г, 65,3%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0204 (943 мг, 3,4 ммоль), 0107-87 (2 г, 6,8 ммоль), гидрата неокупроина (71 мг, 3,4 ммоль), Си1 (64,7 мг, 3,4 ммоль) и ΝαΟ-1-Βι.ι (490 мг, 5,1 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0205-78 (пример 55).
ЖХМС: 453 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,68 (8, 3Н), 5,37 (8, 2Н), 6,00 (8, 2Н), 6,45 (8, 2Н), 6,64 (8, 1Н), 6,81 (б, 2Н, 1=9,2 Гц), 6,94 (8, 1Н), 7,04 (б, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,65 (8, 1Н).
Стадия 56б. 2-(6-(Метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-87).
Титульное соединение 0206-87 получали (879 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества из соединения 0205-87 (1,1 г, 2,45 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ТЕА) (15 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-78 (пример 55).
ЖХМС: 333 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (8, 3Н), 6,09 (8, 2Н), 6,74 (б, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,03 (8, 1Н), 7,11 (8, 3Н), 7,53 (б, 1Н, 1=5,6 Гц).
Стадия 56е. трет-Бутил 2-(4-амино-2-(6-(метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)этилкарбамат (соединение 0305-87).
Смесь 0206-87 (879 мг, 2,65 ммоль), трет-бутил-2-бромэтилкарбамата (891 мг, 3,975 ммоль) и С82СΟ3 (1,464 г, 4,5 ммоль) в безводном ДМФА (25 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали для удаления ДМФА в высоком вакууме с образованием сырого оранжевого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеΟН = 50/1) с образованием титульного соединения 0305-87 (372 мг, 29,5%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: 476 [М+1]+;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,26 (8, 9Н), 2,43 (8, 3Н), 3,22 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,18 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,03 (8, 2Н), 6,83 (ΐ, 2Н, 1=5 Гц), 6,96 (8, 1Н), 7,08 (8, 1Н), 7,67 (б, 1Н, 1=5 Гц).
Стадия 56£. 1 -(2-Аминоэтил)-2-(6-(метилтио)бензо [б] [ 1,3]диоксол-5 -илтио)-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0303-87).
Смесь трифторуксусной кислоты (ТЕА) (1,8 мл) и соединения 0305-87 (372 мг, 995 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный раствор NаНСΟ3 прибавляли, затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу выделяли и упаривали с получением
- 61 019103 титульного соединения 0303-87 в виде твердого вещества (260 мг, 88,7%).
ЖХМС: 376 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2,45 (к, 3Н), 2,793 (1, 3Н, 1=6,6 Гц), 4,18 (1, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,04 (к, 2Н), 6,24 (к, 2Н), 6,77 (к, 1Н), 6,82 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,02 (к, 1Н), 7,67 (б, 1Н, 1=6 Гц).
Стадия 56д. 2-(6-(Метилтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 87).
К раствору соединения 0303-87 (245 мг, 65,3 ммоль) в метаноле (15 мл) прибавляли пивалоилальдегид (84,41 г, 980 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре медленно прибавляли NаВНзСN (164,14 мг, 2,612 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Экстракт концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1) и кристаллизацией (СН2С12/Е12О = 1/4) с образованием титульного соединения 87 (52 мг, 17,9%) в виде белого твердого вещества:
т.пл.: 170~170°С;
ЖХМС: 446 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,75 (к, 9Н), 1,56 (к, 1Н), 2,16 (к, 2Н), 2,43 (к, 2Н), 2,72 (к, 2Н), 4,22 (1, 2Н), 6,02 (к, 2Н), 6,25 (к, 2Н), 6,68 (к, 1Н), 6,79 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,01 (к, 1Н), 7,66 (б, 1Н, 1=5,2 Гц).
Пример 57. Получение 2-(6-метоксибензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 79).
Стадия 57а. 5-Метоксибензо[б][1,3]диоксол (соединение 0106-79).
№1ОН (1,2 г, 30 ммоль) прибавляли в раствор сезамола (2,76 г, 20 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем Ме1 (3,41 г, 24 ммоль) прибавляли в указанный выше раствор по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с образованием соединения 0106-79 (2,5 г, 82%) в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,67 (к, 3Н), 5,94 (к, 2Н), 6,33 (бб, 1Н), 6,60 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=8,4 Гц, 1Н).
Стадия 57Ь. 5-Йод-6-метоксибензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-79).
К смеси симпортера йодида натрия (ΝΙ8) (3,38 г, 15 ммоль) и соединения 0106-79 (2,28 г, 15 ммоль) в МеСN (100 мл) прибавляли трифторуксусную кислоту (ТРА) (3,42 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с образованием титульного соединения 010779 (3,3 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,74 (к, 3Н), 5,60 (к, 2Н), 6,85 (к, 1Н), 7,27 (к, 1Н).
Стадия 57с. 2-(6-Метоксибензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0205-79).
Титульное соединение 0205-79 получали (800 мг, 26%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0204 (2,0 г, 7 ммоль), соединения 0107-79 (2,33 г, 8,4 ммоль), №1О-1-Ви (672 мг, 7 ммоль), гидрата неокупроина (146 мг, 0,7 ммоль) и Си1 (133 мг, 0,7 ммоль) в сухом ДМФА (40 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0205-78 (пример 55).
ЖХМС: 437 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,70 (к, 6Н), 5,43 (к, 2Н), 5,99 (к, 2Н), 6,79 (к, 1Н), 6,84 (б, 3Н), 7,01 (к, 1Н), 7,08 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (к, 2Н), 7,69 (к, 1Н).
Стадия 57б. 2-(6-Метоксибензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-79).
Титульное соединение 0206-79 получали (570 мг, 98%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0205-79 (0,8 г, 1,83 ммоль) и СР3СООН (10 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-78 (пример 55).
ЖХМС: 317 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,74 (к, 3Н), 6,07 (к, 2Н), 6,82 (б, 2Н), 7,01 (к, 1Н), 7,10 (к, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 12,71 (Ьг, 1Н).
Стадия 57е. трет-Бутил 2-(4-амино-2-(6-метоксибензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)этилкарбамат (соединение 0305-79).
Титульное соединение 0305-79 получали (200 мг, 25%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0206-79 (570 мг, 1,8 ммоль), трет-бутил 2-бромэтилкарбамата (605 мг, 2,7 ммоль) и Ск2СО3 (997 мг, 3,1 ммоль) в ДМФА (15 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0305-87 (пример 56).
ЖХМС: 460 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (к, 9Н), 3,20 (т, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 4,21 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 5,98 (к, 2Н), 6,33 (к, 2Н), 6,72 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,89 (к, 1Н), 7,65 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
- 62 019103
Стадия 57£. 1-(2-Аминоэтил)-2-(6-метоксибензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0303-79).
Раствор соединения 0305-79 (1,0 г, 2,18 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ТЕА) (4 мл) в СН2С12 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В смеси устанавливали рН 8~9 с помощью насыщенного водного раствора Ыа2СО3 и экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой отделяли и сушили над Ыа28О4, концентрировали с получением титульного соединения 0303-79 (734 мг, 93%), которое использовали непосредственно для следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: 360 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,78 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 5,99 (8, 2Н), 6,23 (8, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 6,80 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,91 (8, 1Н), 7,66 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Стадия 57д. 2-(6-Метоксибензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 79).
К раствору соединения 0303-79 (734 мг, 2,04 ммоль) в метаноле (40 мл) прибавляли пивалоилальдегид (352 мг, 4,08 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре медленно прибавляли №1ВН3СЫ (423 мг, 6,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Экстракт концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = 50/1) и кристаллизацией (СН3С13/ЕьО = 1/4) с образованием титульного соединения 79 (151 мг, 17%) в виде желтого твердого вещества:
т.пл.: 164~167°С;
ЖХМС: 430 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,78 (8, 9Н), 2,19 (8, 2Н), 2,74 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 4,25 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,99 (8, 2Н), 6,25 (8, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 6,81 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,92 (8, 1Н), 7,68 (б, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 58. Получение 2-(6-трет-бутилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 86).
