KR101313804B1 - Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘 - Google Patents

Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR101313804B1
KR101313804B1 KR1020097021910A KR20097021910A KR101313804B1 KR 101313804 B1 KR101313804 B1 KR 101313804B1 KR 1020097021910 A KR1020097021910 A KR 1020097021910A KR 20097021910 A KR20097021910 A KR 20097021910A KR 101313804 B1 KR101313804 B1 KR 101313804B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
mmol
amino
Prior art date
Application number
KR1020097021910A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100015739A (ko
Inventor
지옹 카이
창젱 퀴안
헤이지아오 자이
Original Assignee
쿠리스 인코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쿠리스 인코퍼레이션 filed Critical 쿠리스 인코퍼레이션
Publication of KR20100015739A publication Critical patent/KR20100015739A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101313804B1 publication Critical patent/KR101313804B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 HSP90의 억제제로 유용한 융합된 아미노 피리딘 코어를 함유하는 HSP90 억제제, 및 HSP90 관련된 질환 및 질병, 예컨대 암, 자가면역 질환 또는 신경퇴행성 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＳＰ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘{FUSED AMINO PYRIDINE AS HSP90 INHIBITORS}
HSP90은 시그널 변환, 세포 주기 제어 및 전사 조절에 관련된 핵심 단백질을 포함하는 광범위한 단백질의 적절한 단백질 폴딩 및 안정화에 관련되는 편재하는 샤프롱 단백질(chaperon protein)이다. 연구자들은 HSP90 샤프롱 단백질이, 예를 들어 Raf-1, EGFR, v-Src 패밀리 키나아제, Cdk4 및 ErbB-2(이들의 대부분은 다양한 암에서 과발현되거나 돌연변이화된다)를 포함하는 스테로이드 호르몬 수용체 및 단백질 키나아제와 같은 중요한 시그널링 단백질과 관련되어 있음을 보고하였다[Buchner J. TIBS, 1999, 24, 136 141; Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996, 10, 1491 502; Dai, K. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4]. 연구로부터 특정의 코-샤프롱, 예를 들어 HSP70, p60/Hop/Stil, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, 이뮤노필린, p23 및 p50이 기능상 HSP90을 보조할 수 있음이 추가로 밝혀졌다[Caplan, A. Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262 68].
HSP90은 돌연변이형성 분석에 의해 정상적인 진핵 세포의 생존에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 그러나, HSP90은 다수의 종양 타입에서 과발현되는데, 이는 이것이 암 세포의 생존에 중요한 역할을 할 수 있으며 암세포가 정상 세포보다 HSP90의 억제에 더욱 민감할 수 있음을 나타내는 것이다. 예를 들어, 암 세포는 전형적 으로 폴딩에 있어서 HSP90에 의존하는 다수의 돌연변이되고 과발현된 종양단백질을 갖는다. 또한, 종양의 환경이 전형적으로 저산소증, 영양소 결핍, 산독증 등으로 인해 바람직하지 못하기 때문에, 종양 세포는 특히 생존을 위해서는 HSP90에 의존적일 수 있다. 또한, HSP90의 억제는 다수의 클라이언트 종양단백질, 및 호르몬 수용체 및 전사 인자의 동시적 억제가 이루어지게 하는데, 이 점은 항암제에 대한 매력적인 표적이 된다. 사실상, HSP90을 억제하는 천연 생성물 패밀리인 벤조퀴논 안사마이신은 임상 시험에서 치료학적 활성을 증명해 보였다. HSP90 억제제와 관련된 다수의 유망한 안사마이신, 즉 17-알릴아미노 17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-DMAG) 및 IPI-504가 현재 임상 시험 중에 있다. 다른 부류의 HSP90 억제제는 합성 소분자 퓨린-스캐폴드이다. 현재, 다수의 퓨린-스캐폴드 HSP90 억제제가 긍정적인 전임상 결과를 보이고 있다; 이의 선발 주자는 CNF-2024이며, 이것은 현재 1 단계 임상 시험 중에 있다.
최근의 연구에서, 열 충격 단백질(HSP)이 파킨슨 병(PD), 알츠하이머 병(AD), 근위축성 측삭경화증(ALS), 헌팅톤 병(HD)과 같은 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 담당함이 제안되고 있다[Luo, G-R, Int. J. Biol. Sci., 2007, 3(1), 20-26; Dickey, C., J. Clin. Invest., 2007, 117(3), p.648-658]. HSP90의 하향 조절 또는 HSP70의 상향 조절과 같은 HSP의 조절은 이들의 기능을 회복시키기 위해 단백질의 적절한 폴딩을 촉진시키거나 단백질 집합을 감소시킴으로써 다수의 신경퇴행성 질환에서 유익한 효과를 제공함이 밝혀졌다.
단백질 HSP90을 표적으로 하는 약물은 암 및 신경퇴행성 질환 치료법에서 매우 새로운 것이다. HSP90과 관련한 연구는 급진적으로 개발중에 있으며 그에 따라 신규하고 활성인 화합물이 요구되고 있다. 그 자체로, 본 발명은 HSP90 억제제로 유용한 융합된 아미노 피리딘 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 HSP90 억제제로 유용한 융합된 아미노 피리딘 코어를 함유하는 HSP90 억제제, 및 HSP90 관련된 질환 및 질병, 예컨대 암, 자가면역 질환 또는 신경퇴행성 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그(prodrug) 및 용매화물을 제공한다:
Figure 112009064223099-pct00001
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
W는 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 치환된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이며;
X는 존재하지 않거나, O, S, S(O), S(O)2, N(R8), C(O), CF2, C(R8) 또는 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며, 여기서 하나 또는 그 초과의 메틸렌은 O, S, SO, SO2, N(R8), C(O)에 의해 중단되거나 종결될 수 있고, 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이며;
Y는 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, CN 또는 저급 알킬이며;
Z는 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐아미노이며;
Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며;
V는 수소, 선형 또는 분지형의, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐(여기서 하나 또는 그 초과의 메틸렌은 O, S, SO, SO2, N(R8), C(O)에 의해 중단되거나 종결될 수 있고, R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다), 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 제 1 구체예에서, 상기 예시된 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이 제공된다.
본 발명의 화합물의 제 2 구체예에서는, 하기 화학식 (II)로 표시된 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이 제공된다:
Figure 112009064223099-pct00002
상기 식에서, X2 및 X5는 독립적으로 CR21 또는 N이고; R21-R23은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 히드록시, 치환된 히드록시, 티올, 치환된 티올, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 치환된 카르보닐, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; R22 및 R23은 이들이 결합되는 탄소와 함께, 0 내지 3개의 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 융합된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있으며; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다.
일 예에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH 또는 N이고; R21 내지 R23은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 치환된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; R22 및 R23은 이들이 결합되는 탄소와 함께 0 내지 3개의 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않는, 포화 또는 불포화의 융합된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 3 구체예에서, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이 제공된다:
Figure 112009064223099-pct00003
상기 식에서, X1 내지 X5는 독립적으로 N 또는 CR21이며, 여기서 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 히드록시, 치환된 히드록시, 티올, 치환된 티올, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 치환된 카르보닐, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 일 예에서, X는 S이고; Y는 수소이고; Z는 아미노이며; M1 내지 M4 및 X1 내지 X5는 상기 정의된 바와 같다.
일 예에서, X1 내지 X5는 독립적으로 N 또는 CR21이며, 여기서 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 치환된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 일 예에서, X는 S이고; Y는 수소이고; Z는 아미노이며; M1 내지 M4 및 X1 내지 X5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 4 구체예에서, 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이 제공된다:
Figure 112009064223099-pct00004
상기 식에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH 또는 N이고; R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 히드록시, 치환된 히드록시, 티올, 치환된 티올, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 치환된 카르보닐, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; Cy는 0 내지 3개의 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 융합된 5 내지 8원 시클릭 고리이며; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 일 예에서, X는 S이고; Y는 수소이고; Z는 아미노이며; R21, M1 내지 M4 및 X2, X5는 상기 정의된 바와 같다.
일 예에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH 또는 N이고; R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 치환된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; Cy는 0 내지 3개의 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 융합된 5 내지 8원 시클릭 고리이며; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 일 예에서, X는 S이고; Y는 수소이고; Z는 아미노이며; R21, M1 내지 M4 및 X2, X5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제 5 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이 제공된다:
Figure 112009064223099-pct00005
상기 식에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH 또는 N이고; R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 히드록시, 치환된 히드록시, 티올, 치환된 티올, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 치환된 카르보닐, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; Y1 및 Y3은 독립적으로, O, S, N(R8), CH(R21)이며; n은 1, 2 또는 3이고; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R10 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 일 예에서, X는 S이고; Y는 수소이고; Z는 아미노이며; n, R21, M1 내지 M4, X2, X5, Y1 및 Y3은 상기 정의된 바와 같다.
일 예에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH 또는 N이고; 여기서 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, 티올, 알킬, 치환된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, CF3, NO2, CN, N3, 설포닐, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; Y1 및 Y3은 독립적으로, O, S, N(R8), CH(R21)이며; n은 1, 2 또는 3이고; M1은 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R10 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며; X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 일 예에서, X는 S이고; Y는 수소이고; Z는 아미노이며; n, R21, M1 내지 M4, X2, X5, Y1 및 Y3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 대표 화합물은 하기 표 A에 도시된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이다:
표 A
Figure 112009064223099-pct00006
Figure 112009064223099-pct00007
Figure 112009064223099-pct00008
Figure 112009064223099-pct00009
Figure 112009064223099-pct00010
Figure 112009064223099-pct00011
Figure 112009064223099-pct00012
Figure 112009064223099-pct00013
Figure 112009064223099-pct00014
Figure 112009064223099-pct00015
Figure 112009064223099-pct00016
Figure 112009064223099-pct00017
Figure 112009064223099-pct00018
Figure 112009064223099-pct00019
Figure 112009064223099-pct00020
본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존과 관련된 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존과 관련된 질병을 중단 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용되는 본 발명의 하나 또는 그 초과 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암 또는 신경퇴행성 질환이다. 일 구체예에서, 본 발명은 치료가 필요한 피검체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 피검체에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 치료가 필요한 피검체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 피검체에게서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "암"은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 유발된 임의의 암, 예를 들어, 종양(tumor), 신생물(neoplasm), 암종(carcinoma), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 등을 칭한다. 예를 들어, 암에는 중피종(mesothelioma), 백혈병 및 림프종, 예를 들어 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종(noncutaneous peripheral T-cell lymphoma), 사람 T-세포 림프영양성 바이러스(human T-cell lymphotrophic virus, HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들어 성인 T-세포 백혈병/림프종(adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL), B-세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 림프종, 및 다발성 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphatic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphatic leukemia, CLL), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 버키트(Burkitt) 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 또는 간세포암(hepatocellular carcinoma)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가 예에는 골수이형성증(myelodisplastic syndrome), 소아 고형종양(childhood solid tumor), 예를 들어 뇌 종양(brain tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 윌름스 종양(Wilms' tumor), 뼈 종양(bone tumor), 및 연질 조직 육종(soft-tissue sarcoma), 성인의 일반적인 고형종양, 예를 들어 두경부 암(head and neck cancer)(예를 들어, 경구, 후두, 비강인두 및 식도), 비뇨생식 암(genitourinary cancer)(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예를 들어, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종(melanoma) 및 기타 피부암, 위암, 뇌 종양, 골린 증후군(Gorlin's syndrome)과 관련된 종양(예를 들어, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma), 등), 및 간암이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 추가적인 대표적 형태에는 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장암, 직장암종, 침샘암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체암이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물이 예방, 치료 및 연구에 유용할 수 있는 추가적인 암으로는 예를 들어, 결장 암종(colon carcinoma), 가족성 용종증(familiary adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비용종증 대장암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 또는 흑색종이 있다. 추가로, 암에는 음순 암종(labial carcinoma), 후두 암종(larynx carcinoma), 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 혀 암종(tongue carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 위 암종(gastric carcinoma), 샘암종(adenocarcinoma), 갑상선암(thyroid cancer)(수질성 및 유두형 갑상선 암종(medullary and papillary thyroid carcinoma)), 신장 암종(renal carcinoma), 신장 유조직 암종(kidney parenchyma carcinoma), 경부 암종(cervix carcinoma), 자궁체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종(endometrium carcinoma), 융모막 암종(chorion carcinoma), 고환 암종(testis carcinoma), 비뇨기 암종(urinary carcinoma), 흑색종, 뇌 종양, 예를 들어 교아세포종(glioblastoma), 별아교세포종(astrocytoma), 수막종(meningioma), 수모세포종(medulloblastoma), 및 말초 신경외배엽 종양(peripheral neuroectodermal tumor), 쓸개 담남 암종(gall bladder carcinoma), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 다발성 골수종, 기저세포암(basalioma), 기형종(teratoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 고환종(seminoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 두개인두종(craniopharyngeoma), 뼈육종(osteosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 근육종(myosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 및 형질세포종(plasmocytoma)이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 약제의 제조에서 하나 또는 그 초과의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화, 또는 생존을 추가로 예방하는 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 하나 또는 그 초과의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종양의 크기가 증가하거나 종양이 전이 상태에 도달하는 것을 방지하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 암의 진행 또는 발달을 정지시키기 위해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 암의 재발을 방지하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 세포 증식성 질환, 예를 들어 과형성, 형성이상 및 전암성 병소의 치료 또는 예방을 추가로 포함한다. 형성이상은 병리학자에 의해 생검에서 인지될 수 있는 전암성 병소의 가장 초기 형태이다. 본 발명의 화합물은 상기 과형성, 형성이상 또는 전암성 병소가 지속적으로 확장되거나 암이 되는 것으로부터 방지하기 위하여 투여될 수 있다. 전암성 병소의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 경부 상피내 조직에서 발생될 수 있다.
"병용 요법(Combination therapy)"은 다른 생물학적 활성 성분(예를 들어, 제 2의 상이한 항신생물 제제, 그러나 이에 제한되지 않음), 및 비-약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료, 그러나 이에 제한되지 않음)과 추가로 병용되는 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 병용되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 요법과 동시에 (단일 제조물 또는 별개 제조물로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 당해 요법의 단일 사이클 또는 코스 동안에 두개 이상 약물의 투여를 계획한다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 여러 질병 상태에서 관련되는 단백질 키나아제를 조절하는 하나 또는 그 초과의 별개의 제제와 병용되어 투여될 수 있다. 이러한 키나아제의 예에는 세린/트레오닌 특이적 키나아제, 수용체 티로신 특이적 키나아제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나아제가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 세린/트레오닌 키나아제는 미토겐 활성화된 단백질 키나아제(MAPK), 감수분열 특이적 키나아제(MEK), RAF 및 극광 키나아제를 포함한다. 수용체 키나아제 패밀리의 예는 상피 성장인자 수용체(EGFR)(예를 들어, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유아세포 성장인자(FGF) 수용체(예를 들어, FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/산란 인자 수용체(HGFR)(예를 들어, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체(예를 들어, IGFI-R); Eph(예를 들어, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-I, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Ax1(예를 들어, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유도된 성장인자 수용체(PDGFR)(예를 들어, PDGFα-R, PDGβ-R, CSFl-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비수용체 티로신 키나아제 패밀리는 BCR-ABL(예를 들어, p43abl, ARG); BTK(예를 들어, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 비-키나아제 생물학적 표적 또는 과정을 조절하는 하나 또는 그 초과의 별개 제제와 병용 투여될 수 있다. 이러한 표적은 히스톤 데아세틸라제(HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT), 열 충격 단백질(예를 들어, HSP90), 및 프로테아좀을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 초과의 생물학적 표적을 억제하는 항신생물 제제(예를 들어, 소분자, 모노클론 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질), 예를 들어 졸린자(Zolinza), 타르세바(Tarceva), 이레사(Iressa), 티케르브(Tykerb), 글리백(Gleevec), 수텐트(Sutent), 스프리셀(Sprycel), 넥사바르(Nexavar), 소라피닙(Sorafinib), CNF2024, RG108, BMS387032, 아피니탁(Affinitak), 아바스틴(Avastin), 헤르셉틴(Herceptin), 에르비툭스(Erbitux), AG24322, PD325901, ZD6474, PD 184322, 오바토닥스(Obatodax), ABT737 및 AEE788과 병용될 수 있다. 이러한 병용은 임의의 제제 단독으로 달성되는 효능에 비해 치료학적 효능을 향상시킬 수 있고, 내성있는 돌연변이 변이체(resistant mutational variant)의 출현을 방지하거나 지연시킬 수 있다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제와 병용하여 투여된다. 화학요법제는 종양학 분야에서 광범위한 요법적 치료를 포함한다. 이러한 제제는 종양을 축소시키고, 수술 후 남은 나머지 암 세포를 파괴하고, 소실을 유도하고, 암 또는 이의 치료와 관련된 증상의 경감 및/또는 완화를 유지할 목적으로 질병의 여러 단계에서 투여된다. 이러한 제제의 예로는 알킬화제, 예를 들어 머스타드 가스 유도체(메클로레타민, 실로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드), 에틸렌이민(티오테파, 헥사메틸멜라민), 알킬설포네이트(부술판), 히드라진 및 트리아진(알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 이포스파미드 및 금속 염(카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드, 예를 들어 포도필로톡신(에토포시드 및 테니소피드), 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄프토테칸 유사체(이리노테칸 및 토포테칸); 항종양 항생물질, 예를 들어 크로모마이신(닥티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이다루비신), 및 다방면 항생 물질, 예를 들어 미토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항-대사물질, 예를 들어 엽산 길항제(메토트렉세이트, 페메트렉스드, 랄티트렉스드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제(5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 겜시타빈), 푸린 길항제(6-메르캅토푸린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제(클라드리빈, 플루다라빈, 메르캅토푸린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제(이로노테칸, 토포테칸), 및 토포이소머라제 II 억제제(암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 모노클론 항체(알렘투주마브, 겜투주마브 오조가미신, 리툭시마브, 트라스투주마브, 이브리투모마브, 티옥세탄, 세툭시마브, 파니투무마브, 토시투모마브, 베바시주마브); 및 다방면 항신생물제, 예를 들어 리보누클레오티드 리덕타제 억제제(히드록시우레아); 아드레노코르티칼 스테로이드 억제제(미토탄); 효소(아스파라기나제 및 페가스파르가제); 항-미소관 제제(에스트라무스틴); 및 레티노이드(벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인(ATRA))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 병용하여 투여된다. 화학보호제는 신체를 보호하거나 화학요법의 부작용을 최소화하도록 작용한다. 이러한 제제의 예는 암포스틴, 메스나, 및 덱스라족산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 치료법과 병용하여 투여된다. 방사선은 통상적으로 광자(X-선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 이용하는 기계로부터 내부적으로 (암 부위 가까이에 방사활성 물질의 이식) 또는 외부적으로 전달된다. 병용 요법이 방사선 치료를 추가로 포함하는 경우, 방사선 치료는, 치료제와 방사선 치료 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우 방사선 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 수주내에 일시적으로 제거될 때에도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
본 발명의 화합물은 항증식성 질환(예를 들어, 암); 신경퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅톤 병, 폴리글루타민 병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 발작, 선조흑질 변성, 진행성 핵성 마비, 염전근이긴장증, 연축성 사경 및 운동이상, 가족성 진전, 길레스 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 미만성 루이소체병, 피크 병, 뇌내 출혈, 원발성 측삭경화증, 척수성 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 비대 사이질 다발신경병증, 색소성 망막염, 유전성 시신경병증, 유전성 강직성 대마비, 진행성 조화운동불능 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 제 2형 당뇨병을 포함한 대사질환; 녹내장, 노화관련 황반변성, 신생혈관 녹내장을 포함한 눈의 퇴행성 질환; 류마티스 관절염(RA), 골다공증, 소아 만성 관절염, 이식편대 숙주질환, 건선, 천식, 척추관절병증, 크론 병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 알코올성 간염, 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발경화증, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 막성 사구체병증(Membranous glomerulopathy), 추간판 통증(Discogenic pain), 전신 홍반 루푸스를 포함하는 염증 질환 및/또는 면역계 질환; 암, 건선, 류마티스 관절염을 포함한 혈관신생을 수반하는 질환; 양극성 질환(bipolar disease), 정신분열증(schizophrenia), 조병(mania), 우울증(depression) 및 치매(dementia)를 포함하는 심리적 질환; 허혈 관련되거나 재관류 관련된 혈관 및 심근 조직 손상, 심부전(heart failure), 재협착(restenosis) 및 동맥 경화증(arteriosclerosis)의 예방 및 치료를 포함하는 심혈관 질환; 간 섬유증(liver fibrosis), 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 및 혈관섬유종(angiofibroma)을 포함한 섬유질환; 진균 감염증(Fungal infections), 예를 들어 칸디다 또는 칸디다 알비스균(Candida Albicans), 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 예를 들어, 단순 포진(Herpes Simplex), 폴리오바이러스, 리노바이러스 및 콕사키바이러스, 원충 감염증, 예를 들어 말라리아, 리슈만편모충(Leishmania) 감염증, 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 감염증, 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 콕시듐증(coccidlosis)을 포함한 감염성 질환; 및 지중해빈혈(thalassemia), 빈혈 및 낫적혈구(sickle cell) 빈혈을 포함한 조혈 질환(Haematopoietic disorder)을 포함하나 이들로 제한되지 않는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정상 발달 및 항상성에 있어 중요한 생리학적 세포 사멸 과정인 아포토시스를 유도하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 아포토틱 경로의 변경은 다양한 사람 질환의 병인이 된다. 아포토시스의 조절제인 본 발명의 화합물은 암(특히, 소포 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존적 종양, 및 전암성 병소, 예를 들어 가족 샘종 용종증을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 바이러스 감염증(포진 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 자가면역 질환(전신 홍반 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 및 자가면역 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 신경퇴행성 질환(알츠하이머 병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축성 측삭경화증, 색소성 망막염, 척추 근육 위축증 및 소뇌 변성을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), AIDS, 골수이형성증, 재생불량성 빈혈, 허혈 손상 관련 심근경색증, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 톡신-유도된 또는 알코올 유도된 간질환, 혈액성 질환(만성 빈혈 및 재생불량 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성섬유증, 다발경화증, 신장 질환 및 암 통증을 포함하는, 아포토시스에서 이상이 일어나는 다양한 사람 질환의 치료에서 유용할 것이다.
