TWI471131B - 以融合之胺基吡啶作為ｈｓｐ９０抑制劑 - Google Patents

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Description

以融合之胺基吡啶作為HSP90抑制劑 [相關申請案]
本申請案基於2007年3月20日所提申之美國臨時申請案號60/895,921及2007年12月20日所提申之美國臨時申請案號61/015,288主張優先權。此申請案之完整教示納入於此作為參考。
本發明係關於一種HSP90抑制劑，包含稠合之胺基吡啶核，其有用於作為HSP90之抑制劑，並關於治療HSP90相關之疾病及病症，例如癌症、自體免疫疾病，或神經退化性疾病。
HSP90為無所不在的伴侶(chaperone)蛋白質，其涉及適當的蛋白質折疊及包含參與訊息傳遞、細胞週期控制及轉錄調控的關鍵蛋白質在內之廣範圍的蛋白質之穩定化。研究已報告HSP90伴侶蛋白質與重要的訊息蛋白質有關，例如，類固醇荷爾蒙受體及蛋白質激酶(例如：Raf-1、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4及ErbB-2)，其中有許多在各種的癌症中被過度表現或突變(Buchner J.TIBS , 1999, 24, 136 141;Stepanova, L.et al .Genes Dev . 1996, 10, 1491 502;Dai, K. et al.J .Biol .Chem . 1996, 271, 22030-4)。研究更進一步指出否些共同伴侶 (co-chaperone)，例如：HSP70、p60/Hop/Sti1、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、親免素(immunophilin)、p23及p50，可能協助HSP90的功能(Caplan, A.Trends in Cell Biol . 1999, 9, 262 68)。
HSP90已藉由突變分析而證明對於正常真核細胞之存活為必要的。然而，在許多類型之腫瘤中過度表現HSP90表示其在癌症細胞存活可能有重要角色，且癌細胞可能較正常細胞對於抑制HSP90更為敏感。例如，癌細胞通常具有大量的突變的及過度表現之致癌蛋白，該等依賴HSP90以折疊。此外，由於腫瘤的環境由於組織缺氧、養分不足、酸性化等，通常是不友善的，因此腫瘤細胞特別會依賴HSP90以生存。再者，抑制HSP90會造成同時抑制一些客致癌蛋白，以及荷爾蒙受體以及轉錄因子，因而使其成為一具吸引力的抗癌藥劑。事實上，苯醌安莎黴素(benzoquinone ansamycin)，一個天然產物之家族，其抑制HSP90，已在臨床試驗顯示治療活性之證據。數種有前景的ansamycin相關HSP90抑制劑，目前正在臨床試驗中的，即17-烯丙基胺基17-去甲氧基膠達納黴素(17-allylamino 17-demethoxygeldanamycin，簡稱17-AAG)、17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基膠達納黴素(17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin，簡稱17-DMAG)，及IPI-504。另一類HSP90抑制劑，為合成的小分子嘌呤-骨架。目前，有許多嘌呤-骨架HSP90抑制劑展現正面的臨床前結果；先驅者為CNF-2024，其目 前處於第1期臨床試驗。
最近的研究指出，熱休克蛋白質(HSP)在神經退化性疾病，例如，帕金森症(Parkinson's disease，PD)、阿爾茨海默氏症(Alzheimer's disease，AD)、肌萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)、亨廷頓氏病(Huntington disease，HD)扮演重要角色(Luo, G-R.Int. J. Biol. Sci ., 2007, 3(1), 20-26;Dickey, C.,J. Clin. Invest ., 2007, 117(3), p. 648-658)。已顯示操縱HSP，例如下調HSP90或上調HSP70，在數種神經退化性疾病，藉由減少蛋白質堆積或促進蛋白質適當折疊以回復其功能，而帶來有益的效果。
蛋白質HSP90之標靶藥物，在癌症及神經退化性疾病之治療還相當新。與HSP90相關之研究，正迅速地進展，且因此，存在對於新穎及有效化合物之需求。因此，本發明係關於作為HSP90抑制劑有用之融合胺基吡啶化合物。
本發明係關於一種HSP90抑制劑，其包含融合之胺基吡啶核，可作為HSP90抑制劑，並關於使用其於治療HSP90相關之疾病及病症，例如癌症、自體免疫疾病，或神經退化性疾病。
因此，本發明提供一種化合物，具下列通式I： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中U為N或CH; W為氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇、烷基、經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；X不存在或為O、S、S(O)、S(O)2 、N(R8 )、C(O)、CF2 、C(R8 )或C2 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基，其中一或多個亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、SO、SO2 、N(R8 )、C(O)，其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；Y獨立地為氫、鹵素、NO2 、CN，或低級烷基；Z為胺基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷基羰基胺基；Q為芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基，或雜環烷基；V為氫、直鏈或分支鏈之、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其中一或多個亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；經取代或未經取代之環烷基；其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。
於本發明化合物之一第1具體例，為如以上式(I)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物。
於本發明化合物之一第2具體例，為以下式(II)所示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物： 其中X2 及X5 獨立地為CR21 或N;R21 -R23 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、 經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；R22 及R23 可以與其所附著之碳一起形成一融合之飽和或不飽和5-8員環，隨意地經0-3個雜原子取代；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或M(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；及X、Y及Z之定義與上述相同。
於一例中，X2 及X5 獨立地為CH或N;R21 -R23 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇、烷基、經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；R22 及R23 可以與其所附著之碳一起形成一融合之飽和或不飽和5-8員環，隨意地經0-3個雜原子取代；M1 不存在或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；及X、Y及Z之定義與上述相同。
於本發明化合物之一第3具體例，為以下式(III)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物： 其中X1 -X5 獨立地為N或CR21 ，其中R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；及X、Y及Z同前之定義。於一 例中，X為S;Y為氫；Z為胺基；M1 -M4 及X1 -X5 之定義與上述相同。
於一例子中，X1 -X5 獨立地為N或CR21 ，其中R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇、烷基、經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；及X、Y及Z之定義與上述相同。於一例中，X為S;Y為氫；Z為胺基；M1 -M4 及X1 -X5 之定義與上述相同。
於本發明化合物之一第4具體例，為以下式(IV)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物： 其中X2 及X5 獨立地為CH或N;R21 獨立地擇自於以下所構成 之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；Cy為飽和或不飽和之融合的5-8員環，隨意地經0-3個雜原子取代；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或M(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；及X、Y及Z同前之定義。於一例子中，X為S;Y為氫；Z為胺基；R21 、M1 -M4 及X2 、X5 之定義與上述相同。
於一例子中，X2 及X5 獨立地為CH或N;R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇、烷基、經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環 烷基，或經取代之環烷基；Cy為飽和或不飽和之融合的5-8員環，隨意地經0-3個雜原子取代；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；及X、Y及Z之定義與上述相同。於一例子中，X為S;Y為氫；Z為胺基；R21 、M1 -M4 及X2 、X5 之定義與上述相同。
於本發明化合物之第5具體例為以下式(V)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物： 其中X2 及X5 獨立地為CH或N;R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰 基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；Y1 及Y3 獨立地為O、S、N(R8 )、CH(R21 );n為1、2或3;M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；R10 及R20 獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基；及X、Y及Z之定義與上述相同。於一例子中，X為S;Y為氫；Z為胺基；n、R21 、M1 -M4 、X2 、X5 、Y1 及Y3 之定義與上述相同。
於一例子中，X2 及X5 獨立地為CH或N;R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇、烷基、經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；Y1 及Y3 獨立地為O、S、N(R8 )、CH(R21 );n為1、2或3;M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O;M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 );M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；R10 及R20 獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基；及X、Y及Z之定義與上述相同。於一例中，X為S;Y為氫；Z為胺基；n、R21 、M1 -M4 、X2 、X5 、Y1 及Y3 之定義與上述相同。
依照本發明之代表性化合物有擇自於下表A之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：
本發明更提供用於預防或治療涉及細胞異常增生、分化或生存之疾病或狀態的方法。於一具體例，本發明尚提 供使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減少涉及細胞異常增生、分化或生存之疾病或狀態。於較佳具體例中，該疾病為癌症或神經退化性的疾病。於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療之個體中的神經退化性疾病的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。
用語「癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤、腫瘍(neoplasms)，癌(carcinomas)，肉瘤(sarcomas)、白血病，淋巴瘤等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類T-細胞嗜淋巴性病毒(HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人T-細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)，或肝細胞癌。此外，更包括：骨髓發育不良症狀(myelodisplastic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms氏腫瘤、骨 腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌)、消化泌尿癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如小細胞癌及非小細胞癌)、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin氏症狀相關的腫瘤(例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等)，及肝癌。其他可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌(rectum cancer)、唾液腺癌、子宮內膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌(rectal cancer)、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。
其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(延髓和乳頭狀甲狀腺癌)、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤(astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤(choroidea melanoma)、精母細胞瘤(seminoma)、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤(myosarcoma)、脂肪肉瘤、 纖維肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤(plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。
於一具體例，本發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增生、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有用的。該主題化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管生成。此外，本發明包括使用該主題化合物於預防癌症再發。
本發明尚包括治療或預防細胞增生性病症，例如過度增生(hyperplasias)、增生不良(dysplasia)及癌前病變。增生不良病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。該主題化合物可以被投予以用來預防該增生、增生不良及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變之例，可能發生於皮膚、食道癌組織中，乳房及子宮頸內上皮組織。
「組合療法」，包括將該主題化合物與其他生物學上活性成分(例如但不限於一第2且不同的抗腫瘤藥劑)，及非藥物療法(例如，但不限於外科手術或放射治療)組合投予。例如，本發明之化合物可以與其他藥學上活性的化合物組合投予，較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明之化合物可以與其他藥物療法同時(製成單一製備物或分離製備物)或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。
於本發明之一態樣，該主題化合物可以與一或多種分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括，但不限於：絲胺酸/蘇胺酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原(mitogen)活化蛋白質激酶(MAPK)、減數分裂專一性激酶(MEK)、RAF及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體(EGFR)(例HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；纖維母細胞生長因子(FGF)受體(例FGF-R1、CFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細胞成長/散布因子受體(HGFR)(例如，MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例IGFI-R)；Eph(例CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Ax1(例Mer/Nyk、Rse)；RET；及血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)(例PDGF α-R、PDG β-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於BCR-ABL(例p43ab1 、ARG)；BTK(例ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
於本發明另一態樣，該主題化合物可以與一或多分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶、DNA甲基轉移酶(DNMT)、熱休克蛋白質(例HSP90)，及蛋白酶體(proteosome)。
於一較佳具體例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合(例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質)，該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、Sorafinib、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737及AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。
於某些較佳具體例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解(remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括，但不限於：烷基化劑，例如芥子氣衍生物(Mechlorethamine、Cylophosphamide、Chlorambucil、melphalan、ifosfamide)、次乙亞胺(thiotepa、hexamethylmelanine)、烷基磺酸酯(Busulfan)、肼及三嗪(Altretamine、Procarbazine、Dacarbazine及Temozolomide)、亞硝基脲(Carmustine、Lomustine及Streptozocin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)及金屬鹽(Carboplatin、Cisplatin及Oxaliplatin)；植物鹼，例如Podophyllotoxins(Etoposide及Tenisopide)、紫杉烷(Taxane)(Paclitaxel及 Docetaxel)、長春生物鹼(Vinca alkaloid)(Vincristine、Vinblastine、Vindesine及Vinorelbine)及Camptothecan類似物(Irinotecan及Topotecan)；抗腫瘤抗生素，例如色黴素(Chromomycin)(Dactinomycin及Plicamycin)、四環黴素(Anthracycline)(Doxorubicin、Daunorubicin、Epirubicin、Mitoxantrone、Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin)；抗代謝物，例如葉酸拮抗劑(Methotrexate、Pemetrexed、Raltitrexed、aminopterin)、嘧啶拮抗劑(5-fluorouracil、Floxuridine、Cytarabine、Capecitabine及Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑(6-Mercaptopurine及6-thioguanine)及腺苷去胺酶抑制劑(Cladribine、Fludarabine、Mercaptopurine、Clofarabine、thioguanine、Nelarabine及Pentostatin)；拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶I抑制劑(Ironotecan、topotecan)及拓樸異構酶II抑制劑(Amsacrine、etoposide、etoposidephosphate、teniposide)；單株抗體(Alemtuzumab、Gemtuzumab ozogamicin、Rituximab、Trastuzumab、IbritumomabTioxetan、Cetuximab、Panitumumab、Tositumomab、Bevacizumab)；及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；皮質類固醇抑制劑(Mitotane)；酵素(天冬醯胺酸酶及Pegaspargase)；抗微小管藥劑(Estramustine)；及 類視色素(Retinoid)(Bexarotene、Isotretinoin、Tretinoin (ATRA)。
於某些較佳具體例，本發明之化合物與一化學保護性藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於amfostine、mesna，dexrazoxane。
於本發明之一態樣，該主題化合物係與放射療法組合投予。放射線通常係以內部傳送(植入放線性材料在癌症部位附近)或從外部由能放射光子(x光或gamma射線)或粒子輻射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達成放射治療的任意適當時間實施。例如，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星期，仍保持有益的效果。
可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增生性病症(例如癌症)；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病(Huntington's Disease)、聚麩醯胺病(Polyglutamine disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、瀰漫路易體病(Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經麻痺(Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病(Pick's disease)、腦出 血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺(Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失調，及Shy-Drager症狀；代謝性疾病，包括：第2型糖尿病，眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼(rubeotic Glaucoma)；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括：類風濕性關節炎(RA)、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、哮喘、脊柱關節病變(Spondyloarthropathy)、克羅恩病(Crohn's Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管生成的疾病，包括：癌症、牛皮癬、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括預防或治療缺血或再灌流相關之血管及心肌組織損傷、心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化(angiofibroma)；傳染病包括真菌感染，例如念珠菌(Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰疹(Herpes Simplex)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染(Leishmania infection)、布氏錐蟲感染(Trypanosoma brucei infection)、弓漿蟲(Toxoplasmosis)及coccidlosis，以及造血障礙性病症，包括地中海貧血 (thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。
於一具體例，本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞凋亡，一種在正長發育及恆定上關鍵的生理細胞死亡程序。細胞凋亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本發明之化合物，作為細胞凋亡之調節子，對於治療由於細胞凋亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症(尤其，但不限於：濾泡性淋巴瘤、帶有p53基因突變之腫瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及卵巢，以及癌前病變，例如家族性腺瘤息肉病)、病毒性感染(包括但不限於皰疹病毒、痘病毒、依波(EB)病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)、自體免疫疾病(包括但不限於系統性紅斑狼瘡(systemic lupus)、紅斑狼瘡(erythematosus)、免疫調節性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病、自身免疫性糖尿病)、神經退化性病症(包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、色素性視網膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化)、AIDS、骨髓增生異常症狀，再生障礙性貧血，缺血性損傷合併心肌梗塞、中風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘導或酒精引起的肝病、血液系統疾病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼肌系統的退化疾病(包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎)、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症痛。
除了抗癌及抗致腫瘤活性，HSP90抑制劑也已涉及其他廣泛的用途，包括作為抗發炎藥劑、抗傳染病藥劑、治 療自體免疫之藥劑、治療中風、腦炔血、多發性硬化、心臟疾病、中樞神經系統相關疾病，及有用於促進神經再生之藥劑(見例如，Rosen et al. WO 02/09696(PCT/US01/23640); Degranco et al. WO 99/51223(PCT/US99/07242); Gold,美國專利號螞6,210,974 B1;DeFranco et al.,美國專利號碼6,174,875)。在文獻中有報告到，纖維化病症，包括但不限於硬皮病、多發性肌炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、肝硬化、蟹足腫形成、間質性腎炎、肺間質纖維化，亦可以HSP90抑制劑治療。
於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、十二指腸、小腸、胰腺-胰島細胞，包括異種移植等後產生的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病(graft-versus-host disease)、自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病膜炎、幼年發病或最近發病糖尿病、膜炎(uveitis)，格雷夫斯病(Graves disease)，牛皮癬(psoriasis)，皮炎(atopic dermatitis)，克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依文氏症狀(Evan's syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等； 並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及C型肝炎感染、HIV、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起(例如痳瘋)；以及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投予一治療有效量之本發明之化合物。
於本發明一態樣，提供使用本發明之化合物治療各種神經退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的(non-exhaustive)列表，包括：I.病症，沒有其他明顯的神經信號下，特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病；阿爾茨海默型的老年性癡呆；及皮克氏症(Pick's disease)(腦葉萎縮)；II.結合其他明顯神經異常的漸進性癡呆症狀，例如A)主要出現在成人的症狀(例如亨廷頓氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的表現、漸進性上眼神經核麻痺(Steel-Richardson-Olszewski)、瀰漫性路易體病，及皮質基底節(Corticodentatonigral)退化)；且B)主要出現在兒童或年輕人的症狀(例如Hallervorden-Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇)；III.逐漸發展異常姿勢和運動之症 狀，例如震顫麻痺(帕金森氏病)、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙(扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症(Dystonia musculorum deformans))、痙攣性斜頸及其他障礙家族性震顫，及抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome); IV.漸進性運動失調之症狀，例如，小腦退化(例如小腦皮質退化及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA))；及脊髓小腦退化(Friedreich氏運動失調及相關病症)；V.中央自律神經系統衰退症狀(Shy-Drager症狀)；VI.合併肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀(運動神經元疾病，例如肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎縮(例如小兒脊髓性肌肉萎縮症(Werdnig-Hoffman)、少年型脊肌萎縮症(Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其他形式的家族性脊髓性肌萎縮)、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻痺；VII.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀(漸進神經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變)，例如腓肌萎縮症(Charcot-Marie-Tooth)，肥厚性間質性神經病變(Dejerine-Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病變；VIII漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化(retinitis pigmentosa)，以及遺傳性視神經萎縮(Leber氏病)。再者，本發明之化合物能用在核染質(chromatin)重新模式化。
本發明提供醫藥組成物，包含如上所述本發明化合物之藥學上可接受之鹽。本發明尚提供醫藥組成物，包含本 發明化合物之水合物。用語「水合物」，包括但不限於：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。本發明尚提供醫藥組成物，包含本發明化合物之任意固體或液體物理形式。例如，該化合物可為結晶形、非晶形，並具有任意粒徑。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。
本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受之載體或賦形劑，一同包含在適於投予之醫藥組成物。此種組成物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物，以及一藥學上可接受之載體。較佳地，治療癌症之有效量，為一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。
應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗組成物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤-抗原疫苗，及抗特形(anti-idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞(參見Schirrmacheretal . (1995)J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487)。於美國專利號碼5,484,596，Hanna Jr.等人請求一種用於治療可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約107 細 胞之連續劑量接種疫苗。
應瞭解本發明之化合物與一或多種附屬之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一5HT1 協同劑，例如一triptan(例sumatriptan或naratriptan)；一腺苷Al協同劑；一EP配體；一NMDA調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑(例lamotrigine)；一物質P拮抗劑(例如，NK1 拮抗劑)；大麻；對乙醯胺基酚(acet胺基phen)或非那烯丁(phenacetin);5-脂氧化酶(lipoxygenase)抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤)；gabapentin及相關化合物；三環抗抑鬱藥(例amitryptilline)；神經安定抗癲癇藥物；單胺類攝取抑制劑(例venlafaxine)；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑(例lamivudine)或免疫系統調節劑(例，干擾素)；類鴉片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；H2 -拮抗劑(例ranitidine)；質子幫浦抑制劑(例omeprazole)；制酸劑(例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥(例simethicone)；充血劑(例，福林(苯基ephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲嘧啶唑啉(naphazoline)、賽洛唑(xylometazoline)、環己丙甲胺(propylhexedrine)，或levo-desoxyephedrine)；止咳劑(例，可待因(codeine)、 hydrocodone、Carmiphen、Carbetapentane或dextramethorphan)；利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。
本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於：非經口、經靜脈、肌內、皮下、植入、口服、舌下、頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置。醫藥製備物，包括含有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖漿，注射劑等)，係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該醫藥組成物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：錠劑、膠囊、藥片、顆粒劑、丸粒，小袋(sachet)及泡騰(effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括：溶液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例，該組成物配方為一膠囊。依照此具體例，本發明之組成物除活性化合物以外，尚包含鈍性的載體或稀釋劑，一硬明膠膠囊。
通常用作為載體或稀釋劑的鈍性賦形劑，例如，膠、澱粉、糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物，可用於本發明之配方物。較佳的稀釋劑，為微結晶纖維素。該組成物可以進一步包含崩散劑(例如交聯羥甲纖維素鈉)，及一潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，以及可額外地包含一種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界 面活性劑、溶解劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、黏度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本發明之組成物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。
針對液體配方物，藥學上可接受之載體可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有：丙二醇、聚乙二醇，以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。水性載體，包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水及經緩衝介質。油之例，有石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑，例如：注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。
此外，該組成物可尚包含黏結劑(例如，刺槐豆膠(acacia)、玉米澱粉、明膠、卡波姆(Carbomer)、乙基纖維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩散劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、二氧化矽、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾豆膠，澱粉鈉乙醇酸、Primogel)、各種pH及離子強度的緩衝劑(例如tris-HCI、乙酸鹽、磷酸鹽)，添加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑(例 如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、通透增強劑、溶解化劑(例如，甘油、聚乙二醇、環糊精)、流動助劑(例如，膠體二氧化矽)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、安定化劑(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素)、增稠劑(例如，卡波姆(Carbomer)、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、檸檬酸)、風味劑(例如，薄荷、水楊酸甲酯，或柳橙風味)、保存劑(例如，硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、流動助劑(例如膠體二氧化矽)、塑化劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳劑(例如卡波姆(Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合物覆膜(例如，洛沙姆(poloxamer)或洛沙明(poloxamine))、覆膜及成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)及/或佐劑。
於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅速從身體消失的載體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.購得。微脂體懸浮液(包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毒抗原的微脂體)，亦可作為藥學上可接受之載體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4,522,811所敘述者。
將口服用組成物配方為易投予及均勻劑量之劑量單位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的醫藥載體一起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式的規格，係由該活性化合物之獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。
該醫藥組成物可以包含在一容器、袋或者分配器，及附加投予的說明書。每日投予可以連續地重複數日至數年的期間。口服治療可連續進行1週至該病患終身。較佳為投予連續5天後，評估此病患以決定是否需要再投予。投予可以連續或間歇，例如連續治療數天後，接著是休息期。本發明之化合物可以在治療的第1天以靜脈內投予，在第2天及往後的所有連續的時日以口服投予。
製備含有活性成分之醫藥組成物為該技術領域為人所知的，例如，藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療成分，通常係與藥學上可接受且與該活性成分相容的賦形劑混合。針對口服投予，活性藥劑係與本用途用之添加物混合，例如載體(vehicle)、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜 衣錠、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。