Стадия 58а. 5-трет-Бутилбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0106-86)
Водный ЫаОН (8 г, 100 ммоль, 50%) прибавляли медленно в раствор 4-трет-бутилкатехина (8,3 г, 50 ммоль) в ДМСО (100 мл) при 90°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при 90°С и затем СН212 (10 мл) прибавляли по каплям в вышеуказанный раствор. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°С и перегоняли при пониженном давлении с образованием титульного соединения 0106-86 (4 г, 45%) в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,23 (8, 9Н), 5,95 (8, 2Н), 6,80 (8, 2Н), 6,98 (8, 1Н).
Стадия 58Ь. 5-трет-Бутил-6-йодбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-86)
НЫО3 (4,5 мл) прибавляли в раствор соединения 0106-86 (8 г, 45 ммоль) в Ас2О (90 мл) при -10°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -10°С. В смеси устанавливали рН 7-8 с помощью 10% ЫаОН. Дихлорметан (200 мл) и воду (100 мл) прибавляли в вышеуказанную смесь и экстрагировали дихлорметаном 3 раза. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с образованием
5-трет-бутил-6-нитробензо[б][1,3]диоксола (9,5 г, 95%) в виде желтой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,29 (8, 9Н), 6,13 (8, 2Н), 7,16 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н).
Полученный выше 5-трет-бутил-6-нитробензо[б][1,3]диоксол (1,1 г, 5 ммоль), Ее (5,5 г, 100 ммоль) и НС1 (2 мл) прибавляли в этанол (6 мл) и воду (18 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Устанавливали рН 7-8 и смесь фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат 1-5%) с образованием 6-трет-бутилбензо[б][1,3]диоксол-5-амина (240 мг, 25%) в виде красного твердого вещества.
ЖХМС: 194 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,28 (8, 9Н), 4,46 (8, 2Н), 5,77 (8, 2Н), 6,32 (8, 1Н), 6,63 (8, 1Н).
6-трет-Бутилбензо[б][1,3]диоксол-5-амин (1,55 г, 8,03 ммоль) прибавляли в раствор Н28О4 (5,51 г, 56,22 ммоль) в МеСЫ (60 мл) и воде (60 мл) при 0°С. №1ЫО3 (0,61 г, 8,83 ммоль) затем добавляли к вышеуказанной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем раствор ΚΙ (4 г, 24,1 ммоль) в воде (60 мл) прибавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с образованием титульного соединения 0107-86 (2,2 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,44 (8, 9Н), 6,00 (8, 2Н), 7,01 (8, 1Н), 7,46 (8, 1Н).
Стадия 58с. 2-(6-трет-Бутилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0205-86)
Титульное соединение 0205-86 получали (1,8 г, 56%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0204 (2,0 г, 7 ммоль), соединения 0107-86 (2,13 г, 7 ммоль), №1О-1-Ви (672 мг, 7 ммоль), гидрата неокупроина (146 мг, 0,7 ммоль) и Си1 (133 мг, 0,7 ммоль) в сухом ДМФА (40 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0205-78 (пример 55).
ЖХМС: 463 [М+1]+;
- 63 019103
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,41 (8, 9Н), 3,71 (8, 3Н), 5,43 (8, 2Н), 6,01 (8, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 6,88 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (8, 1Н), 7,13 (т, 3Н), 7,55 (8, 2Н), 7,70 (8, 1Н).
Стадия 58й. 2-(6-трет-Бутилбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 0206-86).
Титульное соединение 0206-86 получали (1,3 г, 98%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0205-86 (1,8 г, 3,9 ммоль) и СР3СООН (20 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0206-78 (пример 55).
ЖХМС: 343 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,43 (8, 9Н), 6,08 (8, 2Н), 6,91 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,10 (й, 1Н), 7,59 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,40 (8, 2Н), 13,11 (8, 1Н).
Стадия 58е. трет-Бутил 2-(4-амино-2-(6-трет-бутилбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)этилкарбамат (соединение 0305-86).
Титульное соединение 0305-86 получали (440 мг, 24%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0206-86 (1,3 г, 3,8 ммоль), трет-бутил 2-бромэтилкарбамата (1,3 г, 5,7 ммоль) и С82СО3 (2,1 г, 6,5 ммоль) в ДМФА (40 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0305-87 (пример 56).
ЖХМС: 486 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,27 (8, 9Н), 1,50 (8, 9Н), 3,25 (й, 2Н), 4,20 (8, 2Н), 5,98 (8, 2Н), 6,32 (8, 2Н), 6,67 (8, 1Н), 6,75 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,67 (й, 1=5,2 Гц, 1Н).
Стадия 58ί. 1-(2-Аминоэтил)-2-(6-трет-бутилбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 0303-86).
Титульное соединение 0303-86 получали (349 мг, 95%) из соединения 0305-86 (445 г, 0,92 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ΤΡΑ) (4 мл) в СН2С12 (50 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 0303-79 (пример 57).
ЖХМС: 386 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,50 (8, 9Н), 2,78 (ί, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (8, 2Н), 4,10 (ί, 1=6,4 Гц, 3Н), 5,98 (8, 2Н), 6,20 (8, 2Н), 6,57 (8, 1Н), 6,84 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,69 (й, 1=6,0 Гц, 1Н).
Стадия 58д. 2-(6-трет-Бутилбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 86).
Титульное соединение 86 получали (190 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества из соединения 0303-86 (349 мг, 0,9 ммоль), пивалоилальдегида (156 мг, 1,8 ммоль) и NаВН3СN (226 мг, 3,6 ммоль) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 79 (пример 57):
т.пл.: 142~148°С;
ЖХМС: 456 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,77 (8, 9Н), 1,52 (8, 9Н), 2,18 (8, 2Н), 2,76 (ί, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,22 (ί, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,97 (8, 2Н), 6,34 (8, 2Н), 6,51 (8, 1Н), 6,84 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,70 (й, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 59. Получение 1-(2-(неопентиламино)этил)-2-(6-винилбензо[й][1,3]диоксол-5-илтио)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 84).
Стадия 59а. 2,4-Дигидрокси-3-нитропиридин (соединение 0108).
Дымящую НNО3 (90 мл) прибавляли к перемешиваемому раствору 2,4-дигидроксипиридина (0601) (100 г, 0,9 моль) в конц. Н28О4 (300 мл) при 0°С. После 45 мин раствор выливали в колотый лед и смесь охлаждали в холодильнике. Полученный осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили с образованием титульного соединения 0108 (135 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС: 157 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,05 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,47 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 11,91 (8, 1Н), 12,47 (8, 1Н).
Стадия 59Ь. 2,4-Дихлор-3-нитропиридин (соединение 0109).
Соединение 0108 (10 г, 64 ммоль) растворяли в РОС13 (70 мл) и нагревали в течение ночи при 85°С. Избыток РОС13 упаривали при атмосферном давлении. Остаток нейтрализовали (рН 7) насыщенным NаНСО3. Осадок отфильтровывали и сушили с образованием титульного соединения 0109 (9,95 г, 80,5%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СИС13): δ 7,47 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,44 (й, 1=5,1 Гц, 1Н).
Стадия 59с. трет-Бутил 2-(2-хлор-3-нитропиридин-4-иламино)этилкарбамат (соединение 0602-84).
Смесь соединения 0109 (55 г, 0,285 моль), трет-бутил №(2-аминоэтил)карбамата (59,3 г, 0,37 моль) и Εί3Ν (43,2 г, 0,427 моль) в ДМФА (450 мл) нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2,5 ч. ДМФА удаляли при пониженном давлении и осадок выливали в раствор соли, экстрагировали ЕЮАс, сушили и концентрировали. Осадок затем перекристаллизовывали в ЕЮН-воде с образованием титульного соединения 0602-84 (65 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: 317 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,36 (8, 9Н), 3,10 (ф 2Н, ^=8,0 Гц, 12=16 Гц), 3,30 (ф 2Н, ^=8,0 Гц, 12=16 Гц), 6,98 (й, 2Н, 1=8 Гц), 7,38 (ί, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,04 (й, 1Н, 1=8,0 Гц).