항암 및 항종양 활성 이외에도, HSP90 억제제는 또한 항염증제, 항감염성 질환 제, 자가면역 치료제, 뇌졸중, 허혈증, 다발 경화증, 심부전, 중추신경계 관련 질환 및 신경 퇴행을 촉진시키는 성분의 치료제로서의 용도를 포함하는 광범위한 다른 용도에 또한 관련되어 왔다[예를 들어 로즌(Rosen) 등의 WO 02/09696(PCT/US01/23640); 데그랑코(Degranco) 등의 WO 99/51223(PCT/US99/07242); 골드(Gold)의 미국 특허 제 6,210,974 B1; 데프랑코(DeFranco) 등의 미국 특허 제 6,174,875 참조]. 이들로 제한되는 것은 아니나 경피증, 다발성근염, 전신 루푸스, 류마티스 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증을 포함하는 섬유형성 질환이 HSP90 억제제로 치료될 수 있음이 문헌에 보고되어 있다.
일 양태에서, 본 발명은 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 혈관, 폐, 췌장, 창자, 팔다리, 근육, 신경 조직, 십이지장, 소장, 췌장-섬-세포(이종-이식물 포함) 등의 기능의 전부 또는 일부를 대체하기 위해; 이식편대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 갑상샘염, 하시모토 갑상선염, 다발 경화증, 중증근육무력증, 제 I형 당뇨병, 소아 발병 또는 최근 발병 당뇨병, 포도막염, 그레이브스 질환(Graves disease), 건선, 아토피성 피부염, 크론 병, 궤양성 대장염, 혈관염, 자동-항체 매개된 질환, 재생불량성 빈혈, 에반스 증후군(Evans syndrome), 자가면역 용혈성 빈혈 등을 치료하거나 예방하기 위해; 및 이상 면역 반응 및/또는 활성화를 일으키는 감염성 질환, 예를 들어 외상 또는 병원체 유도된 면역 조절이상을 일으키는 감염성 질환, 예를 들어 B형 및 C형 감염증, HIV, 포도상구균 감염, 바이러스성 뇌염, 패혈증, 기생충성 질환(여기서 손상은 염증 반응에 의해 유도됨, 예를 들어 나병)에 의해 야기되는 질환을 포함한 감염성 질환을 추가로 치료하기 위해; 순환계 질환, 예를 들어 동맥경화증, 죽상경화증, 혈관염, 결절다발동맥염 및 심근염을 예방하거나 치료하기 위해, 합성 또는 유기 이식 물질, 세포, 기관 또는 조직의 이식 후 거부의 예방 또는 치료와 같은 면역 반응 또는 면역-매개 반응 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 유전자 요법 치료와 관련된 면역 반응, 예를 들어 자가 세포로의 외부 유전자의 도입 및 엔코딩된 생성물의 발현을 방지/억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 면역 반응 질환 또는 질병, 또는 면역-매개 반응 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하여, 이러한 피검체에서 면역 반응 질환 또는 질병, 또는 면역-매개 반응 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 다양한 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 이 질환의 비제한적인 리스트는 하기되어 있다: I. 다른 현저한 신경성 징후의 부재 중에 진행성 치매에 의해 특징되는 질병, 예를 들어 알츠하이머 병; 알츠하이머 타입의 노인성 치매; 및 피크 병(Pick's disease)(뇌엽 위축); II. 다른 현저한 신경학적 이상과 진행성 치매가 결합된 증후군, 예를 들어 A) 주로 성인에서 나타나는 증후군(예를 들어, 헌팅톤 병, 조화운동불능과 치매가 결합된 다발성 시스템 위축증 및/또는 파킨슨 병의 징후, 진행성 핵성 마비(스틸-리카드슨-올스제브스키(Steel-Richardson-Olszewski)), 미만성 루이소체병 및 코르티코덴타토니그랄 퇴화(corticodentatonigral degeneration)); 및 B) 유아 또는 청소년에서 주로 나타나는 증후군(예를 들어, 할러보르텐-스파츠(Hallervorden-Spatz) 질환 및 진행성 가족성 간근대성 간질); III. 자세 및 운동의, 점진적으로 진행되는 이상 증후군, 예를 들어 떨림 마비(paralysis agitans)(파킨슨 병), 선조흑질 변성, 진행성 핵성 마비, 염전근이긴장증(염전 경련(torsion spasm); 변형근육긴장이상증), 연축사경 및 다른 운동이상, 가족성 진전(유전떨림), 및 길레스 드 라 뚜렛 증후군; IV. 진행성 운동실조증 증후군, 예를 들어 소뇌 변성(예를 들어, 소뇌 피질 변성 및 올리브교소뇌 위축(OPCA)); 및 척수소뇌 변성증(프리드리히형 실조증 및 관련 질환); V. 중추자율신경계 기능상실 증후군(샤이-드래거 증후군); VI. 감각 변화없이 근육 약화 및 소모 증후군(운동신경세포 질환, 예를 들어 근위축성 측삭경화증), 척수근육위축(예를 들어, 영아진행성 척수성 근위축증(베르드니히-호프만(Werdnig-Hoffman)), 청소년형 척수성 근육위축증(볼파르트-쿠겔베르크-벨란더(Wohlfart-Kugelberg-Welander)) 및 기타 형태의 가족성 척수성 근육위축증), 원발성 측삭경화증, 및 유전성 강직성 대마비; VII. 근육 약화 및 소모와 감각 변화가 함께 나타나는 증후군(진행성 신경성 근위축증; 만성 가족성 다발신경병증), 예를 들어 비골근 위축증(샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth)), 비대사이질 다발신경병증(데제린-소타스(Dejerine-Sottas)), 및 다양한 형태의 만성 진행형 신경병증; VIII. 진행형 시각 상실 증후군, 예를 들어 망막색소 변성증(색소성망막염), 및 유전성 시신경병증(레버 질환(Leber's disease)). 더욱이 본 발명의 화합물은 크로마틴 리모델링(chromatin remodeling)에 관련될 수 있다.
본 발명은 상기 기술된 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 수화물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 용어 "수화물"은 이들로 제한되는 것은 아니나 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체의 물리적 형태를 포함하는 약제 조성물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 결정형, 비결정형일 수 있고, 임의 입도를 가질 수 있다. 입자들은 미분화될 수 있거나, 집합체 형성, 미립화된 과립, 분말, 오일, 오일성 현탁액 또는 임의의 다른 형태의 고체 또는 액체의 물리적 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 유도체, 단편, 유사체, 동족체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 투여에 적합한 약제 조성물 내로 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 치료학적 유효량의 상기 임의의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는, 암을 치료할 때의 유효량은 적합한 신생물 세포의 말단 분화를 선택적으로 유도하기에 효과적인 양인데, 이 양은 환자에게서 독성을 일으키는 양 미만이다.
본 발명의 화합물은 면역치료제와 병용하여 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 면역요법의 한 형태는 종양으로부터 멀리 위치한 부위에 백신 조성물을 투여함으로써 숙주 기원의 활성 전신 종양-특이적 면역 반응을 일으키는 것이다. 분리된 종양-항원 백신 및 항유전형 백신을 포함한 여러 타입의 백신이 제안되었다. 다른 방법은 치료될 피검체로부터의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하는 것이다[참조, Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121 :487]. 미국 특허 번호 5,484,596호(Hanna Jr. et al)에서는 종양을 수술적으로 제거하고, 세포를 콜라게나제로 분산시키고, 세포를 조사하고, 환자를 약 107개 세포의, 적어도 3회의 연속적 용량으로 백신접종하는 것을 포함하여, 재발 또는 전이를 예방하기 위해 절단가능한 암종을 치료하는 방법을 청구하고 있다.
본 발명의 화합물은 유리하게 하나 또는 그 초과의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 보조 요법을 위한 적합한 제제의 예는 5HT1 효능제, 예를 들어 트립탄(예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 효능제; EP 리간드; NMDA 조절제, 예를 들어 글리신 길항제; 나트륨 채널 차단제(예를 들어, 라모트리진); 물질 P 길항제(예를 들어, NK1 길항제); 칸나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 루코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예를 들어, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련된 화합물; 트리시클릭 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민작용성 흡수 억제제(예를 들어, 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 산화 질소 합성효소(NOS) 억제제, 예를 들어, iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 알파의 방출 또는 작용 억제제; 항체 요법, 예를 들어 모노클론 항체 요법; 항바이러스제, 예를 들어 누클레오시드 억제제(예를 들어, 라미부딘) 또는 면역계 조절제(예를 들어, 인터페론); 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 카페인을 포함한 자극제; H2-길항제(예를 들어, 라니티딘); 양자 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸); 제산제(예를 들어, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록사이드); 가스제거제(예를 들어, 시메티콘); 소염제(예를 들어, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 유사에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린); 진해제(예를 들어, 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 이식, 경구, 설하, 협측, 비내, 폐, 경피, 국소, 질, 직장 및 점막내 투여 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예를 들어 경피 패치 또는 이온토포레시스(iontophoresis) 디바이스의 이용을 포함할 수 있다. 약제학적 제조물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 제조물(정제, 펠렛, 트로치, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 분말, 액상, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 주사제 등)을 포함하며, 이는 선택된 투여 모드에 대해 적합하다. 일 구체예에서, 약제 조성물은 경구로 투여되고, 이에 따라 경구 투여를 위해 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 제조물로서 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 펠렛, 향낭 및 발포제(effervescent), 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 캡슐로 제형화된다. 이러한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 이외에 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
통상적으로 담체 또는 희석제로서 사용되는 임의의 불활성 부형제, 예를 들어, 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질, 아크릴레이트, 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 조성물은 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로즈 나트륨) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있고, 또한 결합제, 완충제, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 가용화제, 가소제, 에멀젼제, 안정화제, 점도 증가제, 감미제, 막형성제, 또는 임의의 이들의 조합물으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 첨가제를 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 조절된 방출 또는 즉각 방출 제형 형태로 존재할 수 있다.
액체 제형에 대해, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트가 있다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액(염수 및 완충된 매체를 포함)을 포함한다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 유, 올리브유, 해바라기유, 및 어류-간유이다. 용액 또는 현탁액은 또한 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용수, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비술피트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조절을 위한 제제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로즈. pH는 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다.
또한, 조성물은 결합제(예를 들어, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제(예를 들어, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 프리모겔), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제(예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 첨가제, 예를 들어 표면에 대한 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세정제(예를 들어, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 침투 향상제, 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 유동화제(glidant)(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설피트, 부틸화된 히드록시 아니솔), 안정화제(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증가제(예를 들어, 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로스, 구아 검), 감미제(예를 들어, 수크로즈, 아스파르탐, 시트르산), 착향제(예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제), 보존제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤스), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동-보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 에멀젼제(예를 들어, 카르보머, 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 막형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 애주번트를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 활성 화합물은, 신체로부터의 빠른 배출에 대해 화합물, 예컨대 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한 조절된 방출 제형을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언히드리드(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 물질들은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc)로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클론 항체를 지닌 감염된 세포로 표적화된 리포좀)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811호에 기술된 바와 같이, 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투여 형태는 치료될 피검체에 대해 단일 투여로 적합한 물리적으로 개별의 유닛을 칭하는 것이며; 각 유닛은 요망되는 약제학적 담체와 공동으로 요망되는 치료학적 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여 형태를 위한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 당해 분야 본래의 제한에 의해 결정되고 이들에 직접적으로 의존한다.
상기 약제 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기 내에 포함될 수 있다.
일일 투여는 수일 내지 수년의 기간 동안 계속적으로 반복될 수 있다. 경구 치료는 1주일에서 환자의 생애 동안 계속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 5일 동안 연속하여 이루어질 수 있으며, 이후에 추가 투여가 요구되는 지의 여부를 결정하기 위해 환자를 살펴볼 수 있다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다(예를 들어, 여러 연속일 동안 치료한 후 휴지기를 가짐). 본 발명의 화합물은 치료 첫째날에 정맥내로 투여될 수 있으며, 둘째날 및 이후 연속하는 모든 날에 경구 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유한 약제 조성물의 제조는 예를 들어 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 공정에 의해 당해 분야에 널리 알려져 있다. 활성 치료 성분은 종종 활성 성분과 양립가능하고 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위하여, 활성제는 이러한 목적에 대해 통상적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예를 들어 상술된 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액 등으로 전환된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에게서 독성을 야기시키는 양 보다 적다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자 혈장에서의 화합물 농도가 화합물의 독성 수준과 동일하거나 이를 초과하는 양 미만이다. 바람직하게는, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 10 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 25 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 50 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 100 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 500 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 1000 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 2500 nM에서 유지된다. 일 구체예에서, 환자 혈장에서의 화합물 농도는 약 5000 nM에서 유지된다. 본 발명의 실시에서 환자에게 투여되어야 하는 화합물의 최적량은 사용된 특정 화합물 및 치료될 암의 타입에 의존할 것이다.
정의
본 발명을 기술하기 위해 사용된 여러 용어들의 정의가 하기 나열되어 있다. 이러한 정의는 개별적이거나 보다 큰 그룹의 일부로서 달리 특정된 예로 제한하지 않는 한 본 명세서 및 청구범위 전반에서 사용되는 용어들에 적용된다.
"지방족 기" 또는 "지방족"은 포화되거나(예를 들어, 단일 결합) 하나 또는 그 초과의 불포화 유닛(예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합)을 함유할 수 있는 비방향족 부분이다. 지방족 기는 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있으며, 탄소, 수소 또는 임의적으로 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 지방족 기는 연결기로 사용되는 경우 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 12개의 원자, 더욱 통상적으로 약 4개 내지 약 8개의 원자를 함유한다. 지방족 기는 치환기로 사용되는 경우에, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 1개 내지 약 10개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 1개 내지 8개의 원자, 더욱 전형적으로는 약 1개 내지 약 6개의 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기에 추가하여, 지방족 기는, 예를 들어 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 상기한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 지방족 기가, 본원에 기술된 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 기를 포함함이 이해된다.
용어 "치환된 카르보닐"은 이중 결합을 이용하여 산소 원자에 결합된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분, 및 이의 호변이성질체형을 포함한다. 치환된 카르보닐을 함유하는 부분의 예에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다. 용어 "카르보닐 부분"은 알킬 기가 카르보닐 기에 공유 결합으로 연결된 "알킬카르보닐" 기, 알케닐 기가 카르보닐 기에 공유 결합으로 연결된 "알케닐카르보닐" 기, 알키닐 기가 카르보닐 기에 공유 결합으로 연결된 "알키닐카르보닐" 기, 아릴기가 카르보닐 기에 공유 결합으로 연결된 "아릴카르보닐" 기를 의미한다. 또한, 상기 용어는 하나 또는 그 초과의 헤테로원자가 카르보닐 부분에 공유 결합되는 기들을 의미한다. 예를 들어, 상기 용어는 예를 들어 아미노카르보닐 부분(여기서, 질소 원자가 카르보닐 기의 탄소에 결합되는 아미드와 같은 기)과 같은 부분들을 포함한다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분 포화되거나 전체 포화된 시클로알킬, 부분 포화되거나 전체 포화된 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐 기를 의미한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일(예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸, 등), (C3-C6)시클로알킬카르보닐(예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 등), 헤테로사이클 카르보닐(예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 등), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐, 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각의 정의에서 기술된 기들 중 임의의 하나일 수 있다. "임의적으로 치환된(optionally substituted)"인 것으로 기술될 때, 아실 기는 비치환되거나, "치환된"에 대한 정의에서 하기 나열된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 초과의 치환기(통상적으로 1개 내지 3개의 치환기)로 임의적으로 치환될 수 있거나, 아실 기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 바람직하고 더욱 바람직한 치환기의 리스트에서 상기 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자의, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2개 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 약 2개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐," 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자의, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2개 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 약 2개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예는 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐, 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 두개의 이중 결합을 함유하는 (공역화되거나 되지 않을 수 있음) 부분 불포화된 카르보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 "시클로알킬디에닐"이라 칭할 수 있다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는, 및 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성시키기 위하여, 알킬 라디칼에 결합된 하나 또는 그 초과의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유한 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하는 것으로서, 이러한 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클," "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 포화, 부분 불포화, 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리-형태 라디칼을 포함하며, 이는 또한 상응하게는 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴"이라 칭할 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 등); 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 모르폴리닐, 등); 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 부분 불포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 예를 들어 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼에서와 같이 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼과 함께 융합되는 라디칼을 포함한다. 이러한 융합된 비사이클 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 등), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 등), 등; 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 등), 등; 산소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴, 등; 황 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 티에닐, 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 등) 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기(예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 등); 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 등) 등; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화된 축합된 헤테로시클릴 기(예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 헤테로시클로알킬 라디칼에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로시클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 결합된 1개 내지 약 10개의 탄소 원자의, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유한 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 알킬 라디칼을 갖는 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이다. 이러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 가장 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "치환된"은 제공된 구조에서 하나 또는 그 초과의 수소 라디칼을, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 티올, 알킬티오, 옥소, 티옥시, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 지방족을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 특정된 치환기의 라디칼로 대체시킴을 의미한다. 치환기가 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
간단하게, 화학적 부분은 당업자에게 명확한 적절한 구조적 환경하에서 전체적으로 1가 화학적 부분(예를 들어, 알킬, 아릴, 등) 또는 다가 부분일 수 있는 것으로 정의되고 칭해진다. 예를 들어, "알킬" 부분은 1가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)을 칭할 수 있거나, 다른 예에서, 2가 연결 부분이 "알킬"일 수 있으며, 이러한 경우에 당업자는 알킬이 2가 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이고, 이는 용어 "알킬렌"과 동등하다. 유사하게는, 2가 부분이 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로시클릭", "알킬," "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "시클로알킬"로서 요구되고 기술되는 환경하에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로시클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "시클로알킬"이 상응하는 2가 부분을 칭하는 것으로 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이상 증식"은 비정상적인 세포 성장을 의미한다.