該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性的量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於會使病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之量。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約10nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約100nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約500nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約1000nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約2500nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5000nM。在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特定化合物，以及欲治療的癌症類型。
定義
以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。
「脂肪族基團」或「脂肪族」為非芳香族結構，可為飽和(例如單鍵)或具有1個以上不飽和單元(例如雙鍵及/或三鍵)。脂肪族基團可為直鏈、分支鏈或環狀，包括碳、氫或隨意地包括1個以上雜原子，且可為經取代或未經取 代的。脂肪族基團較佳為介於約1及約24個原子，更佳為介於約4至約24個原子，更佳為介於約4-12個原子，更一般為介於約4至約8個原子。當一脂肪族基團用為一取代基，較佳為包括介於約1及約24個原子，更佳為介於約1至約10個原子，又更佳為介於約1-8個原子，更一般為介於約1及約6個原子。除了脂肪族烴基團，脂肪族基團，例如包括：聚烷氧基烷基，例如聚亞烷基二醇、多元胺，及多元亞胺。此種脂肪族基團可進一步經取代。應瞭解，脂肪族基團，包括此處所述烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基基團。
用語「經取代之羰基」包括包含碳以一雙鍵連結至一氧原子之化合物及結構，以及其互變異構形。包含此一經取代之羰基之結構，包括醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。用語「羰基結構」係指例如「烷基羰基」基團，其中一烷基基團共價地鍵結於一羰基基團、「烯基羰基」基團，其中一烯基基團共價地鍵結於一羰基基團、「炔基羰基」基團，其中一炔基基團共價地鍵結於一羰基基團、「芳基羰基」基團，其中一芳基基團共價地鍵結於一羰基基團。再者，此用語亦指一基團，其中1個以上雜原子共價地鍵結於該羰基結構。例如，此用語包含之構造，例如：胺基羰基構造(其中一氮原子鍵結於該羰基基團例如一醯胺之碳)。
用語「醯基」代表經以羰基取代之氫、烷基、部分飽和或完全飽和環烷基、部分飽和或完全飽和雜環、芳基、及雜芳基。例如醯基包括以下基團：例如(C1 -C6 )烷醯基(例 如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、第三丁基乙醯基等)、(C3 -C6 )環烷基羰基(例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)、雜環羰基(例如吡咯啶基羰基、吡咯啶-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氫呋喃基羰基等)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基(例如噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。此外醯基之烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可為相對應定義中所述任一基團。當指明為「隨意地經取代」，該醯基可為未取代或隨意地經1個以上取代基取代(通常為1至3個取代基)，取代基獨立地擇自於以下在「經取代」中之定義，或者醯基之烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可以為上列較佳及最佳取代基中列舉的基團。
用語「烷基」代表具有1至約20個碳原子，或更佳為1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基基團，為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例，包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約10個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之 例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。用語「烯基」及「低級烯基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者「E」及「Z」方向的基團。
用語「炔基」，代表具有至少1個碳碳參鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約10個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括：炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基，以及1-戊炔基。
用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基團，為具有3至約8個碳原子之「低級環烷基」基團。此種基團之例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
用語「環烯基」，代表具有3至12個碳原子之部分不飽和的碳環基團。具有2個雙鍵(可為或不為共軛)之部分不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。更佳的環烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環烯基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基，及環己烯基。
用語「烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具有1至約20個碳原子，較佳地，1至約12個碳原子的烷基部分。更佳的烷氧基基團，為具有1至約10個，更佳為具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團 之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧基。
用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有1個以上烷氧基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基基團。
用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統，包含了一、2或3個環，其中此等環可以突出的(pendent)方式附著，或者融合。用語「芳基」，代表芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。
用語「雜環(heterocyclyl、heterocycle、heterocyclic或heterocyclo)，代表飽和的、部分不飽和的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜環」、「雜環烯基」及「雜芳基」，其中雜原子可擇自於擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含1至4個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫咯啶基、六氫吡嗪基等)；包括1至2個氧個原子及1至3個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如嗎啉基等)；包括1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團(例如噻唑啶基等)。部分不飽和的雜環基團之例，包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃及二氫噻唑。雜環基團可包括1個五價的氮，例如四唑陽離子及吡啶陽離子基團。用語「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環烷基基團融合成的基團。此種融合的二環基團，包括苯并呋喃、苯并噻吩等。
用語「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基團之例，包括不飽和的包含1至4個氮原子的3至6員之雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基(例如4H-1, 2, 4-三唑基、1H-1, 2, 3-三唑基、2H-1, 2, 3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；包括1至5個氮原子不飽和的縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲[口巾]基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒嗪基(例如四唑并[1, 5-b]嗒嗪基等)等；含一個氧原子之不飽和的3至6員雜單環基團，例如吡喃基、呋喃基等；含硫原子之不飽和3至6員雜單環基團，例如噻吩基等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1, 2, 4-噁二唑基、1, 3, 4-噁二唑基、1, 2, 5-噁二唑基等)等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子不飽和的縮合雜環基團(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如噻唑基、噻二唑基(例如1, 2, 4-噻二唑基、1, 3, 4-噻二唑基、1, 2, 5-噻二唑基等)等；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
用語「雜環烷基」，代表經雜環取代之烷基基團。更佳的雜環烷基基團為具有1至6個碳原子在雜環基團中的「低級雜環烷基」基團。
用語「烷硫基」，代表包含將具有1至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基基團附著於1個二價硫原子的基團。較佳的烷硫基基團，具有1至約20個碳原子或較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的烷硫基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳的烷硫基基團具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。此種低級烷硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，及己硫基。
用語「芳烷基」或「芳基烷基」，代表經芳基取代之烷基基團，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基，及二苯基乙基。
用語「芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的芳基基團。
用語「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」，係指經由氧原子附著於其他基團的芳烷基基團。
用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。較佳的胺基烷基基團，具有包含約1至約20個碳原子，較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烷基」。最佳的胺基烷基基團，具有1至8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。
用語「烷基胺基」代表經1或2個烷基基團取代的胺基。較佳的烷基胺基基團具有約1至約20個碳原子，更佳地至約12個碳原子之烷基基團。更佳的烷基胺基基團，為 具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。最佳的烷基胺基基團，具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之N-烷基胺基或二取代之IN, N-烷基胺基，例如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N, N-二甲基胺基、N, N-二乙基胺基等。
用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此取代基可進一步經取代。
為求簡化，本說明書定義及指出之化學結構，在對於熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價化學結構(例如烷基、芳基等)，或者多價。例如「烷基」結構可指單價基團(例如CH3 -CH2 -)，或於其他情形，「烷基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭解此烷基為一雙價基團(例如-CH2 -CH2 -)，等同於用語「亞烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷 氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」，熟悉此項技藝之人士將瞭解用語「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」係指其對應的雙價構造。
此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯、溴及碘的原子。
此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。
詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療一個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手術相關連之噁心及嘔吐；或減少發生與投予骨髓抑制性(myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。
此處使用之用語「血管生成」，係指形成血管。具體而言，血管生成為一多步驟過程，其中，內皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管生成刺激源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜(參見Folkmanet al ., Adv. Cancer Res., Vol. 43, pp. 175-203(1985))。抗血管生成藥劑，妨礙此過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括：thrombospondin-1、angiostatin、endostatin、干擾 素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，及；化合物，例如.α.v.β.3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的COX-2抑制劑，其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。
此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計畫性的細胞死亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。
此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織內，或以轉移而植入到遠處的部位。
此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之式之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。
此處使用之用語「裝置」，係指一種設備，通常為機械性或電性，用來實行一特定功能。
此處使用之用語「增生不良(dysplasia)」係指不正常細胞生長。
此處使用之用語「過度增生(hyperplasia)」，係指過度的細胞分裂或生長。
詞組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送 免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清或γ球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免疫療法；及過繼(adoptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA，或血清或γ球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。
在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極端地，完全抑制，在此表示為防止或化學防止。
此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。
此處使用之用語「腫瘍(neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性(非癌化)，或惡性(癌化)，且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。
用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。
用語「HSP90相關疾病或病症」，意指一疾病或病症之特徵為不適當的HSP90活性或過度活性。不適當的活 性，意指；(i)HSP90表現於正常不表現HSP90之細胞；(ii)增加之HSP90表現導致不欲之細胞增生、分化及/或生長；或(iii)減少之HSP90表現導致不欲之細胞增生、分化及/或生長。過度表現HSP90意指編碼為一特定HSP90之基因被放大，或者產生一水平之HSP90活性，可能與細胞增生、分化及/或生長病症相關(即，當HSP90水平上升，細胞病症之一種以上症狀嚴重度增加)。
詞組「放射治療藥劑」，係指使用電磁或粒子放射以治療瘤形成。
此處使用之用語「再發」，係指一段時間的緩解(remission)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部(與起始癌症相同部位)、區域性(起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織)，及/或由於轉移而在遠處。
用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間接地改善該哺乳動物的情況。
用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表現腫瘤關聯性抗原(Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之免疫反應的藥劑。
此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之主題化合物」，係指該主題化合物量，當以一部分劑量療程傳遞時，會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬 至某程度，一或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於：1)減少癌細胞數；2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)癌細胞滲透到周邊器官；4)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)腫瘤轉移；5)抑制，到某個程度，的腫瘤生長；6)減輕或減少與該病症相關連之一或多種症狀；及/或7)減輕或減少與投予抗癌藥劑相關連的副作用。
此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。例如：S. M. Berge,et al .詳述藥學上可接受之鹽於J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體內水解之酯，並包括在人體內輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。
此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且 對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體內藉由代謝(例如水解)可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard, (ed.), Design of Prodrug, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed.)、Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed)、"Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5、113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug DeliverReviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.)Prodrug as Novel Drug Delivery System, American Chemical Society(1975)；及Bernard Testa & Joachimmayer, "Hydrolysis in Drug and Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。
此處之用語「藥學上可接受之載體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與醫藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之載體敘述於Remington's Pharmaceutical Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種載體或稀釋劑之例，包括但不限於：水、鹽水、finger's溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類 血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使用。使用此種介質及藥劑在藥學上活性物質，在本技術領域係為人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物質不相容，可以考量其於該組成物之使用。附帶的活性化合物也可包含於該組成物中。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若不治療可能變成惡性。
此處使用之用語「個體」，意指一動物，該動物較佳為一哺乳動物。更佳為該哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。
本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。
該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學(保護及脫保護)，為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T. W. Greene 及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser andm. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)及之後的版本。
此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為(R)-或(S)-，或胺基酸，定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵，其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在內。此處所示任何碳-碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的構造；因此，此處任意碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵描繪為反式者，可能為順式、反式 或此兩種以任意比例之混合物。
醫藥組成物
本發明之醫藥組成物，包含一治療上有效量之本發明化合物，與1種以上藥學上可接受之載體或賦形劑一起配方。
此處使用之用語「藥學上可接受之載體或賦形劑」，意指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上可接受之載體之例子，為糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖，環糊精，例如α、β、γ-環糊精；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末化黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、玉米及黃豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽液；林格氏液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判斷，亦能存在於本組成物中。
本發明之醫藥組成物，可經由口服、非口服、吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器，較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之醫藥組成物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之載體、佐劑(adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上 可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服(parenteral)，包括：皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、關節滑液內、不連胸骨內、腱鞘內、病灶內，及顱內注射或灌流技術。
口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1, 3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦麻油及蔴油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組成物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。
注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、懸浮液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接受的稀釋劑或溶劑，例如：為1, 3-丁二醇中之溶液。於可接受之載體及溶劑之中，可採用者有水、林格氏液、U. S. P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌之固定油習知用作為溶劑或懸浮媒體。針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包括合成之單或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注射 用物。
該注射用之配方可藉由以細菌不能通過之過濾膜而過濾，或將殺菌劑包含於無菌的固體組成物中以除菌，該無菌固體組成物可在使用前以無菌水或其他無菌之注射用媒體溶解或分散。
為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉內注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸-聚羥基乙酸(polylactide-polyglycolide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚(原酯)及聚(無水物)。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。
直腸或陰道投予用之組成物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。
口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一 種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或：a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸(silicic acid)、b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠(acacia)、c)濕潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉(tapioca澱粉)、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、e)溶液阻滯劑，例如石蠟、f)吸收加速劑，例如四級銨化合物、g)濕化劑，例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、h)吸收劑，例如高嶺土及皂黏土(bentonite clay)，及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。
相似類型之固體組成物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
該固體劑形錠劑、藥片(dragee)、膠囊、藥片(pill)及顆粒，可以採用醫藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組成物，或較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。可使用之嵌入組成物之例，包括聚合物質及蠟。
本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏(ointment)、糊劑、乳霜(cream)、乳液(lotion)、凝膠、 粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之載體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以內。
在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在本發明化合物以外，粉末及噴霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯氟碳氫化物。
穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。
針對經肺的遞送，本發明之治療組成物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的(例如，參見美國專利號碼5,767,068至VanDevanteret al .,美國專利號碼5,508,269至Smithet al .,及WO 98/43,650, Montgomery，全部引入於此作為參考)。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,014,969，引入於此作為參考。
此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。該療效可為客觀的(亦即，以某些測試或標記測量)或主觀的(亦即，個體指出徵狀或效果的感覺)。上述有效量之該化合物，可介於約0.1mg/Kg至約500mg/Kg，較佳為約1至約50mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用而異。然應瞭解到，本發明之化合物及組成物的每日總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所知的，包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組成物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。
本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的每日總劑量，例如為0.01~50mg/kg體重，或更通常為0.1至25mg/kg體重。單一劑量組成物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約10mg至約 1000mg的本發明化合物。
此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈內、經動脈內、經皮下(subdermally)、經腹腔、經肌肉內，或經真皮下(subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約0.1至約500mg/kg體重，或者介於1mg及1000mg/劑量，各4至120小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組成物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之醫藥組成物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與藥學上賦形劑或載體組合以製程單一劑型之活性成分量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。
較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴重度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫師之判斷。
當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組成物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何 病狀再發生。
合成方法
本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽，可以用已知能製備化學相關之化合物的方法製備。製備某些中間體之適當製程，包括例如在PCT公開號WO02/36075、WO03/037860及WO2006084030中所揭露者。所需之起始原料可由有機化學標準程序得到。關於製備起始材料，敘述於以上非限定的實施例中。或者，所須的起始原料可以使用具通常技能之化學技術人員所知之類似程序得到。
本發明之化合物及處理，將以如下代表性合成方案更為明瞭，該等方案說明製備本發明之化合物之方法且係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。
實施例
本發明之化合物及處理，將以如下實施例更為明瞭，該等係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。對熟悉此領域之人士而言，對於所揭露之具體例，包括但不限於相關的化學結構、取代基、衍生物、配方及/或本發明之方法，在不偏離本發明精神及附帶專利申請範圍之範躊內進行各種變化及修飾為明顯的。
實施例1：製備2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(2-(6-bromobenzo[d][1, 3]dioxol-5-ylthio)-1-(pent-4-ynyl)-1H-imidazo[4, 5-c]pyridin-4-amine)(化合物1) 步驟1a.戊-4-炔-1-胺(化合物0102)
於化合物0101(6.0g, 28.14mmol)溶於二氯甲烷及乙醇(10:1, 220mL)混合溶劑中之溶液中，添加聯胺單水合 物(14.1g, 281.4mmol)。將該反應混合物回流5小時，然後冷卻並過濾。加水(200mL)，並將pH以6N HCl調整至2。將該混合物充分攪拌，並將二氯甲烷層分離。將水層調整至pH13，以2部分的二氯甲烷萃取。將有機相收集並於大氣壓下蒸發以得標題產物0102棕色油(4.4g)，將其直接用在次一步驟而不經進一步精製。LCMS: 84 [M+1]+ 。
步驟1b. 2, 4-二氯-3-硝基吡啶(化合物0109)
將化合物0108(10.0g, 64.0mmol)溶於POCl3 (70mL)並於85℃加熱整夜。將多餘的POCl3 於大氣壓蒸發。將殘渣以飽和NaHCO3 中和(pH7)。將沉澱物過濾並乾燥以得標題化合物0109黃色固體(9.95g, 80.5%):1 H NMR(CDCl3 )δ 7.47(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.44(d, J=5.1 Hz, 1H)。
步驟1c. 2-氯-3-硝基-N-(戊炔-4-基)吡啶-4-胺(化合物0110)
對於化合物0109(8.9g, 46.12mmol)溶於DMF(177mL)之溶液，添加化合物0102(5.8g)及三乙胺(5.6g, 55.34mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌4小時。將該混合物蒸發以移除DMF，並於矽膠以管柱層析精製(EtOAc/石油=10:1)以得標題化合物0110黃色固體(8.6g, 77.8%): LCMS: 240 [M+1]+ ;1 H NMR(CDCl3 )δ 1.89(m, 2H), 2.06(t, J=2.7 Hz, 1H), 2.35(m, 2H), 3.45(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.69(d, J=6.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=6.3 Hz, 1H)。
步驟1d. 2-氯-N4 -(戊炔-4-基)吡啶-3, 4-二胺(化合物0111) 對於化合物0110(8.6g, 35.88mmol)溶於甲醇(430mL)之溶液，添加水(43mL)、鐵粉(20.04g)及濃縮HCl溶液(3mL)，將該反應混合物於室溫攬拌30分鐘，然後加熱至回流整夜。將該混合物以6N NaOH調整至pH11，並過濾，以甲醇(50mL)洗滌。將濾液濃縮並於矽膠以管柱層析精製(EtOAc/石油=2:1)以得標題化合物0111淡黃色固體(5.5g, 73.1%)。LCMS: 210 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.75(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.83(t, J=2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 2H), 4.78(s, 2H)5.73(t, J=5.1 Hz, 1H)6.41(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=5.1 Hz, 1H)。 步驟1e. 4-氯-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0112)
將化合物0111(3.64g, 17.36mmol)、二硫化碳(6.6g, 86.8mmol)、氫氧化鉀(4.87g 86.8mmol)於乙醇(22mL)及水(3.3mL)之混合物，加熱至回流整夜。將該混合物冷卻至室溫，加入水(60mL)。將該混合物以乙酸調整至pH7，然後以二氯甲烷萃取(100mL×2)。將有機相濃縮於減壓並於矽膠以管柱層析精製(EtOAc/石油=5:1)以得標題化合物0112淡黃色固體(3.9g, 89%): LCMS: 252 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.91(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.83(t, J=2.7 Hz, 2H), 4.28(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.53(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=5.4 Hz, 1H), 13.64(s, 1H)。
步驟1f. 4-胺基-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0113)
將化合物0112(1.0g, 4.0mmol)與醯胺鈉(3.0g, 77.0mmol)於25mL液態氨之混合物，放入無空氣的密封管，並於0℃攪拌30小時。冷卻至-40℃後，將管開啟，小心添加乙醇以中止反應，直到無氣體產生。加入水200mL，並將該混合物以乙酸調整為pH 7，然後以2部分的二氯甲烷萃取。將合併之有機相於減壓濃縮並於矽膠以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=50:1)以得標題化合物0113灰色固體(497mg, 54%)。LCMS: 233 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.89(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.86(s, 1H), 4.19(t, J=7.5 Hz, 2H), 6.12(s, 2H), 6.75(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.74(d, J=5.4 Hz, 1H), 12.50(s, 1H)。
步驟1g. 5-溴-6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂(5-bromo-6-iodobenzo[d][1, 3]dioxole)(化合物0107-1)
將化合物0106(10.0g, 50.0mmol)、無水乙腈(150mL)、TFA(11.4g, 100.0mmol)及NIS(33.7g, 150.0mmol)之溶液，於室溫攪拌24小時。將溶劑於減壓下移除，將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(石油)，以得標題化合物0107-1白色固體(18.5g, 91%):1 H NMR(DMSO-d6 )δ 5.99(s, 2H), 7.10(s, 1H), 7.26(s, 1H)。
步驟1h. 2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物1)
將化合物0113(150.0mg, 0.65mmol)、5-溴-6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107)(633.0mg, 1.94mmol)、新銅試劑(neocuproline)水合物(13.0mg, 0.065mmol)、 CuI(12.0mg, 0.065mmol)及NaOt-Bu(124.0mg, 1.29mmol)於無水DMF(6mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將該粗製品以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物1橙色固體(117mg, 42%): m. p. 52.9~60.5℃,LCMS: 432 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.81(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.83(t, J=2.4Hz, 1H), 4.25(t, J=7.2Hz, 2H), 6.07(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.71(s 1H), 6.83(d, J=6.0 Hz, 1H,), 7.35(s, 1H), 7.72(d, J=5.4 Hz, 1H)。
實施例2：製備2-(6-氯苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物2) 步驟2a. 5-氯-6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107)
將化合物0106(2.0g, 12.77mmol)、乙腈(80mL)、TFA(2.9g)及NIS(8.6g, 38.3mmol)之溶液於室溫攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將粗產物於氧化矽上以管柱層析精製(石油)以得標題化合物0107白色固體(3.27g, 90.6%):1 H NMR(DMSO-d6 )δ 6.10(s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.45(s, 1H)。