- 64 019103
Стадия 59б. трет-Бутил 2-(3-амино-2-хлорпиридин-4-иламино)этилкарбамат (соединение 0603-84).
Смесь соединения 0602-84 (70 г, 0,221 моль), железную пыль (62 г, 1,105 моль) и Ее8О4 7Н2О (18,5 г, 66 ммоль) в насыщенном водном растворе ΝΉ4Ο (750 мл) и МеОН (1400 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакцию затем фильтровали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали и осадок растворяли в дихлорметане. Дихлорметановый раствор промывали водой и концентрировали с образованием титульного соединения 0603-84 (55 г, 87%) в виде красного твердого вещества.
ЖХМС: 287 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,37 (8, 9Н), 3,13 (т, 4Н), 4,69 (8, 2Н), 5,76 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,45 (б, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,92 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,41 (б, 1Н, 1=5,2 Гц).
Стадия 59е. трет-Бутил 2-(4-хлор-2-тиоксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)этилкарбамат (соединение 604-84).
Смесь соединения 0603-84 (55 г, 0,192 моль), КОН (54 г, 0,959 моль), С82 (73 г, 0,959 моль) в Е1ОН (500 мл) и Н2О (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 85°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. В смеси устанавливали рН 7 с помощью АсОН, фильтровали с образованием титульного соединения 604-84 (54,5 г, 87%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: 329 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,20 (8, 9Н), 3,33 (8, 2Н), 4,24 (1, 2Н, 1=4,8 Гц), 6,89 (1, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,33 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,14 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 13,59 (8, 1Н).
Стадия 59£. 1-(2-Аминоэтил)-4-хлор-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион, соль (соединение 060584).
Смесь соединения 0604-84 (63,8 г, 0,194 моль) и трифторуксусной кислоты (ТЕА) (150 мл, 1,94 моль) в дихлорметане (750 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Растворитель удаляли и сушили с образованием титульного соединения 0605-84 (163 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали прямо на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: 229 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,27 (ф 2Н, ^=5,2 Гц, 12=11,2 Гц), 4,47 (1, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,92 (8, 2Н), 8,20 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 12,22 (8, 2Н), 13,78 (8, 1Н).
Стадия 59д. 4-Хлор-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 0606-84).
Суспензию соединения 0605-84 (163 г, 0,194 моль) в МеОН (1300 мл) доводили до рН 8 с помощью ΝΕ13 (100 мл) на ледяной бане. Затем пивалоилальдегид (33,4 г, 0,388 моль) прибавляли в смесь и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Прибавляли в смесь NаΒН3СN (48,76 г, 0,776 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали с образованием титульного соединения 0606-84 (38,6 г, общий выход после двух стадий: 67%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: 299 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,79 (8, Н), 2,36 (8, 2Н), 2,95 (1, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,32 (1, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,49 (б, 1Н, 1=5,6 Гц), 8,07 (б, 1Н, 1=5,6 Гц).
Стадия 5911. 4-Амино-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-тион (соединение 0607-84).
Смесь соединения 0606-84 (11,4 г, 38,2 ммоль) и амида натрия (30 г, 769 ммоль) в 400 мл жидкого аммиака перемешивали при 25°С в течение 24 ч в автоклаве. Аммиак улетучивался до открытия автоклава. Воду прибавляли осторожно до тех пор, пока все твердое вещество не было растворено. В этом растворе устанавливали рН 7 с помощью уксусной кислоты и фильтровали с получением титульного соединения 0607-84 (9 г, 84%) в виде серого твердого вещества.
ЖХМС: 280 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,792 (8, 9Н), 2,27 (8, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 6,06 (8, 2Н), 6,77 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н).
Стадия 591. 5-Йод-6-винилбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-84).
К раствору 3,4-(метилендиокси)бензилового спирта (1,8 г, 12 ммоль) и СЕ3СООАд (3,434 г, 15,5 ммоль) в сухом СНС13 (55 мл) при -5°С порциями прибавляли 12 (3,9 г, 15,5 ммоль). Полученную желтую смесь выдерживали при -5°С в течение 5 мин, затем фильтровали. Фильтрат промывали 20% №ь82О3. сушили и упаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением (6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метанола (1,8 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: 279 [М+1]+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,31 (б, 2Н, 1=4,2 Гц), 5,40 (1, 1Н, 1=4,2 Гц), 6,03 (8, 2Н), 7,03 (8, 1Н), 7,34 (8, 2Н).
(6-Йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метанол (2,7 г, 9,7 ммоль) в сухом СН2С12 прибавляли по каплям к осажденному карбонату кальция (РСС) (3,1 г, 14,6 ммоль) в сухом СН2С12 при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После реакции сырой продукт очищали коло
- 65 019103 ночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением 6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5карбальдегида (2 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: 277 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,20 (к, 2Н), 7,28 (к, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 9,79 (к, 1Н).
К смеси РРй3СН31 (5,5 г, 13,5 ммоль) в сухом ТГФ прибавляли Ι-ΕιιΟΚ (1,7 г, 14,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученное выше соединение
6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-карбальдегид в ТГФ затем добавляли к реакционной смеси по каплям. После реакции сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением титульного соединения 0107-84 (2,65 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: 275 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,24 (б, 1Н, 1=10,8 Гц), 5,65 (б, 1Н, 1=17,1 Гц), 6,07 (к, 2Н), 6,73 (т, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 7,39 (к, 1Н).
Стадия 59_]. 1-(2-(Неопентиламино)этил)-2-(6-винилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 84).
Смесь 0607-84 (100 мг, 0,36 ммоль), 0107-84 (118 мг, 0,43 ммоль), гидрата неокупроина (7,5 мг, 0,036 ммоль), Си1 (6,8 мг, 0,036 ммоль) и NаΟ-ΐ-Ви (52 мг, 0,54 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С (масляная баня) в атмосфере азота. Растворитель выливали в воду, смесь затем экстрагировали этилацетатом. Растворители удаляли и сырой продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ТЬС) (СΗ2С12/МеΟΗ = 20/1) с получением титульного соединения 84 (32 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества:
т.пл.: 175~178°С;
ЖХМС: 547 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,77 (к, 9Н), 2,18 (к, 2Н), 2,72 (!, 2Н, 1=4,5 Гц), 4,21 (!, 2Н, 1=4,8 Гц), 5,31 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,77 (б, 1Н, 1=13,5 Гц), 6,05 (к, 2Н), 6,28 (к, 2Н), 6,81 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,32 (к, 1Н), 7,67 (б, 1Н, 1=4,5 Гц).
Пример 60. Получение 6-(4-амино-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2илтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-карбонитрила (соединение 89).
Стадия 60а. 6-Йодбензо[б][1,3]диоксол-5-карбонитрил (соединение 0107-89).
Смесь 5,6-дийодбензо[1,3]диоксола (1 г, 2,7 ммоль) и СиСN (240 мг, 2,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали и в фильтрат прибавляли воду. Полученное коричневое твердое вещество отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением титульного соединения 107-89 (450 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: 274 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,20 (к, 2Н), 7,48 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н).
Стадия 60Ь. 6-(4-Амино-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2илтио)бензо[б][1,3]диоксол-5-карбонитрил (соединение 89).
Титульное соединение 89 получали (26 мг, 11,4%) в виде желтого твердого вещества из соединения 0607-84 (150 мг, 0,54 ммоль), 0107-89 (176 мг, 0,64 ммоль), гидрата неокупроина (11,2 мг, 0,054 ммоль), Си1 (10,2 мг, 0,054 ммоль) и NаΟ-ΐ-Ви (77 мг, 0,81 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 84 (пример 59):
т.пл.: 126~130°С;
ЖХМС: 425 [М+1]+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (к, 9Н), 2,20 (к, 2Н), 2,79 (!, 2Н, 1=4,8 Гц), 4,27 (!, 2Н, 1=4,5 Гц), 6,18 (к, 2Н), 6,31 (к, 2Н), 6,83 (б, 1Н, 1=4,5 Гц), 6,99 (к, 1Н), 7,53 (к, 1Н), 7,68 (к, 1Н).
Пример 61. Получение 2-(6-йод-2,2-диметилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 101).