구 "보조 요법"은 예를 들어 항암 약물, 예를 들어 골흡수 억제제, 심근보호제의 독성 효과를 감소시키거나; 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 관련된 메스꺼움 및 구토의 빈도를 억제하거나 감소시키거나; 골수기능저하 항암 약물의 투여와 관련된 감염의 빈도를 감소시키는 제제를 포함하나 이들로 제한되지 않는, 본 발명의 병용 요법과 관련된 부작용을 감소시키거나 방지하는 제제로 피검체를 치료함을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관신생"은 혈관의 형성을 의미한다. 상세하게는, 혈관신생은 내피 세포가 병소에서 퇴화하고 이들 자신의 기저막을 통해 침습되고, 간질성 기질을 통해 신생혈관 형성 자극쪽으로 이동하고, 이동하는 팁에 대해 근위에서 증식하고, 혈관으로 조직화되고, 새로이 합성된 기저막에 다시 결합하는 다단계 과정이다[Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43, pp. 175-203 (1985)]. 항혈관신생 제제는 이러한 공정을 방해한다. 이러한 여러 단계들을 방해하는 제제의 예는 트롬보스폰딘-1, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론 알파, 및 화합물, 예를 들어 혈관을 새로이 형성시키기 위한 뒤따르는 경로를 깨끗히 하고 형성시키는 효소의 작용을 차단하는 매트릭스 메탈로프로테나제(MMP) 억제제; 화합물, 예를 들어 모혈관과 종양 사이를 가교시키는데 혈관 세포를 사용하는 분자를 방해하는 알파.v.베타.3 억제제; 제제, 예를 들어 새로운 혈관을 형성하는 세포의 성장을 방해하는 특이적 COX-2 억제제; 및 이러한 수개의 표적을 동시에 방해하는 단백질-계열 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아포토시스"는 연령 또는 세포 건강 상태 및 조건이 지시를 받는 경우, 정상적으로 작용하는 사람 및 동물 세포에서 핵에 의해 신호화되는 프로그램화된 세포 사멸을 칭한다. "아포토시스 유도제"는 프로그램화된 세포 사멸 과정을 개시한다.
본원에서 사용되는 "암"은 침습을 통해 인접 조직으로서의 직접 성장 또는 전이에 의해 떨어져 있는 부위로의 이식에 의해, 세포의 비조절된 분할 및 이러한 세포들이 다른 조직을 침습하는 능력으로 특징되는 질병 또는 질환의 부류를 의미한다.
본원에서 정의된 용어 "화합물"은 본원에 기술된 화학식을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 등을 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "디바이스"는 특정 기능을 수행하기 위해 설계된, 임의의 기구, 대개 기계 또는 전기 기구를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "형성장애(dysplasia)"는 비정상 세포 성장을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "과형성(hyperplasia)"은 과도한 세포 분화 또는 성장을 의미한다.
구 "면역치료제"는 면역 공여체, 예를 들어 다른 사람 또는 동물의 면역성을 접종에 의해 숙주로 전달하기 위해 사용되는 제제를 칭한다. 이러한 용어는 다른 개인 또는 동물에 의해 생성된 실행된 항체(performed antibody)를 함유하는 혈청 또는 감마 글로불린; 비특이적 전신 자극; 애주번트; 활성 특이적 면역요법; 및 입양 면역요법(adoptive immunotherapy)의 사용을 포함한다. 입양 면역요법은 혈청 또는 감마 글로불린에 감작화된 림프구, 이동 인자, 면역 RNA 또는 항체의 숙주 접종을 포함하는 요법 또는 제제에 의해 질환을 치료함을 의미한다.
종양 형성, 종양 성장 또는 종양 세포 성장의 문맥에서 용어 "억제"는 특히 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현, 1차 또는 2차 종양의 느린 발달, 1차 또는 2차 종양의 감소된 발생, 질환의 2차 작용의 느려지거나 감소된 통증, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴화에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 예방 또는 화학적예방(chemoprevention)으로서 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "전이"는 다른 조직에서 암을 형성시키기 위하여 혈관 및 림프관을 통해 본래 종양 부위로부터 암 세포가 이동하는 것을 의미한다. 전이는 또한 떨어져 있는 부위에서 성장하는 2차 암에 대해 사용되는 용어이다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물"은 과도한 세포 분화로부터 얻어진 조직의 비정상적인 덩어리를 의미한다. 신생물은 양성(암을 형성하지 않음), 또는 악성(암을 형성)일 수 있고, 또한 종양이라 칭할 수 있다. 용어 "종양 형성"은 종양 형성을 초래하는 병리학적 과정이다.
본원에서 사용되는 용어 "전암성(pre-cancerous)"은 악성은 아니지만 치료하지 않고 방치하는 경우 악성으로 되기 쉬운 상태를 의미한다.
용어 "증식"은 유사분열을 수행하는 세포를 의미한다.
구 "HSP90 관련된 질환 또는 질병"은 부적절한 HSP90 활성 또는 HSP90의 과활성에 의해 특징되는 질환 또는 질병을 의미한다. 부적절한 활성은, (i) 일반적으로 HSP90를 발현하지 않는 세포에서의 HSP90 발현; (ii) 원치않는 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 초래하는 증가된 HSP90 발현; 또는 (iii) 세포 증식, 분화 및/또는 성장의 원치않는 감소를 초래하는 감소된 HSP90 발현을 의미한다. HSP90의 과활성은 특정한 HSP90를 엔코딩하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식, 분화 및/또는 성장 질환과 서로 관련이 있을 수 있는(즉, HSP90의 수준이 증가함에 따라, 세포 질환의 하나 또는 그 초과 증상의 중증도가 증가함) HSP90 활성 수준의 형성을 의미한다.
구 "방사선 치료제"는 종양 형성의 치료에서 전자기적 또는 특정 방사선의 사용을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "재발"은 경감 기간 후에 암의 재출현을 의미한다. 이는 초기 암으로부터 세포의 불완전한 제거에 기인한 것일 수 있고, 국소적으로 (초기 암과 동일한 부위), 국지적으로 (초기 암 부근, 가능하게는 림프절 또는 조직에), 및/또는 전이의 결과로서 멀리서 발생할 수 있다.
용어 "치료"는 임의의 과정, 작용, 적용, 요법 등을 의미하는 것으로, 여기서 사람을 포함한 포유동물은 포유 동물의 병태를 개선시킬 목적으로 직접 또는 간접적으로 의학적 보조물로 처리된다.
용어 "백신"은 종양 관련 항원(Teas)을 발현시키는 세포를 공격함으로써 종양에 대해 면역 반응을 갖추도록 환자의 면역계를 유도하는 제제를 포함한다.
치료 방법에 대하여 본원에서 사용된 용어 "유효량의 본 발명의 화합물"은 요망되는 투여 방법의 일부로서 전달될 때, 세포 증식 속도 및/또는 분화 상태 및/또는 세포의 생존율을 임상적으로 허용되는 표준으로 변경시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 종양 형성 질환의 하나 또는 그 초과의 증상을 어느 정도로 추가로 완화시킬 수 있으며, 여기에는 1) 암 세포 수에서의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 4) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도로 느리게 함, 바람직하게는 정지); 5) 종양 성장을 어느 정도로 억제함; 6) 질환과 관련된 하나 또는 그 초과의 증상을 어느 정도 완화시키거나 감소시킴; 및/또는 7) 항암제의 투여와 관련된 부작용을 완화시키거나 감소시키는 것이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 나타내지 않고 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 적절한 이익/위험 비로 균형잡힌 그러한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge, et al.)은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성의 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 락토비온산 또는 말론산을 이용하여 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또다른 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대 이온, 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 사람의 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드러그"는 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 나타내지 않고 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비율로 균형잡혀 있고, 이들의 의도된 용도에 대해 효과적이며, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 즈비터이온(zwitterionic) 형태를 갖는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 의미한다. 본원에서 사용되는 "프로드러그"는 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 프로드러그의 여러 형태는 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 발열성물질 제거 수(sterile pyrogen-free water)와 같은, 약제학적 투여와 양립가능한 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항박테리아 및 항균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences; 당해 분야의 표준 참고문헌, 이는 본원에 참고로 포함됨]의 최신 판에 기술되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 링거 용액, 덱스트로즈 용액 및 5% 사람 혈청 알부민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정된 오일이 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매체 및 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 제제가 활성 화합물과 양립가능하지 않는 경우를 제외하고, 조성물에서 이들을 사용하는 것이 고려된다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물에 도입될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전암성"은 악성은 아니지만 치료하지 않고 방치하는 경우 악성으로 되기 쉬운 상태를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 동물을 의미한다. 바람직하게, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 피검체는 또한 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 향상시키기 위하여 적절한 작용성을 덧붙임으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지되어 있고, 제공된 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프구계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용율을 증가시키고, 주사에 의해 투여가능하도록 용해도를 증가시키고, 대사작용을 변경시키고, 배설 속도를 변경시키는 것들을 포함할 수 있다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리하고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 또다른 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계는 요망되는 화합물을 수득하기 위하여 대안적인 순서 또는 차례로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성함에 있어서 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 판]에 기술된 것들을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 하나 또는 그 초과의 비대칭 중심을 함유하며, 이에 따라 절대 입체 화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)- , 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로서 규정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 및 이들의 라세미체 및 임의적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 이성질체는 이들의 개개의 광학적 활성 전구체로부터 상기 기술된 절차에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다. 분리는 분리제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당해 분야에 공지된 이러한 기술들의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리와 관련된 더욱 상세한 사항은 문헌[Jacques, et al, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 올레핀성 이중 결합, 다른 불포화, 또는 기하이성질체 비대칭성의 다른 중심을 함유하며, 달리 특정하지 않는 경우, 이러한 화합물들은 E 및 Z 기하이성질체, 및/또는 시스- 및 트랜스-이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태(tautomeric form)가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택되고, 문맥에서 달리 기술하지 않는 한 특정 배열을 지시하는 것으로 의도되지 않으며; 이에 따라 트랜스로서 본원에 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의 비율의 두개의 혼합물일 수 있다.
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 하나 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 또는 임의 타입의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들어 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈; 시클로덱스트린 예를 들어 알파-(α), 베타-(β) 및 감마-(γ) 시클로덱스트린; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트, 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드; 알긴산; 발열성물질 제거 수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충 용액이 있으며, 기타 비독성 양립가능한 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제, 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비내, 협측, 질내 또는 이식된 저장소에 의해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물, 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배종(germ), 올리브, 캐스터, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예를 들어 습윤화제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 착향제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제조물, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균의 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사가능한 제조물에 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
약물 효과를 연장시키기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 요망된다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정형 또는 비결정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 약물 흡수속도는 이의 용해 속도에 의존적이고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있다. 대안적으로는, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데폿 형태는 생체분해성 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라 달라지지만, 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언히드리드)를 포함한다. 주사가능한 데폿 제형은 또한 약물을 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 포획시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체가 되고 이에 따라 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 촤제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈, 및 아카시아, c) 희석제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물이 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅(enteric coating) 및 약제 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같이 코팅 및 외피(shell)를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들) 만을 방출하거나 우선적으로 장관의 특정 일부에서, 임의적으로 지연된 방식으로 방출되는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립형 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 요망될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안약 제형, 귀약(ear drop), 눈 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위내에 있는 것으로서 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 락토즈, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예를 들어 클로로플루오로히드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체 내로 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매체에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제(Absorption enhancer)는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
폐 전달에 있어서, 본 발명의 치료 조성물은 고체 또는 액체 미립자 형태로 제형화되고 이러한 형태로 호흡계로의 직접 투여, 예를 들어 흡입에 의해 환자에게 투여된다. 본 발명을 실시하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 입자; 즉 흡입시에 구강 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생물질의 전달은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국 특허 번호 5,767,068호(VanDevanter et al), 미국 특허 번호 5,508,269호(Smith et al.), 및 WO 98/43,650(Montgomery), 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 항생 물질의 폐 전달에 대한 논의는 또한 미국 특허 번호 6,014,969호에서 확인되며, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적절한 이익/위험 비율로, 치료되는 피검체에 대해 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다.
치료학적 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피검체는 효과의 징후를 나타내거나 이 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기술된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 유효량은 또한 투여 경로, 및 다른 제제와의 공동-사용 가능성에 따라 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용량은 적당한 의학적 판단의 범위내에서 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 여러 인자에 따를 것이다.
단일 투여 또는 분할 용량으로 사람 또는 다른 동물에게 투여된 본 발명의 화합물의 전체 일일 용량은 예를 들어 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더욱 일반적으로는 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위하여 이러한 양 또는 이의 여러 분할 용량(submultiple)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 또는 다중 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 화학식의 화합물은 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내, 또는 피하 내로의 주사; 또는 경구, 협측, 비내, 경점막, 국소, 안약 제조물로, 또는 흡입에 의해 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중의 용량으로, 대안적으로는 1 mg 내지 1000 mg/용량의 용량으로, 4 내지 120 시간마다, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라 투여될 수 있다. 본원에서의 방법은 요망되거나 기술된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약제 조성물은 하루에 약 1회 내지 약 6회 투여되거나, 대안적으로는 연속적인 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로는, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 인용된 것보다 더 적거나 더 많은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 추이, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 소인, 및 치료하는 전문의의 판단을 포함하는 여러 인자에 따를 것이다.
환자 병태의 개선 시에, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량(maintenance dose)이 필요한 경우, 투여될 수 있다. 이후에, 투여 용량 또는 횟수, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서, 증상이 요망되는 수준으로 경감될 때 개선된 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 질환 증상의 재발시에 장기간을 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제법에 적용가능한 것으로 임의의 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 특정 중간체를 제조하기에 적합한 방법에는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO02/36075, WO03/037860 및 WO2006/084030에 예시된 것들이 포함된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻어질 수 있다. 상기 출발 물질의 제법은 첨부되는 비제한적인 실시예에 기재되어 있다. 다르게는, 필수적인 출발 물질은 화학자의 숙련된 기술 범위 내에 예시된 것과 유사한 절차로 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 하기 대표적인 합성 도식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이며, 이들은 단지 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
반응 도식 1
Figure 112009064223099-pct00021
Figure 112009064223099-pct00022
Figure 112009064223099-pct00023
Figure 112009064223099-pct00024
Figure 112009064223099-pct00025
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예들과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시로서 의도된 것으로서 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 기술된 구체예에 대한 여러 변형예 및 개질예는 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 방법과 관련된 변형예 및 개질예를 포함하나 이들로 제한되지 않는 변형예 및 개질예는, 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 얻어질 수 있다.
실시예 1: 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 1)의 제조
단계 1a. 펜트-4-인-1-아민 (화합물 0102)
메틸렌 클로라이드 및 에탄올의 용매 혼합물 (10:1, 220 mL) 중의 화합물 0101 (6.0 g, 28.14 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (14.1 g, 281.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류한 후에, 냉각시키고, 여과하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 6N HCl로 pH를 2로 조절하였다. 혼합물을 충분히 교반하고, 메틸렌 클로라이드 층을 분리하였다. 수층을 pH 13으로 조절하고, 두 부분의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 대기압하에서 증발시켜 표제 생성물 0102를 갈색 오일(4.4 g)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: 84 [M+1]+.