步驟2b. 2-(6-氯苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物2)
將化合物0113(100mg, 0.43mmol)、5-氯-6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107)(364mg, 1.29mmol)、新銅試劑水合物(9mg, 0.043mmol)、CuI(8mg, 0.043mmol)及NaO-t-Bu(83mg, 0.86mmol)於無水DMF(4.6mL)中之混 合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物1淡黃色固體(52mg, 31%): LCMS: 387 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.81(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.85(t, 1H, J=2.4 Hz), 4.25(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.09(s, 2H), 6.37(s, 2H), 6.76(s 1H), 6.82(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.25(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=5.7Hz)。
實施例3：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物3) 步驟3a. 5, 6-二碘苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107)
將化合物0106(1.0g, 8.19mmol)、乙腈(51mL)、TFA(1.867g)及NIS(4.05g, 18.02mmol)之溶液，於室溫攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將粗產物以管柱層析於矽膠上精製(石油)，以得標題化合物0107白色固體(1.48g, 48%):1 H NMR(DMSO-d6 )δ 6.05(s, 2H), 7.46(s, 2H)。
步驟3b. 2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物3)
將合物0113(200mg, 0.86mmol)、5, 6-二碘苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107)(483mg, 1.29mmol)、新銅試劑水合物(18mg, 0.086mmol)、CuI(16mg, 0.086mmol)及NaO-t-Bu(83mg, 0.86mmol)於無水DMF(8mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於 高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物3白色固體(82mg, 20%): LCMS: 479 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.81(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.84(t, 1H, J=2.4 Hz), 4.23(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.05(s, 2H), 6.37(s, 2H), 6.69(s 1H), 6.82(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.48(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例3(方法2)：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物3) 步驟3a'.2-氯-N-(4-甲氧基苄基)-3-硝基吡啶-4-胺(化合物0201)
對於化合物0109(1g, 5.18mmol)溶於DMF(8.6mL)之溶液，添加(4-甲氧基苯基)甲胺(0.71g，5.18mmol)及三乙胺(0.644mL)。將此溶液於室溫攪拌2小時。將該混合物蒸發以移除DMF。將得到之混合物於氧化矽上以管柱層析精製(EtOAc/石油=10:1)以得標題化合物0201黃色固體(1.32g, 87%): LCMS: 294 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.72(s, 3H), 4.40(d, 2H, J=6.3 Hz), 6.81(d, 1H, J=5.7 Hz), 6.91(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.25(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.95(d, 1H, J=5.4 Hz), 8.02(t, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟3b'.2-氯-N4 -(4-甲氧基苄基)吡啶-3, 4-二胺(化合物0202)
對於化合物0201(1.32g, 4.49mmol)於甲醇(66mL)及水(6.6mL)之混合物，添加鐵粉(2.51g, 44.9mmol)及濃縮HCl溶液(1mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘，然後回流整夜。將該混合物以6N NaOH調整至pH 11並過濾。將沉澱物以甲醇(10mL)洗滌。將該合併的濾液及洗滌溶液濃縮並於矽膠以管柱層析精製(EtOAc/石油=2:1)以得標題化合物0202淡綠色固體(712mg, 60%): LCMS: 264 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.73(s, 3H), 4.31(d, 2H, J=5.7 Hz), 4.81(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.90(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.26(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.34(d, 1H, J=5.1 Hz)。
步驟3c'.4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0203)
將0202(2g, 7.6mmol)、二硫化碳(2.88g, 37.9mmol)、氫氧化鉀(2.12g, 37.9mmol)於乙醇(11.5mL)及水(1.5mL)中之混合物，加熱回流整夜。將該混合物冷卻至室溫後，加入水(100mL)。將該混合物以乙酸調整至pH 7，然後以2部分的二氯甲烷萃取。將該有機層收集並於減壓濃縮以留下殘渣，將該殘渣於氧化矽上以管柱層析精製(EtOAc/石油=5:1)以得標題化合物0203白色固體(2g, 86%): LCMS: 306 [M]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.68(s, 3H), 6.41(s, 2H), 6.86(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.36(m, 3H), 8.07(d, 1H, J=5.4 Hz), 13.74(s, 1H)。
步驟3d'.4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0204)
將0203(1g, 3.25mmol)及醯胺鈉(3g, 77mmol)於25mL液態氨之混合物，加至無空氣密封管。然後將該混合物於室溫攪拌30小時。將該混合物冷卻至-40℃，然後將管開啟。小心加入乙醇，以中止該反應直到無氣體再產生。加入水(200mL)，並將該混合物以乙酸調整至pH 7。將得到之固體過濾以得粗製產物，將該粗製產物於氧化矽上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=50:1)以得標題化合物0204白色固體(718mg, 77%): LCMS: 287 [M]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.68(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.06(s, 2H), 6.59(d, 1H, J=6.3 Hz), 6.85(d, 2H, J=9.0Hz), 7.33(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.64(d, 1H, J=5.7 Hz), 12.53(s, 1H)。
步驟3e' 2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-3)
將0204(725mg, 2.53mmol)、5, 6-二碘苯并[d][1, 3]二噁茂(0107)(1.89g, 5.06mmol)、新銅試劑水合物(53mg, 0.253mmol)、CuI(48mg, 0.253mmol)及NaOt-Bu(365mg, 3.80mmol)於無水DMF(32mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物0205-3棕色固體(734mg, 55%): LCMS: 533 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.69(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.01(s, 2H), 6.47(s, 1H), 6.80(d, 2H, J=9.0Hz), 7.06(d, 2H, J=8.7Hz), 7.41(s, 1H)。
步驟3f'.2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)
將化合物0205-3(730mg, 1.37mmol)溶於TFA(4.8mL)之溶液，於80℃攪拌2小時。然後將TFA蒸發，並將得到之油以飽和NaHCO3 調整至pH 7。將得到之沉澱物以過濾收集，並於矽膠上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=30/1)以得標題化合物0206-3黃色固體(526mg, 93%): LCMS: 413 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 6.09(s, 2H), 6.73(m, 3H), 7.03(s, 1H), 7.52(m, 2H), 12.45(s, 1H)。
步驟3g'.2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物3)
將0206-3(1g, 2.426mmol)、5-氯戊-1-炔(373mg, 3.639mmol)及Cs2 CO3 (1.34g, 4.124mmol)於DMF(35mL)之混合物，於85℃攪拌4小時。將DMF於真空下蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=100:1)以得標題化合物3白色固體(564mg, 49%):m. p. 142~145℃. 479 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.81(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.85(t, 1H, J=2.7 Hz), 4.23(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.05(s, 2H), 6.36(s, 2H), 6.68(s 1H), 6.81(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.48(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例4：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1- 戊基-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物4)
將化合物0206(200mg, 0.485mmol)、1-溴戊烷(110mg, 0.728mmol)及Cs2 CO3 (268mg, 0.825mmol)於DMF(7mL)之混合物，於85℃攪拌2小時。將DMF於真空下蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=100:1)以得標題化合物4白色固體(40mg, 17%): m. p. 155~160℃. LCMS: 483 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.783(t, 3H, J=6.6 Hz), 1.22(m, 4H), 1.58(m, 2H), 4.15(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.04(s, 2H), 6.39(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.49(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例5：製備2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(2-(7-iodo-2, 3-dihydrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ylthio )-1-(pent-4-ynyl)-1H-imidazo[4, 5-c]pyridin-4-amine)(化合物7) 步驟5a. 6, 7-二碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英(化合物0107-7)
對於化合物0106(R=H, n=1)(2g, 14.7mmol)溶於乙腈(60ml)之溶液，添加NIS(9.92g, 44.1mmol)後，添加CF3 COOH(3.35g, 29.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(石油醚)以提供標題化合物0107-7白色固體(0.7g, 12%):1 H NMR(DMSO-d6 )δ 4.21(s, 4H), 7.34(s, 2H)。
步驟5b. 2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物7)
將化合物0113(150mg, 0.65mmol)、6, 7-二碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英(0107-7)(化合物0107)(500mg, 1.29mmol)、NaOt-Bu(93mg, 0.97mmol)、新銅試劑水合物(13mg, 0.065mmol)及CuI(12mg, 0.065mmol)於無水DMF(6ml)中之混合物，於110℃攪拌整夜。將該混合物濃縮，並先以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，再以製備HPLC精製，以得標題化合物7白色固體(45mg, 14%): m. p. 110-118℃1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.88(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.85(t, J=2.9Hz, 1H), 4.24(m, 4H), 4.36(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 7.29(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.76(d, J=6.6 Hz, 1H), 8.47(s, 2H), 13.01(s, 1H)。
實施例6：製備2-(2, 3-二氫苯并呋喃-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物9) 步驟6a. 4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0205-9)
將化合物0204(1.0g, 3.5mmol)、5-碘-2, 3-二氫苯并呋喃(0.86g, 3.5mmol)、新銅試劑水合物(73mg, 0.35mmol)、CuI(67mg, 0.35mmol)及NaOt-Bu(403mg, 4.2mmol)於無水DMF(20mL)中之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將該粗製物於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)以得標 題化合物0205-9黃色固體(0.38g, 27%): LCMS: 405[M+1]+ 。
步驟6b. 2-(2, 3-二氫苯并呋喃-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-9)
將化合物0205-9(370mg, 0.915mmol)與三氟乙酸(10mL)之混合物，回流攪拌5小時。將溶劑移除並將殘渣懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，收集得到之固體並乾燥以得標題化合物0206-9黃色固體(210mg, 81%): LCMS: 285 [M+1]+ 。
步驟6c. 2-(2, 3-二氫苯并呋喃-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物9)
將化合物0206-9(204mg, 0.72mmol)、Cs2 CO3 (469mg, 1.44mmol)、5-氯戊-1-炔(111mg, 1.08mol)及無水DMF(5mL)之混合物，於80℃攪拌2小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物9微黃色固體(41mg, 16%): m. p. 150~157℃, LCMS: 351 [M+1]+ .1 H NMR(DMSO-d6 δ 1.70..)(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.87(t, J=2.7 Hz, 1H), 3.14(t, J=8.7 Hz, 2H), 4.22(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.52(t, J=8.7Hz, 2H), 6.31(s, 2H), 6.77(m, 2H), 7.20(dd, J1 =1.8 Hz, J2 =8.1 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.65(d, J=4.2 Hz, 1H)。
實施例7：製備2-(苯并呋喃-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物10) 步驟7a. 2-(苯并呋喃-5-基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪 唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-10)
將化合物0204(1.0g, 3.5mmol)、5-碘苯并呋喃(1.2g, 4.92mmol)、新銅試劑水合物(73mg, 0.35mmol)、CuI(67mg, 0.35mmol)及NaO-t-Bu(403mg, 4.2mmol)於無水DMF(20mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)以得標題化合物0205-10黃色固體(0.44g, 31%): LCMS: 403 [M+1]+ 。
步驟7b. 2-(苯并呋喃-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-10)
將化合物0205-10(430mg, 1.07mmol)及三氟乙酸(10mL)之混合物，回流攪拌5h。將溶劑移除並將殘渣懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，收集得到之固體並乾燥以得標題化合物0206-10黃色固體(270mg, 89%): LCMS: 283 [M+1]+ 。
步驟7c. 2-(苯并呋喃-5-基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物10)
將化合物0206-10(270mg, 0.96mmol)、Cs2 CO3 (623mg, 1.91mmol)、5-氯戊-1-炔(147mg, 1.44mol)及無水DMF(10mL)之混合物，於80℃攪拌2小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物10微黃色固體(21mg, 6%)。LCMS: 349 [M+1]+ .1 H NMR(DMSO-d6 δ 1.73(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.87.)(t, J=2.4 Hz, 1H), 4.25(t, J=7.5 Hz, 2H), 6.32(s, 2H), 6.78(d, J=5.7 Hz, 1H), 6.96(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.35(dd, J1 =1.8 Hz, J2 =8.7 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.74(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04(d, J=1.8 Hz, 1H)。
實施例8：製備2-(3-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物11)
將化合物0113(300mg, 1.29mmol)、1-碘-3-甲氧基苯(0103)(907mg, 3.87mmol)、新銅試劑水合物(27mg, 0.129mmol)、CuI(25mg, 0.129mmol)及NaOt-Bu(248mg, 2.58mmol)於無水DMF(12mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得粗製化合物，以製備HPLC精製以得標題產物11白色固體(190mg, 43.5%): m. p. 139.2~140.6℃, LCMS: 339 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.74(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.85(t, J=2.7 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 4.24(t, J=7.5 Hz, 2H), 6.39(s, 2H), 6.85(m, 4H), 7.27(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72(d, J=6.0 Hz, 1H)。
實施例9：製備2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物12) 步驟9a. 1, 2-二碘-4-甲氧基苯(化合物0104-12)
將化合物103(2.0g, 8.5mmol)、TFA(1.94g)及NIS(5.74g, 25.5mmol)於乙腈(60mL)中之混合物，於室溫攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(石油醚)以得標題化合物104-12無 色液體(1.2g, 38%)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.75(s, 3H), 6.77(m, 1H), 7.49(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.760(d, J=8.7 Hz, 1H)。
步驟9b. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物12)
將化合物0113(230.0mg, 0.99mmol)、化合物104-12(535.0mg, 1.49mmol)、新銅試劑水合物(21.0mg, 0.10mmol)、CuI(19.0mg, 0.10mmol)及NaOt-Bu(95.0mg, 1.0mmol)於無水DMF(9.2mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物12白色固體(75mg, 16.3%): m. p. 114.5~115.2℃, LCMS: 465 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.80(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.81(t, J=2.1 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 4.24(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.26(d, J=2.4 Hz, 1H)6.45(s, 2H), 6.68(m 1H), 6.84(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.7 Hz, 1H)。
實施例10：製備2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物13) 步驟10a. 1-溴-2-碘-4-甲氧基苯(化合物0104-13)
將溴(0.206mL, 4.0mmol)，於持續攪拌整夜下，滴加至化合物0103(1.0g, 3.20mmol)溶於乙酸(4.5mL)之溶液。然後加水(15mL)至該反應混合物，將產物萃取至己烷(3x7.5mL)中。將合併之有機層以5%亞硫酸鈉(7.5mL) 及鹽水(7.5mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，留下油狀固體，以層析於矽膠(石油)上精製，以得標題產物0104-13無色油(0.5g, 37%):1 H NMR(CDCl3 )δ 3.769(s, 3H), 6.77(dd, 1H, J1 =3.0 Hz, J2 =8.7 Hz), 7.39(d, 1H, J=3.0 Hz), 7.47(d, 1H, J=9.0 Hz)。
步驟10b. 2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物13)
將化合物0113(174mg, 0.75mmol)、化合物0104-13(469mg, 1.5mmol)、新銅試劑水合物(16mg, 0.075mmol)、CuI(14mg, 0.075mmol)及NaOt-Bu(96mg, 1.0mmol)於無水DMF(8mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物13黃色固體(60mg, 19%): LCMS: 417 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.88(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.81(t, 1H, J=2.4 Hz), 3.68(s, 3H), 4.39(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.71(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.91(dd, 1H, J1 =2.7 Hz, J2 =9.3 Hz), 7.31(d 1H, J=6.9 Hz), 7.65(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.78(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.63(s, 2H), 13.248(s, 1H)。
實施例11：製備2-(2-氯-5-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物14) 步驟11a. 1-氯-2-碘-4-甲氧基苯(化合物0104-14)
將0103(1g, 4.27mmol)及NCS(2.25g, 17.09mmol) 溶於無水DMF(24mL)之溶液，於室溫攪拌2.5小時。反應後將溶劑移除，並將粗製物以矽膠管柱精製(石油)，以得標題產物0104-14無色油(440mg, 38%):1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.76(s, 3H), 7.00(dd, 1H, J1 =2.7 Hz, J2 =8.4 Hz), 7.47(m, 2H)。
步驟11b. 2-(2-氯-5-甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物14)
將化合物0113(150mg, 0.646mmol)、化合物0104-14(260mg, 0.969mmol)、新銅試劑水合物(13mg, 0.065mmol)、CuI(12mg, 0.065mmol)及NaOt-Bu(62mg, 0.646mmol)於無水DMF(6mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，以得標題化合物14白色固體(25mg, 10%)。LCMS: 373 [M+1]+ ;| H NMR(DMSO-d6 )δ 1.80(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.83(s, 1H), 3.62(s, 3H), 4.26(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.38(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.48(s, 2H), 6.85(d 1H, J=6.6 Hz), 6.91(dd, 1H, J1 =1.8 Hz, J2 =7.8 Hz), 7.48(d, 1H, J=9.9 Hz), 7.74(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例12：製備2-(2-碘-4, 5-二甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物15) 步驟12a. 1, 2-二碘-4, 5-二甲氧基苯(化合物0104-15)
對於1, 2-二甲氧基苯(2g, 14.5mmol)於無水DMF(60mL)之溶液，添加NCS(9.67g, 43.4mmol)後，添加三氟 乙酸(3.3g, 28.9mmol)。將此反應物於室溫攪拌整夜。將此溶液濃縮並於矽膠以管柱層析精製(石油醚)以提供標題化合物0104-15白色固體(1.9g, 34%):1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.71(s, 6H), 7.31(s, 2H)。
步驟12b. 2-(2-碘-4, 5-二甲氧基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物15)
將0113(150mg, 0.65mmol)、化合物0104-15(503mg, 1.29mmol), NaOt-Bu(93mg, 0.97mmol)、新銅試劑水合物(13mg, 0.065mmol)及CuI(12mg, 0.065mmol)於無水DMF(6ml)之混合物，於110℃攪拌整夜。將該混合物濃縮，先以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，然後以製備HPLC精製，以得標題產物15白色固體(40mg, 13%): m. p. 134-140℃.1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.88(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.86(t, J=2.4 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.37(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 7.29(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.75(d, J=6.3 Hz, 1H), 8.42(s, 2H), 13.13(s, 1H)。
實施例13：製備4-(4-胺基-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2-基硫)-5-碘苯-1, 2-二醇(化合物16)
對於化合物3(120mg, 0.251mmol)溶於二氯甲烷(24mL)之溶液，於室溫於氮氣下滴加BCl3 溶於二氯甲烷(0.755mL, 1M)之溶液。將該混合物攪拌30分鐘。添加甲醇(50mL)。將該混合物加熱至回流溫度1小時。將反應物蒸發，將得到之殘渣以製備HPLC精製，以得標題化合物16白色 固體(35mg, 30%): m. p. 107~115℃. LCMS: 467 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.88(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.84(t, 1H, J=2.1 Hz), 4.33(t, 2H, J=6.6 Hz), 6.81(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.75(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.48(s, 2H), 9.56(s, 1H), 9.82(s, 1H), 13.16(s, 1H)。
實施例14：製備2-(5-甲氧基-2-硝基苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物17)
將化合物0113(150mg, 0.646mmol)、1-碘-5-甲氧基-2-硝基苯(199mg, 0.713mmol)、新銅試劑水合物(13mg, 0.065mmol)、CuI(12mg, 0.065mmol)及NaOt-Bu(62mg, 0.646mmol)於無水DMF(6mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，以得目標化合物17淡黃色固體(60mg, 24%): LCMS: 384 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.77(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.73(t, 1H, J=2.4 Hz), 3.69(s, 3H), 4.24(t, 2H, J=6.9 Hz), 6.04(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.63(s, 2H), 6.88(d 1H, J=6.0 Hz), 7.07(dd, 1H, J1 =2.4 Hz, J2 =9.3 Hz), 7.78(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.37(d, 1H, J=9.3 Hz)。
實施例15：製備2-(4-胺基-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2-基硫)-4-甲氧基苄腈(化合物18)
標題化合物18白色固體(25mg, 11%)，係從化合物0113(150mg, 0.646mmol)、2-碘-4-甲氧基苄腈(251mg, 0.969mmol)、新銅試劑水合物(13mg, 0.0646mmol)、 CuI(12mg, 0.0646mmol)及NaOt-Bu(62mg, 0.646mmol)於無水DMF(6mL)，使用類似於針對化合物17所述程序(實施例14)製備：LCMS: 364 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.84(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.83(t, 1H, J=2.7 Hz), 3.76(s 3H), 4.29(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.41(s, 2H), 6.77(s, 2H J=2.4Hz), 6.86(m, 1H), 7.08(dd, 1H, J1 =2.4 Hz, J2 =9.0 Hz), 7.75(m, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.1 Hz)。
實施例16：製備1-(2-(4-胺基-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2-基硫)-4-甲氧基苯基)乙酮(化合物19) 步驟16a. 1-(2-碘-4-甲氧基苯基)乙酮(化合物0104-19)
將無水AlCl3 (1.284g, 9.6mmol)添加至0103(1.0g, 4.28mmol)及CS2 (4ml)之混合物。將得到之混合物加熱回流(56℃)，緩慢添加Ac2 O(0.35g, 3.42mmol)至此混合物。將該混合物維持回流1.5h。然後將CS2 於減壓下移除。將黑色殘渣倒入冰濃縮HCl，以醚萃取3次。將萃取物以H2 O(100mlx2)、10%NaOH(100mlx2)洗滌，並再次以水洗滌水直到水層呈無色。然後將該有機層以鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗製產物於氧化矽上以管柱層析精製(AcOEt/石油=1:5)，以得標題化合物0104-19淡紅色油(160mg, 14%):1 H NMR(CDCl3 )δ 2.60(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.92(dd, 1H, J1 =2.4 Hz, J2 =8.7 Hz), 7.51(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.58(d, 1H, J=8.7 Hz)。
步驟16b. 1-(2-(4-胺基-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c] 吡啶-2-基硫)-4-甲氧基苯基)乙酮(化合物19)
標題化合物19黃色固體(78mg, 31.7%)，係從化合物0113(150mg, 0.646mmol)、化合物0104-19(160mg, 0.579mmol)、新銅試劑水合物(15mg, 0.0715mmol)、CuI(14mg, 0.0715mmol)及NaOt-Bu(69mg, 0.715mmol)於無水DMF(6mL)，使用類似於針對化合物17所述程序(實施例14)製備：LCMS: 381 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.75(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.619(s 3H), 2.77(t, 1H, J=2.4 Hz), 3.63(s, 3H), 4.18(t, 2H, J=7.2 Hz), 5.92(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.49(s, 2H), 6.85(d 1H, J=6.0 Hz), 6.93(dd, 1H, J1 =2.4 Hz, J2 =8.4 Hz), 7.75(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.13(d, 1H, J=8.4 Hz)。
實施例17：製備2-(5-氟-2-碘苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物20) 步驟17a. 2-(5-氟-2-碘苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-20)
將化合物0204(286mg, 1.01mmol)、4-氟-1, 2-二碘苯(447mg, 1.2mmol)、NaOt-Bu(96mg, 1mmol)、新銅試劑水合物(21mg, 0.1mmol)及CuI(19mg, 0.1mmol)於無水DMF(9mL)之混合物，於110℃攪拌整夜。將該混合物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以得標題化合物0205-20白色固體(260mg, 51%): LCMS: 507 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 3.68(s, 3 H), 5.40(s, 2 H), 6.32(dd, 1 H, J1 =2.7 Hz, J2 =9.9 Hz), 6.56(s, 2 H), 6.75(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.85(m, 1H), 6.90(d, 1 H, J=5.7 Hz), 7.07(d, 2 H, J=8.7 Hz), 7.76(d, 1 H, J=5.7 Hz), 7.85(m, 2 H)。
步驟17b. 2-(5-氟-3-碘苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-20)
將化合物0205-20(330mg, 0.65mmol)、三氟乙酸(3mL)之混合物，攪拌回流2小時。將溶劑移除，並將殘渣懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液。收集得到之固體並乾燥，以得標題化合物0206-20白色固體(250mg, 98%): LCMS: 387 [M+1]1 ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 6.91(d, 2 H, J=6.3 Hz), 6.96(m, 1 H), 7.09(dd, 1 H, J1 =3 Hz, J2 =8.4 Hz), 7.56(d, 1 H, J=6.9 Hz), 7.85(s, 2 H), 7.92(m, 1 H)。
步驟17c. 2-(5-氟-2-碘苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物20)
將化合物0206-20(100mg, 0.26mmol)、Cs2 CO3 (169mg, 0.52mmol)、5-氯戊-1-炔(40mg, 0.39mmol)及無水DMF(5mL)之混合物，於80℃攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將粗產物於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=20/1)以得粗產物微白色固體，進一步以製備HPLC精製，以得標題化合物20白色固體(15mg, 13%): LCMS: 453 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 2.04(m, 2 H), 2.18(t, 2 H, J=7.2 Hz), 2.80(s, 1 H), 4.26(t, 2 H, J=7.5 Hz), 6.48(s, 2 H), 6.61(dd, 1 H, J1 =3 Hz, J2 =9.6 Hz,), 6.86(d, 1 H, J=6Hz), 6.94(m, 1 H), 7.76(d, 1 H, J =6 Hz), 7.93(s, 2 H)。
實施例18：製備2-(4, 5-二氟-2-碘苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物21) 步驟18a. 2-(4, 5-二氟-2-碘苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-21)
標題化合物0205-21(130mg 14%)，係從化合物0204(500mg, 1.75mmol)、1, 2-二氟-4, 5-二碘苯(1277mg, 3.49mmol)、NaOt-Bu(251mg, 2.62mmol)、新銅試劑水合物(36mg, 0.175mmol)及CuI(33mg, 0.175mmol)於無水DMF(12mL)，使用類似於針對化合物0205-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 525 [M+1]+ 。
步驟18b. 2-(4, 5-二氟-2-碘苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-21)
標題化合物0206-21(140mg, 76%)，係從化合物0205-21(240mg, 0.46mmol)及CF3 COOH(4mL)，使用類似於針對化合物0206-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 405 [M+1]+ .