Стадия 61а. 5,6-Дийод-2,2-диметилбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-101).
Смесь катехина (10 г, 91 ммоль), 2,2-диметоксипропанона (8,6 г, 82,6 ммоль) и пара-ТЮН (33 мг, 0,17 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и NаΗСΟз прибавляли для нейтрализации смеси. Растворитель удаляли и осадок очищали с помощью перегонки при пониженном давлении при 36°С с получением 2,2-диметилбензо[б][1,3]диоксола (2,34 г, 17%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СОС13-б6): δ 1,69 (к, 6Н), 6,78 (т, 4Н).
К раствору соединения 2,2-диметилбензо[б][1,3]диоксол (2,34 г, 15,6 ммоль) в МеСN (80 мл) прибавляли симпортер йодида натрия (ΝΙ8) (10,5 г, 46,8 ммоль), а затем трифторуксусную кислоту (ТЕА) (3,56 г, 31,2 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с образованием титульного соединения 0107-101 (5,6 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13-б6): δ 1,58 (к, 6Н), 7,15 (к, 2Н).
- 66 019103
Стадия 61Ь. 2-(6-Йод-2,2-диметилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 101).
Титульное соединение 101 получали (31 мг, 10%) в виде белого твердого вещества из соединения 0607-84 (200 мг, 0,72 ммоль), 0107-101 (431 мг, 1,07 ммоль), гидрата неокупроина (15 мг, 0,072 ммоль), Си! (14 мг, 0,072 ммоль) и №О-!-Ви (69 мг, 0,72 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 84 (пример 59):
т.пл.: 214-216°С;
ЖХМС: 554 [М+1]+;
'|! ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (к, 9Н), 1,60 (к, 6Н), 2,16 (к, 2Н), 2,73 (!, 2Н, 1=5,6 Гц), 4,24 (!, 2Н, 1=5,6 Гц), 6,36 (к, 2Н), 6,51 (к, 1Н), 6,84 (б, 2Н, 1=5,2 Гц), 7,38 (к, 1Н), 7,70 (б, 1Н, 1=5,2 Гц).
Пример 62. Получение 1-(2-(неопентиламино)этил)-2-(6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 113).
Стадия 62а. 5-Йод-6-нитробензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-113).
1,3-Бензодиоксол (10,0 г, 82 ммоль) прибавляли по каплям к раствору конц. ΗNΟз (65-68%, 18 г) в Н2О (39 г) при 60-65°С. Смесь затем нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед/воду, фильтровали с образованием соединения 5-нитробензо[б][1,3]диоксол (12,0 г, 87%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: 168 [М+1]+;
'|! ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,27 (к, 2Н), 7,12 (б, 1Н, 1=12 Гц), 7,76 (б, 1Н, 3,2 Гц), 7,91 (бб, 1Н, к=12 Гц, 12=3,2 Гц).
Соединение 5-нитробензо[б][1,3]диоксол (5,0 г, 30 ммоль) прибавляли одной порцией в раствор дымящей ΗNΟз и конц. ΗNΟз ДО/У=1/1, 120 мл) при температуре от -10 до -5°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при этой температуре и выливали в лед/воду, фильтровали с получением соединения 5,6-динитробензо[б][1,3]диоксол (7,0 г, количественный) в виде желтого твердого вещества. Соединение использовали прямо без очистки.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,39 (к, 2Н), 7,86 (к, 2Н).
Соединение 5,6-динитробензо[б][1,3]диоксол (6,0 г, 28,3 ммоль) прибавляли к перемешиваемой ледяной уксусной кислоте (120 мл) в атмосфере Ν2. После того как смесь нагревали до кипения, источник тепла удаляли и добавляли порошок железа (4,75 г) при энергичном перемешивании. Возникало быстрое спонтанное кипение, смесь темнела и экзотермическая реакция затухала (~2-5 мин). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин и выливали в лед/воду. Оранжево-красный продукт выделяли с помощью фильтрования, растворяли в ледяной уксусной кислоте и раствор фильтровали в горячем виде. Фильтрат выливали в лед/холодную воду. Оранжево-красный твердый продукт выделяли с помощью фильтрования и сушили с образованием соединения 6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-амин (4,35 г, 84%).
ЖХМС: 183 [М+1]+;
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,06 (к, 2Н), 6,51 (к, 1Н), 7,36 (к, 1Н), 7,73 (к, 2Н).
Суспензию соединения 6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-амин (2,65 г, 14,6 ммоль) в конц. НС1 (15 мл) и воде (5 мл) нагревали в паровой бане в течение 5 мин и затем охлаждали до 5°С при перемешивании. Раствор нитрита натрия (1,0 г, 14,4 ммоль) в воде (15 мл) прибавляли до тех пор, пока все твердое вещество не растворилось. Раствор перемешивали в течение дополнительных 5 мин и раствор йодида калия (2,4 г, 14,5 ммоль) в воде, затем быстро добавляли при энергичном перемешивании при 5°С. Смесь фильтровали и осадок растворяли в дихлорметане, сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир = 1/10) с образованием титульного соединения 0107-113 (1,6 г, 38%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,24 (к, 2Н), 7,64 (к, 1Н), 7,67 (к, 1Н).
Стадия 62Ь. 1-(2-(Неопентиламино)этил)-2-(6-нитробензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 113).
Титульное соединение 113 получали (40 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества из соединения 0607-84 (100 мг, 0,358 ммоль), 0107-113 (137 мг, 0,466 ммоль), неокупроина (8 мг, 0,036 ммоль), СШ (7 мг, 0,036 ммоль) и №1О-!-Ви (52 мг, 0,537 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 84 (пример 59):
т.пл.: 111~114°С;
ЖХМС: 445 [М+1]+, '|! ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,72 (к, Н), 1,61 (к, 1Н), 2,12 (к, 2Н), 2,74 (!, 2Н, 1=5,2 Гц), 4,21 ( !, 2Н, 1=5,2 Гц), 6,16 (к, 1Н), 6,18 (к, 2Н), 6,49 (к, 2Н), 6,85 (б, 1Н, 1=6,4 Гц), 7,73 (б, 1Н, 1=6,4 Гц), 7,85 (к, 1Н).
Пример 63. Получение 2-(6-(диметиламино)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 111).
Стадия 63а. 6-ЙодДО№диметилбензо[б][1,3]диоксол-5-амин (соединение 0107-111).
К раствору 3,4-(метилендиокси)анилина (8 г, 58,3 ммоль) в АсОН (120 мл) прибавляли Ас2О (48 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. После реакции смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСΟз и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом с образованием
- 67 019103 №(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамида (10 г, 95%).
ЖХМС: 180 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,0 (8, 3Н), 5,96 (8, 2Н), 6,82 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,91 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,30 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 9,84 (8, 1Н).
1,0 М раствор монохлорида йода в хлористом метилене (72,6 мл) прибавляли по каплям в раствор №(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамида (10 г, 55,8 ммоль) в хлористом метилене (66 мл) и уксусной кислоте (11 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи и затем промывали насыщенным тиосульфатом натрия (2x150 мл) и раствором соли (150 мл). Раствор хлористого метилена сушили (Мд8О4) и упаривали и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/петролейный эфир 20/1) с получением №(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамида (3,7 г, 22%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: 306 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,00 (8, 3Н), 6,06 (8, 2Н), 6,95 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 9,34 (8, 1Н).
Раствор №(6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,656 ммоль) и №ЮН (1,31 г, 32,8 ммоль) в этаноле (26 мл) и воде (6 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток делили между хлористым метиленом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали водой (2x100 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали в вакууме с образованием 6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-амина (170 мг, 98%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС: 264 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,88 (8, 2Н), 5,87 (8, 2Н), 6,47 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н).
К раствору 6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-амина (1 г, 3,8 ммоль) и параформальдегида (1,14 г, 38 ммоль) в метаноле (10 мл) прибавляли NаΒНзСN (2,39 г, 38 ммоль) медленно, при перемешивании. Смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. Воду (100 мл) прибавляли и экстрагировали хлористым метиленом (100 мл). Органический слой промывали раствором соли (100 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали в вакууме с образованием сырого продукта титульного соединения 0107-111 (1,16 г) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: 292 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,56 (8, 6Н), 6,02 (8, 2Н), 6,96 (8, 1Н), 7,32 (8, 1Н).