단계 1b. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 (화합물 0109)
화합물 0108 (10.0 g, 64.0 mmol)을 POCl3 (70 mL)에 용해시키고, 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 대기압에서 증발시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3로 중화시켰다(pH 7). 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 0109를 황색 고형물(9.95 g, 80.5%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00026
단계 1c. 2-클로로-3-니트로-N-(펜트-4-이닐)피리딘-4-아민 (화합물 0110)
DMF (177 mL) 중의 화합물 0109 (8.9 g, 46.12 mmol)의 용액에 화합물 0102 (5.8 g) 및 트리에틸아민 (5.6 g, 55.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 DMF를 제거하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 0110을 황색 고형물(8.6 g, 77.8%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00027
단계 1d. 2-클로로-N4-(펜트-4-이닐)피리딘-3,4-디아민 (화합물 0111)
메탄올 (430 mL) 중의 화합물 0110 (8.6 g, 35.88 mmol)의 용액에 물 (43 mL), 철 분말 (20.04 g) 및 진한 HCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 6N NaOH로 혼합물의 pH를 11로 조절하고, 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유= 2:1)로 정제하여 표제 화합물 0111을 밝은 황색(light yellow) 고형물(5.5 g, 73.1%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00028
단계 1e. 4-클로로-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 (화합물 0112)
에탄올 (22 mL) 및 물 (3.3 mL) 중의 화합물 0111 (3.64 g, 17.36 mmol), 이황화탄소 (6.6 g, 86.8 mmol), 칼륨 히드록사이드 (4.87 g 86.8 mmol)의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 아세트산으로 혼합물의 pH를 7로 조절한 후에, 메틸렌 클로라이드 (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 0112를 밝은 황색 고형물(3.9 g, 89%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00029
단계 1f. 4-아미노-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 (화합물 0113)
25 mL 액체 암모니아 중의 화합물 0112 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 나트륨 아미드 (3.0 g, 77.0 mmol)의 혼합물을 진공 밀봉 튜브(air free sealed tube)에 채우고, 0℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 상기 튜브를 -40℃로 냉각시킨 후에 개봉하고, 가스가 발생하지 않을 때까지 에탄올을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시켰다. 200 mL의 물을 첨가하고, 아세트산으로 혼합물의 pH를 7로 조절한 후에, 두 부분의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 감압하에서 농축시키고, 실리 카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)로 정제하여 표제 화합물 0113을 회색 고형물(497 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00030
단계 1g. 5-브로모-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (화합물 0107-1)
화합물 0106 (10.0 g, 50.0 mmol), 무수 아세토니트릴 (150 mL), TFA (11.4 g, 100.0 mmol) 및 NIS (33.7 g, 150.0 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유)로 정제하여 표제 화합물 0107-1을 백색 고형물(18.5 g, 91%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00031
단계 1h. 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 1)
무수 DMF (6 mL) 중의 화합물 0113 (150.0 mg, 0.65 mmol), 5-브로모-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (화합물 0107) (633.0 mg, 1.94 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (13.0 mg, 0.065 mmol), CuI (12.0 mg, 0.065 mmol) 및 NaOt-Bu (124.0 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 100/1)로 정제하여 표제 화합물 1을 오렌지색 고형물(117 mg, 42%) 로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00032
실시예 2: 2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 2)의 제조
단계 2a. 5-클로로-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (화합물 0107)
화합물 0106 (2.0 g, 12.77 mmol), 아세토니트릴 (80 mL), TFA (2.9 g) 및 NIS (8.6 g, 38.3 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유)로 정제하여 표제 화합물 0107을 백색 고형물(3.27 g, 90.6%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00033
단계 2b. 2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 2)
무수 DMF (4.6 mL) 중의 화합물 0113 (100 mg, 0.43 mmol), 5-클로로-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (화합물 0107) (364 mg, 1.29 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (9 mg, 0.043 mmol), CuI (8 mg, 0.043 mmol) 및 NaO-t-Bu (83 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 100/1)로 정제하여 표제 화합물 1을 밝은 황색 고형물(52 mg, 31%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00034
실시예 3: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 3)의 제조
단계 3a. 5,6-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (화합물 0107)
화합물 0106 (1.0 g, 8.19 mmol), 아세토니트릴 (51 mL), TFA (1.867 g) 및 NIS (4.05 g, 18.02 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유)로 정제하여 표제 화합물 0107을 백색 고형물(1.48 g, 48%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00035
단계 3b. 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 3)
무수 DMF (8 mL) 중의 화합물 0113 (200 mg, 0.86 mmol), 5,6-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (화합물 0107) (483 mg, 1.29 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (18 mg, 0.086 mmol), CuI (16 mg, 0.086 mmol) 및 NaO-t-Bu (83 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진 공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 100/1)로 정제하여 표제 화합물 3을 백색 고형물(82 mg, 20%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00036
실시예 3 (방법 2): 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 3)의 제조
단계 3a'. 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-3-니트로피리딘-4-아민 (화합물 0201)
DMF (8.6 mL) 중의 화합물 0109 (1 g, 5.18 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민 (0.71 g , 5.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.644 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 DMF를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 0201을 황색 고형물(1.32 g, 87%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00037
단계 3b'. 2-클로로-N4-(4-메톡시벤질)피리딘-3,4-디아민 (화합물 0202)
메탄올 (66 mL) 및 물 (6.6 mL) 중의 화합물 0201 (1.32 g, 4.49 mmol)의 혼합물에 철 분말 (2.51 g, 44.9 mmol) 및 진한 HCl 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 환류하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 6N NaOH로 혼합물의 pH를 11로 조절하고, 여과하였다. 침전물을 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여과액 및 세척 용액을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 0202를 밝은 녹색(light green) 고형물(712 mg, 60%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00038
단계 3c'. 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 (화합물 0203)
에탄올 (11.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 화합물 0202 (2 g, 7.6 mmol), 이황화탄소 (2.88 g, 37.9 mmol), 칼륨 히드록사이드 (2.12 g, 37.9 mmol)의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 아세트산으로 혼합물의 pH를 7로 조절한 후에, 두 부분의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 0203을 백색 고형물(2 g, 86%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00039
단계 3d'. 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온(화합물 0204)
25 mL 액체 암모니아 중의 화합물 0203 (1 g, 3.25 mmol) 및 나트륨 아미드 (3g, 77 mmol)의 혼합물을 진공 밀봉 튜브에 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 후에, 튜브를 개봉하였다. 가스가 발생하지 않을 때까지 에탄올을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 아세트산으로 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 얻어진 고형물을 여과하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)로 정제하여 표제 화합물 0204를 백색 고형물(718 mg, 77%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00040
단계 3e' 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-3)
무수 DMF (32 mL) 중의 화합물 0204 (725 mg, 2.53 mmol), 5,6-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (0107) (1.89 g, 5.06 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (53 mg, 0.253 mmol), CuI (48 mg, 0.253 mmol) 및 NaOt-Bu (365 mg, 3.80 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하 에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H = 100/1)로 정제하여 표제 화합물 0205-3을 갈색 고형물(734 mg, 55%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00041
단계 3f'. 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-3)
TFA (4.8 mL) 중의 화합물 0205-3 (730 mg, 1.37 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 TFA를 증발시키고, 포화된 NaHCO3로 얻어진 오일의 pH를 7로 조절하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집하고, 추가로 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H = 30/1)로 정제하여 표제 화합물 0206-3을 황색 고형물(526 mg, 93%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00042
단계 3g'. 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 3)
DMF (35 mL) 중의 화합물 0206-3 (1 g, 2.426 mmol), 5-클로로펜트-1-인 (373 mg, 3.639 mmol) 및 Cs2CO3 (1.34 g, 4.124 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크 로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100:1)로 정제하여 표제 화합물 3을 백색 고형물(564 mg, 49%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00043
실시예 4: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 4)의 제조
DMF (7 mL) 중의 화합물 0206 (200 mg, 0.485 mmol), 1-브로모펜탄 (110 mg, 0.728 mmol) 및 Cs2CO3 (268 mg, 0.825 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100:1)로 정제하여 표제 화합물 4를 백색 고형물(40 mg, 17%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00044
실시예 5: 2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 7)의 제조
단계 5a. 6,7-디요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (화합물 0107-7)
아세토니트릴 (60 ml) 중의 화합물 0106 (R = H, n = 1) (2 g, 14.7 mmol)의 용액에 NIS (9.92 g, 44.1 mmol)를 첨가한 후에 CF3COOH (3.35 g, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 0107-7을 백색 고형물(0.7 g, 12%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00045
단계 5b. 2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 7)
무수 DMF (6 ml) 중의 화합물 0113 (150 mg, 0.65 mmol), 6,7-디요오도-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (0107-7) (화합물 0107) (500 mg, 1.29 mmol), NaOt-Bu (93 mg, 0.97 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (13 mg, 0.065 mmol) 및 CuI (12 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 먼저 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H=100/1)로 정제한 후에 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 7을 백색 고형물(45 mg, 14%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00046
실시예 6: 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 9)의 제조
단계 6a. 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 (화합물 0205-9)
무수 DMF (20 mL) 중의 화합물 0204 (1.0 g, 3.5 mmol), 5-요오도-2,3-디히드로벤조푸란 (0.86 g, 3.5 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (73 mg, 0.35 mmol), CuI (67 mg, 0.35 mmol) 및 NaOt-Bu (403 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=50/1)로 정제하여 표제 화합물 0205-9를 황색 고형물(0.38 g, 27%)로서 수득하였다: LCMS: 405 [M+1]+.
단계 6b. 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-9)
화합물 0205-9 (370 mg, 0.915 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화수용액에 현탁시켰다. 얻어진 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 0206-9를 황색 고형물(210 mg, 81%)로서 수득하였다: LCMS: 285 [M+1]+.
단계 6c. 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 9)
화합물 0206-9 (204 mg, 0.72 mmol), Cs2CO3 (469 mg, 1.44 mmol), 5-클로로펜트-1-인 (111 mg, 1.08 mol) 및 무수 DMF (5 mL)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=1OO/1)로 정제하여 표제 화합물 9를 연한 황색(pale yellow) 고형물(41 mg, 16%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00047
실시예 7: 2-(벤조푸란-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 10)의 제조
단계 7a. 2-(벤조푸란-5-일티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-10)
무수 DMF (20 mL) 중의 화합물 0204 (1.0 g, 3.5 mmol), 5-요오도벤조푸란 (1.2 g, 4.92 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (73 mg, 0.35 mmol), CuI (67 mg, 0.35 mmol) 및 NaO-t-Bu (403 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=50/1)로 정제하여 표제 화합물 0205-10을 황색 고형물(0.44 g, 31%)로서 수득하였다: LCMS: 403 [M+1]+.
단계 7b. 2-(벤조푸란-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-10)
화합물 0205-10 (430 mg, 1.07 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 혼 합물을 환류하에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화수용액에 현탁시켰다. 얻어진 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 0206-10을 황색 고형물(270 mg, 89%)로서 수득하였다: LCMS: 283 [M+1]+.
단계 7c. 2-(벤조푸란-5-일티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 10)
화합물 0206-10 (270 mg, 0.96 mmol), Cs2CO3 (623 mg, 1.91 mmol), 5-클로로펜트-1-인 (147 mg, 1.44 mol) 및 무수 DMF (10 mL)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=100/1)로 정제하여 표제 화합물 10을 연한 황색 고형물(21 mg, 6%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00048
실시예 8: 2-(3-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 11)의 제조
무수 DMF (12 mL) 중의 화합물 0113 (300 mg, 1.29 mmol), 1-요오도-3-메톡시벤젠 (0103) (907 mg, 3.87 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (27 mg, 0.129 mmol), CuI (25 mg, 0.129 mmol) 및 NaOt-Bu (248 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 100/1)로 정제하여 미정제 화합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 생성물 11을 백색 고형물(190 mg, 43.5%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00049
실시예 9: 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 12)의 제조
단계 9a. 1,2-디요오도-4-메톡시벤젠 (화합물 0104-12)
아세토니트릴 (60 mL) 중의 화합물 103 (2.0 g, 8.5 mmol), TFA (1.94 g) 및 NIS (5.74 g, 25.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 104-12를 무색 액체(1.2 g, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00050
단계 9b. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 12)
무수 DMF (9.2 mL) 중의 화합물 0113 (230.0 mg, 0.99 mmol), 화합물 104-12 (535.0 mg, 1.49 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (21.0 mg, 0.10 mmol), CuI (19.0 mg, 0.10 mmol) 및 NaOt-Bu (95.0 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H=100/1)로 정제하여 표제 화합물 12를 백색 고형물(75 mg, 16.3%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00051
실시예 10: 2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 13)의 제조
단계 10a. 1-브로모-2-요오도-4-메톡시벤젠 (화합물 0104-13)
하룻밤 동안 일정하게 교반하면서 브롬 (0.206mL, 4.0mmol)을 아세트산 (4.5 mL) 중의 화합물 0103 (1.0 g, 3.20 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후 물 (15 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 헥산 (3 × 7.5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 5% 소듐 설파이트(sodium sulfite) (7.5 mL) 및 염수 (7.5 mL)로 세척하고, 마그네슘 설파이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일성 고형물(oily solid)을 수득하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (석유)로 정제하여 표제 생성물 0104-13을 무색 오일(0.5 g, 37%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00052
단계 10b. 2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 13)
무수 DMF (8 mL) 중의 화합물 0113 (174 mg, 0.75 mmol), 화합물 0104-13 (469 mg, 1.5 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (16 mg, 0.075 mmol), CuI (14 mg, 0.075 mmol) 및 NaOt-Bu (96 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H = 100/1)로 정제하여 표제 화합물 13을 황색 고형물(60 mg, 19%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00053
실시예 11: 2-(2-클로로-5-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 14)의 제조
단계 11a. 1-클로로-2-요오도-4-메톡시벤젠 (화합물 0104-14)
무수 DMF (24 mL) 중의 화합물 0103 (1 g, 4.27 mmol) 및 NCS (2.25 g, 17.09 mmol)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 정제 (석유)로 정제하여 표제 생성물 0104-14를 무색 오일(440 mg, 38%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00054
단계 11b. 2-(2-클로로-5-메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 14)
무수 DMF (6 mL) 중의 화합물 0113 (150 mg, 0.646 mmol), 화합물 0104-14 (260 mg, 0.969 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (13 mg, 0.065 mmol), CuI (12 mg, 0.065 mmol) 및 NaOt-Bu (62 mg, 0.646 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H = 100/1)로 정제하여 표제 화합물 14를 백색 고형물(25 mg, 10%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00055
실시예 12: 2-(2-요오도-4,5-디메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 15)의 제조
단계 12a. 1,2-디요오도-4,5-디메톡시벤젠 (화합물 0104-15)
무수 DMF (60 mL) 중의 1,2-디메톡시벤젠 (2 g, 14.5 mmol)의 용액에 NCS (9.67 g, 43.4 mmol)를 첨가한 후에, 트리플루오로아세트산 (3.3 g, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 0104-15를 백색 고형물(1.9 g, 34%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00056
단계 12b. 2-(2-요오도-4,5-디메톡시페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 15)
무수 DMF (6 ml) 중의 화합물 0113 (150 mg, 0.65 mmol), 화합물 0104-15 (503 mg, 1.29 mmol), NaOt-Bu (93 mg, 0.97 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (13 mg, 0.065 mmol), 및 CuI (12 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 먼저 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H= 100/1)로 정제한 후에 분취용-HPLC로 정제하여 표제 생성물 15를 백색 고형물(40 mg, 13%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00057
실시예 13: 4-(4-아미노-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일티오)-5-요오도벤젠-1,2-디올 (화합물 16)의 제조
디클로로메탄 (24 mL) 중의 화합물 3 (120 mg, 0.251 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중의 BCl3의 용액 (0.755 mL, 1M)을 질소 대기하, 실온에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 메탄올 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 16을 백색 고형물(35 mg, 30%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00058
실시예 14: 2-(5-메톡시-2-니트로페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 17)의 제조
무수 DMF (6 mL) 중의 화합물 0113 (150 mg, 0.646 mmol), 1-요오도-5-메톡시-2-니트로벤젠 (199 mg, 0.713 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (13 mg, 0.065 mmol), CuI (12 mg, 0.065 mmol) 및 NaOt-Bu (62 mg, 0.646 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 110℃ (오일조)에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 100/1)로 정제하여 타겟 화합물 17을 밝은 황색 고형물(60 mg, 24%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00059
실시예 15: 2-(4-아미노-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일티오)-4-메톡시벤조니트릴 (화합물 18)의 제조
표제 화합물 18을 무수 DMF (6 mL) 중의 화합물 0113 (150 mg, 0.646 mmol), 2-요오도-4-메톡시벤조니트릴 (251 mg, 0.969 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (13 mg, 0.0646 mmol), CuI (12 mg, 0.0646 mmol) 및 NaOt-Bu (62 mg, 0.646 mmol)로부터 화합물 17 (실시예 14)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형 물(25 mg, 11%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00060
실시예 16: 1-(2-(4-아미노-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일티오)-4-메톡시페닐)에타논 (화합물 19)의 제조
단계 16a. 1-(2-요오도-4-메톡시페닐)에타논 (화합물 0104-19)
무수 AlCl3 (1.284 g, 9.6 mmol)를 화합물 0103 (1.Og, 4.28 mmol) 및 CS2 (4 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 가열한(56℃) 후에, Ac2O (0.35 g, 3.42 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류를 유지한 후에, CS2를 감압하에서 제거하였다. 검정색 잔류물을 얼음-진한 HCl(ice-concentrated HCl)에 붓고, 에테르로 세차례 추출하였다. 추출물을 H2O (100 ml × 2), 10% NaOH (100 ml × 2)로 세척하고, 물층이 무색이 될 때까지 물로 다시 세척하였다. 이후 유기층을 염수로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/석유=1:5)로 정제하여 표제 화합물 0104-19를 연한 적색 오일(160 mg, 14%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00061
단계 16b. 1-(2-(4-아미노-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일티오)-4-메톡시페닐)에타논 (화합물 19)
표제 화합물 19를 무수 DMF (6 mL) 중의 화합물 0113 (150 mg, 0.646 mmol), 화합물 0104-19 (160 mg, 0.579 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (15 mg, 0.0715 mmol), CuI (14 mg, 0.0715 mmol) 및 NaOt-Bu (69 mg, 0.715 mmol)로부터 화합물 17 (실시예 14)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물(78 mg, 31.7%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00062
실시예 17: 2-(5-플루오로-2-요오도페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 20)의 제조
단계 17a. 2-(5-플루오로-2-요오도페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-20)
무수 DMF (9 mL) 중의 화합물 0204 (286 mg, 1.01 mmol), 4-플루오로-1,2-디요오도벤젠 (447 mg, 1.2 mmol), NaOt-Bu (96 mg, 1 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (21 mg, 0.1 mmol), 및 CuI (19 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H =100/1)로 정제하여 표제 화합물 0205-20을 백색 고형물(260 mg, 51%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00063
단계 17b. 2-(5-플루오로-2-요오도페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-20)
화합물 0205-20 (330 mg, 0.65 mmol), 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화수용액에 현탁시켰다. 얻어진 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 0206-20을 백색 고형물(250 mg, 98%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00064
단계 17c. 2-(5-플루오로-2-요오도페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 20)
화합물 0206-20 (100 mg, 0.26 mmol), Cs2CO3 (169 mg, 0.52 mmol), 5-클로로펜트-1-인 (40 mg, 0.39 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H=20/1)로 정제하여 미정제 생성물을 연한 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가로 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 20을 백색 고형물(15 mg, 13%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00065
실시예 18: 2-(4,5-디플루오로-2-요오도페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 21)의 제조
단계 18a. 2-(4,5-디플루오로-2-요오도페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-21)
표제 화합물 0205-21 (130 mg, 14%)을 무수 DMF (12 mL) 중의 화합물 0204 (500 mg, 1.75 mmol), 1,2-디플루오로-4,5-디요오도벤젠 (1277 mg, 3.49 mmol), NaOt-Bu (251 mg, 2.62 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (36 mg, 0.175 mmol), 및 CuI (33 mg, 0.175 mmol)로부터 화합물 0205-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다: LCMS: 525 [M+1]+.
단계 18b. 2-(4,5-디플루오로-2-요오도페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-21)
표제 화합물 0206-21 (140 mg, 76%)을 화합물 0205-21 (240 mg, 0.46 mmol) 및 CF3COOH (4 mL)로부터 화합물 0206-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다: LCMS: 405 [M+1]+.
단계 18c. 2-(4,5-디플루오로-2-요오도페닐티오)-1-(펜트-4-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 21)
표제 화합물 21 (25 mg, 18%)을 DMF (5 mL) 중의 화합물 0206-21(120 mg, 0.30 mmol), 5-클로로펜트-1-인 (46 mg, 0.45 mmol), Cs2CO3 (164 mg, 0.50 mmol) 및 KI (5 mg)로부터 화합물 20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009064223099-pct00066
실시예 19: 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(부트-3-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 22)의 제조
단계 19a. 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-22)
표제 화합물 0205-22를 무수 DMF (31 mL) 중의 화합물 0204 (700 mg, 2.44 mmol), 5-브로모-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔 (1.20 g, 3.66 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (51 mg, 0.244 mmol), CuI (46 mg, 0.244 mmol) 및 NaOt-Bu (234 mg, 2.44 mmol)로부터 화합물 0205-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물(584 mg, 49%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00067
단계 19b. 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-22)
표제 화합물 0206-22를 화합물 0205-22 (557 mg, 1.15 mmol) 및 TFA (4 mL)로부터 화합물 0206-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물(308 mg, 74%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00068
단계 19c. 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(부트-3-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 22)
톨루엔 (4 mL) 및 CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 0206-22 (200 mg, 0.548 mmol), PPh3 (287 mg, 1.10 mmol), 부트-3-인-1-올 (50 mg, 0.712 mmol), DIAD (332 mg, 1.644 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H=30/1)로 정제한 후에 분취용-HPLC로 정제하여 표제 생성물 22를 백색 고형물(82 mg, 36%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00069
실시예 20: 1-(부트-3-이닐)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 23)의 제조
표제 화합물 23을 톨루엔 (6 mL) 및 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 화합물 0206-3 (300 mg, 0.727 mmol), PPh3 (381 mg, 1.46 mmol), 부트-3-인-1-올 (66 mg, 0.946 mmol), DIAD (441 mg, 2.18 mmol)로부터 화합물 22 (실시예 19)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(134 mg, 39.6%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00070
실시예 21: 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(헥스-5-이닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 24)의 제조
표제 화합물 24를 톨루엔 (5 mL) 및 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 화합물 0206-22 (200 mg, 0.548 mmol), PPh3 (287 mg, 1.10 mmol), 헥스-5-인-1-올 (70 mg, 0.712 mmol), DIAD (332 mg, 1.643 mmol)로부터 화합물 22 (실시예 19)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(67 mg, 27%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00071
실시예 22: 1-(헥스-5-이닐)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 25)의 제조
표제 화합물 25를 톨루엔 (6 mL) 및 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 화합물 0206-3 (300 mg, 0.727 mmol), PPh3 (381 mg, 1.46 mmol), 헥스-5-인-1-올 (93 mg, 0.946 mmol), DIAD (441 mg, 2.18 mmol)로부터 화합물 22 (실시예 19)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(90 mg, 25%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00072
실시예 23: 4-(4-아미노-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄니트릴 (화합물 26)의 제조
단계 23a. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-26)
표제 화합물 0205-26을 무수 DMF (33 mL) 중의 화합물 0204 (1 g, 3.5 mmol), 1,2-디요오도-3-메톡시벤젠 (1.5 g, 4.2 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (73 mg, 0.35 mmol), CuI (66 mg, 0.35 mmol) 및 NaOt-Bu (335 mg, 3.5 mmol)로부터 화 합물 0205-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물(734 mg, 55%)로서 제조하였다: LCMS: 519[M+1]+.