步驟18c. 2-(4, 5-二氟-2-碘苯基硫)-1-(戊炔-4-基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物21)
標題化合物21(25mg, 18%)，係從化合物0206-21(120mg, 0.30mmol)、5-氯戊-1-炔(46mg, 0.45mmol)、Cs2 CO3 (164mg, 0.50mmol)及KI(5mg)於DMF(5mL)，使用類似於針對化合物20所述程序(實施例17)製備：m. p: 105-110℃. LCMS: 471 [M+1]+ . 1H NMR:(DMSO-d6 )δ 1.83(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.83(t, J=2.7 Hz, 1H), 4.25(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.43(s, 2H), 6.84(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.05(m, 1H), 7.73(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06(m, 1H)。
實施例19：製備2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(丁-3-炔基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物22) 步驟19a. 2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-22)
標題化合物0205-22棕色固體(584mg, 49%)，係從化合物0204(700mg, 2.44mmol)、5-溴-6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂(1.20g, 3.66mmol)、新銅試劑水合物(51mg, 0.244mmol)、CuI(46mg, 0.244mmol)及NaOt-Bu(234mg, 2.44mmol)於無水DMF(31mL)，使用類似於針對化合物0205-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 485 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.69(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.04(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.81(m, 4H), 7.06(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.29(s, 1H)。
步驟19b. 2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-22)
標題化合物0206-22黃色固體(308mg, 74%)，係從化合物0205-22(557mg, 1.15mmol)及TFA(4mL)，使用類似於針對化合物0206-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 365 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 6.07(s, 2H), 6.58(s, 2H), 6.69(d, 1H, J=6.0 Hz), 6.98(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.47(d, 1H, J=6.0 Hz)。
步驟19c. 2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(丁-3-炔基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物22)
將0206-22(200mg, 0.548mmol)、PPh3 (287mg, 1.10mmol)、丁-3-炔-1-醇(50mg, 0.712mmol)、DIAD(332mg, 1.644mmol)於甲苯(4mL)及CH2 Cl2 (1mL)之溶液，於室溫攪拌20分鐘。將溶劑於真空下移除，並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=30/1)，再以製備HPLC經製，以得標題產物22白色固體(82mg, 36%): m. p. 154~158℃. LCMS: 417 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 2.64(m, 2H), 2.86(m, 1H), 4.38(t, 2H, J=6.3 Hz), 6.07(s, 2H), 6.40(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.35(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=5.4 Hz)。
實施例20：製備1-(丁-3-炔基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物23)
標題化合物23白色固體(134mg, 39.6%)，係從化合物0206-3(300mg, 0.727mmol)、PPh3 (381mg, 1.46mmol)、丁-3-炔-1-醇(66mg, 0.946mmol)、DIAD(441mg, 2.18 mmol)於甲苯(6mL)及CH2 Cl2 (1.5mL)，使用類似於針對化合物22所述程序(實施例19)製備：m. p. 201~204℃. LCMS: 465 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 2.73(m, 2H), 2.92(t, 1H, J=2.7 Hz), 4.50(t, 2H, J=6.6 Hz), 6.10(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=6.6 Hz), 7.52(s, 1H), 7.76(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.58(d, 2H, J=8.7 Hz), 13.29(s, 1H)。
實施例21：製備2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(己-5-炔基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物24)
標題化合物24白色固體(67mg, 27%)，係從化合物0206-22(200mg, 0.548mmol)、PPh3 (287mg, 1.10mmol)、己-5-炔-1-醇(70mg, 0.712mmol)、DIAD(332mg, 1.643 mmol)於甲苯(5mL)及CH2 Cl2 (1.5mL)，使用類似於針對化合物22所述程序(實施例19)製備：LCMS: 445 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.44(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.77(t, 1H, J=2.7 Hz), 4.32(t, 2H, J=6.9 Hz), 6.13(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=6.6 Hz), 7.42(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=6.6 Hz), 8.54(s, 2H), 13.26(s, 1H)。
實施例22：製備1-(己-5-炔基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物25)
標題化合物25白色固體(90mg, 25%)，係從化合物0206-3(300mg, 0.727mmol)、PPh3 (381mg, 1.46mmol)、己-5-炔-1-醇(93mg, 0.946mmol)、DIAD(441mg, 2.18 mmol)於甲苯(6mL)及CH2 Cl2 (1.5mL)使用類似於針對化合物22所述程序(實施例19)製備：m. p. 158~162℃. LCMS: 493 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.45(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.77(t, 1H, J=2.7 Hz), 4.31(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.10(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.31(d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.54(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.56(d, 2H, J=8.7 Hz), 13.25(s, 1H)。
實施例23：製備4-(4-胺基-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁腈(化合物26) 步驟23a. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-26)
標題化合物0205-26棕色固體(734mg, 55%)，係從化合物0204(1g, 3.5mmol)、1, 2-二碘-3-甲氧基苯(1.5g, 4.2mmol)、新銅試劑水合物(73mg, 0.35mmol)、CuI(66mg, 0.35mmol)及NaOt-Bu(335mg, 3.5mmol)於無水DMF(33mL)，使用類似於針對化合物0205-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 519[M+1]+ 。
步驟23b. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-26)
標題化合物0206-26黃色固體(181mg, 53%)，係從化合物0205-26(443mg, 0.85mmol)及TFA(4mL)，使用類似於針對化合物0206-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 399 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.61(s, 3H), 6.72(m, 5H), 7.51(d, 1H, J=6.3 Hz), 7.74(d, 1H, J=8.7 Hz)。
步驟23c. 4-(4-胺基-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁腈(化合物26)
將化合物0206-26(150mg, 0.38mmol)、4-溴丁腈(83.6mg, 0.565mmol)、Cs2 CO3 (208mg, 0.64mmol)於DMF(5mL)之混合物，於80℃攪拌2小時。將該混合物蒸 發以移除DMF，並先以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，然後以製備HPLC精製，以得標題化合物26白色固體(20mg, 11.3%): m. p. 146~150℃. LCMS: 466 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.95(m, 2H), 2.54(m, 2H), 3.59(s, 3H), 4.24(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.31(d, 1H, J=3.3 Hz), 6.48(s, 2H), 6.69(dd, 1H, J1 =2.7 Hz, J2 =8.7 Hz), 6.85(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.77(m, 2H)。
實施例24：製備4-(4-胺基-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁腈(化合物27)
標題化合物27淡黃色固體(43mg, 24%)，係從化合物0206-22(150mg, 0.411mmol)、4-溴丁腈(91mg, 0.616mmol)、Cs2 CO3 (227mg, 0.699mmol)於DMF(6mL)，使用類似於針對化合物26所述程序(實施例23)製備：m. p. 140~149℃. LCMS: 432 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.96(m, 2H), 2.56(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.25(t, 2H, J=7.8 Hz), 6.08(s, 2H), 6.39(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例25：製備4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁腈(化合物28)
標題化合物28白色固體(82mg, 39%)，係從化合物0206-3(180mg, 0.437mmol)、4-溴丁腈(97mg, 0.655 mmol)、Cs2 CO3 (241mg, 0.743mmol)於DMF(6.3mL)，使用類似於針對化合物26所述程序(實施例23)製備：m. p. 210~222℃. LCMS: 480 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 2.05(m, 2H), 2.62(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.36(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.10(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.53(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=6.9 Hz), 8.52(s, 2H), 13.07(s, 1H)。
實施例26：製備5-(4-胺基-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)戊腈(化合物29)
標題化合物29淡黃色固體(68mg, 37%)，係從化合物0206-22(150mg, 0.411mmol)、5-溴戊腈(100mg, 0.616 mmol)、Cs2 CO3 (227mg, 0.699mmol)於DMF(6mL)，使用類似於針對化合物26所述程序(實施例23)製備：m. p. 133 ~135℃. LCMS: 446 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.51(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.50(m, 2H), 4.21(t, 2H, J=6.6 Hz), 6.07(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.84(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.36(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例27：製備5-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)戊腈(化合物30)
標題化合物30白色固體(92mg, 48%)，係從化合物0206-3(162mg, 0.393mmol)、5-溴戊腈(96mg, 0.590mmol)、Cs2 CO3 (217mg, 0.668mmol)於DMF(5.7mL)，使用類似於針對化合物26所述程序(實施例23)製備：m. p. 179~191℃. LCMS: 494 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.58(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.53(m, 2H), 4.33(t, 2H, J=6.6 Hz), 6.10(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.54(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.55(s, 2H), 13.21(s, 1H)。
實施例28：製備1-(2-胺基乙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物32) 步驟28a. 2-(2-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-32)
將化合物0206-3(500mg, 1.2mmol)、2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(457mg, 1.8mmol)及Cs2 CO3 (672mg, 2.1mmol)於無水DMF(8mL)之混合物，於50℃攪拌4h。將該反應混合物冷卻至室溫，並過濾。將濾液於高真空下蒸發。以得粗製產物橙色固體，將其於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，以提供標題化合物0302-32微黃色固體(390mg, 56%): LC-MS: 586 [M+1]+ 。1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 )δ 3.92(t, 2H, J=5.3 Hz), 4.50(t, 2H, J=5.3 Hz), 6.00(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.75(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.19(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.73(m, 4H)。
步驟28b. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物32)
將化合物0302-32(5g, 8.55mmol)及N2 H4 -H2 O(4.28g, 85.5mmol)於CH2 Cl2 (150mL)及EtOH(15mL)之混合物，於50℃攪拌2小時。將該固體以過濾移除，並將濾液以鹽水(100mLx2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以得標題化合物32白色固體(3g, 77%): m. p. 111~121℃. LC-MS: 456 [M+1]+ .1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 )δ 1.46(s, 2H)2.80(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.16(t, 2H, J=6.6 Hz), 6.05(s, 2H), 6.29(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.84(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.46(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例29：製備2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物33) 步驟29a. 2-(2-(4-胺基-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-33)
標題化合物0302-33微黃色固體(720mg, 50%)，係從化合物0206-22(975mg, 2.67mmol)、2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(1.017g, 4.00mmol)、Cs2 CO3 (1.475g, 4.54mmol)於無水DMF(38mL)，使用類似於針對化合物0302-32所述程序(實施例28)製備：LCMS: 538 [M+1]+ 。
步驟29b. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-33)
標題化合物0303-33微黃色固體(495mg, 91%)，係從化合物0302-33(720mg, 1.337mmol)及N2 H4 -H2 O(886mg, 14.71mmol)於CH2 Cl2 (27mL)and EtOH(3mL)，使用類似於針對化合物0302-32所述程序(實施例28)製備：LCMS: 408 [M+1]+ .
步驟29c. 2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺 (化合物33)
對於化合物0303-33(150mg, 0.613mmol)溶於甲醇(10mL)之溶液，添加三甲基乙醛(63mg, 0.736mmol)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘後，緩慢添加NaBH3 CN(154mg, 2.452mmol)，將該混合物攪拌額外的30分鐘。藉由添加飽和NaHCO3 (10mL)將反應中止，並將得到之混合物以水(100mL)稀釋，並以二氯甲烷(50x2)萃取。將合併的有機層濃縮，以留下一殘渣，將該殘渣以製備HPLC精製，以得標題化合物33白色固體(60mg, 20%): m. p. 181~187 ℃. LCMS: 478 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.76(s, 9 H), 1.61(s, 1H), 2.18(s, 2H), 2.76(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.24(t, 2H, J=6.3 Hz), 6.06(s, 2H), 6.31(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.34(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例30：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物34)
標題化合物34白色固體(2.718g, 26%)，係從化合物32(9.1g, 19.9mmol)、三甲基乙醛(2.06g, 24mmol)及NaBH3 CN(5.027g, 80mmol)，使用類似於針對化合物33所述(實施例29)程序製備：m. p. 203~207℃. LCMS: 526 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.77(s, 9 H), 1.60(s, 1H), 2.18(s, 2H), 2.75(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.23(t, 2H, J=5.4 Hz), 6.04(s, 2H), 6.33(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.46(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例30(方法)：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物34) 步驟30a'.2-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物0402-34)
將化合物0206-3(300mg, 0.728mmol)、2-溴乙酸乙酯(182mg, 1.092mmol)及Cs2 CO3 (402mg, 1.24mmol)於DMF(10mL)之混合物，於85℃攪拌2小時。將DMF於真空下蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=100:1)以得標題化合物0402-34白色固體(188mg, 50.4%): LCMS: 499[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.86(s, 3H), 4.26(t, 2H, J=4.8 Hz), 4.45(t, 2H, J=4.8 Hz), 6.03(s, 2H), 6.35(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.81(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.76(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz)。
步驟30b'.2-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙醇(化合物0403-34)
將化合物0402-34(180mg, 0.36mmol)於MeOH(3mL)之懸浮液，以K2 CO3 (60mg, 0.43mmol)於50℃處理1h。將該混合物以水(15mL)稀釋，並過濾以提供標題化合物0403-34白色固體(150mg, 91%): LCMS: 457 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.63(m, 2H), 4.27(t, 2H, J=5.4 Hz), 4.98(t, 2H, J=5.7 Hz), 6.05(s, 2H), 6.31(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.46(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟30c' 2-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基甲烷磺酸酯(化合物0404-34)
將化合物0403-34(133mg, 0.292mmol)溶於熱的無水二噁烷(4mL)。將溶液冷卻至40℃，然後以NEt3 (89mg, 0.876mmol)及MsCl(50mg, 0.438mmol)處理20分鐘。將該混合物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)，以提供標題化合物0404-34白色固體(122g, 78.3%): LCMS: 535 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.07(s, 3H), 4.46(t, 2H, J=4.5 Hz), 4.59(t, 2H, J=5.1 Hz), 6.05(s, 2H), 6.59(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.90(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.48(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=6.6 Hz)。
步驟30d'.2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物34)
將化合物0404-34(170mg, 0.318mmol)2, 2-二甲基丙-1-胺氯化氫(786mg, 6.36mmol)及K2 CO3 (1.318g, 9.54mmol)於甲苯(10mL)之混合物，於60℃處理1小時。將溶劑移除，並將粗製物於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=40/1)，再以製備HPLC精製，以提供標題化合物34微黃色固體(25mg, 15%): m. p. 193~201℃. LCMS: 526 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.77(s, 9 H), 1.60(s, 1H), 2.18(s, 2H), 2.75(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.23(t, 2H, J=5.4 Hz), 6.04(s, 2H), 6.33(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.46(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例31：製備2-(7-碘-3, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物37) 步驟31a. 2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-37)
標題化合物0205-37棕色固體(2.2g, 38%)，係從化合物0204(3g, 10.5mmol)、6, 7-二碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英(0107-7)(8.1g, 21mmol)、新銅試劑水合物(0.2g, 1.05mmol)、CuI(0.2g, 1.05mmol)及NaOt-Bu(1.5 g, 15.7mmol)於無水DMF(100mL)，使用類似於針對化合物0205-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 547[M+l]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.69(s, 3H), 4.19(m, 4H), 5.49(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.83(d, 2H, J=8.4Hz), 7.11(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.28(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.35(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.42(s, 2H), 13.36(s, 1H)。
步驟31b. 2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-37)
標題化合物0206-37黃色固體(1.5g, 88%)，係從化合 物0205-37(2.2g, 4mmol)溶於TFA(20mL)，使用類似於針對化合物0206-20所述程序(實施例17)製備：LCMS: 427 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 4.29(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=6.9 Hz), 7.20(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=6.9 Hz), 8.42(s, 2H), 13.36(s, 1 H)。
步驟31c. 2-(2-(4-胺基-2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-37)
標題化合物0302-37白色固體(1.2g, 57%)，係從化合物0206-37(1.5g, 3.5mmol)、2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(1.34g, 5.3mmol)、Cs2 CO3 (1.94g, 6.0mmol)及DMF(50mL)，使用類似於針對化合物0302-32所述程序(實施例28)製備：LCMS: 600 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.92(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.16(m, 4H), 4.48(t, 2H, J=4.8 Hz), 6.38(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.75(d, 1H, J=6 Hz), 7.15(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.77(m, 4H)。
步驟31d. 1-(2-胺基乙基)-2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-37)
標題化合物0303-37微黃色固體(790mg, 84%)，係從化合物0302-37(1.2g, 2mmol)及N2 H4 -H2 O(1g, 20mmol)於CH2 Cl2 (28mL)及EtOH(3mL)，使用類似於針對化合物0303-32所述程序(實施例28)製備：LC-MS: 470 [M+1]+ .1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 )δ 1.51(m, 2H), 2.77(t, 2H, J=6.6 Hz), 4.16(m, 6H), 6.27(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.81(d, 1H, J=6Hz), 7.35(s, 1H), 7.67(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟31e. 2-(7-碘-2, 3-二氫苯并[b][1, 4]二噁英-6-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物37)
標題化合物37白色固體(128mg, 14%)，係從化合物0303-37(790mg, 1.7mmol)、三甲基乙醛(217mg, 2.5mmol)及NaBH3 CN(423mg, 6.7mmol)，使用類似於針對化合物33所述(實施例29)程序製備：m. p. 193~200℃. LCMS: 540 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.793(s, 9 H), 2.32(s, 2H), 2.88(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.18(m, 4H), 4.32(t, 2H, J=6.6 Hz), 6.50(s, 1H), 6.76(s, 2H), 6.94(d, 1H, J=6Hz), 7.37(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=6.3 Hz)。
實施例32：製備1-(2-(第三丁基胺基)乙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物40)
將化合物0404-34(250mg, 0.47mmol)溶於第三丁基胺(30mL)之溶液，於一壓力容器內於60℃攪拌24小時。將溶劑移除，並將該粗製物於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)，再以製備HPLC精製，以提供標題化合物40白色固體(34mg, 15%): m. p. 194~197℃. LCMS: 512 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.88(s, 9H), 1.60(s, 1H), 2.70(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.20(t, J=6.0 Hz, 2H), 6.05(s, 2H), 6.35(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.83(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.72(d, J=6.0 Hz, 1H)。
實施例33：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(異丙基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物42)
標題化合物42白色固體(40mg, 17%)，係從化合物0404-34(252mg, 0.47mmol)於異丙基胺(30mL)，使用類似於針對化合物40所述程序(實施例32)製備：m. p. 170~172℃. LCMS: 498 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.86(d,J =6.3 Hz, 6 H), 1.68(s, 1H), 2.62(m, 1H), 2.74(t,J =6.6 Hz, 2H), 4.21(t,J =6.6 Hz, 2H), 6.04(s, 2H), 6.36(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.82(d,J =6.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.71(d,J =6.0 Hz, 1H)。
實施例34：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(戊-3-基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物44)
對於化合物32(228mg, 0.5mmol)溶於甲醇(9mL)之溶液，添加3-戊酮(65mg, 0.75mmol)。將反應物於室溫攪拌30分鐘後，緩慢加入NaBH3 CN(125mg, 2mmol)。添加微量CH3 COOH，並將該混合物攪拌整夜。藉由添加飽和NaHCO3 (20mL)中止該反應。將該混合物以水(100mL)稀釋，並以二氯甲烷(50mLx3)萃取。將萃取物濃縮並以製 備HPLC精製，以得標題化合物44白色固體(139mg, 53%): m. p. 142~147℃. LCMS: 526 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 0.75(t, J=6.6 Hz, 6H), 1.31(m, 4 H), 2.42(m, 1 H), 2.85(t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.33(t, J=7.2 Hz, 2 H), 6.06(s, 2H), 6.52(s, 2 H), 6.66(s, 1H), 6.92(d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.49(s, 1 H), 7.74(d, J=6.0 Hz, 1 H)。
實施例35：製備1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物46)
對於化合物32(150mg, 0.32mmol)溶於甲醇(6mL)之溶液，添加HCHO之水溶液(52mg, 0.64mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，緩慢添加NaBH3 CN(81mg, 1.28mmol)，並將該混合物攬拌整夜。將反應以添加飽和NaHCO3 (10ml)中止。將該混合物以水(100ml)稀釋，並以二氯甲烷(50mLx2)萃取。將萃取物濃縮，並以製備HPLC精製，以得標題化合物46(30mg, 19%)白色固體。m. p. 170~172℃;LCMS: 484[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 2.14(s, 6 H), 2.48(t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.27(t, J=6.3 Hz, 2 H), 6.05(s, 2 H), 6.38(s, 2 H), 6.67(s, 1 H), 6.81(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.48(s, 1 H), 7.72(d, J=6.0 Hz, 1 H)。
實施例36：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物48)
標題化合物48白色固體(40mg, 18%)，係從化合物0404-34(250mg, 0.47mmol)於甲基胺醇溶液(30mL)，使用類似於針對化合物40所述程序(實施例32)製備：m. p. 145~155℃. LCMS: 470 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.85(s, 1 H), 2.23(s, 6H), 2.73(t,J =6.6 Hz, 2H), 4.24(t,J =6.6 Hz, 2H), 6.05(s, 2H), 6.34(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.82(d,J =6.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.71(d,J =6.0 Hz, 1H)。
實施例37：製備2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物50)步驟37a. 2-(2-(4-胺基-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-50)
標題化合物0302-50白色固體(315mg, 44%)，係從化合物2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-26)(500mg, 1.256mmol)、2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(478mg, 1.884mmol)及Cs2 CO3 (694mg, 2.135mmol)於無水DMF(18mL)，使用類似於針對化合物0302-32所述程序(實施例28)製備：LCMS: 572 [M+1]+ 。
步驟37b. 1-(2-胺基乙基)-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-50)
標題化合物0303-50白色固體.(206mg, 86%)，係從化合物0302-50(310mg, 0.543mmol)及N2 H4 -H2 O(320mg, 5.43mmol)於CH2 Cl2 (10mL)及EtOH(2mL)，使用類似於針 對化合物0303-32所述程序(實施例28)製備：LCMS: 442 [M+1]+ .