Стадия 63Ь. 2-(6-(Диметиламино)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 111).
Титульное соединение 111 получали (20 мг, 6,6%) в виде коричневого твердого вещества из соединения 0607-84 (190 мг, 0,68 ммоль), 0107-111 (200 мг, 0,68 ммоль), гидрата неокупроина (14 мг, 0,068 ммоль), Си1 (12 мг, 0,068 ммоль) и №О4-Ви (66 мг, 0,068 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 84 (пример 59).
ЖХМС: 443 [М+1]+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,748 (8, 9Н), 2,16 (8, 2Н), 2,63 (8, 6Н), 2,74 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,21 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 5,94 (8, 2Н), 6,16 (8, 1Н), 6,38 (8, 2Н), 6,84 (б, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,01 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н, 1=5,6 Гц).
Пример 64. Получение 2-(6-((диметиламино)метил)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 115).
Стадия 64а. Соединение №((6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)ацетамид (соединение 0107115).
К раствору 3,4-метилендиоксибензиламина (10 г, 66,2 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) прибавляли уксусный ангидрид (15,27 г, 150 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Затем рН смеси доводили до 7 с помощью 10% №ЮН. Смесь отфильтровывали с получением твердого вещества, которое промывали водой и сушили в вакууме с образованием №(бензо[б][1,3]диоксол-5илметил)ацетамида в виде белого твердого вещества (9,24 г, 77%).
ЖХМС: 194 [М+1]+;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,84 (8, 3Н), 4,12 (б, 2Н, 1=6,4 Гц), 5,98 (8, 2Н), 6,71 (т, 2Н), 6,83 (т, 2Н), 8,28 (8, 1Н).
№(Бензо[б][1,3]диоксол-5-илметил)ацетамид (9,24 г, 47,9 ммоль) прибавляли к 1,0 М раствору монохлорида йода в хлористом метилене (80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем смесь выливали в 10% №282О3 и перемешивали до тех пор, пока красная окраска не обесцвечивалась. Затем ее экстрагировали СН2С12 и органический слой промывали водой и раствором соли, сушили и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией (мобильная фаза: петролейный эфир/хлористый метилен = 1/19) с образованием соединения №((6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)ацетамид в виде белого твердого вещества (5,82 г, 38%).
ЖХМС: 320 [М+1]+;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,89 (8, 3Н), 4,11 (б, 2Н, 1=6,0 Гц), 6,04 (8, 2Н), 7,07 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 8,28 (ΐ, 1Н, 1=6,0 Гц).
- 68 019103 №((6-Йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)ацетамид (2,4 г, 7,5 ммоль) прибавляли к метанольному раствору хлористо-водородной кислоты (4 Ν) (60 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли и осадок растворяли в воде, доводили до рН 7 с помощью 10% NаНСΟз, фильтровали с получением (6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метанамина в виде желтого твердого вещества (1,76 г, 85%).
ЖХМС: 278 [М+1]+;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,88 (к, 2Н), 3,57 (к, 2Н), 6,02 (к, 2Н), 7,13 (к, 1Н), 7,33 (к, 1Н).
Смесь (6-йодбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метанамина (1,76 г, 6,35 ммоль), NаΒНзСN (4,00 г, 63,5 ммоль) и формальдегида (1,9 г, 63,5 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и осадок растворяли в СН2С12, промывали водой и раствором соли, сушили и концентрировали с образованием титульного соединения 0107-115 в виде желтого масла (700 мг, 36%).
ЖХМС: 306 [М+1]+.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,15 (к, 6Н), 3,29 (к, 2Н), 6,02 (к, 2Н), 6,95 (к, 1Н), 7,33 (к, 1Н).
Стадия 64Ь. 2-(6-((Диметиламино)метил)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (соединение 115).
Титульное соединение 115 получали (27 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества из соединения 0607-84 (100 мг, 0,358 ммоль), 0107-115 (120 мг, 0,394 ммоль), Си1 (7 мг, 0,0358 ммоль), 1-ВиО№1 (34 мг, 0,0358 ммоль), неокупроина (8 мг, 0,0358 ммоль) и ДМФА (3 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 84 (пример 59):
т.пл.: 81~86°С;
ЖХМС: 457,2 [М+1]+;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,77 (к, 9Н), 2,16 (к, 8Н), 2,70 (т, 2Н), 3,48 (к, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 6,00 (к, 2Н), 6,28 (т, 2Н), 6,64 (к, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 7,68 (т, 1Н).
Пример 65. Получение 2-(6-этилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (соединение 85).
Стадия 65а. 5-Этил-6-йодбензо[б][1,3]диоксол (соединение 0107-85).
1-ВиОК (7,77 г, 69,3 ммоль) прибавляли порциями к суспензии соединения метилтрифенилфосфонийиодид (28,0 г, 68,3 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) в течение 10 мин при 0°С. Полученную желтую суспензию перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. Раствор пиперонала (8,0 г, 53,3 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) прибавляли по каплям к вышеуказанной суспензии и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир) с образованием соединения 5-винилбензо[б][1,3]диоксол (7,4 г, 94%) в виде бесцветной жидкости.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,09 (б, 1Н, 1=11,2 Гц), 5,68 (б, 1Н, 1=18 Гц), 6,00 (к, 2Н), 6,63 (1, 1Н, 11=11,2 Гц, 12=18 Гц), 6,85 (т, 2Н), 7,11 (к, 1Н).
Смесь 5-винилбензо[б][1,3]диоксола (6,0 г, 40,5 ммоль) и 10% Рб/С (840 мг) в МеОН (50 мл) гидрогенизировали в течение 8 ч при 10 атм. Затем Рб/С отфильтровывали и МеОН удаляли с образованием соединения 5-этилбензо[б][1,3]диоксол (3,0 г, 50%) в виде бесцветной жидкости.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,11 (1, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,50 (ф 2Н, 11=7,2 Гц, 12=16 Гц), 5,93 (к, 2Н), 6,64 (б, 1Н, 1=8 Гц), 6,77 (т, 2Н).
Смесь соединения 5-этилбензо[б][1,3]диоксол (3,0 г, 20 ммоль), симпортера йодида натрия (ΝΙδ) (6,0 г, 22 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ΤΡΑ) (2,3 г, 20 ммоль) в 30 мл СН3С№ перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Насыщенный раствор №ь82О3 затем прибавляли по каплям в смесь до тех пор, пока окраска не обесцвечивалась. Ο4^Ν отгоняли в вакууме и смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением титульного соединения 0107-85 (5,3 г, 96%) в виде желтого твердого вещества.
СС-Μδ 276 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,06 (1, 3Н, 1=7,6 Гц ), 2,57 (ф 2Н, 1=7,6 Гц ), 6,00 (к, 2Н), 6,93 (к, 1Н), 7,30 (к, 1Н).
Стадия 65Ь. 2-(6-Этилбензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-1-(2-(неопентиламино)этил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин (соединение 85).
Титульное соединение 85 получали (40 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества из соединения 0607-84 (100 мг, 0,358 ммоль), 0107-85 (127 мг, 0,466 ммоль), неокупроина (8 мг, 0,0358 ммоль), Си1 (7 мг, 0,036 ммоль) и 1-ВиО№1 (52 мг, 0,537 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) с использованием методики, подобной той, что была описана для соединения 84 (пример 59):
т.пл.: 145~147°С;
ЖХМС: 428 [М+1]+;
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,79 (к, 9Н), 1,14 (1, 3Н, 1=7,2 Гц ), 1,65 (Ьк, 1Н), 2,18 (к, 2Н), 2,75 (1, 2Н, 1=5,6 Гц ), 2,78 (ф 2Н, 1=7,6 Гц), 4,23 (1, 2Н, 1=6,0 Гц ), 6,01 (к, 2Н), 6,21 (к, 2Н), 6,72 (к, 1Н), 6,82 (б, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,96 (к, 1Н), 7,69 (б, 1Н, 1=5,2 Гц).