단계 23b. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-26)
표제 화합물 0206-26을 화합물 0205-26 (443 mg, 0.85 mmol) 및 TFA (4 mL)로부터 화합물 0206-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물(181 mg, 53%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00073
단계 23c. 4-(4-아미노-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄니트릴 (화합물 26)
DMF (5 mL) 중의 화합물 0206-26 (150 mg, 0.38 mmol), 4-브로모부탄니트릴 (83.6 mg, 0.565 mmol), Cs2CO3 (208 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 DMF를 제거하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 100/1)로 정제한 후에 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 26을 백색 고형물(20 mg, 11.3%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00074
실시예 24: 4-(4-아미노-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄니트릴 (화합물 27)의 제조
표제 화합물 27을 DMF (6 mL) 중의 화합물 0206-22 (150 mg, 0.411 mmol), 4-브로모부탄니트릴 (91 mg, 0.616 mmol), Cs2CO3 (227 mg, 0.699 mmol)로부터 화합물 26 (실시예 23)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 밝은 황색 고형물(43 mg, 24%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00075
실시예 25: 4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄니트릴 (화합물 28)의 제조
표제 화합물 28을 DMF (6.3 mL) 중의 화합물 0206-3 (180 mg, 0.437 mmol), 4-브로모부탄니트릴 (97 mg, 0.655 mmol), Cs2CO3 (241 mg, 0.743 mmol)로부터 화합물 26 (실시예 23)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(82 mg, 39%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00076
실시예 26: 5-(4-아미노-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미 다조[4,5-c]피리딘-1-일)펜탄니트릴 (화합물 29)의 제조
표제 화합물 29를 DMF (6 mL) 중의 화합물 0206-22 (150 mg, 0.411 mmol), 5-브로모펜탄니트릴 (100 mg, 0.616 mmol), Cs2CO3 (227 mg, 0.699 mmol)로부터 화합물 26 (실시예 23)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 밝은 황색 고형물(68 mg, 37%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00077
실시예 27: 5-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)펜탄니트릴 (화합물 30)의 제조
표제 화합물 30을 DMF (5.7 mL) 중의 화합물 0206-3 (162 mg, 0.393 mmol), 5-브로모펜탄니트릴 (96 mg, 0.590 mmol), Cs2CO3 (217 mg, 0.668 mmol)로부터 화합물 26 (실시예 23)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(92 mg, 48%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00078
실시예 28: 1-(2-아미노에틸)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 32)의 제조
단계 28a. 2-(2-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 0302-32)
무수 DMF (8 mL) 중의 화합물 0206-3 (500 mg, 1.2 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (457 mg, 1.8 mmol) 및 Cs2CO3 (672 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 고진공하에서 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색 고형물로서 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=1OO/1)로 정제하여 표제 화합물 0302-32를 연한 황색 고형물(390 mg, 56%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00079
단계 28b. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 32)
CH2Cl2 (150 mL) 및 EtOH (15 mL) 중의 화합물 0302-32 (5 g, 8.55 mmol) 및 N2H4-H2O (4.28 g, 85.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 32를 백색 고형물(3 g, 77%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00080
실시예 29: 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 33)의 제조
단계 29a. 2-(2-(4-아미노-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 0302-33)
표제 화합물 0302-33을 무수 DMF (38 mL) 중의 화합물 0206-22 (975 mg, 2.67 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.017 g, 4.00 mmol), Cs2CO3 (1.475 g, 4.54 mmol)로부터 화합물 0302-32 (실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물(720 mg, 50%)로서 제조하였다: LCMS: 538 [M+1]+.
단계 29b. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0303-33)
표제 화합물 0303-33을 CH2Cl2 (27 mL) 및 EtOH (3 mL) 중의 화합물 0302-33 (720 mg, 1.337 mmol) 및 N2H4-H2O (886 mg, 14.71 mmol)로부터 화합물 0303-32 (실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물(495 mg, 91%)로서 제조하였다: LCMS: 408 [M+1]+.
단계 29c. 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노) 에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 33)
메탄올 (10 mL) 중의 화합물 0303-33 (150 mg, 0.613 mmol)의 용액에 피발알데히드 (63 mg, 0.736 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH3CN (154 mg, 2.452 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여 반응을 종결시키고, 얻어진 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (50 × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 33을 백색 고형물(60 mg, 20%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00081
실시예 30: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 34)의 제조
표제 화합물 34를 화합물 32 (9.1 g, 19.9 mmol), 피발알데히드 (2.06 g, 24 mmol) 및 NaBH3CN (5.027 g, 80 mmol)으로부터 화합물 33 (실시예 29)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(2.718 g, 26%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00082
실시예 30 (방법 2): 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 34)의 제조
단계 30a'. 2-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸 아세테이트 (화합물 0402-34)
DMF (10 mL) 중의 화합물 0206-3 (300 mg, 0.728 mmol), 2-브로모에틸 아세테이트 (182 mg, 1.092 mmol) 및 Cs2CO3 (402 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100:1)로 정제하여 표제 화합물 0402-34를 백색 고형물(188 mg, 50.4%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00083
단계 30b'. 2-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에탄올 (화합물 0403-34)
MeOH (3 mL) 중의 화합물 0402-34 (180 mg, 0.36 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1 시간 동안 K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고, 여과하여 표제 화합물 0403-34를 백색 고형물(150 mg, 91%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00084
단계 30c' 2-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트 (화합물 0404-34)
화합물 0403-34 (133 mg, 0.292 mmol)를 뜨거운 무수 디옥산 (4 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 40℃로 냉각시킨 후에, 20분 동안 NEt3 (89 mg, 0.876 mmol) 및 MsCl (50 mg, 0.438 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 50/1)로 정제하여 표제 화합물 0404-34를 백색 고형물(122 g, 78.3%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00085
단계 3Od'. 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 34)
톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 0404-34 (170 mg, 0.318 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (786 mg, 6.36 mmol) 및 K2CO3 (1.318 g, 9.54 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 40/1)로 정제한 후에, 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 34를 연한 황색 고형물(25 mg, 15%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00086
실시예 31: 2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 37)의 제조
단계 31a. 2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0205-37)
표제 화합물 0205-37을 무수 DMF (100 mL) 중의 화합물 0204 (3 g, 10.5 mmol), 6,7-디요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (0107-7) (8.1 g, 21 mmol), 네오쿠프로인 수화물 (0.2 g, 1.05 mmol), CuI (0.2 g, 1.05 mmol) 및 NaOt-Bu (1.5 g, 15.7 mmol)로부터 화합물 0205-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물(2.2 g, 38%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00087
단계 31b. 2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-37)
표제 화합물 0206-37을 TFA (20 mL) 중에 용해된 화합물 0205-37 (2.2 g, 4 mmol)로부터 화합물 0206-20 (실시예 17)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물(1.5 g, 88%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00088
단계 31c. 2-(2-(4-아미노-2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 0302-37)
표제 화합물 0302-37을 화합물 0206-37 (1.5g, 3.5 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.34 g, 5.3 mmol), Cs2CO3 (1.94 g , 6.0 mmol) 및 DMF (50 mL)로부터 화합물 0302-32 (실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(1.2 g, 57%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00089
단계 31d. 1-(2-아미노에틸)-2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-37)
표제 화합물 0303-37을 CH2Cl2 (28 mL) 및 EtOH (3 mL) 중의 화합물 0302-37 (1.2 g, 2 mmol) 및 N2H4-H2O (1 g, 20 mmol)로부터 화합물 0303-32 (실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연한 황색 고형물(790 mg , 84%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00090
단계 31e. 2-(7-요오도-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 37)
표제 화합물 37을 화합물 0303-37 (790 mg, 1.7 mmol), 피발알데히드 (217 mg, 2.5 mmol) 및 NaBH3CN (423 mg, 6.7 mmol)으로부터 화합물 33 (실시예 29)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(128 mg, 14%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00091
실시예 32: 1-(2-(3차-부틸아미노)에틸)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 40)의 제조
3차-부틸아민 (30 mL) 중의 화합물 0404-34 (250 mg, 0.47 mmol)의 용액을 압력 용기(pressure vessel)에서 60℃로 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 50/1)로 정제한 후에 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 40을 백색 고형물(34 mg, 15%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00092
실시예 33: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(이소프로필아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 42)의 제조
표제 화합물 42를 이소프로필아민 (30 mL) 중의 화합물 0404-34 (252 mg, 0.47 mmol)로부터 화합물 40 (실시예 32)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(40 mg, 17%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00093
실시예 34: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(펜탄-3-일아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 44)의 제조
메탄올 (9 mL) 중의 화합물 32 (228 mg, 0.5 mmol)의 용액에 3-펜타논 (65 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH3CN (125 mg, 2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 소량의 CH3COOH를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 44를 백색 고형물(139 mg, 53%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00094
실시예 35: 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 46)의 제조
메탄올 (6 mL) 중의 화합물 32 (150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HCHO 수용액 (52 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH3CN (81 mg, 1.28 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 (10 ml)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 물 (100 ml)로 희석시키고, 디클로로메탄 (50 mL × 2)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 46(30 mg, 19%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00095
실시예 36: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 48)의 제조
표제 화합물 48을 메틸아민 알코올성 용액 (30 mL) 중의 화합물 0404-34 (250 mg, 0.47 mmol)로부터 화합물 40 (실시예 32)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(40 mg, 18%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00096
실시예 37: 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 50)의 제조
단계 37a. 2-(2-(4-아미노-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 0302-50)
표제 화합물 0302-50을 무수 DMF (18 mL) 중의 화합물 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-26) (500 mg, 1.256 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (478 mg, 1.884 mmol) 및 Cs2CO3 (694 mg, 2.135 mmol)로부터 화합물 0302-32 (실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(315 mg, 44%)로서 제조하였다: LCMS: 572 [M+1]+.
단계 37b. 1-(2-아미노에틸)-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0303-50)
표제 화합물 0303-50을 CH2Cl2 (10 mL) 및 EtOH (2 mL) 중의 화합물 0302-50 (310 mg, 0.543 mmol) 및 N2H4-H2O (320 mg, 5.43 mmol)로부터 화합물 0303-32 (실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(206 mg, 86%)로 서 제조하였다: LCMS: 442 [M+1]+.
단계 37c. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 50)
표제 화합물 50을 화합물 0303-50 (140 mg, 0.317 mmol), 피발알데히드 (33 mg, 0.381 mmol) 및 NaBH3CN (80 mg, 1.268 mmol)으로부터 화합물 33 (실시예 29)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(45 mg, 28%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00097
실시예 38: 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 51)의 제조
단계 38a. 3-(4-아미노-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 아세테이트 (화합물 0402-51)
DMF (17 mL) 중의 화합물 0206-22 (500 mg, 1.37 mmol), 3-브로모프로필 아세테이트 (372 mg, 2.05 mmol) 및 Cs2CO3 (757 mg, 2.33 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100:1)로 정제하여 표제 화합물 0402-51을 백색 고형물(340 mg, 53%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00098
단계 38b. 3-(4-아미노-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-올 (화합물 0403-51)
MeOH (7 mL) 중의 화합물 0402-51 (340 mg, 0.73 mmol)의 현탁액을 50℃에서 1 시간 동안 K2CO3 (122 mg, 0.88 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시키고, 여과하여 표제 화합물 0403-51을 백색 고형물(264 mg, 85%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00099
단계 38c. 3-(4-아미노-2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 메탄설포네이트 (0404-51)
화합물 0403-51 (264 mg, 0.624 mmol)을 고온의 무수 디옥산 (8.6 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 40℃로 냉각시키고, 20분 동안 NEt3 (189 mg, 1.87 mmol) 및 MsCl (107 mg, 0.935 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 50/1)로 정제하여 표제 화합물 0404-51을 백색 고형물(143 g, 50%)로서 수득하였다: LCMS: 501 [M+1]+.
단계 38d. 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 51)
이소프로필아민 (5 mL) 중의 화합물 0404-51 (113 mg, 0.225 mmol)의 용액을 압력 용기에서 60℃로 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H = 40/1)로 정제하여 표제 화합물 51을 백색 고형물(31 mg, 30%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00100
실시예 39: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 52)의 제조
단계 39a. 3-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 아세테이트 (화합물 0402-52)
표제 화합물 0402-52를 DMF (17 mL) 중의 화합물 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 0206-3) (500 mg, 1.213 mmol), 3-브로모프로필 아세테이트 (329 mg, 1.819 mmol) 및 Cs2CO3 (670 mg, 2.062 mmol)로부터 화합물 0402-51 (실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(310 mg, 50%)로서 제조하였다.
단계 39b. 3-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다 조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-올 (화합물 0403-52)
표제 화합물 0403-52를 MeOH (5 mL) 중의 화합물 0402-52 (310 mg, 0.605 mmol) 및 K2CO3 (100 mg, 0.727 mmol)로부터 화합물 0403-51 (실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(250 mg, 88%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00101
단계 39c. 3-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 메탄설포네이트 (화합물 0404-52)
표제 화합물 0404-52를 화합물 0403-52 (250 mg, 0.532 mmol), NEt3 (161 mg, 1.596 mmol) 및 MsCl (91 mg, 0.798 mmol)로부터 화합물 0404-51 (실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(181 g, 62%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00102
단계 39d. 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (화합물 52)
표제 화합물 52를 이소프로필아민 (5 mL) 중의 화합물 0404-52 (180 mg, 0.328 mmol)로부터 화합물 51 (실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용 하여 백색 고형물(54 mg, 32%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00103
실시예 40: 2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 53)의 제조
단계 40a. 2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0205-53)
무수 DMF(50mL)중의 화합물 0204(1.549g, 5.41mol), 1-브로모-2-요오도-4-메톡시벤젠(화합물 0104-13)(2.54g, 8.115mol), 네오쿠프로인 수화물(113mg, 0.541mmol), CuI(103mg, 0.541mmol) 및 NaOt-Bu(519mg, 5.41mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 24시간 동안 110℃(오일조)에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 100/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0205-53을 갈색 고형물(1.67g, 65%)로서 수득하였다: LCMS: 471 [M+1]+.
단계 40b. 2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-53)
화합물 0205-53(1.67g, 3.55mmol)을 TFA(12ml)에 용해시키고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화된 NaHCO3로 pH 7로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 30/1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 0206-53을 황색 고형물(1.105g, 88%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00104
단계 40c. 3-(4-아미노-2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 아세테이트(화합물 0402-53)
표제 화합물 0402-53을 DMF(57ml) 중의 화합물 0206-53(1.105g, 3.15mmol), 3-브로모프로필 아세테이트(855mg, 4.72mmol) 및 Cs2CO3(1.74g, 5.35mmol)로부터 화합물 0402-51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연황색 고형물(750mg, 53%)로서 제조하였다: LCMS: 451 [M+1]+.
단계 4Od. 3-(4-아미노-2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-올(화합물 0403-53)
표제 화합물 0403-53을 MeOH(13ml)중의 화합물 0402-53(750mg, 1.66mmol) 및 K2CO3(276mg, 1.99mmol)로부터 화합물 0403-51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(560mg, 82%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00105
단계 4Oe. 3-(4-아미노-2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 메탄설포네이트(화합물 0404-53)
표제 화합물 0404-52을 화합물 0403-53(560mg, 1.368mmol), NEt3(415mg, 4.105mmol) 및 MsCl(235mg, 2.052mmol)로부터 화합물 0404-51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(300g, 47%)로서 제조하였다: LCMS: 487 [M+1]+.
단계 4Of. 2-(2-브로모-5-메톡시페닐티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(53)
표제 화합물 53을 이소프로필아민(20ml) 중에서 화합물 0404-53(300mg, 0.639mmol)로부터 화합물 51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(54mg, 32%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00106
실시예 41: 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-4-아민(화합물 54)의 제조
단계 41a. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0205-54)
표제 화합물 0205-54을 무수 DMF(33ml) 중의 화합물 0204(1g, 3.5mmol), 1,2-디요오도-4-메톡시벤젠(화합물 0104-12)(1.5g, 4.2mmol), 네오쿠프로인 수화물(73mg, 0.35mmol), CuI(66mg, 0.35mmol) 및 NaOt-Bu(335mg, 3.5mmol)로부터 화합물 0205-53(실시예 40)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물(734mg, 55%)로서 수득하였다: LCMS: 519[M+1]+.
단계 41b. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-54)
표제 화합물 0206-54을 화합물 0205-54(443mg, 0.85mmol) 및 TFA(4ml)로부터 화합물 0206-53(실시예 40)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물(181mg, 53%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00107
단계 41c. 3-(4-아미노-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 아세테이트(화합물 0402-54)
표제 화합물 0402-54를 DMF(36ml) 중의 화합물 0206-54(800mg, 2.01mmol), 3-브로모프로필 아세테이트(546mg, 3.02mmol) 및 Cs2CO3(1.11g, 3.42mmol)로부터 화합물 0402-51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연황색 고형 물(531mg, 53%)로서 제조하였다: LCMS: 499 [M+1]+.
단계 41d. 3-(4-아미노-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-올(화합물 0403-54)
표제 화합물 0403-54를 MeOH(8.3ml) 중의 화합물 0402-54(531mg, 1.066mmol) 및 K2CO3(177mg, 1.279mmol)로부터 화합물 0403-51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(412mg, 85%)로서 제조하였다: LCMS: 457 [M+1]+.
단계 41e. 3-(4-아미노-2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 메탄설포네이트(화합물 0404-54)
표제 화합물 0404-53을 화합물 0403-54(412mg, 0.905mmol), NEt3(275mg, 2.716mmol) 및 MsCl(156mg, 1.358mmol)로부터 화합물 0404-51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(260mg, 54%)로서 제조하였다: LCMS: 535 [M+1]+.
단계 41f. 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(3-(이소프로필아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 54)
표제 화합물 54를 이소프로필아민(20ml) 중의 화합물 0404-54(120mg, 0.225mmol)로부터 화합물 51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(18mg, 16%)로서 제조하였다.
Figure 112009064223099-pct00108
실시예 42: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(네오펜틸아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 56)의 제조
단계 42a. 2-(3-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(화합물 0302-56)
표제 화합물 0302-56을 무수 DMF(8.5ml) 중의 화합물 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-3)(500mg, 1.2mmol), 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온(610mg, 2.4mmol) 및 Cs2CO3(652mg, 2.0mmol)로부터 화합물 0302-32(실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연황색 고형물(410mg, 57%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00109
단계 42b. 1-(3-아미노프로필)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-56)
표제 화합물 0303-56을 CH2Cl2(7.0ml) 및 EtOH(0.6ml) 중의 화합물 0302-56(350mg, 0.58mmol) 및 N2H4-H2O(580mg, 11.6mmol)로부터 화합물 0303-32(실시예 28)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 연황색 고형물(200mg, 74%)로서 제조하였다: LC-MS: 469.7 [M+1]+.