步驟37c. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物50)
標題化合物50白色固體(45mg, 28%)，係從化合物0303-50(140mg, 0.317mmol)、三甲基乙醛(33mg, 0.381 mmol)及NaBH3 CN(80mg, 1.268mmol)，使用類似於針對化合物33所述(實施例29)程序製備：m. p. 155~167℃. LCMS: 512 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.76(s, 9 H), 2.15(s, 2H), 2.74(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.58(s, 3H), 4.22(t, 2H, J=6.3 Hz), 6.30(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.43(s, 2H), 6.67(dd, 1H, J1 =3.0 Hz, J2 =9.0 Hz), 6.85(d, 1H, J=6.07 Hz), 7.74(m, 2H)。
實施例38：製備2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物51) 步驟38a. 3-(4-胺基-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基乙酸酯(化合物0402-51)
將化合物0206-22(500mg, 1.37mmol)、3-溴丙基乙酸酯(372mg, 2.05mmol)及Cs2 CO3 (757 mg, 2.33 mmol)於DMF(17mL)之混合物，於85℃攪拌2小時。將DMF於真空下蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=100:1)，以得標題化合物0402-51白色固體(340mg, 53%): LCMS: 465 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ1.92(m, 5H), 3.94(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.27(t, 2H, J=6.9 Hz), 6.07(s, 2H), 6.39(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.36(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟38b. 3-(4-胺基-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙-1-醇(化合物0403-51)
將化合物0402-51(340mg, 0.73mmol)於MeOH(7mL)之懸浮液，以K2 CO3 (122mg, 0.88mmol)於50℃處理1小時。將該混合物以水(25mL)稀釋，並過濾以提供標題化合物0403-51白色固體(264mg, 85%): LCMS: 423 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.78(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.24(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.65(t, 2H, J=4.8 Hz), 6.08(s, 2H), 6.35(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.36(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz)。
步驟38c. 3-(4-胺基-2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基甲烷磺酸酯(0404-51)
將化合物0403-51(264mg, 0.624mmol)溶於熱的無水二噁烷(8.6mL)。將溶液冷卻至40℃，並以NEt3 (189mg, 1.87mmol)及MsCl(107mg, 0.935mmol)處理20分鐘。將該混合物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)，以得標題化合物0404-51白色固體(143g, 50%): LCMS: 501 [M+1]+ 。
步驟38d. 2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基 硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物51)
將化合物0404-51(113mg, 0.225mmol)溶於異丙基胺(5mL)之溶液，於壓力容器中於60℃攪拌1小時。將溶劑移除，並將粗製物於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=40/1)，以提供標題化合物51白色固體(31mg, 30%): m. p. 140~149℃. LCMS: 464 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.05(m, 6H), 1.91(m, 2H), 2.67(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.89(m, 1H), 4.27(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.08(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.88(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.37(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例39：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物52) 步驟39a. 3-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基乙酸酯(化合物0402-52)
標題化合物0402-52白色固體(310mg, 50%)，係從化合物2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(500mg, 1.213 mmol)、3-溴丙基乙酸酯(329mg, 1.819mmol)及Cs2 CO3 (670 mg, 2.062mmol)於DMF(17mL)，使用類似於針對化合物0402-51所述程序(實施例38)製備。
步驟39b. 3-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基 硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙-1-醇(化合物0403-52)
標題化合物0403-52白色固體(250mg, 88%)，係從化合物0402-52(310mg, 0.605mmol)及K2 CO3 (100mg, 0.727 mmol)於MeOH(5mL)，使用類似於針對化合物0403-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 471 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.78(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.22(t, 2H, J=6.9 Hz), 4.64(t, 2H, J=4.8 Hz), 6.05(s, 2H), 6.33(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.48(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟39c. 3-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基甲烷磺酸酯(化合物0404-52)
標題化合物0404-52白色固體(181g, 62%)，係從化合物0403-52(250mg, 0.532mmol)、NEt3 (161mg, 1.596 mmol)及MsCl(91mg, 0.798mmol)，使用類似於針對化合物0404-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 549 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 2.08(m, 2H), 3.16(s, 3H), 4.25(m, 4H), 6.05(s, 2H), 6.39(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.82(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.48(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟39d. 2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物52)
標題化合物52白色固體(54mg, 32%)，係從化合物 0404-52(180mg, 0.328mmol)於異丙基胺(5mL)，使用類似於針對化合物51所述程序(實施例38)製備：m. p. 185~193℃. LCMS: 512 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.97(m, 6 H), 1.81(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.73(m, 1H), 4.24(t, 2H, J=6.3 Hz), 6.05(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.84(d, 1H, J=5.4 Hz), 7.48(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=5.7 Hz)。
實施例40：製備2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物53)步驟40a. 2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-53)
將化合物0204(1.549g, 5.41mol)、1-溴-2-碘-4-甲氧基苯(化合物0104-13)(2.54g, 8.115mol)、新銅試劑水合物(113mg, 0.541mmol)、CuI(103mg, 0.541mmol)及NaOt-Bu(519mg, 5.41mmol)於無水DMF(50mL)之混合物，於110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)，以得標題化合物0205-53棕色固體(1.67g, 65%): LCMS: 471 [M+1]+ 。
步驟40b. 2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-53)
將化合物0205-53(1.67g, 3.55mmol)溶於TFA(12mL)並於80℃攪拌2小時。將溶劑蒸發，並將殘渣以飽和NaHCO3 調整至pH 7。將得到之沉澱物以過濾收集，再以管柱層析 於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=30/1)以得標題化合物0206-53黃色固體(1.105g, 88%): LCMS: 351 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.65(s, 3H), 6.78(m, 3H), 7.08(s, 2H), 7.55(m, 2H)。
步驟40c. 3-(4-胺基-2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基乙酸酯(化合物0402-53)
標題化合物0402-53淡黃色固體(750mg, 53%)，係從化合物0206-53(1.105g, 3.15mmol)、3-溴丙基乙酸酯(855mg, 4.72mmol)及Cs2 CO3 (1.74g, 5.35mmol)於DMF(57mL)，使用類似於針對化合物0402-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 451 [M+1]+ 。
步驟40d. 3-(4-胺基-2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙-1-醇(化合物0403-53)
標題化合物0403-53白色固體(560mg, 82%)，係從化合物0402-53(750mg, 1.66mmol)及K2 CO3 (276mg, 1.99 mmol)於MeOH(13mL)，使用類似於針對化合物0403-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 409 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.78(m, 2H), 3.37(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.25(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.63(t, 1H, J=5.4 Hz), 6.32(d, 1H, J=3.0 Hz), 6.44(s, 2H), 6.83(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.74(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟40e. 3-(4-胺基-2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基甲烷磺酸酯(化合物0404-53)
標題化合物0404-52白色固體(300g, 47%)，係從化 合物0403-53(560mg, 1.368mmol)、NEt3 (415mg, 4.105mmol)及MsCl(235mg, 2.052mmol)，使用類似於針對化合物0404-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 487 [M+1]+ 。
步驟40f. 2-(2-溴-5-甲氧基苯基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(53)
標題化合物53白色固體(54mg, 32%)，係從化合物0404-53(300mg, 0.639mmol)於異丙基胺(20mL)，使用類似於針對化合物51所述程序(實施例38)製備：m. p. 125 ~129℃. LCMS: 450 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.89(d, 6H, J=5.4 Hz), 1.51(s, 1H), 1.74(m, 2H), 2.38(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.55(m, 1H), 3.60(s, 3H), 4.24(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.33(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.46(s, 2H), 6.84(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.72(d, 1H, J=5.4 Hz)。
實施例41：製備2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物54)步驟41a. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-54)
標題化合物0205-54棕色固體(734mg, 55%)，係從化合物0204(1g, 3.5mmol)、1, 2-二碘-4-甲氧基苯(化合物0104-12)(1.5g, 4.2mmol)、新銅試劑水合物(73mg, 0.35mmol)、CuI(66mg, 0.35mmol)及NaOt-Bu(335mg, 3.5mmol)於無水DMF(33mL)，使用類似於針對化合物 0205-53所述程序製備(實施例40)：LCMS: 519[M+1]+ 。
步驟41b. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-54)
標題化合物0206-54黃色固體(181mg, 53%)，係從化合物0205-54(443mg, 0.85mmol)及TFA(4mL)，使用類似於針對化合物0206-53所述程序製備(實施例40)：LCMS: 399 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 3.61(s, 3H), 6.72(m, 5H), 7.51(d, 1H, J=6.3 Hz), 7.74(d, 1H, J=8.7 Hz)。
步驟41c. 3-(4-胺基-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基乙酸酯(化合物0402-54)
標題化合物0402-54淡黃色固體(531mg, 53%)，係從化合物0206-54(800mg, 2.01mmol)、3-溴丙基乙酸酯(546mg, 3.02mmol)及Cs2 CO3 (1.11g, 3.42mmol)於DMF(36 mL)，使用類似於針對化合物0402-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 499 [M+1]+ 。
步驟41d. 3-(4-胺基-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙-1-醇(化合物0403-54)
標題化合物0403-54白色固體(412mg, 85%)，係從化合物0402-54(531mg, 1.066mmol)及K2 CO3 K2 CO3 (177mg, 1.279mmol)於MeOH(8.3mL)，使用類似於針對化合物0403-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 457 [M+1]+ 。
步驟41e. 3-(4-胺基-2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基甲烷磺酸酯(化合物0404-54)
標題化合物0404-53白色固體(260mg, 54%)，係從化 合物0403-54(412mg, 0.905mmol)、NEt3 (275mg, 2.716mmol)及MsCl(156mg, 1.358mmol)，使用類似於針對化合物0404-51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 535[M+1]+ 。
步驟41f. 2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(3-(異丙基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物54)
標題化合物54白色固體(18mg, 16%)，係從化合物0404-54(120mg, 0.225mmol)於異丙基胺(20mL)，使用類似於針對化合物51所述程序(實施例38)製備：LCMS: 498[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.91(d, 6 H, J=6.3 Hz), 1.75(m, 2H), 2.43(t, 2H, J=5.7 Hz), 2.59(m, 1H), 3.58(s, 3H), 4.23(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.32(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.44(s, 2H), 6.68(dd, 1H, J1 =3.0 Hz, J2 =9.0 Hz), 6.85(d, 1H, J=6.3 Hz), 7.75(m, 2H)。
實施例42：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(3-(新戊基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物56) 步驟42a. 2-(3-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-56)
標題化合物0302-56微黃色固體(410mg, 57%)，係從化合物2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(500mg, 1.2mmol)、2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(610mg, 2.4mmol)及 Cs2 CO3 (652mg, 2.0mmol)於無水DMF(8.5mL)，使用類似於針對化合物0302-32所述程序(實施例28)製備：LC-MS: 599.7 [M+l]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 1.93(m, 2H), 3.61(t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.21(t, J=8.1 Hz, 2 H), 6.04(s, 2 H), 6.40(s, 2 H), 6.50(s, 1 H), 6.87(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.21(s, 1 H), 7.70(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.85(s, 4 H)。
步驟42b. 1-(3-胺基丙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-56)
標題化合物0303-56微黃色固體(200mg, 74%)，係從化合物0302-56(350mg, 0.58mmol)及N2 H4 -H2 O(580mg, 11.6mmol)於CH2 Cl2 (7.0mL)及EtOH(0.6mL)，使用類似於針對化合物0303-32所述程序(實施例28)製備：LC-MS: 469.7 [M+1]+ 。
步驟42c. 2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(3-(新戊基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物56)
標題化合物56白色固體(110mg, 37%)，係從化合物0303-56(257mg, 0.55mmol)及三甲基乙醛(60mg, 0.70 mmol)，使用類似於針對化合物33所述(實施例29)程序製備：m. p. 170~174℃. LCMS: 540 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 0.84(s, 9 H), 1.76(m, 2 H), 2.14(s, 2 H), 2.43(t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.23(t, J=7.2 Hz, 2 H), 6.04(s, 2 H), 6.36(s, 2 H), 6.63(s, 1 H), 6.80(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.71(d,, J=6.0 Hz, 1 H)。
實施例43：製備1-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物58)
標題化合物58白色固體(64mg, 37%)，係從化合物3-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基甲烷磺酸酯(0404-52)(180mg, 0.328mmol)於第三丁基胺(20mL)，使用類似於針對化合物51所述程序(實施例38)製備：m. p. 224~227℃. LCMS: 526 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 0.95(s, 9 H), 1.71(m, 2 H), 2.38(t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.23(t, J=7.2 Hz, 2 H), 6.04(s, 2H), 6.37(s, 2 H), 6.64(s, 1 H), 6.82(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.48(s, 1 H), 7.72(d, J=6.0 Hz, 1 H)。
實施例44：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(3-(戊-3-基胺基)丙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物60)
對於1-(3-胺基丙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-56)(150mg, 0.32mmol)溶於甲醇(6mL)之溶液，添加3-戊酮(33mg, 0.38mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，緩慢添加NaBH3 CN(80mg, 1.28mmol)。添加微量CH3 COOH，並將該混合物攪拌整夜。藉添加飽和NaHCO3 (10mL)將反應中止。將該混合物以水(100mL)稀釋，並以二氯甲烷(50mL x2)萃取。將萃取物濃縮，並以製備HPLC精製，以得標題化合物60白色固體(34mg, 20%): m. p. 164~166℃. LCMS: 540 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 0.80(s, 9 H), 1.29(m, 4H), 2.21(m, 1 H), 2.43(t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.24(t, J=6.9 Hz, 2 H), 6.05(s, 2 H), 6.40(s, 2 H), 6.64(s, 1 H), 6.83(d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.49(s, 1 H), 7.72(d, J=5.7 Hz, 1 H)。
實施例45：製備2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物61)
將2-(6-溴苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-22)(500mg, 1.37 mmol)、PPh3 (718mg, 2.74mmol)、2-異丙氧基乙醇(185mg, 1.78mmol)及DIAD(830mg, 4.11mmol)溶於甲苯(12mL)及CH2 Cl2 (3mL)之溶液，於室溫攪拌20分鐘。將溶劑於真空下移除，並將該粗製物以管柱層析於矽膠上精製(CH2 Cl2 /MeOH=30/1)，再以製備HPLC精製，以得標題化合物61白色固體(113mg, 18%): m. p. 183~190℃. LCMS: 451 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.94(d, 6H, J=5.4 Hz), 3.45(m, 1H), 3.64(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.51(t, 2H, J=3.9Hz), 6.12(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.40(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=6.6 Hz), 8.57(s, 2H), 13.28(s, 1H)。
實施例46：製備2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基 硫)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物62)
標題化合物62白色固體(100mg, 28%)，係從化合物2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(300mg, 0.727mmol)、PPh3 (381 mg, 1.46mmol)、2-異丙氧基乙醇(98.5mg, 0.946mmol)及DIAD(441mg, 2.18mmol)於甲苯(6mL)及CH2 Cl2 (1.5 mL)，使用類似於針對化合物61所述程序(實施例45)製備：m. p. 195~201℃. LCMS: 499 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.95(d, 6H, J=6.6 Hz), 3.45(m, 1H), 3.64(t, 2H, J=5.1 Hz), 4.49(t, 2H, J=5.1 Hz), 6.09(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=6.9 Hz), 7.52(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.49(s, 2H), 13.12(s, 1H)。
實施例47：製備2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物64)
標題化合物64白色固體(20mg, 8.2%)，係從化合物2-(2-碘-5-甲氧基苯基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-54)(200mg, 0.50mmol)、PPh3 (263mg, 1.00mmol)、2-異丙氧基乙醇(68mg, 0.65mmol)及DIAD(304 mg, 1.51mmol)於甲苯(5mL)及CH2 Cl2 (1mL)，使用類似於針對化合物61所述程序(實施例45)製備：m. p. 102 ~108℃. LCMS: 485 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 0.89(d, 6H, J=6.9 Hz), 3.38(m, 1H), 3.56(t, 2H, J=5.4 Hz), 3.60(s, 3H), 4.35(t, 2H, J=4.5 Hz), 6.39(m, 3H), 6.67(dd, 1H, J1 =2.1 Hz, J2 =8.1 Hz), 6.83(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.74(m, 2H)。
實施例48：製備4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁醯胺(化合物66)步驟48a. 4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁酸乙酯(化合物0502-66)
將2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(200mg, 0.485mmol)、4-溴丁酸乙酯(142mg, 0.728mmol)、Cs2 CO3 (268mg, 0.825mmol)於DMF(7mL)之溶液，於85℃攪拌2小時。將DMF於真空下蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=100:1)，以得標題化合物0502-66白色固體(168mg, 66%): LCMS: 527 [M+1]+ 。
步驟48b. 4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁醯胺(化合物66)
將化合物0502-66(180mg, 0.342mmol)溶於5mL氨於甲醇(40%, W/W)，將該混合物於一密封管中，於50℃攪拌整夜。將溶劑於減壓下蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=40:1)，以得標題化合物66 白色固體(68mg, 40%): m. p. 227~232℃, LCMS: 498 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.84(m, 2H), 2.06(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.17(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.05(s, 2H), 6.39(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.81(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例49：製備5-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)戊醯胺(化合物68)步驟49a. 5-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)戊酸甲酯(化合物0502-68)
標題化合物0502-68白色固體(131mg, 51%)，係從化合物2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(200mg, 0.485 mmol)、5-溴戊酸甲酯(142mg, 0.728mmol)、Cs2 CO3 (268mg, 0.825mmol)於DMF(8mL)，使用類似於針對化合物0502-66 所述程序(實施例48)製備：LCMS: 527 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.47(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.28(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.54(s, 3H), 4.17(t, 2H, J=6.9 Hz), 6.05(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.48(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=5.7 Hz)。
步驟49b. 5-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)戊醯胺(化合物68)
標題化合物68白色固體(38mg, 30%)，係從化合物0502-68(131mg, 0.249mmol)及10mL氨於甲醇(40%, W/W)，使用類似於針對化合物0502-66所述程序(實施例48)製備：n. p. 203~210℃, LCMS: 512 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.44(m, 2H), 1.62(m, 2H), 2.02(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.16(t, 2H, J=6.9 Hz), 6.06(s, 2H), 6.52(s, 2H), 6.70(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.23(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例50：製備6-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)己醯胺(化合物70) 步驟50a. 6-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)己酸乙酯(化合物0502-70)