- 69 019103
Биологические испытания.
Как утверждалось здесь ранее, производные, определенные в данном изобретении, имеют антипролифертивную активность. Эти свойства могут быть оценены, например, при использовании одной или более процедур, изложенных ниже.
(a) Испытание ш νίΙΐΌ, которое определяет способность испытуемого соединения ингибировать активность шаперона Нкр90.
Испытание шаперона Нкр90 было выполнено для измерения способности белка Н8Р90 осуществлять рефолдинг денатурированного нагреванием белка люциферазы. Сначала Н8Р90 инкубировали с различными концентрациями испытуемых соединений в буфере денатурации (25 ммоль Трис, рН 7,5, 8 ммоль Мд8О4, 0,01% бычьего гамма-глобулина и 10% глицерина) при комнатной температуре в течение 30 мин. Белок люциферазы прибавляли к денатурирующей смеси и инкубировали при 50°С в течение 8 мин. Конечные концентрации Н8Р90 и люциферазы в денатурирующей смеси составляли 0,375 и 0,125 мкм соответственно. Образец 5 мкл денатурированной смеси разводили в 25 мкл буфера ренатурирации (25 ммоль Трис, рН 7,5, 8 ммоль Мд8О4, 0,01% бычьего гамма-глобулина и 10% глицерина, 0,5 ммоль АТР, 2 ммоль ЭТТ, 5 ммоль КС1, 0,3 мкм Н8Р70 и 0,15 мкм Н8Р40). Реакцию ренатурирации инкубировали при комнатной температуре в течение 150 мин, а затем 10 мкл денатурированного образца разводили в 90 мкл реагента люциферина (Ьис111е, Регк1пЕ1тег ЫГе 8с1епсе). Смесь инкубировали в темноте в течение 5 мин перед считыванием люминесцентного сигнала на ТорСоип! планшет-ридере (Регк1пЕ1тег ЫГе 8с1епсе).
(b) Анализ конкурентного связывания Н8Р90 (флуоресцентная поляризация).
СМ, меченный флуоресцеином изотиоцианатом (ФИТЦ, Р1ТС) покупали в 1пу1уоСеп (ап(-Гд1-1). Взаимодействие между Н8Р90 и меченым СМ образует основу флуоресцентно-поляризационных испытаний. Свободный и легкоподвижный СМ, меченный ФИТЦ, излучает свет, рандомный по отношению к плоскости поляризации возбужденного света, что приводит к более низкому значению степени поляризации (тР). Если СМ присоединен к Н8Р90, подвижность комплекса слабее, и излучаемый свет является поляризованным, что приводит к более высокому значению тР. Этот анализ конкурентного связывания выполняли в 96-луночном планшете и в каждом испытании содержалось 10 и 50 нМ меченого СМ и очищенного белка Н8Р90 (Аккау Иеадп, 8РР-776Р) соответственно. Буфер для испытаний содержал 20 ммоль НЕРЕ8 (рН 7,3), 50 ммоль КС1, 1 ммоль ЭТТ, 50 ммоль МдС12, 20 ммоль №2МоО4, 0,01% ΝΈ40 с 0,1 мг/мл бычьего гамма-глобулина. Соединения разводили в ДМСО и добавляли к конечному образцу перед тем, как величину тР, меченного СМ с концентрацией от 20 ммоль до 2 нмоль, определяли с помощью ВюТек 8тегду II с субтракцией фона через 24 ч инкубирования при 4°С.
В табл. В приведены соединения, представляющие изобретение и их активности в испытаниях с Н8Р90. В этих испытаниях использовали следующую классификацию 1С50: 1>10 мкМ, 10 мкМ>11>1 мкМ, 1 мкМ>111>0,1 мкМ и 1У<0,1 мкМ.
- 70 019103
Таблица В
Было показано, что соединение, представляющее изобретение, имеет благоприятный профиль фармакологической кинетики (ФК) и высокую степень проникновения в мозг вследствие систематического введения. В модели (МАО (Ве11оуайе, Т. Аппи. Кеу. №иго8ск, 2006, 29, 539-563) было показано, что единичная внутривенная (ΐν) доза 10 мг/кг соединения для крыс значительно снижает общий объем инфарк
- 71 019103 та мозга приблизительно на 33% за 4 ч после 1МСАО.
В патентной и научной литературе, на которую ссылаются здесь, установлены сведения, которые доступны лицам, квалифицированным в данной области. Все патенты США и опубликованные или неопубликованные патентные заявки США, цитируемые здесь, включены в качестве ссылок. Все опубликованные зарубежные патенты и патентные заявки, цитируемые здесь, тем самым, включены в качестве ссылок. Все другие опубликованные ссылки, документы, рукописи и научная литература, цитируемые здесь, тем самым, включены в качестве ссылок.
Поскольку это изобретение было конкретно продемонстрировано и описано со ссылками на его предпочтительные воплощения, лицам, квалифицированным в данной области, будет понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны в нем, не выходя за рамки объема изобретения, охватываемого приложенной формулой изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, где и является Ν;
    представляет собой водород;
    X представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2;
    Υ представляет собой, независимо, водород или галоген;
    Ζ представляет собой амино;
    представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
    V представляет собой водород; прямой или разветвленный, замещенный или незамещенный (С1-С8)алкил; замещенный или незамещенный (С1-С8)алкенил; замещенный или незамещенный (С1-С8)алкинил, в котором одна или более метиленовых групп может быть прервана или закончена с помощью О, 8, 8(О), 8О2, Ν(Κ8) или С(О); где К8 представляет собой водород, ацил, (С1-С4)алифатику или замещенную (С1-С4)алифатику;
    при условии, что термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе по типу боковых заместителей или могут быть конденсированными;
    термин гетероарил означает 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, или содержащую атом кислорода, или содержащую атом серы, или содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота;
    термин алифатика означает прямоцепную, разветвленную или циклическую группу, содержащую углерод между 1 и 4 атомами углерода и водород;
    термин алкил означает линейную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;
    термин алкенил означает линейную или разветвленную группу, имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин алкинил означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин замещенный относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом, выбранным из гало, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, тиола, алкилтио, оксо, тиокси, арилтио, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, арилсульфонилалкила, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, галоалкила, амино, трифторметила, циано, нитро, алкила мино, ариламино, алкиламиноалкила, ариламиноалкила, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонилалкила, ацила, аралкоксикарбонила, карбоновой кислоты, сульфокислоты, сульфонила, фосфокислоты, арила, гетероарила, гетероцикла и алифатики.
  2. 2. Соединение формулы (II)
    - 72 019103 или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемле мые соли и их сольваты, где Х2 и Х5 независимо представляют собой СН;
    К21-К23 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, замещенной гидроксильной группы, тиола, замещенного тиола, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкенила, замещенного (С1-С4)алкенила, (С1-С4)алкинила, замещенного (С1-С4)алкинила, СР3, NΟ2, СН арила, замещенного арила; или
    К22 и К23 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное конденсированное 5- или 6-членное кольцо, при необходимости замещенное 0-3 гетероатомами;
    М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    М2 отсутствует или представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Ν(Κ8) или С=О;
    М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 8О, 8О2 или Ν(Κ8);
    М4 представляет собой водород, галоген, СН, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, СР3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    К8 представляет собой водород, ацил, (С1-С4)алифатику или замещенную (С1-С4)алифатику;
    X представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2;
    Υ представляет собой, независимо, водород или галоген;
    Ζ представляет собой амино;
    при условии, что термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе по типу боковых заместителей или могут быть конденсированными;
    термин гетероарил означает 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, или содержащую атом кислорода, или содержащую атом серы, или содержащую 1-2 атома кислорода и 1- 3 атома азота;
    термин алифатика означает прямоцепную, разветвленную или циклическую группу, содержащую углерод между 1 и 4 атомами углерода и водород;
    термин алкил означает линейную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;
    термин алкенил означает линейную или разветвленную группу, имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин алкинил означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин замещенный относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом, выбранным из гало, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, тиола, алкилтио, оксо, тиокси, арилтио, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, арилсульфонилалкила, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, галоалкила, амино, трифторметила, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкила, ариламиноалкила, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонилалкила, ацила, аралкоксикарбонила, карбоновой кислоты, сульфокислоты, сульфонила, фосфокислоты, арила, гетероарила, гетероцикла и алифатики.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (III)
    IVI м2—м3—М4 или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, где Х1-Х5 независимо представляют собой N или СК21,
    К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, (С1-С5)алкила, замещенного (С1-С5)алкила, (С1-С5)алкенила, замещенного (С1-С5)алкенила, замещенного или незамещенного алкокси, НО2, замещенного карбонила, арила, замещенного арила;
    - 73 019103
    М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    М2 отсутствует или представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Ν(^) или С=О;
    М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 8О, 8О2 или ^К8);
    М4 представляет собой водород, галоген, ΟΝ, Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, СЕ3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    К8, X, Υ и Ζ являются такими, как определено ранее.
