JP6978003B2 - 複素環式化合物およびその使用 - Google Patents
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- 0 BC(*)=CC(NC1=C*(*)C=C(*)C(N(*)c2nc([Al])c(*(C)C=C3)c3n2)=C1)=O Chemical compound BC(*)=CC(NC1=C*(*)C=C(*)C(N(*)c2nc([Al])c(*(C)C=C3)c3n2)=C1)=O 0.000 description 1
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Description
式中、
Arは、アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;ヘテロシクリル、シクロアルケニル、またはシクロアルキルアリール;アリールが縮合したヘテロアリール;直鎖または分枝、置換または非置換アルキルアリールまたはヘテロアリール;置換または非置換アルケニルアリールまたはヘテロアリール;置換または非置換アルキニルアリールまたはヘテロアリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;ヘテロアリールアルケニル;ヘテロアリールアルケニル;またはヘテロアリールアルキニルであり;
式中、WおよびZの1つはCHであり、ZがCHであればWはO、S、NH、NR3であり、WがCHであればZはO、S、NH、NR3であり;
Aは、H、C1−C6アルキル、−(CH2)nNR4R5で式中、n=1〜6であり;
Bは、H、C1−C6アルキル、−(CH2)nNR4R5で式中、n=1〜6であり;
R1は、H、ハロゲン、SH、OH、NO2、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、ジ(C1〜6アルキル)カルバモイル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルスルファモイル、ジC1〜6アルキルホスホニルC1〜6アルキル、ヒドロキシC2〜6アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、置換ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、アミノC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノアセチル、ヒドロキシジC2〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環式オキシ、複素環式チオ、複素環式スルフィニル、複素環式スルホニル、複素環式スルファモイル、複素環式C1〜6アルキル、複素環式C1〜6アルコキシ、複素環式アミノ、複素環式C1〜6アルキルアミノ、複素環式カルボニル、および複素環式C1〜6アルキルカルボニルであり;式中、複素環は、1つまたは複数のN、O、S、SO、およびSO2を有する、飽和または部分不飽和3〜8員環のまたは二環式のヘテロ環であり、その中でCまたはヘテロ原子は、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、およびジC1〜6アルキルアミノからなる群から選択される、1つまたは複数の置換基を有してもよく;
R2は、H、ハロゲン、SH、OH、NO2、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、ジ(C1〜6アルキル)カルバモイル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルスルファモイル、ジC1〜6アルキルホスホニルC1〜6アルキル、ヒドロキシC2〜6アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、置換ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、アミノC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノアセチル、ヒドロキシジC2〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環式オキシ、複素環式チオ、複素環式スルフィニル、複素環式スルホニル、複素環式スルファモイル、複素環式C1〜6アルキル、複素環式C1〜6アルコキシ、複素環式アミノ、複素環式C1〜6アルキルアミノ、複素環式カルボニル、複素環式C1〜6アルキルカルボニルであり;式中、飽和または部分不飽和である複素環は、1つまたは複数のN、O、S、SO、およびSO2を有する、3〜8員環のまたは二環式ヘテロ環であり;その中でCまたはヘテロ原子は、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノからなる、1つまたは複数の置換基を有してもよく;
R3は、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルであり;
R4は、H、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、ジC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルであり;
R5は、H、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルであり;
Yは、H、C1〜6アルキル、アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;ヘテロシクリル、シクロアルケニル、またはシクロアルキルアリールである。
1:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
2:N−[2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
3:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジル]フェニル]プロプ−2−エナミド、
4:N−[2−(ジメチルアミノ)−5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
5:N−[5−[[4−[3−(tert−ブチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
6:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
7:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
8:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−[メチル(2−モルホリノエチル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
9:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−[メチル(2−モルホリノエチル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
10:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
11:N−[5−[[4−[3−(tert−ブチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
12:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
13:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
14:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
15:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
16:1−[4−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メトキシ−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−ピペリジン−4−カルボキサミド、
17:1−[5−メトキシ−4−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−ピペリジン−4−カルボキサミド、
18:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニル−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
19:N−[5−[[4−(3−アミノフェニル)−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
20:N−[2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−4−メトキシ−5−[[4−(3−メトキシフェニル)−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
21:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
22:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
23:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
24:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
25:N−[4−メトキシ−5−[[4−[4−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
26:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
27:N−[5−[[4−[4−(tert−ブチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
28:N−[2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−4−メトキシ−5−[[4−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−4,4a−ジヒドロピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
29:N−[4−メトキシ−5−[[4−[2−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
30:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
31:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[2−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
32:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[(4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
33:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
34:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]プロプ−2−エナミド、
35:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]プロプ−2−エナミド、
36:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
37:N−[4−メトキシ−5−[[4−[4−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
38:N−[2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
39:N−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[4−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
40:N−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5−[(4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
41:N−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
42:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
43:N−[4−メトキシ−5−[[4−[2−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
44:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−7−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
45:N−[5−[[4−(1H−インドール−7−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
46:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1−メチルピロール−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
47:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1H−ピロール−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
48:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1−メチルピロール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
49:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1H−ピロール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
50:N−[5−[[4−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
51:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−メチル−アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
52:N−[4−メトキシ−5−[メチル−[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
53:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−メチル−アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、および
54:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[メチル−[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド。
式中、A、B、Ar、R1、R2、W、Y、Zは、先に定義した通りである。
式中、Wは、O、S、NH、NR3であり;A、B、Ar、Y、R1、R2、R3は、先に定義した通りである。R1の例としては、式、
式中、A、B、Ar、Y、R1、R2は先に定義した通りである。R1の例としては、式、
式中、A、B、Ar、Y、R1、R2は先に定義した通りであり;R1の例としては、式、
式中、A、B、Ar、R1、R2、Y、およびZは先に定義した通りであり;R1の好ましい例としては、式、
式中、A、B、Ar、Y、R1、R2は先に定義した通りであり;R1の好ましい例としては、式、
本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と共に調合された、本発明の化合物の治療有効量を含んでなる。
式Iのピリミジン誘導体またはその薬理的に許容可能な塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られている任意の工程によって調製されてもよい。特定の中間体を製造するのに適した工程。必要な出発原料は、有機化学の標準手順によって得られてもよい。このような出発原料の調製は、添付の非限定的な実施例内に記載される。代案としては必要な出発原料は、示されるものに類似した、化学者の通常の技能内である手順によって得られる。
スキーム1
メチル3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸(13.48g、85.85mmol)および尿素(29.75g、0.43mol)の混合物を190℃で2時間加熱した。次に熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ入れ、不溶性物質を濾過により除去した。次に混合物を2NのHCl溶液で酸性化し、濾過により収集して風乾し、表題化合物(9.62g、67%)を白色沈殿物として得た。
化合物102(8.5g)をオキシ塩化リン(130mL)に懸濁した。混合物を100℃で10時間加熱した。POCl3を減圧下で除去した。混合物をジクロロメタンに溶解し、氷でクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出して収集した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濃縮し、生成物103を白色固体として得た。LCMS:205[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J=5.6Hz,1H),8.05(d,J=5.6Hz,1H).
乾燥THF(60mL)中のインドール(14g、120mmol、2当量)の溶液に、5℃未満で、THF中のメチルマグネシウム臭化物(60mL、120mmol、2N、2当量)の混合物を滴下して添加し、次に混合物をこの温度で30分間撹拌した。次に混合物に、5℃未満で、50mLのTHF中の2,4−ジクロロチオフェノ[3,2−d]ピリミジン(12.4g、60mmol、1当量)の懸濁液を添加し、混合物を1時間撹拌して、次に60℃で一晩加熱した。反応物を酢酸(8mL、13mmol)でクエンチし、水(100mL)の添加がそれに続いた。沈殿した固体を濾過によって収集し、水洗し、真空乾燥して生成物(9g、53%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.22(br,1H),8.59−8.66(m,1H),8.51−8.53(m,1H),8.42(m,1H),7.50−7.61(m,2H),7.23−7.38(m,2H);MS理論値:285.0;MS実測値:286.0([M+H]+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.00(s,1H),9.10(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.33−8.34(m,2H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.37−7.41(m,2H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),4.04(s,3H);MS理論値:435.1;MS実測値:436.1([M+H]+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.0(s,1H),10.2(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),8.28−8.32(m,3H),7.53−7.56(m,1H),7.36−7.38(m,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.32−6.46(m,2H),5.69−5.73(m,1H),4.01(s,3H),2.89(m,2H),2.69(s,3H),2.33(m,2H),2.26(s,6H).MS理論値:541.6;MS実測値:542.6([M+H]+).
前述のように、本発明で定義される誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性は、例えば、下に記載する手順の1つまたは複数用いて評価されてもよい。
以下の表IIは、本発明を代表する化合物およびBTKアッセイにおけるそれらの活性を列挙する。これらのアッセイでは、以下の格付けを使用した:A:>30%阻害 at 1μΜ;B:<30%阻害 at 1μM。
以下の表IIIは、本発明を代表する化合物およびEGFRアッセイにおけるそれらの活性を列挙する。これらのアッセイでは、以下の格付けを使用した:A:>50% at 1μΜ;B:<50% at 1μM。
Claims (24)
- 式I、
式中、
Arが、アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;ヘテロシクリル、シクロアルケニル、シクロアルキルアリール;アリールが縮合したヘテロアリール;;直鎖または分枝、置換または非置換アルキルアリールまたはヘテロアリール;置換または非置換アルケニルアリールまたはヘテロアリール;置換または非置換アルキニルアリールまたはヘテロアリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;ヘテロアリールアルケニル;ヘテロアリールアルケニル;ヘテロアリールアルキニルであり;
WおよびZの1つがCHであり、ZがCHであればWはO、またはSであり、WがCHであればZはO、またはSであり;
Aが、H、C1−C6アルキル、−(CH2)nNR4R5で式中、n=1〜6であり;
Bが、H、C1−C6アルキル、−(CH2)nNR4R5で式中、n=1〜6であり;
R1が、H、ハロゲン、SH、OH、NO2、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、ジ−C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、ジ(C1〜6アルキル)カルバモイル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルスルファモイル、ジC1〜6アルキルホスホニルC1〜6アルキル、ヒドロキシC2〜6アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、置換ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、アミノC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノアセチル、ヒドロキシジC2〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環式オキシ、複素環式チオ、複素環式スルフィニル、複素環式スルホニル、複素環式スルファモイル、複素環式C1〜6アルキル、複素環式C1〜6アルコキシ、複素環式アミノ、複素環式C1〜6アルキルアミノ、複素環式カルボニル、または複素環式C1〜6アルキルカルボニルであり;式中、複素環が、1つまたは複数のN、O、S、SO、およびSO2を有する、飽和または部分不飽和3〜8員環のまたは二環式のヘテロ環であり、その中でCまたはヘテロ原子が、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノからなる、1つまたは複数の置換基を有してもよく;
R2が、H、ハロゲン、SH、OH、NO2、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、ジ(C1〜6アルキル)カルバモイル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルスルファモイル、ジC1〜6アルキルホスホニルC1〜6アルキル、ヒドロキシC2〜6アルコキシ、ヒドロキシカルボニルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、置換ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキルアミノ、アミノC1〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノアセチル、ヒドロキシジC2〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環式オキシ、複素環式チオ、複素環式スルフィニル、複素環式スルホニル、複素環式スルファモイル、複素環式C1〜6アルキル、複素環式C1〜6アルコキシ、複素環式アミノ、複素環式C1〜6アルキルアミノ、複素環式カルボニル、複素環式C1〜6アルキルカルボニルであり、式中、複素環が、1つまたは複数のN、O、S、SO、およびSO2を有する、飽和または部分不飽和3〜8員環のまたは二環式のヘテロ環であり、その中でCまたはヘテロ原子が、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノからなる、1つまたは複数の置換基を有してもよく;
R3が、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルであり;
R4が、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルであり;
R5が、H、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、ジC1〜6アルキルアミノC2〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルである。
Yが、H、C1〜6アルキル、アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;ヘテロシクリル、シクロアルケニル、またはシクロアルキルアリールであり、
Yが、Hのとき、
R1は
であり、R2は−O−CH3であり、AはHであり、BはHであり、Arは置換の
であり、−NHのH原子は置換されないものである、化合物。 - WがCHである、請求項1に記載の化合物。
- ZがSである、請求項2に記載の化合物。
- ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
- WがSである、請求項4に記載の化合物。
- 1:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
2:N−[2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
3:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジル]フェニル]プロプ−2−エナミド、
4:N−[2−(ジメチルアミノ)−5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
5:N−[5−[[4−[3−(tert−ブチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
6:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
7:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
8:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−[メチル(2−モルホリノエチル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
9:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−[メチル(2−モルホリノエチル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
10:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
11:N−[5−[[4−[3−(tert−ブチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
12:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
13:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
14:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
15:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
16:1−[4−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メトキシ−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−ピペリジン−4−カルボキサミド、
17:1−[5−メトキシ−4−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−ピペリジン−4−カルボキサミド、
18:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニル−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
19:N−[5−[[4−(3−アミノフェニル)−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
20:N−[2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−4−メトキシ−5−[[4−(3−メトキシフェニル)−4,4a−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
21:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
22:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
23:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
24:N−[5−[[4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
25:N−[4−メトキシ−5−[[4−[4−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
26:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
27:N−[5−[[4−[4−(tert−ブチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
29:N−[4−メトキシ−5−[[4−[2−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
30:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
31:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[2−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
32:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[(4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
33:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
34:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]プロプ−2−エナミド、
35:N−[4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]プロプ−2−エナミド、
36:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
37:N−[4−メトキシ−5−[[4−[4−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド、
38:N−[2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
39:N−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[4−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
40:N−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5−[(4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
41:N−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5−[[4−[3−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
42:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[(4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
43:N−[4−メトキシ−5−[[4−[2−(メチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
44:N−[4−メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−7−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
45:N−[5−[[4−(1H−インドール−7−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド、
46:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1−メチルピロール−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
47:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1H−ピロール−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
48:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1−メチルピロール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、
49:N−[4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−[[4−(1H−ピロール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド、および
50:N−[5−[[4−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]プロプ−2−エナミド.
51:N−[5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−メチル−アミノ]−4−メトキシ−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド
52:N−[4−メトキシ−5−[メチル−[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−モルホリノ−フェニル]プロプ−2−エナミド
53:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−5−[[4−(1H−インドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−メチル−アミノ]−4−メトキシ−フェニル]プロプ−2−エナミド
54:N−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−メチル−アミノ]−4−メトキシ−5−[メチル−[4−(1−メチルインドール−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エナミド
からなる群から選択される、化合物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和化合物の有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- Bruton型チロシンキナーゼ(BTK)、ITK、JAK3、および上皮成長因子受容体(EGFR)を過剰発現するがん細胞の増殖を阻害するために用いられ、有効量にて細胞に投与される請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記がん細胞がBTKを過剰発現する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記がん細胞によって発現されるEGFRが変異体EGFRである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記変異体EGFRが、T790M変異体、L858R変異体またはdelE746−A750変異体である、請求項16に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において当該対象を治療するために用いられる請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記対象が血液がんに罹患している、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記血液がんがCLLである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトであり、異常な細胞増殖によって引き起こされた疾患に罹患し、
前記異常な細胞増殖がEGFRの過剰発現によって引き起こされる、請求項18に記載の医薬組成物。 - 前記異常な細胞増殖が、ErbB1、ErbB2、ErbB3、およびErbB4からなる群から選択されるEGFRの過剰発現によって引き起こされる、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が再発性または獲得耐性悪性疾患である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記対象が非小細胞肺がん(NSCLC)に罹患しているヒトである、請求項18に記載の医薬組成物。
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