標題化合物0502-70白色固體(200mg, 30%)，係從化合物2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(500mg, 1.2mmol)、乙基6-溴己酸甲酯(401mg, 1.8mmol)、Cs2 CO3 (670mg, 2.1mmol)於DMF(18mL)，使用類似於針對化合物0502-66所述程序(實施例48)製備：LCMS: 555 [M+1]+ 。
步驟50b. 6-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)己醯胺(化合物70)
標題化合物70白色固體(35mg, 18%)，係從化合物0502-70(200mg, 0.36mmol)及28mL氨於甲醇(40%, W/W)，使用類似於針對化合物0502-66所述程序(實施例48)製備：m. p. 194~198℃, LCMS: 526 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.20(m, 2H)1.41(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.96(t, 2H, J=7.8 Hz), 4.14(t, 2H, J=7.4Hz), 6.05(s, 2H), 6.38(s, 2H), 6.68(2, 2H), 6.81(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.19(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例51：製備N-(2-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二 噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基)乙醯胺(化合物72)
將化合物32(200mg, 0.44mmol)及NEt3 (0.1ml, 0.66mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，並以冰水浴冷卻至0℃。於此冷溶液中，滴加乙醯氯(38mg, 0.48mmol)。將溶液於0℃攪拌0.5h，然後將溶劑於減壓下移除。將殘渣以製備HPLC精製，以得標題化合物72白色固體(47mg, 22%): m. p. 193~197℃, LC-MS: 498 [M+1]+ .1 H NMR(300MHz, DMSO-d6 )δ 1.67(s, 3H), 3.32(m, 2H), 4.21(t, 2H, J=5.6 Hz), 6.02(s, 2H), 6.29(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.71(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.43(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.97(t, 1H, J=6.0 Hz)。
實施例52：製備N-(3-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丙基)乙醯胺(化合物74)
將1-(3-胺基丙基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-56)(190 mg, 0.41mmol)於乙酸(1.4mL)之懸浮液，冷卻至0℃。於此冷溶液，添加乙酸酐(125mg, 1.23mmol)。使該反應混合物回溫至室溫，於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以CH2 Cl2 (8mL)稀釋，將溶劑於減壓下移除以留下一殘渣，將該殘渣以製備HPLC精製，以得標題產物74白色固體(90mg, 43%): m. p. 102~104℃, LC-MS: 512.0(M+H+ )。1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 )δ 1.77(m, 5H), 3.01(m, 2H), 4.16(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.05(s, 2H), 6.36(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.47(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.90(t, 1H, J=4.5 Hz)。
實施例53：製備N-(4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁基)乙醯胺(化合物76) 步驟53a. 2-(4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-76)
將2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-3)(412mg, 1.0mmol)、2-(4-溴丁基)異吲哚啉-1, 3-二酮(620mg, 2.2mmol)、Cs2 CO3 (814mg, 2.5mmol)於無水DMF(6mL)之混合物，加熱至85℃並攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。於高真空下將溶劑DMF移除，以得一粗製產物橙色固體，將該固體於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH/NEt3 =100/1/0.05)，以得標題化合物0302-76 微黃色固體(482mg, 79%): LC-MS: 614 [M+1]+ 。
步驟53b. 1-(4-胺基丁基)-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-76)
將化合物0302-76(470mg, 0.77mmol)及N2 H4 -H2 O(767 mg, 15.34mmol)於CH2 Cl2 (10.0mL)及乙醇(1.0mL)之混合物，加熱至50℃並攪拌1.5h。將溶劑於減壓下移除，並加水H2 O(25mL)。將該混合物以CH2 Cl2 (30mLx3)萃取。 將合併的有機層以H2 O(12mLx2)稀釋，以Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以得標題化合物0303-76微黃色固體(240mg, 65%): LC-MS: 483.7(M+H+ )。
步驟53c. N-(4-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)丁基)乙醯胺(化合物76)
將0303-76(240mg, 0.5mmol)於乙酸(1.6mL)之懸浮液冷卻至0℃。對此冷溶液加入乙酸酐(204mg, 2.0 mmol)。使該反應混合物回溫至室溫並攪拌整夜。將該反應混合物以CH2 Cl2 (10mL)稀釋，並於減壓下將溶劑移除。將得到之殘渣以製備HPLC精製，以得標題化合物76白色固體(70mg, 27%): m. p. 198~201℃, LC-MS: 526.0(M+H+ )。1 H NMR(300MHz, DMSO-d6 )δ 1.33(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.97(m, 2H), 4.16(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.05(s, 2H), 6.36(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.48(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.78(t, 1H, J=4.5 Hz)。
實施例54：製備2-(6-氯苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物77) 步驟54a. 2-(2-(4-胺基-2-(6-氯苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-77)
將0206(2.5g, 7.8mmol)、2-(2-溴乙基)異吲哚啉 -1, 3-二酮(0301)(3.0mg, 11.7mmol)及Cs2 CO3 (4.3g, 2.1 mmol)於無水DMF(28mL)之混合物，於85℃攪拌4h。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液於高真空下濃縮，以得一粗製產物橙色固體，將該固體於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以提供化合物0302-77(1.5g, 39%)微黃色固體：LC-MS: 494 [M+1]+ ;1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 3.93(t, 2H,J =5.2 Hz), 4.52(t, 2H,J =5.2Hz), 6.05(s, 2H), 6.60(m, 3H), 6.83(d, 1H,J =6.0Hz), 6.99(s, 1H), 7.66(d, 1H,J =6.0 Hz), 7.76(m, 4H)。
步驟54b. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-氯苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(0303-77)
將0302-77(1.5g, 3mmol)及N2 H4 -H2 O(1.8g, 85%, 85.5mmol)於CH2 Cl2 (50mL)及EtOH(5mL)之混合物，加熱至50℃並攪拌3h。將該固體以過濾移除，並將濾液以鹽水(100mLx2)洗滌。將該有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得標題產物0303-77(850mg, 77%)橙色固體：LC-MS: 364 [M+1]+ ;1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.98(s, 2H)2.80(m, 2H), 4.18(t, 2H,J =6.4 Hz), 6.09(s, 2H), 6.31(s, 2H), 6.76(s, 1H), 6.84(d, 1H,J =5.6 Hz), 7.24(s, 1H), 7.69(d, 1H,J =5.6 Hz)。
步驟54c. 2-(6-氯苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物77)
對於0303-77(850mg, 2.34mmol)溶於甲醇(33mL)之溶液，添加三甲基乙醛(242mg, 2.8mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，緩慢添加NaBH3 CN(588g, 9.36mmol)，並將該混合物另攪拌30分鐘。將該混合物以水(500mL)稀釋，並以二氯甲烷(100mLx2)萃取。將萃取物濃縮，並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)，並結晶(CH2 Cl2 /Et2 O=1/4)，以得標題化合物77(195mg, 19%)淡黃色固體：m. p. 160~161℃. LCMS: 434 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.76(s, 9 H), 1.60(s, 1H), 2.17(s, 2H), 2.76(m, 2H), 4.24(t, 2H,J =6.0 Hz), 6.07(s, 2H), 6.32(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.83(d, 1H,J =6.0 Hz), 7.24(s, 1H), 7.70(d, 1H,J =5.6 Hz)。
實施例55：製備2-(6-甲基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物78) 步驟55a. 5-碘-6-甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂(化合物0107-78)
將NIS(6.6g, 29.4mmol)加至化合物3, 4-(亞甲基二氧基)甲苯(5g, 36.7mmol)溶於MeCN(250ml)之溶液。於此混合物中加入TFA(8.35g, 73.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將此溶液濃縮以留下一殘渣，將該殘渣以管柱層析於矽膠上精製，以提供化合物0107-78(12.3g, 63%)紅色液體。1HNMR(DMSO-d 6 ): δ 2.26(s, 3H), 5.99(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.30(s, 1H)。
步驟55b. 1-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物0205-78)
將化合物0204(2.86g, 10mmol)、化合物0107-78(3.14g, 12mmol)、NaOt-Bu(960mg, 10mmol)、新銅試劑水合物(208mg, 1mmol)及CuI(190mg, 1mmol)於無水DMF(60ml)之混合物，於110℃攪拌整夜。將該混合物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=100/1)以提供化合物0205-78(2.0g, 48%)橙色固體。LCMS: 421 [M+1]+ ;1H NMR(DMSO-d 6 ): δ 2.26(s, 3H), 3.69(s, 3H), 5.38(s, 2H), 5.98(s, 2H), 6.80(m, 7H), 7.05(d,J =8 Hz, 2H), 7.66(s, 1H)。
步驟55c. 2-(6-甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物0206-78)
將化合物0205-78(2.0g, 4.76mmol)及CF3 COOH(20ml)之混合物，於85℃攪拌4h。將該混合物濃縮並以水(50ml)稀釋。收集得到之固體以提供標題化合物0206-78(1.4g, 78%)棕色固體：LCMS: 301 [M+1]+ ;1H NMR(DMSO-d 6 ): δ 2.28(s, 3H), 6.06(s, 2H), 6.87(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 12.98(s, 1H)。
步驟55d. 2-(2-(4-胺基-2-(6-甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-1-基)乙基)異吲哚啉-1, 3-二酮(化合物0302-78)
將化合物0206-78(1.4g, 4.67mmol)、2-(2-溴乙基) 異吲哚啉-1, 3-二酮(1.78g, 7.00mmol)及Cs2 CO3 (2.58g, 7.93mmol)於DMF(40ml)之混合物，於80℃攪拌4h。將反應物過濾並將濾液濃縮。將產物以管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，以提供標題化合物0302-78(760mg, 34%)棕色固體：LCMS: 474 [M+1]+ ;1H NMR(DMSO-d 6 ): δ 2.12(s, 3H), 3.90(t,J =5.4 Hz, 2H), 4.44(t,J =5.4 Hz, 2H), 5.96(s, 2H), 6.59(s, 2H), 6.78(t, 3H), 7.61(d,J =5.6 Hz, 1H), 7.78(m, 4 H)。
步驟55e. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物0303-78)
對於H2 NNH2 H2 O(800mg, 16.1mmol)於二氯甲烷/甲醇(30ml, 10:1)之混合物，添加化合物0302-78(760mg, 1.61mmol)。將該混合物於室溫攪拌4h，然後過濾。將濾液以鹽水洗滌，並將有機相濃縮以提供標題化合物0303-78(500mg, 90%)橙色固體：LCMS: 344 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 ): δ 1.93(br, 2H), 2.32(s, 3H), 2.75(t,J =6.4 Hz, 2H), 4.11(t,J =6.8 Hz, 2H), 5.99(s, 2H), 6.16(s, 2H), 6.79(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.64(d,J =5.6 Hz, 1H)。
步驟55f. 2-(6-甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物78)
將NaBH3 CN(366mg, 5.82mmol)加至化合物0303-78(500mg, 1.46mmol)及三甲基乙醛(151mg, 1.75 mmol)溶於甲醇(20ml)之溶液中。將該混合物於室溫攪拌0.5h。將二氯甲烷(40ml)加至以上混合物，以鹽水洗滌3次。將有機相以MgSO4 乾燥，並濃縮以得粗製產物，將該產物以管柱層析精製(二氯甲烷/甲醇=20/1)，以二氯甲烷及醚進行再結晶，以提供白色固體之標題化合物78(30 mg, 5%): mp 155-156℃;LCMS: 344 [M+1]+ ;1H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.76(s, 9H), 2.17(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.70(t,J =6.2 Hz, 2H), 4.18(t,J =6.2 Hz, 2H), 5.98(s, 2H), 6.20(s, 2H), 6.78(t, 2H), 6.93(s, 1H), 7.65(d,J =5.6 Hz, 1H)。
實施例56：製備2-(6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物87) 步驟56a. 5-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0106-87)
對於鎂屑於無水THF(50mL)之懸浮液(2.25g, 93.7mmol)，於氮氣氛圍下，花1.5小時滴加5-溴-1, 3-benzodioxl(15.03g, 75.1mmol)。加熱回流1小時後，將該混合物冷卻至-45℃，並加入硫粉(2.43g, 75mmol)。將該混合物於-45℃攪拌1.5h，然後於室溫攪拌1.5h，於此時加入水(4.lmL)及6M HCl(22.5mL)。然後，不經精製，調整pH為7.5，然後加入CH3 I(10.8mL)，再加入TEBA。將該混合物以CH2 Cl2 萃取，將粗產物於氧化矽上以管柱層析精製(PE=100%)以提供標題產物 0106-87(7.034g, 55.8%)白色土：1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 2.41(s, 3H), 5.99(s, 2H), 6.75(q, 1H,J =2 Hz, 8 Hz), 6.86(d, 1H,J =8 Hz), 6.92(d, 1H,J =1.6 Hz)。
步驟56b. 5-碘-6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107-87)
將0106-87(9.034g, 53.8mmol)、HNO3 (5.4ml)、(CH3 CO)2 O(108ml)之混合物，於-10℃攪拌2h。然後將反應物倒入冰水0.5h。收集得到之黃色固體，以提供5-(methothio)-6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(6.2g, 54.3%): LCMS: 214 [M+1]+ ;1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 2.49(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.79(s, 1H)。
將5-(methothio)-6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(6.2g, 29.2mmol)、Fe(16.36g, 29.2mmol)、HCl(11.68ml)於EtOH(73ml)及H2 O(180ml)之混合物，於110℃攪拌2h。將該反應混合物調整為pH11並過濾。將濾液濃縮並於矽膠以管柱層析精製(石油醚/乙酸乙酯=10/1)以得6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-胺暗色液體(3.6g, 67.3%): LCMS: 184 [M+1]+ ;1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 2.3(s, 3H), 5.05(s, 2H), 5.86(s, 2H)6.39(s, 1H), 6.83(s, 1H)。
將上述製備之6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-胺(3.6g)，於0℃加至該H2 SO4 (8.07ml)、CH3 CN(150ml)及AcOH(225ml)於水(150ml)中之混合物。將該混合物攪拌，直到成為一澄清的溶液。於此溶液中，於0℃添加NaNO2 (1.495g)。使該混合物回溫至室溫，並於室溫攪拌30 分鐘。將溶液於50℃緩慢滴至KI(9.811g)溶於水(150ml)之溶液，冷卻室溫，以得一黑色固體，將該固體於氧化矽上以管柱層析精製(石油醚)以得標題化合物0107-87(3.4g, 58.8%)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 2.3(s, 3H), 6.05(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.38(s, 1H)。
步驟56c. 1-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-87)
標題化合物0205-87(1.1g, 65.3%)棕色固體，係從化合物0204(943mg, 3.4mmol)、0107-87(2g, 6.8mmol)、新銅試劑水合物(71mg, 3.4mmol)、CuI(64.7mg, 3.4mmol)及NaOt -Bu(490mg, 5.1mmol)於無水DMF(50mL)，使用類似於針對化合物0205-78所述程序(實施例55)製備：LCMS: 453 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 3.68(s, 3H), 5.37(s, 2H), 6.00(s, 2H), 6.45(s, 2H),6.64(s, 1H), 6.81(d, 2H,J =9.2 Hz), 6.94(s, 1H), 7.04(d, 2H,J =9.2 Hz), 7.65(s, 1H)。
步驟56d. 2-(6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0206-87)
標題化合物0206-87(879mg, 100%)黃色固體，係從化合物0205-87(1.1g, 2.45mmol)及TFA(15mL)，使用類似於針對化合物0206-78所述程序(實施例55)製備：LCMS: 333 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.40(s, 3H), 6.09(s, 2H), 6.74(d, 1H,J =6.8 Hz,), 7.03(s, 1H), 7.11(s, 3H), 7.53(d, 1H,,J =5.6 Hz)。
步驟56e.第三丁基2-(4-胺基-2-(6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基胺甲酸酯(化合物0305-87)
將0206-87(879mg, 2.65mmol)、2-溴乙基胺甲酸第三丁酯(891mg, 3.975mmol)及Cs2 CO3 (1.464g, 4.5mmol)於無水DMF(25ml)之混合物，加熱至80℃並攬拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮以於高真空移除DMF，以得一粗製產物橙色固體，將該固體於氧化矽上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)以提供標題化合物0305-87(372mg, 29.5%)黃色固體：LC-MS: 476 [M+1]+ ;1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.26(s, 9H), δ 2.43(s, 3H), 3.22(t, 2H,J =6.6 Hz)4.18(t, 2H,J =6.6 Hz), 6.03(s, 2H), 6.83(t, 2H,J =5 Hz), 6.96(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.67(d, 1H,J =5 Hz)。
步驟56f. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-87)
將TFA(1.8ml)及化合物0305-87(372mg, 995mmol)於CH2 Cl2 (10mL)之混合物，於室溫攪拌於2小時。加入飽和NaHCO3 溶液，然後以二氯甲烷萃取。將有機相分離並蒸發以得標題化合物0303-87固體(260mg, 88.7%): LCMS: 376 [M+1]+ ;1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 2.45(s, 3H), 2.793(t, 3H,J =6.6Hz)4.18(t, 2H,J =6.6 Hz), 6.04(s, 2H), 6.24(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.82(d, 1H,J =6.0 Hz), 7.02(s, 1H), 7.67(d, 1H,J =6 Hz)。
步驟56g. 2-(6-(甲基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物87)
對於化合物0303-87(245mg, 65.3mmol)溶於甲醇(15mL)之溶液，添加三甲基乙醛(84.41g, 980mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，緩慢加入NaBH3 CN(164.14mg, 2.612 mmol)，並將該混合物另攪拌30分鐘。將該混合物以水(500 mL)稀釋，並以二氯甲烷(500mLx2)萃取。將萃取物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)並結晶(CH2 Cl2 /Et2 O=1/4)，以得白色固體之標題化合物87(52mg, 17.9%): m. p. 170~170℃. LCMS: 446 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.75(s, 9H), 1.56(s, 1H), 2.16(s, 2H), 2.43(s, 2H), 2.72(s, 2H), 4.22(t, 2H), 6.02(s, 2H), 6.25(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.79(d, 1H,J =5.2 Hz), 7.01(s, 1H), 7.66(d, 1H,J =5.2 Hz)。
實施例57：製備2-(6-甲氧基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物79) 步驟57a. 5-甲氧基苯并[d ][1, 3]二噁茂(化合物0106-79)
將NaOH(1.2g, 30mmol)於0℃加至芝麻酚(2.76g, 20mmol)溶於甲醇(15ml)之溶液。將該混合物於0℃攪拌1小時，然後將MeI(3.41g, 24mmol)滴加至上述溶液。 將該反應混合物於室溫攪拌3小時。將此溶液濃縮並精製管柱層析(石油醚)以得化合物0106-79(2.5g, 82%)無色液體：1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 3.67(s, 3H), 5.94(s, 2H), 6.33(dd, 1H), 6.60(d,J =2.4 Hz, 1H), 6.79(d,J =8.4 Hz, 1H)。
步驟57b. 5-碘-6-甲氧基苯并[d ][1, 3]二噁茂(化合物0107-79)
對於NIS(3.38g, 15mmol)及化合物0106-79(9.28g, 15mmol)於MeCN(100ml)之混合物中，加入TFA(3.42g, 30mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌整夜。將反應物濃縮並於氧化矽上進行管柱層(石油醚)，以提供標題化合物0107-79(3.3g, 79%)白色固體：1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 3.74(s, 3H), 5.60(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.27(s, 1H)。
步驟57c. 2-(6-甲氧基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H --咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物0205-79)
標題化合物0205-79(800mg, 26%)棕色固體，係從化合物0204(2.0g, 7mmol)、化合物0107-79(2.33g, 8.4 mmol)、NaOt-Bu(672mg, 7mmol)、新銅試劑水合物(146mg, 0.7mmol)及CuI(133mg, 0.7mmol)於無水DMF(40ml)，使用類似於針對化合物0205-78所述程序(實施例55)製備：LCMS: 437 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 3.70(s, 6H), 5.43(s, 2H), 5.99(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.84(d, 3H), 7.01(s, 1H), 7.08(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.43(s, 2H), 7.69(s, 1H)。
步驟57d. 2-(6-甲氧基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物0206-79)
標題化合物0206-79(570mg, 98%)棕色固體，係從化合物0205-79(0.8g, 1.83mmol)及CF3 COOH(10ml)，使用類似於針對化合物0206-78所述程序(實施例55)製備：LCMS: 317 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 3.74(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.82(d, 2H), 7.01(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.60(m, 2H), 12.71(br, 1H)。
步驟57e. 2-(4-胺基-2-(6-甲氧基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-1-基)乙基胺甲酸第三丁酯(化合物0305-79)
標題化合物0305-79(200mg, 25%)棕色固體，係從化合物0206-79(570mg, 1.8mmol)、2-溴乙基胺甲酸第三丁酯(605mg, 2.7mmol)及Cs2 CO3 (997mg, 3.1mmol)於DMF(15ml)，使用類似於針對化合物0305-87所述程序製備(實施例56)：LCMS: 460 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.29(s, 9H), 3.20(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.21(t,J =5.6 Hz, 2H), 5.98(s, 2H), 6.33(s, 2H), 6.72(d,J =6.0Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 7.65(d,J =6.0 Hz, 1H)。
步驟57f. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-甲氧基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0303-79)
將化合物0305-79(1.0g, 2.18mmol)及TFA(4mL)溶於CH2 Cl2 (50mL)之溶液，於室溫攪拌2小時。將該混合物以 飽和Na2 CO3 水溶液調整至pH 8~9，並以CH2 Cl2 萃取。將該有機層分離並以Na2 SO4 乾燥，濃縮以得標題化合物0303-79(734mg, 93%)，將其直接用在次一步驟而不經進一步精製：LCMS: 360 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.78(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.71(m, 2H), 3.75(s, 3H), 5.99(s, 2H), 6.23(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.80(d,J =6.0 Hz, 1H,), 6.91(s, 1H), 7.66(d,J =6.0 Hz, 1H)。
步驟57g. 2-(6-甲氧基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物79)
對於化合物0303-79(734mg, 2.04mmol)溶於甲醇(40mL)之溶液，添加三甲基乙醛(352mg, 4.08mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，緩慢添加NaBH3 CN(423mg, 6.7mmol)，並將該混合物攪拌另30分鐘。將該混合物以水(100mL)稀釋，並以二氯甲烷(100mLx2)萃取。將萃取物濃縮並於矽膠以管柱層析精製(CH2 Cl2 /MeOH=50/1)，並結晶(CH2 Cl2 /Et2 O=1/4)，以得標題化合物79(151mg, 17%)黃色固體：m. p. 164~167℃. LCMS: 430 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.78(s, 9 H), 2.19(s, 2H), 2.74(t,J =6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.25(t,J =6.0 Hz, 2H), 5.99(s, 2H), 6.25(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.81(d,J =6.0 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.68(d,J =6.0 Hz, 1H)。
實施例58：製備2-(6-第三丁基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4- 胺(化合物86). 步驟58a. 5-第三丁基苯并[d ][1, 3]二噁茂(化合物0106-86)
將NaOH水溶液(8g, 100mmol, 50%)於90℃緩慢加至4-第三丁基兒茶酚(8.3g, 50mmol)溶於DMSO(100ml)之溶液。將溶液於90℃攪拌1小時，然後滴加CH2 I2 (10ml)至上述溶液。將該混合物於90℃攪拌2小時，並於減壓蒸餾，以得標題化合物0106-86(4g, 45%)無色液體：1 H NMR(400M):(DMSO-d 6 )δ 1.23(s, 9H), 5.95(s, 2H), 6.80(s, 2H), 6.98(s, 1H)。
步驟58b. 5-第三丁基-6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂(化合物0107-86)
將HNO3 (4.5ml)於-10℃加至化合物0106-86(8g, 45mmol)溶於Ac2 O(90ml)之溶液。將該混合物於-10℃攪拌2小時。將該混合物之pH以10% NaOH調整至7-8。將二氯甲烷(200ml)及水(100ml)加至上述混合物，並以二氯甲烷萃取3次。將有機相以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以得5-第三丁基-6-硝基苯并[d ][1, 3]二噁茂(9.5g, 95%)黃色液體。1H NMR(400M):(DMSO-d 6 )δ 1.29(s, 9H), 6.13(s, 2H), 7.16(s, 1H), 7.24(s, 1H)。
將上述製備之5-第三丁基-6-硝基苯并[d ][1, 3]二噁茂(1.1g, 5mmol)、Fe(5.5g, 100mmol)及HCl(2ml)，加至乙醇(6ml)及水(18ml)中。將該混合物於回流溫度攪拌2小時。將pH調整至7-8，並將該混合物過濾，並以甲 醇洗滌。將濾液濃縮並以管柱層析(石油醚/乙酸乙酯1%-5%)精製，以得6-第三丁基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-胺(240mg, 25%)紅色固體。LCMS: 194 [M+1]+ ;1H NMR(400M):(DMSO-d 6 )δ 1.28(s, 9H), 4.46(s, 2H), 5.77(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.63(s, 1H)。
將6-第三丁基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-胺(1.55g, 8.03mmol)於0℃加至H2 SO4 (5.51g, 56.22mmol)溶於MeCN(60ml)及水(60ml)之溶液。然後將NaNO2(0.61g, 8.83mmol)加至上述混合物中。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，然後滴加KI(4g, 24.1mmol)溶於水(60ml)之溶液。將該反應混合物於室溫攪拌整夜。收集得到之固體並以管柱層析(石油醚)精製，以得標題化合物0107-86(2.2g, 90%)白色固體。1H NMR(400M):(DMSO-d 6 )δ 1.44(s, 9H), 6.00(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.46(s, 1H)。
步驟58c. 2-(6-第三丁基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H -咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物0205-86)
標題化合物0205-86(1.8g, 56%)棕色固體，係從化合物0204(2.0g, 7mmol)、化合物0107-86(2.13g, 7mmol)、NaOt-Bu(672mg, 7mmol)、新銅試劑水合物(146mg, 0.7mmol)及CuI(133mg, 0.7mmol)於無水DMF(40ml)，使用類似於針對化合物0205-78所述程序(實施例55)製備：LCMS: 463 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.41(s, 9H), 3.71(s, 3H), 5.43(s, 2H), 6.01(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.88(d,J =8.8 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 7.13(m, 3H), 7.55(s, 2H), 7.70(s, 1H)。
步驟58d. 2-(6-第三丁基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物0206-86)
標題化合物0206-86(1.3g, 98%)棕色固體，係從化合物0205-86(1.8g, 3.9mmol)及CF3 COOH(20ml)，使用類似於針對化合物0206-78所述程序(實施例55)製備：LCMS: 343 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.43(s, 9H), 6.08(s, 2H), 6.91(d,J =5.6 Hz, 1H), 7.10(d, 1H), 7.59(d,J =6.8 Hz, 1H), 8.40(s, 2H), 13.11(s, 1H)。
步驟58e. 2-(4-胺基-2-(6-第三丁基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-1-基)乙基胺甲酸第三丁酯(化合物0305-86)
標題化合物0305-86(440mg, 24%)棕色固體，係從化合物0206-86(1.3g, 3.8mmol)、2-溴乙基胺甲酸第三丁酯(1.3g, 5.7mmol)及Cs2 CO3 (2.1g, 6.5mmol)於DMF(40ml)，使用類似於針對化合物0305-87所述程序製備(實施例56)：LCMS: 486 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.27(s, 9H), 1.50(s, 9H), 3.25(d, 2H), 4.20(s, 2H), 5.98(s, 2H), 6.32(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.75(d,J =4.8 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 7.67(d,J =5.2 Hz, 1H)。
步驟58f. 1-(2-胺基乙基)-2-(6-第三丁基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物 0303-86)
標題化合物0303-86(349mg, 95%)，係從化合物0305-86(445g, 0.92mmol)及TFA(4mL)於CH2 Cl2 (50mL)，使用類似於針對化合物0303-79所述程序製備(實施例57)：LCMS: 386 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.50(s, 9H), 2.78(t,J =6.4 Hz, 2H), 3.17(s, 2H), 4.10(t,J =6.4 H, 3H), 5.98(s, 2H), 6.20(s, 2H), 6.57(s, 1H), 6.84(d,J =6.0 Hz, 1H,), 7.02(s, 1H), 7.69(d,J =6.0 Hz, 1H)。
步驟58g. 2-(6-第三丁基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物86)
標題化合物86(190mg, 46%)黃色固體，係從化合物0303-86(349mg, 0.9mmol)、三甲基乙醛(156mg, 1.8mmol)及NaBH3 CN(226mg, 3.6mmol)，使用類似於針對化合物79所述程序製備(實施例57)：m. p. 142~148℃. LCMS: 456 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.77(s, 9H), 1.52(s, 9H), 2.18(s, 2H), 2.76(t,J =8.4 Hz, 2H), 4.22(t,J =8.4 Hz, 2H), 5.97(s, 2H), 6.34(s, 2H), 6.51(s, 1H), 6.84(d,J =8.0Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.70(d,J =8.0Hz, 1H)。
實施例59：製備1-(2-(新戊基胺基)乙基)-2-(6-乙烯基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物84) 步驟59a. 2, 4-二羥基-3-硝基吡啶(化合物0108)
將發煙HNO3 (90mL)於0℃加至攪拌中之2, 4-二羥基吡啶(0601)(100g, 0.9mol)溶於濃H2 SO4 (300mL)之溶液。45分鐘過後，將溶液倒入碎冰，將該混合物以冷凍器冷凍。將得到之沉澱物過濾，以冷水洗滌，並乾燥以得標題化合物0108(135g, 96%)淡黃色固體：LCMS: 157 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.05(d, 1H,J =7.2 Hz), 7.47(d, 1H,J =7.2 Hz), 11.91(s, 1H), 12.47(s, 1H)。
步驟59b. 2, 4-二氯-3-硝基吡啶(化合物0109)
將化合物0108(10g, 64mmol)溶於POCl3 (70mL)並於85℃加熱整夜。將多餘的POCl3 於大氣壓蒸發。將殘渣以飽和NaHCO3 中和(pH7)。將沉澱物過濾並乾燥，以得標題化合物0109(9.95g, 80.5%)黃色固體：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.47(d,J =5.7 Hz, 1H), 8.44(d,J =5.1 Hz, 1H)。
步驟59c. 2-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(化合物0602-84)
將化合物0109(55g, 0.285mol)、N-(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯(59.3g, 0.37mol)及Et3 N(43.2g, 0.427 mol)於DMF(450mL)之混合物，加熱至65℃並攪拌2.5小時。將DMF於減壓下移除，並將殘渣倒入鹽水中，以EtOAc 萃取，乾燥並濃縮。將殘渣以EtOH-水再結晶，以提供標題化合物0602-84(65g, 72%)黃色固體：LCMS: 317 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.36(s, 9H), 3.10(q, 2H,J 1 =8.0 Hz,J 2 =16 Hz), 3.30(q, 2H,J 1 =8.0 Hz,J 2 =16 Hz), 6.98(d, 2H,J =8 Hz), 7.38(t, 1H,J =7.2 Hz), 8.04(d, 1H,J =8.0 Hz)。
步驟59d. 2-(3-胺基-2-氯吡啶-4-基胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(化合物0603-84)
將化合物0602-84(70g, 0.221mol)、鐵屑(62g, 1.105mol)and FeSO4 7H2 O(18.5g, 66mmol)於飽和NH4 Cl水溶液(750mL)及MeOH(1400mL)之混合物，加熱至80℃3小時。將反應物過濾並以MeOH洗滌。將濾液濃縮，並將殘渣溶於二氯甲烷。將二氯甲烷溶液以水洗滌，並濃縮以得標題化合物0603-84(55g, 87%)紅色固體。LCMS: 287 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.37(s, 9H), 3.13(m, 4H), 4.69(s, 2H), 5.76(d, 1H,J =5.2 Hz), 6.45(d, 1H,J =5.6 Hz), 6.92(d, 1H,J =5.2 Hz), 7.41(d, 1H,J =5.2 Hz)。
步驟59e. 2-(4-氯-2-硫代-2, 3-二氫咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基)乙基胺甲酸第三丁酯(化合物604-84)
將化合物0603-84(55g, 0.192mol)、KOH(54g, 0.959 mol)、CS2 (73g, 0.959mol)於EtOH(500mL)及H2 O(50mL)之混合物，於85℃攪拌12小時。然後將該混合物冷卻至室溫並以水稀釋。將該混合物以AcOH調整至pH7，過濾以得標題化合物604-84(54.5g, 87%)黃色固體：LCMS: 329 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.20(s, 9H), 3.33(s, 2H), 4.24(t, 2H,J =4.8 Hz), 6.89(t, 1H,J =5.2 Hz), 7.33(d, 1H,J =5.2 Hz), 8.14(d, 1H,J =5.2 Hz), 13.59(s, 1H)。
步驟59f. 1-(2-胺基乙基)-4-氯-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮鹽(化合物0605-84)
將化合物0604-84(63.8g, 0.194mol)及TFA(150mL, 1.94mol)於二氯甲烷(750mL)之混合物，於25℃攪拌2小時。將溶劑移除並乾燥以得標題化合物0605-84(163g)黃色固體，此固體直接用在次一步驟而不經進一步精製：LCMS: 229 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 3.27(q, 2H,J 1 =5.2 Hz,J 2 =11.2 Hz), 4.47(t, 2H,J =6.0 Hz), 7.55(d, 1H,J =5.2 Hz), 7.92(s, 2H), 8.20(d, 1H,J =5.2 Hz), 12.22(s, 2H), 13.78(s, 1H)。
步驟59g. 4-氯-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0606-84)
將化合物0605-84(163g, 0.194mol)於MeOH(1300mL)之懸浮液，以NEt3 (~100mL)於冰浴調整至pH 8。然後將三甲基乙醛(33.4g, 0.388mol)加至此該混合物，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將NaBH3 CN(48.76g, 0.776mol)加至此該混合物，將該混合物於室溫攪拌整夜。將得到之固體過濾以得標題化合物0606-84(38.6g, 2步驟之總產率：67%)黃色固體：LCMS: 299 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.79(s, H), 2.36(s, 2H)2.95(t, 2H,J =6.0 Hz), 4.32(t, 2H,J =6.0 Hz), 7.49(d, 1H,J =5.6 Hz), 8.07(d, 1H,J =5.6 Hz)。
步驟59h. 4-胺基-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2(3H)-硫酮(化合物0607-84)
將化合物0606-84(11.4g, 38.2mmol)及醯胺鈉(30g, 769mmol)於400mL液態氨之混合物，於25℃，在高壓釜(autoclave)中攪拌24小時。打開此高壓釜前，將氨揮發。小心加水直到所有固體溶解。將此溶液以乙酸調整為pH 7，並過濾以得標題化合物0607-84(9g, 84%)灰色固體：LCMS: 280 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.792(s, 9H), 2.27(s, 2H), 2.84(m, 2H), 4.19(m, 2H), 6.06(s, 2H), 6.77(m, 1H), 7.71(m, 1H)。
步驟59i. 5-碘-6-乙烯基苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107-84)
對於3, 4-(亞甲基二氧基)苄基醇(1.8g, 12mmol)及CF3 COOAg(3.434g, 15.5mmol)溶於無水CHCl3 (55mL)之溶液，於-5℃分次加入I2 (3.9g, 15.5mmol)。將得到之黃色混合物維持在-5℃達5分鐘後過濾。將濾液以20% Na2 S2 O3 洗滌，乾燥並蒸發。將粗製物於氧化矽上以管柱層析精製(石油醚)，以得(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基)甲醇(1.8g, 56%)白色固體。LCMS: 279[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 4.31(d, 2H,J =4.2 Hz), 5.40(t, 1H,J =4.2 Hz), 6.03(s, 2H), 7.03(s, 1H), 7.34(s, 2H)。
將(6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基)甲醇(2.7g, 9.7mmol)於無水CH2 Cl2 於0℃於氮氣氛圍下滴加至PCC(3.1 g, 14.6mmol)於無水CH2Cl2。將該混合物於室溫攪拌20h.反應後，將粗產物於氧化矽上以管柱層析精製(石油醚)以得6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-甲醛(2g, 77%)白色固體。 LCMS: 277[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.20(s, 2H), 7.28(s, 1H), 7.61(s, 1H), 9.79(s, 1H)。
對於PPh3 CH3 I(5.5g, 13.5mmol)於無水THF之混合物，於0℃加入t-BuOK(1.7g, 14.8mmol)。將該反應混合物攪拌20分鐘。然後將上述製備之化合物6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-甲醛於THF，滴加至該反應混合物。反應後，將該粗製物於氧化矽上以管柱層析精製(石油醚)以得標題化合物0107-84(2.65g, 78%)白色固體。LCMS: 275 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 5.24(d, 1H,J =10.8Hz), 5.65(d, 1H,J =17.1 Hz), 6.07(s, 2H), 6.73(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.39(s, 1 H)。
步驟59j. 1-(2-(新戊基胺基)乙基)-2-(6-乙烯基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物84)
將0607-84(100mg, 0.36mmol)、0107-84(118mg, 0.43mmol)、新銅試劑水合物(7.5mg, 0.036mmol)、CuI(6.8mg, 0.036mmol)及NaOt -Bu(52mg, 0.54mmol)於無水DMF(5mL)之混合物，110℃(油浴下)於氮氣氛圍下攪拌12小時。將溶劑倒入水中，將該混合物以乙酸乙酯萃取。將溶劑移除，並將粗製物以製備TLC精製(CH2 Cl2 /MeOH=20/1)，以得標題化合物84(32mg, 21%)黃色固體：m. p. 175~178℃. LCMS: 547[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.77(s, 9H), 2.18(s, 2H), 2.72(t, 2H,J =4.5 Hz), 4.21(t, 2H,J =4.8 Hz), 5.31(d, 1H,J =8.4 Hz), 5.77(d, 1H,J =13.5 Hz), 6.05(s, 2H), 6.28(s, 2H), 6.81(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.67(d, 1H,J =4.5 Hz)。
實施例60：製備6-(4-胺基-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2-基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-甲腈(化合物89) 步驟60a. 6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂-5-甲腈(化合物0107-89)
將5, 6-二碘苯并[1, 3]二噁茂(1g, 2.7mmol)及CuCN(240mg, 2.7mmol)於DMF(15mL)之混合物，於140℃攪拌16h，將該混合物過濾，並於濾液中加水。將得到之棕色固體過濾並於矽膠以管柱層析精製(石油醚/乙酸乙酯=10/1)以得標題化合物107-89(450mg, 61%)白色固體：LCMS: 274[M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.20(s, 2H), 7.48(s, 1H), 7.60(s, 1H)。
步驟60b. 6-(4-胺基-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2-基硫)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-甲腈(化合物89)
標題化合物89(26mg, 11.4%)黃色固體，係從化合物0607-84(150mg, 0.54mmol)、0107-89(176mg, 0.64mmol)、新銅試劑水合物(11.2mg, 0.054mmol)、CuI(10.2 mg, 0.054mmol)及NaOt -Bu(77mg, 0.81mmol)於無水DMF(5mL)，使用類似於針對化合物84所述程序(實施例59)製備：m. p. 126~130℃. LCMS: 425 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.76(s, 9H), 2.20(s, 2H), 2.79(t, 2H,J =4.8 Hz), 4.27(t, 2H,J =4.5 Hz), 6.18(s, 2H), 6.31(s, 2H), 6.83(d, 1H,J =4.5 Hz), 6.99(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.68(s, 1H)。
實施例61：製備2-(6-碘-2,,2-二甲基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物101) 步驟61a. 5, 6-二碘-2, 2-二甲基苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107-101)
將兒茶酚(10g, 91mmol)、2, 2-二甲氧基丙烷(8.6g, 82.6mmol)及p -TsOH(33mg, 0.17mmol)於甲苯(100ml)中之混合物，攪拌回流6h。反應後將該混合物冷卻至室溫，並加入NaHCO3 以中和該混合物。將溶劑移除，並將殘渣以減壓下於36℃蒸餾精製，以得2, 2-二甲基苯并[d][1, 3]二噁茂(2.34g, 17%)黃色油。1 H NMR(CDCl3 -d 6 )δ 1.69(s, 6H), 6.78(m, 4H)。
將化合物2, 2-二甲基苯并[d][1, 3]二噁茂(2.34g, 15.6mmol)溶於MeCN(80ml)之溶液中，加入NIS(10.5g, 46.8mmol)，再加入TFA(3.56g, 31.2mmol)。將此溶液於室溫攪拌整夜。將此溶液濃縮，並將殘渣於氧化矽上以管柱層析精製(石油醚)以提供標題化合物0107-101(5.6g, 89%)白色固體：1 H NMR(CDCl3 -d 6 )δ 1.58(s, 6H), 7.15(s, 2H)。
步驟61b. 2-(6-碘-2, 2-二甲基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4- 胺(化合物101)
標題化合物101(31mg, 10%)白色固體，係從化合物0607-84(200mg, 0.72mmol)、0107-101(431mg, 1.07 mmol)、新銅試劑水合物(15mg, 0.072mmol)、CuI(14mg, 0.072mmol)及NaOt -Bu(69mg, 0.72mmol)於無水DMF(5 mL)，使用類似於針對化合物84所述程序(實施例59)製備：m. p. : 214-216℃;LCMS: 554 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.76(s, 9H), 1.60(s, 6H), 2. 16(s, 2H), 2.73(t, 2H,J =5.6 Hz), 4.24(t, 2H,J =5.6 Hz), 6.36(s, 2H), 6.51(s, 1H), 6.84(d, 2H,J =5.2 Hz), 7.38(s, 1H), 7.70(d, 1H,J =5.2 Hz)。
實施例62：製備1-(2-(新戊基胺基)乙基)-2-(6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物113) 步驟62a. 5-碘-6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107-113)
將1, 3-苯并二噁茂(10.0g, 82mmol)於60~65℃滴加至濃HNO3 (65%~68%, 18g)溶於H2 O(39g)之溶液。然後將該混合物加熱至90℃並於此溫度攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，並倒入冰/水、過濾以得化合物5-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(12.0g, 87%)黃色固體。LCMS: 168 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.27(s, 2H), 7.12(d, 1H,J =12 Hz), 7.76(d, 1H, 3.2 Hz), 7.91(dd, 1H,J 1 =12 Hz,J 2 =3.2 Hz)。
將化合物5-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(5.0g, 30mmol)於-10至-5℃，加至一部分的發煙HNO3 及濃HNO3 (V/V=1/1, 120mL)。將該混合物於此溫度攪拌3小時並倒入冰/水，過濾以得化合物5, 6-二硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(7.0g,定量)黃色固體。將該化合物直接使用而不經精製。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.39(s, 2H), 7.86(s, 2H)。
將化合物5, 6-二硝基苯并[d][1, 3]二噁茂(6.0g, 28.3mmol)於氮氣氛圍下加至攪拌中之冰醋酸(120mL)。將該混合物加熱至沸騰後，移除熱源，並於劇烈攪拌下加入鐵粉(4.75g)。發生快速的自發沸騰，該混合物轉為暗色，並伴隨放熱反應(2~5分鐘)。將該混合物回流10分鐘並倒入冰/水。將橙紅色產物以過濾分離，溶於冰醋酸，並趁熱將溶液過濾。將濾液倒入冰冷水。將此橙紅色固體以過濾分離，並乾燥以提供化合物6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-胺(4.35g, 84%)。LCMS: 183 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.06(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.73(s, 2H)。
將化合物6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-胺(2.65g, 14.6mmol)於濃HCl(15mL)及水(5mL)之懸浮液，於蒸氣浴加熱5分鐘，然後於攪拌中冷卻至5℃。添加亞硝酸鈉(1.0g, 14.4mmol)溶於水(15mL)之溶液直到所有的固體溶解。將溶液攪拌額外的5分鐘，然後於劇烈攪拌下，於5℃快速加入碘化鉀(2.4g, 14.5mmol)溶於水之溶液。將該混合物過濾，並將殘渣以二氯甲烷溶解、乾燥並以管 柱層析精製(乙酸乙酯/石油醚=1/10)以提供標題化合物0107-113(1.6g, 38%)黃色固體。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.67(s, 1H)。
步驟62b. 1-(2-(新戊基胺基)乙基)-2-(6-硝基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物113)
標題化合物113(40mg, 26%)黃色固體，係從化合物0607-84(100mg, 0.358mmol)、0107-113(137mg, 0.466mmol)、新銅試劑(8mg, 0.036mmol)、CuI(7mg, 0.036mmol)及NaO-t-Bu(52mg, 0.537mmol)於無水DMF(5ml)，使用類似於針對化合物84所述程序(實施例59)製備：m. p. 111~114℃. LCMS: 445[M+1]+ ,1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.72(s, (H), 1.61(s, 1H), 2.12(s, 2H), 2.74(t, 2H,J =5.2 Hz), 4.21(t, 2H,J =5.2 Hz), 6.16(s, 1H), 6.18(s, 2H), 6.49 9s, 2H), 6.85(d, 1H,J =6.4 Hz), 7.73(d, 1H,J =6.4 hz), 7.85(s, 1H)。
實施例63：製備2-(6-(二甲基胺基)苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物111) 步驟63a. 6-碘-N, N-二甲基苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-胺(化合物0107-111)
對於3, 4-(亞甲基二氧基)苯胺(8g, 58.3mmol)溶於AcOH(120ml)中之溶液，添加Ac20(48mL)。將該混合物攪拌整夜。反應後將該混合物倒入飽和之NaHCO3 溶液，然 後過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取以得N-(苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基)乙醯胺(10g, 95%)。LCMS: 180[M+1]+ .;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.0(s, 3H), 5.96(s, 2H), 6.82(d, 1H,J =8.1 Hz), 6.91(d, 1H,J =2.1Hz), 7.30(d, 1H,J =1.8 Hz), 9.84(s, 1H)。
將1.0M一氯化碘溶於二氯甲烷(72.6mL)之溶液，滴加至N-(苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基)乙醯胺(10g, 55.8mmol)溶於二氯甲烷(66mL)及乙酸(11mL)之溶液。將該混合物於氮氣下攪拌整夜，然後以飽和硫代硫酸鈉(2x150mL)及鹽水(150mL)洗滌。將該二氯甲烷溶液乾燥(MgSO4 )並蒸發，並將殘渣於矽膠上以管柱層析精製(CH2 Cl2 /石油=20/1)，以得N-(6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)乙醯胺(3.7g, 22%)白色固體。LCMS: 306 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.00(s, 3H), 6.06(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.37(s, 1H), 9.34(s, 1H)。
將N-(6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)乙醯胺(200mg, 0.656mmol)及NaOH(1.31g, 32.8mmol)溶於乙醇(26mL)及水(6mL)之溶液，加熱回流並攪拌4h。將該混合物冷卻，並將溶劑於真空下移除。將殘渣分層介於二氯甲烷(100mL)及水(100mL)。將該有機層以水洗滌(2x100mL)、乾燥(MgSO4 )並於真空蒸發以得6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-胺(170mg, 98%)橙色固體。LCMS: 264 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 4.88(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.07(s, 1H)。
對於6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-胺(1g, 3.8mmol)及聚甲醛(1.14g, 38mmol)溶於甲醇(10mL)之溶液，於攪拌下緩慢加入NaBH3 CN(2.39g, 38mmol)。將該混合物加熱至50℃ 4h。加水(100mL)並以二氣甲烷(100mL)萃取。將該有機層以鹽水(100mL)洗滌、乾燥(MgSO4 )並於真空蒸發，以得粗製標題化合物0107-111(1.16g)棕色油，將其直接用在次一步驟而不經進一步精製。LCMS: 292 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.56(s, 6H), 6.02(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.32(s, 1H)。
步驟63b. 2-(6-(二甲基胺基)苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H -咪唑[4, 5-c ]吡啶-4-胺(化合物111)
標題化合物111(20mg, 6.6%)棕色固體，係從化合物0607-84(190mg, 0.68mmol)、0107-111(200mg, 0.68mmol)、新銅試劑水合物(14mg, 0.068mmol)、CuI(12mg, 0.068mmol)及NaOt -Bu(66mg, 0.068mmol)於無水DMF(6mL)，使用類似於針對化合物84所述程序(實施例59)製備：LCMS: 443 [M+1]+ ;1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.748(s, 9H), 2.16(s, 2H), 2.63(s, 6H), 2.74(t, 2H,J =6.0 Hz), 4.21(t, 2H,J =6.0 Hz)5.94(s, 2H), 6.16(s, 1H), 6.38(s, 2H), 6.84(d, 1H,J =6.0 Hz), 7.01(s, 1H), 7.70(d, 1H,J =5.6 Hz)。
實施例64：製備2-(6-((二甲基胺基)甲基)苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑 [4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物115) 步驟64a.N -((6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)甲基)乙醯胺化合物(化合物0107-115)