  4. 4. Соединение формулы (IV)
    1УЬ М2 М3 М4 или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, где Х2 и Х5 независимо представляют собой СН;
    К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, (С1-С5)алкила, замещенного (С1-С5)алкила, (С1-С5)алкенила, замещенного (С1-С5)алкенила, (С1-С5)алкинила, замещенного (С1-С5)алкинила, NΟ2, СН Ν3, замещенной карбонильной группы, арила, замещенного арила;
    Су является насыщенным или ненасыщенным конденсированным 5-8-членным кольцом, при необходимости замещенным 0-3 гетероатомами;
    М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкнл, С2-С6-алкенил, С2-Сб-алкинил;
    М2 отсутствует или представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Н(К8) или С=О;
    М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 8О, 8О2 или Н(К8);
    М4 представляет собой водород, галоген, СН, Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    К8 представляет собой водород, ацил, (С1-С4)алифатику или замещенную (С^СДалифатику;
    X представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2;
    Υ представляет собой, независимо, водород или галоген и
    Ζ представляет собой амино;
    при условии, что термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе по типу боковых заместителей или могут быть конденсированными;
    термин гетероарил означает 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, или содержащую атом кислорода, или содержащую атом серы, или содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота;
    термин алифатика означает прямоцепную, разветвленную или циклическую группу, содержащую углерод между 1 и 4 атомами углерода и водород;
    термин алкил означает линейную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;
    термин алкенил означает линейную или разветвленную группу, имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин алкинил означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин замещенный относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом, выбранным из гало, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, тиола, алкилтио, оксо, тиокси, арилтио, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, арилсульфонилалкила, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, галоалкила, амино, трифторметила, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкила, ариламиноалкила, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонилалкила, ацила, аралкоксикарбонила, карбоновой кислоты, сульфокислоты, сульфонила, фосфокислоты, арила, гетероарила, гетероцикла и алифатики.
  5. 5. Соединение формулы (V)
    - 74 019103
    М2 м3 м4 или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, где Х2 и Х5 независимо представляют собой СН;
    К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкенила, замещенного (С1-С4)алкенила, (С1-С4)алкинила, замещенного (С1-С4)алкинила, NО2;
    Υι и Υ3 независимо представляют собой О;
    η составляет 1 или 2;
    М1 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    М2 отсутствует или представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Ν(Κ8) или С=О;
    М3 отсутствует или представляет собой С=О, О, 8, 8О, 8О2 или Ν(Κ8);
    М4 представляет собой водород, галоген, С^ Ν3, гидрокси, замещенный гидрокси, амино, замещенный амино, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
    К10 и К20 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
    К8 представляет собой водород, ацил, (С1-С4)алифатику или замещенную (С1-С4)алифатику;
    X представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2;
    Υ представляет собой, независимо, водород или галоген и
    Ζ представляет собой амино;
    при условии, что термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе по типу боковых заместителей или могут быть конденсированными;
    термин гетероарил означает 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, или содержащую атом кислорода, или содержащую атом серы, или содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота;
    термин алифатика означает прямоцепную, разветвленную или циклическую группу, содержащую углерод между 1 и 4 атомами углерода и водород;
    термин алкил означает линейную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;
    термин алкенил означает линейную или разветвленную группу, имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин алкинил означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 8 атомов углерода;
    термин замещенный относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом, выбранным из гало, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, тиола, алкилтио, оксо, тиокси, арилтио, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, арилсульфонилалкила, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, галоалкила, амино, трифторметила, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкила, ариламиноалкила, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонилалкила, ацила, аралкоксикарбонила, карбоновой кислоты, сульфокислоты, сульфонила, фосфокислоты, арила, гетероарила, гетероцикла и алифатики.
  6. 6. Соединение, выбранное из числа следующих:
    - 75 019103
    - 76 019103
    - 77 019103 или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1, 2 или 6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Способ лечения клеточно-пролиферативного расстройства, которое требует или облегчается с помощью экспрессии белка Н8Р90, у субъекта, нуждающегося в нем, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.
  9. 9. Способ по п.8, где указанное клеточно-пролиферативное расстройство выбрано из группы, состоящей из рака, аутоиммунной болезни или нейродегенеративной болезни.
    - 78 019103
  10. 10. Способ п.9, где указанный рак выбран из группы, состоящей из папилломы, бластоглиомы, саркомы Капоши, меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака яичек, рака простаты, рака ободочной кишки, карциномы сквамозных клеток, астроцитомы, рака головы, рака шеи, рака мочевого пузыря, рака груди, рака легких, колоректального рака, рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, ренальной клеточной карциномы, рака желудка, гепатоклеточной карциномы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, рака влагалища, болезни Ходжкина и болезни Буркита.
  11. 11. Способ по п.9, где указанные нейродегенеративные расстройства выбраны из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, полиглутаминовой болезни, эпилептических припадков, стрионигральной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, торсионной дистонии, спастической кривошеи и дискинезии, семейного тремора, синдрома Жилля де ла Туретта, болезни диффузных телец Леви, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, внутримозгового кровоизлияния, первичного латерального склероза, спинальной мышечной атрофии, бокового амиотрофического склероза, гипертрофической интерстициальной полиневропатии, пигментного ретинита, наследственной атрофии зрительного нерва, наследственной судорожной параплегии, прогрессирующей атаксии и синдрома Ши-Драгера.
  12. 12. Способ лечения или профилактики рака у субъекта, нуждающегося в них, включающий введение субъекту соединения по п.6.
  13. 13. Способ лечения или профилактики нейродегенеративной болезни у субъекта, нуждающегося в них, включающий введение субъекту соединения по п.6.