단계 42c. 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(네오펜틸아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 56)
표제 화합물 56을 화합물 0303-56(257mg, 0.55mmol) 및 피발알데히드(60mg, 0.70mmol)로부터 화합물 33(실시예 29)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(110mg, 37%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00110
실시예 43: 1-(3-(3차-부틸아미노)프로필)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 58)의 제조
표제 화합물 58을 3차-부틸아민(20ml) 중의 화합물 3-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필 메탄설포네이트(0404-52)(180mg, 0.328mmol)로부터 화합물 51(실시예 38)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(64mg, 37%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00111
실시예 44: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(3-(펜탄-3-일아미노)프로필)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-4-아민(화합물 60)의 제조
메탄올(6ml) 중의 1-(3-아미노프로필)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-56)(150mg, 0.32mmol)의 용액에 3-펜타논(33mg, 0.38mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, NaBH3CN(80mg, 1.28mmol)를 서서히 첨가하였다. 미량의 CH3COOH을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO3(10ml)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 디클로로메탄(50ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 60을 백색 고형물(34mg, 20%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00112
실시예 45: 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 61)의 제조
톨루엔(12ml) 및 CH2Cl2(3ml) 중의 2-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-22)(500mg, 1.37mmol), PPh3(718mg, 2.74mmol), 2-이소프로폭시에탄올(185mg, 1.78mmol) 및 DIAD(830mg, 4.11mmol)의 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)에 의해 정제한 후, 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 61을 백색 고형물(113mg, 18%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00113
Figure 112009064223099-pct00114
실시예 46: 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 62)의 제조
표제 화합물 62을 톨루엔(6ml) 및 CH2Cl2(1.5ml) 중의 화합물 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-3)(300mg, 0.727mmol), PPh3(381mg, 1.46mmol), 2-이소프로폭시에탄올(98.5mg, 0.946mmol) 및 DIAD(441mg, 2.18mmol)로부터 화합물 61(실시예 45)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(100mg, 28%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00115
실시예 47: 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 64)의 제조
표제 화합물 64를 톨루엔(5ml) 및 CH2Cl2(1ml) 중의 화합물 2-(2-요오도-5-메톡시페닐티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-54)(200mg, 0.50mmol), PPh3(263mg, 1.00mmol), 2-이소프로폭시에탄올(68mg, 0.65mmol) 및 DIAD(304mg, 1.51mmol)로부터 화합물 61(실시예 45)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(20mg, 8.2%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00116
실시예 48: 4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄아미드(화합물 66)의 제조
단계 48a. 에틸 4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부타노에이트(화합물 0502-66)
DMF(7ml) 중의 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-3)(200mg, 0.485mmol), 에틸 4-브로모부타노에이트(142mg, 0.728mmol), Cs2CO3(268mg, 0.825mmol)의 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. DMF를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 100:1으로)에 의해 정제하여 표제 화합물 0502-66을 백색 고형물(168mg, 66%)로서 수득하였다: LCMS: 527 [M+1]+.
단계 48b. 4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다 조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄아미드(화합물 66)
화합물 0502-66(180mg, 0.342mmol)을 메탄올 중의 5ml 암모니아 메탄올(40%, W/W)에 용해시키고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 66을 백색 고형물(68mg, 40%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00117
실시예 49: 5-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)펜탄아미드(화합물 68)의 제조
단계 49a. 메틸 5-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)펜타노에이트(화합물 0502-68)
표제 화합물 0502-68을 DMF(8ml) 중의 화합물 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-3)(200mg, 0.485mmol), 메틸 5-브로모펜타노에이트(142mg, 0.728mmol), Cs2CO3(268mg, 0.825mmol)로부터 화합물 0502-66(실시예 48)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(131mg, 51%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00118
단계 49b. 5-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)펜탄아미드(화합물 68)
표제 화합물 68을 메탄올(40%, W/W) 중의 화합물 0502-68(131mg, 0.249mmol) 및 10ml 암모니아로부터 화합물 0502-66(실시예 48)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(38mg, 30%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00119
실시예 50: 6-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)헥산아미드(화합물 70)의 제조
단계 50a. 에틸 6-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)헥사노에이트(화합물 0502-70)
표제 화합물 0502-70을 DMF(18ml) 중의 화합물 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-3)(500mg, 1.2mmol), 메틸 에틸 6-브로모헥사노에이트(401mg, 1.8mmol), Cs2CO3(670mg, 2.1mmol)로부터 화합물 0502-66(실시예 48)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고 형물(200mg, 30%)로서 제조하였다: LCMS: 555 [M+1]+.
단계 50b. 6-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)헥산아미드(화합물 70)
표제 화합물 70을 화합물 0502-70(200mg, 0.36mmol) 및 메탄올 중의 28ml 암모니아(40%, W/W)로부터 화합물 0502-66(실시예 48)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물(35mg, 18%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00120
실시예 51: N-(2-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)아세트아미드(화합물 72)의 제조
화합물 32(200mg, 0.44mmol) 및 NEt3(0.1m1, 0.66mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 빙수조를 이용하여 O℃로 냉각시켰다. 이러한 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드(38mg, 0.48mmol)를 적가하였다. 용액을 O℃에서 0.5h 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 72를 백색 고형물(47mg, 22%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00121
실시예 52: N-(3-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)아세트아미드(화합물 74)의 제조
아세트산(1.4ml) 중의 1-(3-아미노프로필)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-56)(190mg, 0.41mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 아세트산 무수물(125mg, 1.23mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(8ml)로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거시켜 잔류물을 남았으며, 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 74을 백색 고형물(90mg, 43%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00122
실시예 53: N-(4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸)아세트아미드(화합물 76)의 제조
단계 53a. 2-(4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 0302-76)
무수 DMF(6ml) 중의 2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-3)(412mg, 1.0mmol), 2-(4-브로모부틸)이소인돌린-1,3-디온(620mg, 2.2mmol), Cs2CO3(814mg, 2.5mmol)의 혼합물을 85℃로 가열하고, 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매 DMF를 고압 하에서 제거하여 미정제 생성물을 오렌지색 고형물로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NEt3=100/1/0.05)에 의해 정제하여 표제 화합물 0302-76을 연황색 고형물(482mg, 79%)로서 수득하였다: LC-MS: 614 [M+1]+.
단계 53b. 1-(4-아미노부틸)-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-76)
CH2Cl2(10.0ml) 및 에탄올(1.0ml) 중의 화합물 0302-76(470mg, 0.77mmol) 및 N2H4-H2O(767mg, 15.34mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 1.5h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, H2O(25ml)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(12ml x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 0303-76을 연황색 고형물(240mg, 65%)로서 수득하였다: LC-MS: 483.7(M+H)+.
단계 53c. N-(4-(4-아미노-2-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸)아세트아미드(화합물 76)
아세트산(1.6ml) 중의 0303-76(240mg, 0.5mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 아세트산 무수물(204mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10ml)로 희석하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 형성된 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 76을 백색 고형물(70mg, 27%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00123
실시예 54: 2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 77)의 제조
단계 54a. 2-(2-(4-아미노-2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 0302-77)
무수 DMF(28ml) 중의 화합물 0206(2.5g, 7.8mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(0301)(3.0mg, 11.7mmol) 및 Cs2CO3(4.3g, 2.1mmol)의 혼합물을 85℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 고진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색 고형물로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=100/l)에 의해 정제하여 화합물 0302-77(1.5g, 39%)를 연황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00124
Figure 112009064223099-pct00125
단계 54b. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(0303-77)
CH2Cl2(50mL) 및 EtOH(5ml) 중의 0302-77(1.5g, 3mmol) 및 N2H4-H2O(1.8g, 85%, 85.5mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 3h 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 염수(100ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 0303-77(850mg, 77%)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00126
단계 54c. 2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 77)
메탄올(33ml) 중의 0303-77(850mg, 2.34mmol)의 용액에 피발알데히드(242mg, 2.8mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, NaBH3CN(588g, 9.36mmol) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500ml)로 희석하고, 디클로로메탄(100ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H = 50/1) 및 결정화(CH2Cl2/Et2O =1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물 77(195mg, 19%)을 연황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00127
실시예 55: 2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 78)의 제조
단계 55a. 5-요오도-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-78)
NIS(6.6g, 29.4mmol)를 MeCN(250ml) 중의 화합물 3,4-(메틸렌디옥시)톨루엔(5g, 36.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에 TFA(8.35g, 73.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 잔류시키고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 0107-78(12.3g, 63%)을 적색 액체로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00128
단계 55b. 1-(4-메톡시벤질)-2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0205-78)
무수 DMF(60ml) 중의 화합물 0204(2.86g, 10mmol), 화합물 0107-78(3.14g, 12mmol), NaOt-Bu(960mg, 10mmol), 네오쿠프로인 수화물(208mg, 1mmol) 및 CuI(190mg, 1mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1)에 의해 정제하여 화합물 0205-78(2.0g, 48%)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00129
단계 55c. 2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-78)
화합물 0205-78(2.0g, 4.76mmol)과 CF3COOH(20ml)의 혼합물을 85℃에서 4h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(50ml)로 희석하였다. 형성된 고형물을 수거하여 표제 화합물 0206-78(1.4g, 78%)을 갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00130
단계 55d. 2-(2-(4-아미노-2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 0302-78)
DMF(40ml) 중의 화합물 0206-78(1.4g, 4.67mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(1.78g, 7.00mmol), 및 Cs2CO3(2.58g, 7.93mmol)의 혼합물을 80℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0302-78(760mg, 34%)을 갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00131
단계 55e. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-78)
디클로로메탄/메탄올(30m1, 10:1) 중의 H2NNH2 H2O(800mg, 16.1mmol)의 혼합물에 화합물 0302-78(760mg, 1.61mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4h 동안 실온에서 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 0303-78(500mg, 90%)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00132
단계 55f. 2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 78)
NaBH3CN(366mg, 5.82mmol)을 메탄올(20ml) 중의 화합물 0303-78(500mg, 1.46mmol) 및 피발알데히드(151mg, 1.75mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄(40ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하고 디클로로메탄 및 에테르로 재결정화시켜 표제 화합물 78(30mg, 5%)을 백 색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00133
실시예 56: 2-(6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-4-아민(화합물 87)의 제조
단계 56a. 5-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0106-87)
무수 THF(50ml) 중의 마그네슘 조각(2.25g, 93.7mmol)의 현탁액에 5-브로모-1,3-벤조디옥솔(15.03g, 75.1mmol)을 1.5h에 걸쳐 질소 대기 하에서 적가하였다. 환류 하에 1h 동안 가열시킨 후, 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, 황 분말(2.43g, 75mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1.5h 동안 교반한 후, 실온에서 1.5h 동안 교반하고, 이때 물(4.1ml) 및 6M HCl(22.5ml)을 혼합물에 첨가하였다. 이후, 정제 없이 반응물의 pH를 7.5로 조절한 후, CH3I(10.8ml)을 첨가한 후, TEBA를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE = 100%)에 의해 정제하여 표제 생성물 0106-87(7.034g, 55.8%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00134
단계 56b. 5-요오도-6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-87)
0106-87(9.034g, 53.8mmol), HNO3(5.4ml),(CH3CO)2O(108ml)의 혼합물을 -10℃에서 2h 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 0.5h 동안 빙수에 부었다. 형성된 황색 고형물을 수거하여 5-(메토티오)-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(6.2g, 54.3%)를 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00135
EtOH(73ml) 및 H2O(180ml) 중의 5-(메토티오)-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(6.2g, 29.2mmol), Fe(16.36g, 29.2mmol), HCl(11.68ml)의 혼합물을 110℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 11로 조절하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민을 어두운 색의 액체(3.6g, 67.3%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00136
상기 제조된 6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(3.6g)을 0℃에서 물(150ml) 중의 H2SO4(8.07ml), CH3CN(150ml) 및 AcOH(225ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 맑은 용액이 될 때까지 교반하였다. 이 용액에 0℃에서 NaNO2(1.495g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용액을 50℃에서 물(150ml) 중의 KI(9.811g)의 용액에 서서히 떨어뜨 리고, 실온으로 냉각시켜 흑색 고형물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 0107-87(3.4g, 58.8%)을 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00137
단계 56c. 1-(4-메톡시벤질)-2-(6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0205-87)
표제 화합물 0205-87을 무수 DMF(50ml) 중의 화합물 0204(943mg, 3.4mmol), 0107-87(2g, 6.8mmol), 네오쿠프로인 수화물(71mg, 3.4mmol), CuI(64.7mg, 3.4mmol) 및 NaOt-Bu(490mg, 5.1mmol)로부터 화합물 0205-78(실시예 55)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물(1.1g, 65.3%)로서 제조하였다.
Figure 112009064223099-pct00138
단계 56d. 2-(6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-87)
표제 화합물 0206-87을 화합물 0205-87(1.1g, 2.45mmol) 및 TFA(15ml)로부터 화합물 0206-78(실시예 55)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물(879mg, 100%)로서 제조하였다:
Figure 112009064223099-pct00139
단계 56e. 3차-부틸 2-(4-아미노-2-(6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸카르바메이트(화합물 0305-87)
무수 DMF(25ml) 중의 0206-87(879mg, 2.65mmol), 3차-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(891mg, 3.975mmol) 및 Cs2CO3(1.464g, 4.5mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 고진공 하에서 DMF를 제거하여 미정제 생성물을 오렌지색 고형물로서 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0305-87(372mg, 29.5%)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00140
단계 56f. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-87)
CH2Cl2(10ml) 중의 TFA(1.8ml) 및 화합물 0305-87(372mg, 995mmol)의 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 증발시켜 표제 화합물 0303-87을 고형 물(260mg, 88.7%)로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00141
단계 56g. 2-(6-(메틸티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 87)
메탄올(15ml) 중의 화합물 0303-87(245mg, 65.3mmol)의 용액에 피발알데히드(84.41g, 980mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, NaBH3CN(164.14mg, 2.612mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500ml)로 희석하고, 디클로로메탄(500ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 50/1) 및 재결정화(CH2Cl2/Et2O =1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물 87(52mg, 17.9%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00142
실시예 57: 2-(6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 79)의 제조
단계 57a. 5-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0106-79)
NaOH(1.2g, 30mmol)을 0℃에서 메탄올(15ml) 중의 세사몰(sesamol)(2.76g, 20mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1h 동안 0℃에서 교반한 후, MeI(3.41g, 24mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 0106-79(2.5g, 82%)을 무색 액체로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00143
단계 57b. 5-요오도-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-79)
MeCN(100ml) 중의 NIS(3.38g, 15mmol) 및 화합물 0106-79(2.28g, 15mmol)의 혼합물에 TFA(3.42g, 30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 0107-79(3.3g, 79%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00144
단계 57c. 2-(6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0205-79)
표제 화합물 0205-79을 무수 DMF(40ml) 중의 화합물 0204(2.0g, 7mmol), 화합물 0107-79(2.33g, 8.4mmol), NaOt-Bu(672mg, 7mmol), 네오쿠프로인 수화물(146mg, 0.7mmol) 및 CuI(133mg, 0.7mmol)로부터 화합물 0205-78(실시예 55)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(800mg, 26%):
Figure 112009064223099-pct00145
단계 57d. 2-(6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-79)
표제 화합물 0206-79을 화합물 0205-79(0.8g, 1.83mmol) 및 CF3COOH(10ml)로부터 화합물 0206-78(실시예 55)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(570mg, 98%):
Figure 112009064223099-pct00146
단계 57e. 3차-부틸 2-(4-아미노-2-(6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸카르바메이트(화합물 0305-79)
표제 화합물 0305-79을 DMF(15ml) 중의 화합물 0206-79(570mg, 1.8mmol), 3차-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(605mg, 2.7mmol) 및 Cs2CO3(997mg, 3.1mmol)로부터 화합물 0305-87(실시예 56)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(200mg, 25%):
Figure 112009064223099-pct00147
단계 57f. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-79)
CH2Cl2(50ml) 중의 화합물 0305-79(1.0g, 2.18mmol) 및 TFA(4ml)의 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 Na2CO3 수용액으로 pH 8~9로 조절하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 0303-79(734mg, 93%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다
Figure 112009064223099-pct00148
단계 57g. 2-(6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 79)
메탄올(40ml) 중의 화합물 0303-79(734mg, 2.04mmol)의 용액에 피발알데히드(352mg, 4.08mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, NaBH3CN(423mg, 6.7mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 디클로로메탄(100ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H = 50/1) 및 결정화(CH2Cl2/Et2O =1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물 79(151mg, 17%)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00149
실시예 58: 2-(6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 86)의 제조
단계 58a. 5-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0106-86)
NaOH 수용액(8g, 100mmo1, 50%)을 90℃에서 DMSO(100ml) 중의 4-3차-부틸카테콜(8.3g, 50mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 용액을 1h 동안 90℃에서 교반한 후, CH2I2(10ml)을 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 2h 동안 90℃에서 교반하고, 감압 하에서 증류시켜 표제 화합물 0106-86(4g, 45%)을 무색 액체로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00150
단계 58b. 5-3차-부틸-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-86)
HNO3(4.5ml)을 -10℃에서 Ac2O(90ml) 중의 화합물 0106-86(8g, 45mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2h 동안 -10℃에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 10% NaOH로 pH 7~8로 조절하였다. 디클로로메탄(200ml) 및 물(100ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-3차-부틸-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(9.5g, 95%)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00151
상기 제조된 5-3차-부틸-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(1.1g, 5mmol), Fe(5.5g, 100mmol) 및 HCl(2ml)을 에탄올(6ml) 및 물(18ml)에 첨가하였다. 혼합물을 2h 동안 환류 온도에서 교반하였다. PH를 7-8로 조절하고, 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 1%-5%)에 의해 정제하여 6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(240mg, 25%) 을 적색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00152
6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(1.55g, 8.03mmol)을 0℃에서 MeCN(60ml) 및 물(60ml) 중의 H2SO4(5.51g, 56.22mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, NaNO2(0.61g, 8.83mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 0℃에서 교반한 후, 물(60ml) 중의 KI(4g, 24.1mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 고형물을 수거하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 0107-86(2.2g, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00153
단계 58c. 2-(6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(4-메톡시벤질)- 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0205-86)
표제 화합물 0205-86을 무수 DMF(40ml) 중의 화합물 0204(2.0g, 7mmol), 화합물 0107-86(2.13g, 7mmol), NaOt-Bu(672mg, 7mmol), 네오쿠프로인 수화물(146mg, 0.7mmol), 및 CuI(133mg, 0.7mmol)로부터 화합물 0205-78(실시예 55)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(1.8g, 56%):
Figure 112009064223099-pct00154
단계 58d. 2-(6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0206-86)
표제 화합물 0206-86을 화합물 0205-86(1.8g, 3.9mmol) 및 CF3COOH(20ml)로부터 화합물 0206-78(실시예 55)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(1.3g, 98%):
Figure 112009064223099-pct00155
단계 58e. 3차-부틸 2-(4-아미노-2-(6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸카르바메이트(화합물 0305-86)
표제 화합물 0305-86을 DMF(40ml) 중의 화합물 0206-86(1.3g, 3.8mmol), 3차-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(1.3g, 5.7mmol), 및 Cs2CO3(2.1g, 6.5mmol)로부터 화합물 0305-87(실시예 56)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(440mg, 24%):
Figure 112009064223099-pct00156
단계 58f. 1-(2-아미노에틸)-2-(6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 0303-86)
표제 화합물 0303-86을 CH2Cl2(50ml) 중의 화합물 0305-86(445g, 0.92mmol) 및 TFA(4ml)로부터 화합물 0303-79(실시예 57)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다(349mg, 95%):
Figure 112009064223099-pct00157
단계 58g. 2-(6-3차-부틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 86)
표제 화합물 86을 화합물 0303-86(349mg, 0.9mmol), 피발알데히드(156mg, 1.8mmol) 및 NaBH3CN(226mg, 3.6mmol)로부터 화합물 79(실시예 57)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물로서 제조하였다(190mg, 46%):
Figure 112009064223099-pct00158
실시예 59: 1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-2-(6-비닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 84)의 제조
단계 59a. 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘(화합물 0108)
발연 HNO3(90ml)을 0℃에서 농축된 H2SO4(300ml) 중의 2,4-디히드록시피리딘(0601)(100g, 0.9mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 45분 후, 용액을 분쇄된 얼음에 붓고, 혼합물을 냉동기에서 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 냉각된 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0108(135g, 96%)을 연황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00159
단계 59b. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘(화합물 0109)
화합물 0108(10g, 64mmol)을 POCl3(70ml) 중에 용해시키고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 POCl3을 대기압에서 증발시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3로 중화시켰다(pH 7). 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 0109(9.95g, 80.5%) 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00160
단계 59c. 3차-부틸 2-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일아미노)에틸카르바메이트(화합물 0602-84)
DMF(450ml) 중의 화합물 0109(55g, 0.285mol), 3차-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트(59.3g, 0.37mol) 및 Et3N(43.2g, 0.427mol)의 혼합물을 65℃로 가열하고 2.5h 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이후, 잔류물을 EtOH-물로 재결정화시켜 표제 화합물 0602-84(65g, 72%) 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00161
단계 59d. 3차-부틸 2-(3-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)에틸카르바메이트(화합물 0603-84)
포화된 NH4Cl 수용액(750ml) 및 MeOH(1400ml) 중의 화합물 0602-84(70g, 0.221mol), 철 분말(62g, 1.105mol) 및 FeSO4 7H2O(18.5g, 66mmol)의 혼합물을 80℃로 3h 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 물로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 0603-84(55g, 87%)을 적색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00162
단계 59e. 3차-부틸 2-(4-클로로-2-티옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸카르바메이트(화합물 604-84)
EtOH(500ml) 및 H2O(50ml) 중의 화합물 0603-84(55g, 0.192mol), KOH(54g, 0.959mol), CS2(73g, 0.959mol)의 혼합물을 12h 동안 85℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 7로 조절하고, 여과하여 표제 화합물 604-84(54.5g, 87%)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00163
단계 59f. 1-(2-아미노에틸)-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 염(화합물 0605-84)
디클로로메탄(750ml) 중의 화합물 0604-84(63.8g, 0.194mol) 및 TFA(150m1, 1.94mol)의 혼합물을 2h 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 건조시켜 표제 화합물 0605-84(163g)을 황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다:
Figure 112009064223099-pct00164
단계 59g. 4-클로로-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온(화합물 0606-84)
MeOH(1300ml) 중의 화합물 0605-84(163g, 0.194mol)의 현탁액을 얼음조에서 NEt3(~ 100ml)로 pH 8로 조절하였다. 이후, 피발알데히드(33.4g, 0.388mol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN(48.76g, 0.776mol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하여 표제 화합물 0606-84(38.6g, 두 단계의 총 수율: 67%)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00165
단계 59h. 4-아미노-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온(화합물 0607-84)
400ml 액체 암모니아 중의 화합물 0606-84(11.4g, 38.2mmol) 및 아미드화나트륨(30g, 769mmol)의 혼합물을 오토클레이브에서 25℃에서 24h 동안 가열하였다. 암모니아를 증발시킨 후, 오토클레이브를 개방하였다. 모든 고형물이 용해될 때까지 물을 조심스럽게 첨가하였다. 이 용액을 아세트산으로 pH 7로 조절하고, 여과 하여 표제 화합물 0607-84(9g, 84%)을 회색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00166
단계 59i. 5-요오도-6-비닐벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-84)
무수 CHCl3(55ml) 중의 3,4-(메틸렌디옥시)벤질 알코올(1.8g, 12mmol) 및 CF3COOAg(3.434g, 15.5mmol)의 용액에 -5℃에서 I2(3.9g, 15.5mmol)를 나누어 첨가하였다. 형성된 황색 혼합물을 -5℃에서 5분 동안 유지시킨 후, 여과하였다. 여과액을 20% Na2S2O3로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 (6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올(1.8g, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00167
무수 CH2Cl2 중의 (6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올(2.7g, 9.7mmol)을 N2 대기 하에 O℃에서 무수 CH2C12 중의 PCC(3.1g, 14.6mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2Oh 동안 교반하였다. 반응 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드(2g, 77%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00168
무수 THF 중의 PPh3CH3I(5.5g, 13.5mmol)의 혼합물에 O℃에서 t-BuOK(1.7g, 14.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후, THF 중의 상기 제조된 화합물 6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 0107-84(2.65g, 78%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00169
단계 59j. 1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-2-(6-비닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 84)
무수 DMF(5ml) 중의 0607-84(100mg, 0.36mmol), 0107-84(118mg, 0.43mmol), 네오쿠프로인 수화물(7.5mg, 0.036mmol), CuI(6.8mg, 0.036mmol) 및 NaOt-Bu(52mg, 0.54mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 12시간 동안 110℃(오일조)에서 교반하였다. 용매를 물에 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취용-TLC(CH2Cl2/Me0H, 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 84(32mg, 21%)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00170
실시예 60: 6-(4-아미노-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르보니트릴(화합물 89)의 제조
단계 60a. 6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르보니트릴(화합물 0107-89)
DMF(15ml) 중의 5,6-디요오도벤조[1,3]디옥솔(1g, 2.7mmol) 및 CuCN(240mg, 2.7mmol)의 혼합물을 140℃에서 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하였다. 형성된 갈색 고형물을 여과하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/l)에 의해 정제하여 표제 화합물 107-89(450mg, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00171
단계 60b. 6-(4-아미노-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일티오)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르보니트릴(화합물 89)
표제 화합물 89을 무수 DMF(5ml) 중의 화합물 0607-84(150mg, 0.54mmol), 0107-89(176mg, 0.64mmol), 네오쿠프로인 수화물(11.2mg, 0.054mmol), CuI(10.2mg, 0.054mmol) 및 NaOt-Bu(77mg, 0.81mmol)로부터 화합물 84(실시예 59)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물로서 제조하였다(26mg, 11.4%):
Figure 112009064223099-pct00172
실시예 61: 2-(6-요오도-2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네 오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 101)의 제조
단계 61a. 5,6-디요오도-2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-101)
톨루엔(100ml) 중의 카테콜(10g, 91mmol), 2,2-디메톡시프로판(8.6g, 82.6mmol) 및 p-TsOH(33mg, 0.17mmol)의 혼합물을 환류하에 6h 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3를 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 36℃에서 감압 하에 증류에 의해 정제하여 2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔(2.34g, 17%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00173
MeCN(80ml) 중의 화합물 2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔(2.34g, 15.6mmol)의 용액에 NIS(10.5g, 46.8mmol)을 첨가한 후, TFA(3.56g, 31.2mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 0107-101(5.6g, 89%)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00174
단계 61b. 2-(6-요오도-2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 101)
표제 화합물 101을 무수 DMF(5ml) 중의 화합물 0607-84(200mg, 0.72mmol), 0107-101(431mg, 1.07mmol), 네오쿠프로인 수화물(15mg, 0.072mmol), CuI(14mg, 0.072mmol) 및 NaOt-Bu(69mg, 0.72mmol)로부터 화합물 84(실시예 59)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고형물로서 제조하였다(31mg, 10%):
Figure 112009064223099-pct00175
실시예 62: 1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-2-(6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 113)의 제조
단계 62a. 5-요오도-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-113)
1,3-벤조디옥솔(10.0g, 82mmol)을 60-65℃에서 H2O(39g) 중의 농축된 HNO3(65%~68%, 18g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 90℃로 가열한 후, 2h 동안 이 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물에 붓고, 여과하여 화합물 5-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(12.0g, 87%) 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00176
화합물 5-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(5.0g, 30mmol)을 -10 내지 -5℃에서 발연 HNO3 및 농축된 HNO3(V/V=1/1, 120ml)의 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 3h 동안 이 온도에서 교반하고, 얼음/물에 붓고, 여과하여 화합물 5,6-디니트로벤조[d][1,3]디옥솔(7.0g, 정량적) 황색 고형물로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure 112009064223099-pct00177
화합물 5,6-디니트로벤조[d][1,3]디옥솔(6.0g, 28.3mmol)을 N2 분위기 하에 교반된 빙초산(120ml)에 첨가하였다. 혼합물을 가열 비등시킨 후, 가열원을 제거하고, 격렬하게 교반하면서 철 분말(4.75g)을 첨가하였다. 빠르고 자발적인 비등이 일어났으며, 혼합물이 어두운 색으로 변하였으며, 발열 반응이 진정되었다(2~5분). 혼합물을 10분 동안 재환류시키고, 얼음/물에 부었다. 적색-오렌지색 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 빙초산 중에 용해시키고, 용액을 고온인 채로 여과하였다. 여과액을 얼음-냉각수에 부었다. 오렌지-적색 고체 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 건조시켜 화합물 6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(4.35g, 84%)을 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00178
농축된 Cl(15ml) 및 물(5ml) 중의 화합물 6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(2.65g, 14.6mmol)의 현탁액을 5분 동안 스팀조에서 가열한 후, 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 물(15ml) 중의 아질산나트륨(1.0g, 14.4mmol)의 용액을 모든 고형물이 용해될 때까지 첨가하였다. 용액을 추가 5분 동안 교반한 후, 물 중의 요오드화칼륨(2.4g, 14.5mmol)의 용액을 5℃에서 격렬하게 교반하면서 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 용해시키고, 건조하 고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 =1/ 10)에 의해 정제하여 표제 화합물 0107-113(1.6g, 38%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00179
단계 62b. 1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-2-(6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 113)
표제 화합물 113을 무수 DMF(5ml) 중의 화합물 0607-84(100mg, 0.358mmol), 0107-113(137mg, 0.466mmol), 네오쿠프로인(8mg, 0.036mmol), CuI(7mg, 0.036mmol), 및 NaO-t-Bu(52mg, 0.537mmol)으로부터 화합물 84(실시예 59)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물로서 수득하였다(40mg, 26%):
Figure 112009064223099-pct00180
실시예 63: 2-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 111)의 제조
단계 63a. 6-요오도-N,N-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(화합물 0107-111)
AcOH(120ml) 중의 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(8g, 58.3mmol)의 용액에 Ac2O(48ml)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액에 부은 후, 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여 N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드(1Og, 95%)를 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00181
메틸렌 클로라이드(72.6ml) 중의 요오드 모노클로라이드의 1M 용액을 메틸렌 클로라이드(66ml) 및 아세트산(11ml) 중의 N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드(10g, 55.8mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 밤새 교반한 후, 포화된 나트륨 티오설페이트(2 x 150ml) 및 염수(150ml)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/석유, 20/1)에 의해 정제하여 N-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드(3.7g, 22%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00182
에탄올(26ml) 및 물(6ml) 중의 N-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드(200mg, 0.656mmol) 및 NaOH(1.31g, 32.8mmol)의 용액을 4시간 동안 교반하면서 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100ml)와 물(100ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(2 x 100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켜 6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(170mg, 98%)를 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00183
메탄올(10ml) 중의 6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(1g, 3.8mmol) 및 파라포름알데히드(1.14g, 38mmol)의 용액에 NaBH3CN(2.39g, 38mmol)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 4h 동안 50℃로 가열하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드(100ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물인 표제 화합물 0107-111(1.16g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112009064223099-pct00184
단계 63b. 2-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 111)
표제 화합물 111을 무수 DMF(6ml) 중의 화합물 0607-84(190mg, 0.68mmol), 0107-111(200mg, 0.68mmol), 네오쿠프로인 수화물(14mg, 0.068mmol), CuI(12mg, 0.068mmol) 및 NaOt-Bu(66mg, 0.068mmol)로부터 화합물 84(실시예 59)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 갈색 고형물로서 제조하였다(20mg, 6.6%):
Figure 112009064223099-pct00185
실시예 64: 2-(6-((디메틸아미노)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 115)의 제조
단계 64a. N-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)아세트아미드 화합물(화합물 0107-115)
아세트산(50ml) 중의 3,4-메틸렌디옥시벤질아민(10g, 66.2mmol)의 용액에 아세트산 무수물(15.27g, 150mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2O℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 이를 10% NaOH로 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 여과하여 고형물을 수득하고, 이를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아세트아미드를 백색 고형물(9.24g, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00186
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아세트아미드(9.24g, 47.9mmol)를 메틸렌 클로라이드(80ml) 중의 요오딘 모노클로라이드의 1.0M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% Na2S2O3에 붓고, 적색이 사라질 때까지 교반하였다. 이후, CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유/메틸렌 클로라이드 = 1/19)에 의해 정제하여 N-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)아세트아미드 화합물을 백색 고형물(5.82g, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00187
N-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)아세트아미드(2.4g, 7.5mmol)를 메탄올성 염산 용액(4N)(60ml)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 용해시키고, 10% NaHCO3로 pH 7로 조절하고, 여과하여(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄아민 황색 고형물(1.76g, 85%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00188
메탄올(10ml) 중의 (6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄아민(1.76g, 6.35mmol), NaBH3CN(4.00g, 63.5mmol), 및 포름알데히드(1.9g, 63.5mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 0107-115를 황색 오일(700mg, 36%)로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00189
단계 64b. 2-(6-((디메틸아미노)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 115)
표제 화합물 115을 화합물 0607-84(100mg, 0.358mmol), 0107-115(120mg, 0.394mmol), CuI(7mg, 0.0358mmol), t-BuONa(34mg, 0.0358mmol), 네오쿠프로인(8mg, 0.0358mmol) 및 DMF(3ml)로부터 화합물 84(실시예 59)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물로서 제조하였다(27mg, 15%):
Figure 112009064223099-pct00190
실시예 65: 2-(6-에틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 85)의 제조
단계 65a. 5-에틸-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔(화합물 0107-85)
t-BuOK(7.77g, 69.3mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 무수 THF(250ml) 중의 화합물 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(28.0g, 68.3mmol)의 현탁액에 나누어 첨가하였다. 형성된 황색 현탁액을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 무수 THF(25ml) 중의 피페로날(8.0g, 53.3mmol)의 용액을 상기 현탁액에 적가하고, 혼합물을 1h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 5-비닐벤조[d][1,3]디옥솔(7.4g, 94%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00191
MeOH(50ml) 중의 5-비닐벤조[d][1,3]디옥솔(6.0g, 40.5mmol) 및 10% Pd/C(840mg)의 혼합물을 8h 동안 10atm에서 수소화시켰다. 이후, Pd/C를 여과하고, MeOH를 제거하여 화합물 5-에틸벤조[d][1,3]디옥솔(3.0g, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다:
Figure 112009064223099-pct00192
30ml의 CH3CN 중의 화합물 5-에틸벤조[d][1,3]디옥솔(3.0g, 20mmol), NIS(6.0g, 22mmol) 및 TFA(2.3g, 20mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 Na2S2O3 용액을 색상이 사라질 때까지 상기 혼합물에 적가하였다. CH3CN을 진공 하에 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 0107-85(5.3g, 96%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009064223099-pct00193
단계 65b. 2-(6-에틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-1-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(화합물 85)
표제 화합물 85을 무수 DMF(5ml) 중의 화합물 0607-84(100mg, 0.358mmol), 0107-85(127mg, 0.466mmol), 네오쿠프로인(8mg, 0.0358mmol), CuI(7mg, 0.036mmol), 및 t-BuONa(52mg, 0.537mmol)로부터 화합물 84(실시예 59)에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물로서 제조하였다(40mg, 26%):
Figure 112009064223099-pct00194
생물학적 검정:
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에서 정의된 유도체는 항증식 활성을 지닌다. 이러한 특성은 예를 들어 하기 언급된 하나 또는 그 초과의 과정을 사용하여 평가될 수 있다:
a) 시험 화합물이 HSP90 샤프롱 활성을 억제할 수 있는 지를 결정하는 시험관내 검정.
열변성된 루시퍼라제 단백질을 리폴딩(refolding)하는 HSP90 단백질의 능력을 측정하기 위해 HSP90 샤프롱 검정을 수행하였다. HSP90을 실온에서 30분 동안 먼저 변성화 완충물(25 mM 트리스, pH 7.5, 8mM MgSO4, 0.01% 소 감마 글로불린 및 10% 글리세롤) 중의 상이한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 루시퍼라제 단백질을 변성화 혼합물에 첨가하고, 8분 동안 50℃에서 인큐베이션하였다. 변성화 혼합물 중 HSP90 및 루시퍼라아제의 최종 농도는 각각 0.375μM 및 0.125μM였다. 변성화된 혼합물의 5㎕ 샘플을 25㎕의 재변성화 완충물(25mM 트리스, pH 7.5, 8mM MgSO4, 0.01% 소 감마 글로불린 및 10% 글리세롤, 0.5mM ATP, 2mM DTT, 5mM KC1, 0.3μM HSP70 및 0.15μM HSP40)로 희석하였다. 재변성화 반응물을 150분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, lO㎕의 재변성화된 샘플을 90㎕의 루시페린 시약으로 희석하였다(Luclite, PerkinElmer Life Science). 혼합물을 5분 동안 암실에서 인큐베이션한 후, 탑카운트 플레이트 리더(TopCount plate reader(PerkinElmer Life Science))로 발광 신호를 판독하였다.
(b) HSP90 경쟁 결합(형광 편광) 검정
플루오레세인 이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate: FITC) 표지된 GM을 인비보젠(InvivoGen)(ant-fg1-1)으로부터 구입하였다. HSP90과 표지된 GM 간의 상호작용은 형광 편광 검정의 기초를 이룬다. 자유롭고, 신속한-텀블링(tumbling) FITC 표지된 GM은 여기된 광의 편광면에 대해 무작위로 빛을 발광하여, 낮은 편광도(mP) 값을 초래하였다. GM이 HSP90에 결합되면, 착물은 보다 서서히 텀블링하고, 방출된 빛은 편광되어, 보다 높은 mP 값을 초래한다. 이러한 경쟁 결합 검정을 96-웰 플레이트에서 실시되었는데, 여기서 각각의 검정은 10 및 5OnM의 표지된 GM 및 정제된 HSP90 단백질(Assay Design, SPP-776F)을 각각 함유하였다. 검정 완충물은 0.1mg/ml의 소 감마-알부민과 함께 2OmM HEPES(pH 7.3), 5OmM KC1, ImM DTT, 5OmM MgCl2, 2OmM Na2MoO4, 0.01% NP40을 함유하였다. 화합물을 DMSO로 희석하고, 2OuM 내지 2nM의 농도 범위를 갖는 표지된 GM 전에 최종 검정에 첨가하였다. mP 값은 4℃에서 24시간 인큐베이션한 후에 바탕값을 감하여 바이오테크 시너지 II(BioTek Synergy II)에 의해 결정하였다.
하기 표 B는 본 발명의 대표적인 화합물 및 HSP90 검정에서의 이들 화합물의 활성을 기재한 것이다. 이러한 검정에서는 하기의 등급화가 사용되었다: IC50에 대해 I > 10μM, 10μM > II > 1μM, 1μM > III > 0.1μM, 및 IV < 0.1μM.
표 B
Figure 112009064223099-pct00195
Figure 112009064223099-pct00196
본 발명의 대표적인 화합물은 유리한 약동학적 운동(PK) 프로파일 및 전신 투여 후 높은 뇌 침투도를 갖는 것으로 나타났다. tMAO 모델(Dellovade, T. Annu. Rev. Neurosci, 2006, 29, 539-563)에서, 래트로의 10mg/kg의 상기 화합물의 단일 iv(정맥내) 투여량은 4시간 후-tMCAO에서 대략 33%까지 총 뇌경색 부피를 현저히 감소시킴을 입증하였다.
본원에서 언급되는 특허 및 과학 문헌은 당업자들에게 입수될 수 있는 지식을 형성한다. 본원에서 인용된 모든 미국 특허 및 공개되거나 비공개된 미국 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 인용된 모든 외국 특허 및 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 인용된 기타 모든 공개된 자료, 서류, 원고 및 과학 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명을 특히 바람직한 구체예를 참조로 나타내고 기술하였지만, 첨부되는 청구의 범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고, 그 형태 및 세부사항에서 다양한 변경이 이루어질 수 있는 것으로 당업자들은 이해할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    Figure 112013046873679-pct00197
    상기 식에서,
    U는 N이고;
    W는 수소이며;
    X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Z는 아미노이고;
    Q는 아릴, 치환된 아릴, 또는 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    V는 수소, 선형 또는 분지형의, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C2-C8)알케닐, 또는 치환된 또는 비치환된 (C2-C8)알키닐(여기서 하나 또는 그 초과의 메틸렌이 O, S, S(O), SO2, N(R8) 또는 C(O)에 의해 중단되거나 종결될 수 있고, R8은 수소, (C1-C6)아실, 치환된 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이다)이고;
    여기서 '치환된'은 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C18)아릴, 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C3-C8)헤테로사이클릴, 티올, (C1-C8)알킬티오, 옥소, 티옥시, (C6-C18)아릴티오, (C1-C8)알킬티오(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴티오(C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬설포닐(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴설포닐(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C6-C18)아릴옥시, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시, 아미노카보닐, (C1-C8)알킬아미노카보닐, (C6-C18)아릴아미노카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C18)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C8)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬아미노, (C6-C18)아릴아미노, (C1-C8)알킬아미노(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴아미노(C1-C8)알킬, 아미노(C1-C8)알킬아미노, 히드록시, (C1-C8)알콕시(C1-C8)알킬, 카복시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시카보닐(C1-C8)알킬, 아미노카보닐(C1-C8)알킬, (C1-C6)아실, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C6-C18)헤테로아릴로부터 선택되는 기로 치환됨을 의미한다.
  2. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    Figure 112013046873679-pct00198
    상기 식에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH이고; R21-R23은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환된 히드록실, 티올, 치환된 티올, (C1-C4)알킬, 치환된 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 치환된 (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 치환된 (C2-C4)알키닐, CF3, NO2, CN, 아릴 및 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며; R22 및 R23은 이들이 결합되는 탄소와 함께, N, S 또는 O로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자로 치환된 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의 융합된 5원 또는 6원 시클릭 고리를 형성할 수 있으며; M1은 존재하지 않거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고;
    X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Z는 아미노이고;
    R8은 수소, (C1-C6)아실, 치환된 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이며;
    여기서 '치환된'은 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C18)아릴, 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C3-C8)헤테로사이클릴, 티올, (C1-C8)알킬티오, 옥소, 티옥시, (C6-C18)아릴티오, (C1-C8)알킬티오(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴티오(C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬설포닐(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴설포닐(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C6-C18)아릴옥시, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시, 아미노카보닐, (C1-C8)알킬아미노카보닐, (C6-C18)아릴아미노카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C18)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C8)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬아미노, (C6-C18)아릴아미노, (C1-C8)알킬아미노(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴아미노(C1-C8)알킬, 아미노(C1-C8)알킬아미노, 히드록시, (C1-C8)알콕시(C1-C8)알킬, 카복시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시카보닐(C1-C8)알킬, 아미노카보닐(C1-C8)알킬, (C1-C6)아실, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C6-C18)헤테로아릴로부터 선택되는 기로 치환됨을 의미한다.
  3. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    Figure 112013046873679-pct00199
    상기 식에서, X1 내지 X5는 독립적으로 N 또는 CR21이며, 여기서 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 히드록시, 치환된 히드록시, (C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, 치환된 (C2-C5)알케닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NO2, 치환된 카르보닐, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; M1은 존재하지 않거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8) 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이고;
    X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Z는 아미노이고;
    R8은 수소, (C1-C6)아실, 치환된 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이며;
    여기서 '치환된'은 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C18)아릴, 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C3-C8)헤테로사이클릴, 티올, (C1-C8)알킬티오, 옥소, 티옥시, (C6-C18)아릴티오, (C1-C8)알킬티오(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴티오(C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬설포닐(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴설포닐(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C6-C18)아릴옥시, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시, 아미노카보닐, (C1-C8)알킬아미노카보닐, (C6-C18)아릴아미노카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C18)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C8)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬아미노, (C6-C18)아릴아미노, (C1-C8)알킬아미노(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴아미노(C1-C8)알킬, 아미노(C1-C8)알킬아미노, 히드록시, (C1-C8)알콕시(C1-C8)알킬, 카복시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시카보닐(C1-C8)알킬, 아미노카보닐(C1-C8)알킬, (C1-C6)아실, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C6-C18)헤테로아릴로부터 선택되는 기로 치환됨을 의미한다.
  4. 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    Figure 112013046873679-pct00200
    상기 식에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH이고; R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 히드록시, 치환된 히드록시, (C1-C5)알킬, 치환된 (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, 치환된 (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, 치환된 (C2-C5)알키닐, NO2, CN, N3, 치환된 카르보닐, 아릴 및 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; Cy는 N, S 또는 O로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자로 치환된 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의 융합된 5 내지 8원 시클릭 고리이며; M1은 존재하지 않거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8) 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이고;
    X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Z는 아미노이고;
    R8은 수소, (C1-C6)아실, 치환된 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이며;
    여기서 '치환된'은 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C18)아릴, 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C3-C8)헤테로사이클릴, 티올, (C1-C8)알킬티오, 옥소, 티옥시, (C6-C18)아릴티오, (C1-C8)알킬티오(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴티오(C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬설포닐(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴설포닐(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C6-C18)아릴옥시, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시, 아미노카보닐, (C1-C8)알킬아미노카보닐, (C6-C18)아릴아미노카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C18)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C8)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬아미노, (C6-C18)아릴아미노, (C1-C8)알킬아미노(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴아미노(C1-C8)알킬, 아미노(C1-C8)알킬아미노, 히드록시, (C1-C8)알콕시(C1-C8)알킬, 카복시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시카보닐(C1-C8)알킬, 아미노카보닐(C1-C8)알킬, (C1-C6)아실, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C6-C18)헤테로아릴로부터 선택되는 기로 치환됨을 의미한다.
  5. 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    Figure 112013046873679-pct00201
    상기 식에서, X2 및 X5는 독립적으로 CH이고; R21은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환된 히드록시, 티올, 치환된 티올, (C1-C4)알킬, 치환된 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 치환된 (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 치환된 (C2-C4)알키닐 및 NO2로 구성되는 군으로부터 선택되고; Y1 및 Y3은 독립적으로 O이며; n은 1 또는 2이고; M1은 존재하지 않거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이며; M2는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2, N(R8), 또는 C=0이고; M3은 존재하지 않거나, C=O, O, S, SO, SO2 또는 N(R8)이고[여기서 R8는 수소, (C1-C6)아실, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬이다]; M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이고; R10 및 R20은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 치환된 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    Z는 아미노이고;
    R8은 수소, (C1-C6)아실, 치환된 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이며;
    여기서 '치환된'은 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C18)아릴, 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C3-C8)헤테로사이클릴, 티올, (C1-C8)알킬티오, 옥소, 티옥시, (C6-C18)아릴티오, (C1-C8)알킬티오(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴티오(C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬설포닐(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴설포닐(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C6-C18)아릴옥시, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시, 아미노카보닐, (C1-C8)알킬아미노카보닐, (C6-C18)아릴아미노카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C18)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C8)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬아미노, (C6-C18)아릴아미노, (C1-C8)알킬아미노(C1-C8)알킬, (C6-C18)아릴아미노(C1-C8)알킬, 아미노(C1-C8)알킬아미노, 히드록시, (C1-C8)알콕시(C1-C8)알킬, 카복시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시카보닐(C1-C8)알킬, 아미노카보닐(C1-C8)알킬, (C1-C6)아실, (C6-C18)아릴(C1-C8)알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 (C6-C18)헤테로아릴로부터 선택되는 기로 치환됨을 의미한다.
  6. 하기 표 A에 기술된 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    표 A
    Figure 112013046873679-pct00202
    Figure 112013046873679-pct00203
    Figure 112013046873679-pct00204
    Figure 112013046873679-pct00205
    Figure 112013046873679-pct00206
    Figure 112013046873679-pct00207
    Figure 112013046873679-pct00208
    Figure 112013046873679-pct00209
    Figure 112013046873679-pct00210
    Figure 112013046873679-pct00211
    Figure 112013046873679-pct00212
    Figure 112013046873679-pct00213
    Figure 112013046873679-pct00214
    Figure 112013046873679-pct00215
    Figure 112013046873679-pct00216
    .
  7. 활성 성분으로서 제 1항 또는 제 6항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암, 유두종, 교아세포종, 카포시육종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 결장암, 편평세포암, 성상세포종, 두부암(head cancer), 경부함(neck cancer), 방광암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 갑상선암, 췌장암, 신장세포암, 위암, 간세포암, 신경모세포종, 백혈병, 림프종, 외음부암, 호지킨 병, 또는 버키트 병을 치료하기 위한 약제 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 활성 성분으로서 제 1항 또는 제 6항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병, 폴리글루타민 병, 발작, 선조흑질 변성, 진행성 핵성 마비, 염전근이긴장증, 연축성 사경 및 운동이상, 가족성 진전, 길레스 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 미만성 루이소체병, 피크 병, 뇌내 출혈, 원발성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 비대 사이질 다발신경병증, 색소성 망막염, 유전성 시신경병증, 유전성 강직성 대마비, 진행성 조화운동불능, 또는 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)을 치료하기 위한 약제 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112013046873679-pct00217
    (화합물-111) .
  15. 제 1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112012061038555-pct00218
    (화합물-118)
  16. 제 7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제 조성물:
    Figure 112012061038555-pct00219
    (화합물-111).
  17. 제 7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제 조성물:
    Figure 112012061038555-pct00220
    (화합물-118).
  18. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제 조성물:
    Figure 112012061038555-pct00221
    (화합물-111).
  19. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제 조성물:
    Figure 112012061038555-pct00222
    (화합물-118).
KR1020097021910A 2007-03-20 2008-03-10 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘 KR101313804B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89592107P 2007-03-20 2007-03-20
US60/895,921 2007-03-20
US1528807P 2007-12-20 2007-12-20
US61/015,288 2007-12-20
PCT/US2008/056396 WO2008115719A1 (en) 2007-03-20 2008-03-10 Fused amino pyridine as hsp90 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100015739A KR20100015739A (ko) 2010-02-12
KR101313804B1 true KR101313804B1 (ko) 2013-10-01

Family

ID=39766345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097021910A KR101313804B1 (ko) 2007-03-20 2008-03-10 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘

Country Status (25)

Country Link
US (10) US8324240B2 (ko)
EP (1) EP2069324B1 (ko)
JP (1) JP5401329B2 (ko)
KR (1) KR101313804B1 (ko)
CN (1) CN101679347B (ko)
AU (1) AU2008229216B2 (ko)
BR (1) BRPI0808301B1 (ko)
CA (1) CA2680778C (ko)
CY (1) CY1114507T1 (ko)
DK (1) DK2069324T3 (ko)
EA (1) EA019103B1 (ko)
ES (1) ES2430217T3 (ko)
HK (1) HK1131986A1 (ko)
HR (1) HRP20130910T1 (ko)
IL (2) IL200924A (ko)
MX (1) MX2009009936A (ko)
MY (1) MY148860A (ko)
NZ (1) NZ579635A (ko)
PL (1) PL2069324T3 (ko)
PT (1) PT2069324E (ko)
RS (1) RS52978B (ko)
SI (1) SI2069324T1 (ko)
TW (1) TWI471131B (ko)
WO (1) WO2008115719A1 (ko)
ZA (1) ZA200906371B (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
WO2006084030A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule hsp90 inhibitors
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
EP2034839B1 (en) * 2006-06-30 2017-08-23 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of hsp90
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
WO2008115262A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101313804B1 (ko) * 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
EP2088500A1 (en) 2008-02-11 2009-08-12 Idean Enterprises Oy Layer based user interface
US8017780B1 (en) 2008-10-09 2011-09-13 Myrexis, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2010083403A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
EP2452940B1 (en) 2009-07-10 2014-12-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
AU2013204109B2 (en) * 2009-10-07 2016-05-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors
JP5941407B2 (ja) * 2009-10-07 2016-06-29 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｓｐ９０阻害剤
US20110217288A1 (en) * 2010-03-05 2011-09-08 Baylor Research Institute Involvement of Androgen/Androgen Receptor Pathway in Fabry Disease
WO2012131413A1 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Debiopharm Sa Crystalline forms of fused amino pyridines as hsp90 inhibitors
KR102010222B1 (ko) 2011-04-05 2019-08-13 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 Ｈｓｐ９０ 억제제
CA2832099C (en) * 2011-04-05 2019-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
AU2012247125B2 (en) * 2011-04-26 2017-03-09 Rdd Pharma Ltd. Oxymetazoline for the treatment of ano-rectal disorders
MX361233B (es) 2012-02-09 2018-11-30 Univ Kansas Inhibidores de hsp90 c-terminales.
AU2013266086B2 (en) 2012-05-25 2018-03-01 Berg Llc Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (HSP) 90-beta
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
TW201533043A (zh) * 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
AU2014306417C1 (en) 2013-08-16 2019-07-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Selective Grp94 inhibitors and uses thereof
KR102325454B1 (ko) 2013-12-23 2021-11-16 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 방사성표지화를 위한 방법 및 시약
US10023864B2 (en) 2014-06-06 2018-07-17 Berg Llc Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (HSP) 90-beta
EA201790070A1 (ru) 2014-06-24 2017-10-31 Дзе Юниверсити оф Канзас Бифениламиды, содержащие модифицированные простые эфирные группы, в качестве ингибиторов hsp90 и стимуляторов hsp70
MA40535A (fr) 2014-09-17 2016-03-24 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Imagerie et thérapie d'une inflammation et d'une infection ciblant hsp90
US20180194769A1 (en) 2015-07-06 2018-07-12 Rodin Therapeutics, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
LT3448859T (lt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Pirolpirolo kompozicijos, kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai
SG11202000970WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
IL278698B1 (en) 2018-05-14 2024-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Bi-aryl amides with sugar groups that are adapted to the treatment of diseases related to the heat stroke protein pathway
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
WO2023006993A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Atmosr Fused amino pyridine or pyrimidine derivatives for the treatment of congenital central hypoventilation syndrome

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049263A1 (en) 2001-10-30 2005-03-03 Kasibhatla Srinivas Rao Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7138401B2 (en) * 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002597A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5644063A (en) * 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US6723727B1 (en) * 1996-12-20 2004-04-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
HUP0101810A3 (en) * 1998-01-27 2002-05-28 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
EP1221444B1 (en) * 1999-07-02 2005-08-31 Eisai Co., Ltd. Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus
HUP0203375A3 (en) * 1999-07-28 2005-03-29 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CN1501928A (zh) 2000-11-02 2004-06-02 斯隆-凯特林癌症研究所 结合hsp90的小分子组合物
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
WO2004072081A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
KR20050122210A (ko) * 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
CN1816530A (zh) * 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006084030A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule hsp90 inhibitors
EP1874769B1 (de) * 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
EP1937258A2 (en) * 2005-09-23 2008-07-02 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
CA2634723A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Conforma Therapeutics Corporation Orally active purine-based inhibitors of heat shock protein 90
WO2007092496A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Conforma Therapeutics Corporation 7,9-dihydro-purin-8-one and related analogs as hsp90-inhibitors
AU2007216247A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators
EP2038041A4 (en) * 2006-05-12 2010-02-17 Myriad Genetics Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND THEIR USE AGAINST CANCER
EP2034839B1 (en) 2006-06-30 2017-08-23 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of hsp90
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
KR101312993B1 (ko) 2006-10-28 2013-11-25 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
WO2008115262A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101313804B1 (ko) * 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
WO2010083403A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Curis, Inc. Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049263A1 (en) 2001-10-30 2005-03-03 Kasibhatla Srinivas Rao Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7138401B2 (en) * 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
US9630965B2 (en) 2017-04-25
JP5401329B2 (ja) 2014-01-29
TW200845967A (en) 2008-12-01
US20170002002A1 (en) 2017-01-05
BRPI0808301B1 (pt) 2022-05-03
WO2008115719A9 (en) 2009-02-26
CA2680778A1 (en) 2008-09-25
AU2008229216B2 (en) 2013-03-21
HRP20130910T1 (hr) 2013-10-25
TWI471131B (zh) 2015-02-01
US10428068B2 (en) 2019-10-01
US8324240B2 (en) 2012-12-04
US20200062754A1 (en) 2020-02-27
JP2010522184A (ja) 2010-07-01
BRPI0808301A2 (pt) 2013-08-06
EP2069324A4 (en) 2011-09-07
RS52978B (en) 2014-02-28
KR20100015739A (ko) 2010-02-12
HK1131986A1 (en) 2010-02-12
EP2069324A1 (en) 2009-06-17
US20170267674A1 (en) 2017-09-21
US10035797B2 (en) 2018-07-31
US20210292317A1 (en) 2021-09-23
WO2008115719A1 (en) 2008-09-25
US9040556B2 (en) 2015-05-26
CY1114507T1 (el) 2016-10-05
US11560377B2 (en) 2023-01-24
US20120237508A1 (en) 2012-09-20
AU2008229216A1 (en) 2008-09-25
EA019103B1 (ru) 2014-01-30
CA2680778C (en) 2016-05-10
IL200924A (en) 2015-02-26
PT2069324E (pt) 2013-10-10
ZA200906371B (en) 2010-05-26
US20190010152A1 (en) 2019-01-10
US10844056B2 (en) 2020-11-24
PL2069324T3 (pl) 2014-01-31
US8586605B2 (en) 2013-11-19
SI2069324T1 (sl) 2013-10-30
IL200924A0 (en) 2010-05-17
DK2069324T3 (da) 2013-09-02
MY148860A (en) 2013-06-14
CN101679347A (zh) 2010-03-24
CN101679347B (zh) 2014-10-22
EA200901263A1 (ru) 2010-02-26
IL236938A0 (en) 2015-03-31
NZ579635A (en) 2011-07-29
ES2430217T3 (es) 2013-11-19
MX2009009936A (es) 2010-02-11
EP2069324B1 (en) 2013-07-31
US20160058742A1 (en) 2016-03-03
US20080234314A1 (en) 2008-09-25
US9402832B2 (en) 2016-08-02
US20230192687A1 (en) 2023-06-22
US20140221343A1 (en) 2014-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101313804B1 (ko) Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
TWI558710B (zh) 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑
EP3383877B1 (en) Heterocycle compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160831

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180918

Year of fee payment: 6