對於3, 4-亞甲基二氧基苄基胺(10g, 66.2mmol)溶於乙酸(50mL)之溶液，加入乙酸酐(15.27g, 150mmol)。將該混合物於20℃攪拌30分鐘。然後以10% NaOH調整至pH7。將該混合物過濾以得一固體，將其以水洗滌，並於真空中乾燥，以得N -(苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基甲基)乙醯胺白色固體(9.24g, 77%)。LC-MS: 194 [M+1]+ ;1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 1.84(s, 3H), 4.12(d, 2H,J =6.4 Hz), 5.98(s, 2H), 6.71(m, 2H), 6.83(m, 2H), 8.28(s, 1H)。
將N -(苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基甲基)乙醯胺(9.24g, 47.9mmol)加至1.0M一氯化碘溶於二氯甲烷(80mL)之溶液。將該混合物於室溫攪拌2小時，然後將該混合物倒入10% Na2 S2 O3 ，並攪拌直到紅色消褪。然後以CH2 Cl2 萃取，並將該有機層以水及鹽水洗滌、乾燥並濃縮以得粗產物，將此產物以管柱層析精製(移動相：石油/二氯甲烷=1/19)，以得N -((6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)甲基)乙醯胺化合物白色固體(5.82g, 38%)。LC-MS: 320 [M+1]+ .1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 1.89(s, 3H), 4.11(d, 2H,J =6.0 Hz), 6.04(s, 2H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H), 8.28(t, 1H,J =6.0 Hz)。
將N -((6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)甲基)乙醯胺 (2.4g, 7.5mmol)加至甲醇鹽酸溶液(4N)(60mL)。將該混合物於80℃攪拌整夜。將溶劑移除並將殘渣溶於水，以10% NaHCO3 調整為pH7，過濾以得(6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)甲胺黃色固體(1.76g, 85%)。LC-MS: 278 [M+1]+ .1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 1.88(s, 2H), 3.57(s, 2H), 6.02(s, 2H), 7.13(s, 1H), 7.33(s, 1H)。
將(6-碘苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基)甲胺(1.76g, 6.35mmol)、NaBH3 CN(4.00g, 63.5mmol)及甲醛(1.9g, 63.5mmol)於甲醇(10mL)中之混合物，於50℃攪拌2小時。將溶劑移除並將殘渣溶於CH2 Cl2 ，以水及鹽水洗滌、乾燥並濃縮。以得標題化合物0107-115黃色油(700mg, 36%)。LC-MS: 306 [M+1]+ 。1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 2.15(s, 6H), 3.29(s, 2H), 6.02(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.33(s, 1H)。
步驟64b. 2-(6-((二甲基胺基)甲基)苯并[d ][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物115)
標題化合物115(27mg, 15%)黃色固體，係從化合物0607-84(100mg, 0.358mmol)、0107-115(120mg, 0.394 mmol)、CuI(7mg, 0.0358mmol)、t-BuONa(34mg, 0.0358mmol)、新銅試劑(8mg, 0.0358mmol)及DMF(3mL)，使用類似於針對化合物84所述程序(實施例59)製備：m. p. 81~86℃. LC-MS: 457.2 [M+1]+ .1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 0.77(s, 9H), 2.16(s, 8H), 2.70(m, 2H), 3.48(s, 2H), 4.18(m, 2H), 6.00(s, 2H), 6.28(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.80(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.68(m, 1H)。
實施例65：製備2-(6-乙基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物85) 步驟65a. 5-乙基-6-碘苯并[d][1, 3]二噁茂(化合物0107-85)
將t -BuOK(7.77g, 69.3mmol)，花10分鐘於0℃分幾次加入化合物甲基三苯基膦碘化物(28.0g, 68.3mmol)於無水THF(250mL)之混合物。將得到之黃色懸浮液於此溫度攪拌20分鐘。將胡椒醛(8.0g, 53.3mmol)溶於無水THF(25mL)之溶液，滴加至上述懸浮液，並將該混合物於0℃攪拌1小時。將該反應混合物濃縮，並將殘渣以管柱層析精製(石油醚)，以提供化合物5-乙烯基苯并[d][1, 3]二噁茂(7.4g, 94%)無色液體。1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 5.09(d, 1H,J =11.2 Hz), 5.68(d, 1H,J =18 Hz), 6.00(s, 2H), 6.63(1, 1H,J 1 =11.2 Hz,J 2 =18 Hz), 6.85(m, 2H), 7.11(s, 1H)。
將5-乙烯基苯并[d][1, 3]二噁茂(6.0g, 40.5mmol)及10% Pd/C(840mg)於MeOH(50mL)之混合物，於10 atm氫化8小時。然後將Pd/C過濾，並將MeOH移除，以得化合物5-乙基苯并[d][1, 3]二噁茂(3.0g, 50%)無色液體。1 H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 1.11(t, 3H,J =7.2 Hz), 2.50(q, 2H,J 1 =7.2 Hz,J 2 =16 Hz), 5.93(s, 2H), 6.64(d, 1H,J =8 Hz), 6,77(m, 2H)。
將化合物5-乙基苯并[d][1, 3]二噁茂(3.0g, 20 mmol)、NIS(6.0g, 22mmol)及TFA(2.3g, 20mmol)於30 CH3 CN之混合物，於室溫攪拌5小時。然後將飽和Na2 S2 O3 溶液滴加至該混合物直到顏色消褪。於真空中將CH3 CN蒸發，並將該混合物以乙酸乙酯萃取(20mLx2)。將有機相乾燥並濃縮，以得標題化合物0107-85(5.3g, 96%)黃色固體。GC-MS 276 [M+1]+ ,1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 1.06(t, 3H,J =7.6 Hz), 2.57(q, 2H,J =7.6 Hz), 6.00(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.30(s, 1H)。
步驟65b. 2-(6-乙基苯并[d][1, 3]二噁茂-5-基硫)-1-(2-(新戊基胺基)乙基)-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺(化合物85)
標題化合物85(40mg, 26%)黃色固體，係從化合物0607-84(100mg, 0.358mmol)、0107-85(127mg, 0.466mmol)、新銅試劑(8mg, 0.0358mmol)、CnI(7mg, 0.036mmol)及t-BuONa(52mg, 0.537mmol)於無水DMF(5ml)，使用類似於針對化合物84所述程序(實施例59)製備：m. p. 145~147℃, LCMS: 428 [M+1]+ 1 H NMR(DMSO-d6 ): δ 0.79(s, 9H), 1.14(t, 3H,J =7.2 Hz), 1.65(bs, 1H), 2.18(s, 2H), 2.75(t, 2H,J =5.6 Hz), 2.78(q, 2H,J =7.6 Hz), 4.23(t, 2H,J =6.0 Hz), 6.01(s, 2H), 6.21(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.82(d, 1H,J =5.6 Hz), 6.96(s, 1H), 7.69(d, 1H,J =5.2 Hz)。
生物學試驗：
如同前述，本發明所定義的衍生物，具有抗增生活性。此等性質可例如使用一種以上下列程序評估：(a)一體外(in vitro )試驗，決定受測化合物抑制Hsp90分子伴侶活性之能力Hsp90分子伴侶試驗被實施以測量HSP90蛋白質將受熱變性之發光酶蛋白質再折疊之能力。HSP90首先於變性緩衝液(25mM Tris、pH7.5、8mM MgSO4、0.01%牛γ球蛋白及10%甘油)中，於室溫在各種濃度的受測化合物中溫育30分鐘。將發光酶蛋白質添加至變性混合物，並於50℃溫育8分鐘。最後HSP90及發光酶於變性混合物中之濃度各為0.375μM及0.125μM。將變性混合物之5μl樣本以25μl復性緩衝液(25mM Tris、pH7.5、8mM MgSO4、0.01%牛γ球蛋白及10%甘油、0.5mM ATP、2mM DTT、5mM KCl、0.3μM HSP70及0.15μM HSP40)稀釋。該復性反應於室溫溫育150分鐘，接著將10μl已復性樣本於90μl的螢光素(luciferin)試劑(Luclite, PerkinElmer Life Science)中稀釋。將該混合物於黑暗中溫育5分鐘，之後於TopCount平盤讀取儀(PerkinElmer Life Science)讀取發光信號。
(b)HSP90競爭結合(偏極化螢光)試驗。
螢光素異硫氰酸鹽(FITC)(fluorescein isothiocyanate)標定之GM，係購自 InvivoGen (ant-fgl-1)。偏極化螢光試驗之基礎，在於HSP90於經標定之GM間的交互作用。自由且迅速顛動之FITC標定GM，會相對於激發光之偏極化平面發射隨機的光，造成較低的偏極化度(mP)值。當GM結合於HSP90，則複合顛動變慢，且發射之光被偏極化，造成較高的mP值。此競爭結合試驗，係於96-井盤實施，且各試驗，包括10及50nM之經標定GM及經精製的HSP90蛋白質(Assay Design, SPP-776F)。此試驗緩衝液包含20mM HEPES(pH 7.3)、50mM KCl、lmM DTT、50mM MgCl2 、20mM Na2 MoO4 、具0.1mg/ml牛gamma-球蛋白之0.01% NP40。將化合物於DMSO中稀釋，並於將標定GM加入前，以濃度20uM至2nM加入最終試驗。mP值係以BioTek Synergy II決定，於4℃溫育24小時後減去背景值。
下表B列出本發明代表化合物，及其於HSP90試驗之活性。此等試驗中，IC50 使用以下分級：I≧10μM、10μM>II>1μM、1μM>III>0.1μM，及IV≦0.1μM。
本發明之一代表化合物，已顯示在藥理動力(PK)曲線的有利現象，且全身性投予後，顯示高度的腦穿透。於一tMAO模型(Dellovade, T.Annu. Rev. Neurosci ., 2006, 29, 539-563)，於大鼠中，此化合物之一單一iv劑量10 mg/kg，已證明於後-tMCAO 4小時，顯著地降低腦部梗塞體積約33%。
此處參照之專利及科學性文獻建立對於熟悉此項技術 之人士可得之知識。所有美國專利及公開或未公開的美國專利申請案，引入於此作為參考。所有此處引用的公開的外國專利及專利申請案，係作為參考。所有此處引用之其他公開的參考文獻、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。
雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明，但應瞭解，對於熟悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進行各種改變。

Claims (18)

  1. 一種化合物，以式I表示： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，其中U為N；W為氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇、烷基、經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；X為O、S、S(O)、S(O)2 、N(R8 )或C(O)，其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；Y獨立地為氫、鹵素、NO2 、CN，或低級烷基；Z為胺基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷基羰基胺基；Q為芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基，或雜環烷基； V為氫、直鏈或分支或、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其中一或多個亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；經取代或未經取代之環烷基；其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族，其中用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式(II)表示： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，其中X2 及X5 獨立地為CH或N；R21 -R23 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；R22 及R23 可與其所附著之碳一起形成一融合之飽和或不飽和5-8員環，隨意地經0-3個雜原子取代；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O；M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 )；M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；且X、Y及Z與申請專利範圍第1項之定義相同。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式(III)表示： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，其中X1 -X5 獨立地為N或CR21 ，其中R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O；M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 )；M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；且X、Y及Z與上述定義相同，於一例子中，X為S；Y為氫；Z為胺基；M1 -M4 及X1 -X5 與申請專利範圍第1項之定義 相同。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式(IV)表示： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，其中X2 及X5 獨立地為CH或N；R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；Cy為飽和或不飽和之融合的5-8員環，隨意地經0-3個雜原子取代；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O；M3 不存在，或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 )；M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺 基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；且X、Y及Z與申請專利範圍第1項之定義相同。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式(V)表示： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，其中X2 及X5 獨立地為CH或N；R21 獨立地擇自於以下所構成之族群：氫、鹵素、胺基、經取代之胺基、羥基、經取代之羥基、硫醇、經取代之硫醇、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、NO2 、CN、N3 、經取代之羰基、磺醯基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基，或經取代之環烷基；Y1 及Y3 獨立地為O、S、N(R8 )、CH(R21 )；n為1、2或3；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基；M2 不存在，或為O、S、SO、SO2 、N(R8 )，或C=O；M3 不存在， 或為C=O、O、S、SO、SO2 或N(R8 )；M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；R10 及R20 獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基；且X、Y及Z與申請專利範圍1項之定義相同。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係擇自於表A所列之化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物：
  7. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1項之化合物作為有效成分，以及一藥學上可接受之載體。
  8. 一種治療於一需要之個體中之由於需要或由於表現HSP90蛋白質而促進之細胞增生性病症的組成物，包含一治療上有效量之申請專利範圍第7項之醫藥組成物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之組成物，其中該細胞增生性病症係癌症。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之組成物，其中該癌症係擇自於以下所構成之族群：乳頭狀瘤、神經膠母細胞瘤(blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、腎癌、胃癌、肝細胞癌、神經母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、外陰癌、霍奇金病(Hodgkin’s disease)及伯基特氏病(Burkitt’s disease)。
  11. 一種治療於一需要之個體之癌症之組成物，包括申請專利範圍第7項之醫藥組成物。
  12. 一種治療於一需要之個體之神經退化性疾病之組 成物，包括申請專利範圍第7項之醫藥組成物。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以下式表示： 或一藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以下式表示： 或一藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
  15. 一種治療自體免疫疾病的組成物，包含一治療上有效量之申請專利範圍第7項之醫藥組成物。
  16. 一種治療神經退化性疾病的組成物，包含一治療上有效量之申請專利範圍第7項之醫藥組成物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之組成物，其中該神經退化性病症係擇自於以下所構成之群組：帕金森症、阿爾茨海默氏症、亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)、聚 麩醯胺病(Polyglutamine disease)、癲癇、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、瀰漫路易體病(Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經麻痺(Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病(Pick’s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺(Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失調，及Shy-Drager症狀。
  18. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，係以下式(V)表示： 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，其中X2 及X5 為CH；R21 為胺基、經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基；Y1 及Y3 獨立地為O、S、N(R8 )、CH(R21 )；n為1；M1 不存在，或為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基；M2 為N(R8 )；M3 不存在；M4 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基；R10 及R20 獨立地為氫、烷基；X為O；Y為H；及Z為胺基、經取代或未經取代之烷基胺基、或經取代或未經取代之二烷基胺基；R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代的脂肪族。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
US7834181B2 (en) 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US10336757B2 (en) * 2006-06-30 2019-07-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of HSP90
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
US8324240B2 (en) * 2007-03-20 2012-12-04 Curis, Inc. Fused amino pyridine as HSP90 inhibitors
WO2008115262A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2088500A1 (en) 2008-02-11 2009-08-12 Idean Enterprises Oy Layer based user interface
US8017780B1 (en) 2008-10-09 2011-09-13 Myrexis, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US8722703B2 (en) 2009-01-16 2014-05-13 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
BRPI1013999B1 (pt) * 2009-07-10 2020-06-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
LT2486039T (lt) * 2009-10-07 2016-10-10 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Purino dariniai, naudingi kaip hsp90 slopikliai
AU2013204109B2 (en) * 2009-10-07 2016-05-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors
AU2011223706A1 (en) * 2010-03-05 2012-09-20 Baylor Research Institute Involvement of androgen/androgen receptor pathway in Fabry disease
WO2012131413A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Debiopharm Sa Crystalline forms of fused amino pyridines as hsp90 inhibitors
WO2012138896A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
EA201391334A1 (ru) * 2011-04-05 2014-06-30 Слоун-Кеттеринг Инститьют Фо Кэнсэ Рисерч Ингибиторы hsp90
EP2701702B1 (en) * 2011-04-26 2016-11-30 Rdd Pharma Ltd. Oxymetazoline for the treatment of ano-rectal disorders
DK2812341T3 (da) 2012-02-09 2019-11-18 Univ Kansas C-terminale hsp90-inhibitorer
NZ702169A (en) 2012-05-25 2016-10-28 Berg Llc The use of heat shock protein 90 (hsp90) modulators for the treatment of metabolic syndrome
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
TW201533043A (zh) * 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
US10421758B2 (en) * 2013-08-16 2019-09-24 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Selective Grp94 inhibitors and uses thereof
KR102325454B1 (ko) 2013-12-23 2021-11-16 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 방사성표지화를 위한 방법 및 시약
EP3152307A4 (en) 2014-06-06 2018-05-02 Berg LLC Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (hsp) 90-beta
EA201790070A1 (ru) 2014-06-24 2017-10-31 Дзе Юниверсити оф Канзас Бифениламиды, содержащие модифицированные простые эфирные группы, в качестве ингибиторов hsp90 и стимуляторов hsp70
EP3194975A4 (en) 2014-09-17 2018-05-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp90-targeted inflammation and infection imaging and therapy
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
MD3570834T2 (ro) 2017-01-11 2022-04-30 Alkermes Inc Inhibitori biciclici ai histon deacetilazei
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
US20200114022A1 (en) 2017-03-31 2020-04-16 Alma Bio Therapeutics Methods of treatment of hla-b27 related inflammatory diseases and compositions related to same
WO2019032528A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc BICYCLIC HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
EP3794009A1 (en) 2018-05-14 2021-03-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Biaryl amides with modified sugar groups for treatment of diseases associated with heat shock protein pathway
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
WO2023006993A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Atmosr Fused amino pyridine or pyrimidine derivatives for the treatment of congenital central hypoventilation syndrome
WO2024076731A1 (en) * 2022-10-06 2024-04-11 Regranion, Llc Methods and compositions for treating hidradenitis suppurativa

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049263A1 (en) * 2001-10-30 2005-03-03 Kasibhatla Srinivas Rao Purine analogs having hsp90-inhibiting activity

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09500128A (ja) * 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5644063A (en) * 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US6723727B1 (en) 1996-12-20 2004-04-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
IL137517A0 (en) * 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
DE60022366T2 (de) * 1999-07-02 2006-06-14 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
DE60041584D1 (de) * 1999-07-28 2009-04-02 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CA2426952C (en) * 2000-11-02 2012-06-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
WO2004072081A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
CA2530081A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7834181B2 (en) * 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
ATE524467T1 (de) * 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US20070105874A1 (en) 2005-09-23 2007-05-10 Conforma Therapeutics Corporation Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors
AU2006331917A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Conforma Therapeutics Corporation Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90
US20070253896A1 (en) 2006-02-07 2007-11-01 Conforma Therapeutics Corporation 7,9-Dihydro-Purin-8-One and Related Analogs as HSP90-Inhibitors
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
JP2009536960A (ja) * 2006-05-12 2009-10-22 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 治療用化合物および癌におけるそれらの使用
US10336757B2 (en) 2006-06-30 2019-07-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of HSP90
JP2010502743A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
KR101312993B1 (ko) 2006-10-28 2013-11-25 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US8324240B2 (en) * 2007-03-20 2012-12-04 Curis, Inc. Fused amino pyridine as HSP90 inhibitors
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
US8722703B2 (en) 2009-01-16 2014-05-13 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049263A1 (en) * 2001-10-30 2005-03-03 Kasibhatla Srinivas Rao Purine analogs having hsp90-inhibiting activity

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Publication number Publication date
AU2008229216A1 (en) 2008-09-25
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