  14. 14. Соединение формулы соединение-111 или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
  15. 15. Соединение формулы
EA200901263A 2007-03-20 2008-03-10 Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90 EA019103B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89592107P 2007-03-20 2007-03-20
US1528807P 2007-12-20 2007-12-20
PCT/US2008/056396 WO2008115719A1 (en) 2007-03-20 2008-03-10 Fused amino pyridine as hsp90 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901263A1 EA200901263A1 (ru) 2010-02-26
EA019103B1 true EA019103B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=39766345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901263A EA019103B1 (ru) 2007-03-20 2008-03-10 Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90

Country Status (25)

Country Link
US (10) US8324240B2 (ru)
EP (1) EP2069324B1 (ru)
JP (1) JP5401329B2 (ru)
KR (1) KR101313804B1 (ru)
CN (1) CN101679347B (ru)
AU (1) AU2008229216B2 (ru)
BR (1) BRPI0808301B1 (ru)
CA (1) CA2680778C (ru)
CY (1) CY1114507T1 (ru)
DK (1) DK2069324T3 (ru)
EA (1) EA019103B1 (ru)
ES (1) ES2430217T3 (ru)
HK (1) HK1131986A1 (ru)
HR (1) HRP20130910T1 (ru)
IL (2) IL200924A (ru)
MX (1) MX2009009936A (ru)
MY (1) MY148860A (ru)
NZ (1) NZ579635A (ru)
PL (1) PL2069324T3 (ru)
PT (1) PT2069324E (ru)
RS (1) RS52978B (ru)
SI (1) SI2069324T1 (ru)
TW (1) TWI471131B (ru)
WO (1) WO2008115719A1 (ru)
ZA (1) ZA200906371B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
US7834181B2 (en) 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US10336757B2 (en) * 2006-06-30 2019-07-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of HSP90
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
US8324240B2 (en) * 2007-03-20 2012-12-04 Curis, Inc. Fused amino pyridine as HSP90 inhibitors
WO2008115262A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2088500A1 (en) 2008-02-11 2009-08-12 Idean Enterprises Oy Layer based user interface
US8017780B1 (en) 2008-10-09 2011-09-13 Myrexis, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US8722703B2 (en) 2009-01-16 2014-05-13 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
BRPI1013999B1 (pt) * 2009-07-10 2020-06-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
LT2486039T (lt) * 2009-10-07 2016-10-10 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Purino dariniai, naudingi kaip hsp90 slopikliai
AU2013204109B2 (en) * 2009-10-07 2016-05-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors
AU2011223706A1 (en) * 2010-03-05 2012-09-20 Baylor Research Institute Involvement of androgen/androgen receptor pathway in Fabry disease
WO2012131413A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Debiopharm Sa Crystalline forms of fused amino pyridines as hsp90 inhibitors
WO2012138896A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
EA201391334A1 (ru) * 2011-04-05 2014-06-30 Слоун-Кеттеринг Инститьют Фо Кэнсэ Рисерч Ингибиторы hsp90
EP2701702B1 (en) * 2011-04-26 2016-11-30 Rdd Pharma Ltd. Oxymetazoline for the treatment of ano-rectal disorders
DK2812341T3 (da) 2012-02-09 2019-11-18 Univ Kansas C-terminale hsp90-inhibitorer
NZ702169A (en) 2012-05-25 2016-10-28 Berg Llc The use of heat shock protein 90 (hsp90) modulators for the treatment of metabolic syndrome
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
TW201533043A (zh) * 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
US10421758B2 (en) * 2013-08-16 2019-09-24 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Selective Grp94 inhibitors and uses thereof
KR102325454B1 (ko) 2013-12-23 2021-11-16 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 방사성표지화를 위한 방법 및 시약
EP3152307A4 (en) 2014-06-06 2018-05-02 Berg LLC Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (hsp) 90-beta
EA201790070A1 (ru) 2014-06-24 2017-10-31 Дзе Юниверсити оф Канзас Бифениламиды, содержащие модифицированные простые эфирные группы, в качестве ингибиторов hsp90 и стимуляторов hsp70
EP3194975A4 (en) 2014-09-17 2018-05-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp90-targeted inflammation and infection imaging and therapy
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
MD3570834T2 (ro) 2017-01-11 2022-04-30 Alkermes Inc Inhibitori biciclici ai histon deacetilazei
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
US20200114022A1 (en) 2017-03-31 2020-04-16 Alma Bio Therapeutics Methods of treatment of hla-b27 related inflammatory diseases and compositions related to same
WO2019032528A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc BICYCLIC HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
EP3794009A1 (en) 2018-05-14 2021-03-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Biaryl amides with modified sugar groups for treatment of diseases associated with heat shock protein pathway
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
WO2023006993A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Atmosr Fused amino pyridine or pyrimidine derivatives for the treatment of congenital central hypoventilation syndrome
WO2024076731A1 (en) * 2022-10-06 2024-04-11 Regranion, Llc Methods and compositions for treating hidradenitis suppurativa

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049263A1 (en) * 2001-10-30 2005-03-03 Kasibhatla Srinivas Rao Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7138401B2 (en) * 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
US7160885B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-09 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 6, 8-(heteroaryl or aryl) disubstituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of Hsp90 complex activity

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09500128A (ja) * 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5644063A (en) * 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US6723727B1 (en) 1996-12-20 2004-04-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
IL137517A0 (en) * 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
DE60022366T2 (de) * 1999-07-02 2006-06-14 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
DE60041584D1 (de) * 1999-07-28 2009-04-02 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CA2426952C (en) * 2000-11-02 2012-06-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
CA2530081A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7834181B2 (en) * 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
ATE524467T1 (de) * 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US20070105874A1 (en) 2005-09-23 2007-05-10 Conforma Therapeutics Corporation Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors
AU2006331917A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Conforma Therapeutics Corporation Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90
US20070253896A1 (en) 2006-02-07 2007-11-01 Conforma Therapeutics Corporation 7,9-Dihydro-Purin-8-One and Related Analogs as HSP90-Inhibitors
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
JP2009536960A (ja) * 2006-05-12 2009-10-22 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 治療用化合物および癌におけるそれらの使用
US10336757B2 (en) 2006-06-30 2019-07-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of HSP90
JP2010502743A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
KR101312993B1 (ko) 2006-10-28 2013-11-25 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US8324240B2 (en) * 2007-03-20 2012-12-04 Curis, Inc. Fused amino pyridine as HSP90 inhibitors
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
US8722703B2 (en) 2009-01-16 2014-05-13 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049263A1 (en) * 2001-10-30 2005-03-03 Kasibhatla Srinivas Rao Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7160885B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-09 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 6, 8-(heteroaryl or aryl) disubstituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of Hsp90 complex activity
US7138401B2 (en) * 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Stebbins et al. Crystal Structure of an Hsp90-Geldanamycin Complex: Targeting or a Protein Chaperone by an Antitumor Agent. Cell Apr. 1997; 89:239-250; p. 241, table 1; p. 242, fig. 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008229216A1 (en) 2008-09-25
US20120237508A1 (en) 2012-09-20
IL236938A0 (en) 2015-03-31
US8324240B2 (en) 2012-12-04
IL200924A (en) 2015-02-26
SI2069324T1 (sl) 2013-10-30
RS52978B (en) 2014-02-28
US10035797B2 (en) 2018-07-31
EP2069324A1 (en) 2009-06-17
US11560377B2 (en) 2023-01-24
WO2008115719A9 (en) 2009-02-26
US20170002002A1 (en) 2017-01-05
IL200924A0 (en) 2010-05-17
US10428068B2 (en) 2019-10-01
US9630965B2 (en) 2017-04-25
PL2069324T3 (pl) 2014-01-31
KR20100015739A (ko) 2010-02-12
EP2069324B1 (en) 2013-07-31
CA2680778C (en) 2016-05-10
HRP20130910T1 (hr) 2013-10-25
CN101679347A (zh) 2010-03-24
NZ579635A (en) 2011-07-29
ZA200906371B (en) 2010-05-26
JP2010522184A (ja) 2010-07-01
PT2069324E (pt) 2013-10-10
BRPI0808301B1 (pt) 2022-05-03
US8586605B2 (en) 2013-11-19
EP2069324A4 (en) 2011-09-07
CY1114507T1 (el) 2016-10-05
WO2008115719A1 (en) 2008-09-25
TWI471131B (zh) 2015-02-01
US20080234314A1 (en) 2008-09-25
EA200901263A1 (ru) 2010-02-26
US10844056B2 (en) 2020-11-24
BRPI0808301A2 (pt) 2013-08-06
US20160058742A1 (en) 2016-03-03
ES2430217T3 (es) 2013-11-19
DK2069324T3 (da) 2013-09-02
MX2009009936A (es) 2010-02-11
US20170267674A1 (en) 2017-09-21
CN101679347B (zh) 2014-10-22
US20200062754A1 (en) 2020-02-27
US20230192687A1 (en) 2023-06-22
US20190010152A1 (en) 2019-01-10
US20140221343A1 (en) 2014-08-07
US20210292317A1 (en) 2021-09-23
MY148860A (en) 2013-06-14
US9040556B2 (en) 2015-05-26
US9402832B2 (en) 2016-08-02
TW200845967A (en) 2008-12-01
AU2008229216B2 (en) 2013-03-21
HK1131986A1 (en) 2010-02-12
JP5401329B2 (ja) 2014-01-29
CA2680778A1 (en) 2008-09-25
KR101313804B1 (ko) 2013-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019103B1 (ru) Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90
JP7148401B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
KR20140021637A (ko) 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-ｃ]퀴나졸린 염
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
CN108473496B (zh) 杂环化合物及其用途
EA022434B1 (ru) Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, содержащий цинксвязывающий фрагмент
CA2786715C (en) Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors