KR102010222B1 - Ｈｓｐ９０ 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물, 및 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 치료학적 유효량을 Her-키나제를 과발현하는 암과 같은 상태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 Her-키나제를 과발현하는 암과 같은 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
화학식 IA
화학식 IB
상기 화학식 IA 및 IB에서,
Z1, Z2, Z3, Xa, Xb, Xc, Xd, Y, X2, 및 X4는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로, X2가 방사능표지된 원소, 예를 들면, 124I 또는 131I를 도입하기 위한 이탈 그룹인 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 방사능표지된 화합물의 제조에서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 특히 영상화에 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 IA
화학식 IB
상기 화학식 IA 및 IB에서,
Z1, Z2, Z3, Xa, Xb, Xc, Xd, Y, X2, 및 X4는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로, X2가 방사능표지된 원소, 예를 들면, 124I 또는 131I를 도입하기 위한 이탈 그룹인 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 방사능표지된 화합물의 제조에서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 특히 영상화에 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2011년 4월 5일에 출원된 US 가출원 제61/472,061호에 대한 이권 및 우선권을 주장하고, 이의 내용은 인용에 의해 본원에 포함된다.
1. 배경
본 출원은 열충격 단백질 90(heat shock protein 90; Hsp90)을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
단백질의 Hsp90 부류는 포유동물 세포에서 4개의 확인된 구성원을 갖는다: Hsp90α 및 β, Grp94 및 Trap-1. Hsp90α 및 β는 다수의 다른 단백질과 회합된 시토졸 및 핵에 존재한다. 다양한 형태로 존재하는 Hsp90은, 가장 풍부한 세포 샤페론(cellular chaperone)이고, 실험 시스템에서, 변성된 또는 "언폴딩된(unfolded)" 단백질의 ATP-의존적 리폴딩(refolding)을 위해 요구되는 것으로 나타났다. 따라서, 스트레스에 대한 세포 방어의 일부로서 기능하는 것으로 제안되었다. 세포가 열 또는 다른 환경적 스트레스에 노출되는 경우, 언폴딩된 단백질들의 응집은 이들의 리폴딩 또는 분해를 촉매하는 경로에 의해 방지된다. 이 프로세스는, "리폴도좀(refoldosome)"을 형성하고, 궁극적으로는 리폴딩된 단백질로부터의 샤페론의 ATP-의존적 방출을 일으키는, 다중 샤페론(Hsp60, Hsp90, Hsp70 및 p23)에 의한 정돈된 방식으로의 언폴딩된 단백질의 회합에 의존한다.
Hsp90은 또한 돌연변이 단백질의 안정성 및 기능을 유지하는 역할을 할 수 있다. 돌연변이 p53 및 v-src에 대해서는 이들의 야생형 카운터파트(counterparts) 보다 더 큰 범위로 요구되는 것으로 여겨진다. 이것은 단백질 언폴딩(unfolding)을 일으키는 돌연변이 표현형에 대한 Hsp90-매개된 억제의 결과로서 일어나는 것으로 제시되었다.
Hsp90은 또한 세포외 인자에 대한 세포의 성장 반응에 관련되는 수개의 주요한 단백질의 입체형태적 성숙(conformational maturation)에 필수적이다. 이들은 스테로이드 수용체 뿐만 아니라 특정 키나제(즉, Raf 세린 키나제, v-src 및 Her2)를 포함한다. Hsp90이 이들 단백질에 영향을 주는 메카니즘은 완전히 이해되지는 않지만, 단백질 리폴딩에서의 이의 역할과 유사한 것으로 나타났다. 프로게스테론 수용체의 경우, 수용체로부터의 Hsp90의 결합 및 방출은, 사이클릭 방식으로 다른 샤페론 및 이뮤노필린의 방출과 협력하여 일어나고, 수용체에 대한 스테로이드의 높은 친화도 결합을 위해 요구되는 것으로 나타났다. 따라서, Hsp90은 스트레스의 부재하에서 조차 시그널링 경로의 생리학적 조절인자로서 기능할 수 있다.
Hsp90은 다발성 종양 타입에서 과발현되어 종양발생 형질변환의 기능을 하는 것으로 나타났다. 이것이 형질변환을 유지하는데 필수적인 역할을 하는지에 대해서는 알려지지 않았지만, 이와 관련된 적어도 3개의 기능을 가질 수 있다. 암 세포는 저산소, 낮은 pH 및 낮은 영양 농도의 환경에서 성장한다. 이들은 또한 방사선요법 및 세포독성 화학요법 제제에 내성이 있도록 신속하게 개조되거나 선택된다. 따라서, 스트레스하에 단백질의 안정성을 유지하는 Hsp90의 일반적인 역할은 이들 조건하에 세포 생존력에 필수적일 수 있다. 두번째로, 암 세포에는 돌연변이 종양형성 단백질들이 잠복되어 있다. 이들 중 일부는 형질변환된 표현형에 필수적인 기능-획득(gain-of-function) 돌연변이이다. Hsp90은 이들 단백질이 폴딩되고 기능적으로 활성인 형태를 유지하는데 필요할 수 있다. 세번째로, 스테로이드 수용체, Raf 및 다른 Hsp90 표적에 의해 매개된 시그널링 경로의 활성은 아마도 기능적 Hsp90 또한 요구할 수 있는 다수의 종양의 성장 및 생존에 필수적이다.
Hsp90은 치료제를 위한 생 표적(viable target)으로서 인식되어 왔다. Hsp90 부류 구성원들은 이들의 N-말단 영역에서 고유한 포켓을 갖고, 이는 모든 Hsp90s에 특이적이고 세균에서부터 포유동물까지 모든 Hsp90s에서 보존되지만, 다른 분자 샤페론에 존재하지 않는다. 이러한 포켓에 대한 내인성 리간드는 알려져 있지 않지만, 이는 ATP 및 ADP에 낮은 친화도로 결합하고, 약한 ATPase 활성을 갖는다. 안사마이신 항생제 겔다나마이신(GM) 및 허비마이신(HA)은 이러한 보존된 포켓에 결합하는 것으로 나타났고, 이러한 결합 친화도는 Hsp90 부류의 모든 구성원들에 대해 나타났다. 국제 특허 공보 WO98/51702는 표적 세포에서 단백질의 분해 및 표적 세포의 사멸을 야기하는 안사마이신의 표적화된 전달을 제공하기 위해 표적 모이어티(moiety)와 커플링되는 안사마이신의 용도를 기재한다. 국제 특허 공보 WO00/61578은 특히 안사마이신 항생제의 호모이량체 및 헤테로이량체를 포함하는 샤페론 단백질 Hsp90과 상호작용하는 2개의 모이어티를 갖는 이기능성 분자에 관련된다. 이러한 이기능성 분자는 HER-부류 티로신 키나제의 분해 및/또는 억제를 촉진하는 작용을 하고, Her-키나제를 과발현하는 암의 치료에 효과적이다.
Hsp90의 동일한 결합 포켓에 ATP로서 결합하는 예시적인 소분자 치료제(small molecule therapeutics) 및 안사마이신 항생제는 PCT 공보 WO02/36075, WO2006/084030, WO2009/042646, WO2009/065035, 및 WO2011/044394; U.S. 특허 제7,834,181호; 및 U.S. 특허 공보 제2005/0113339호, 제2005/0004026호, 제2005/0049263호, 제2005/0256183호, 제2005/0119292호, 제2005/0113340호, 제2005/0107343호, 제2008/0096903호, 제2008/0234297호, 제2008/0234314호, 제2008/0253865호, 및 제2009/0298857호에 기재되고, 이들 모두는 인용에 의해 본원에 포함된다.
특히, Hsp90의 동일한 결합 포켓에 결합하는 특정 소분자 치료제는 하기 구조의 화합물로 기술될 수 있고, 여기서, Z1, Z2, 및 Z3은 CH 및 N으로부터 선택되고, 다양한 치환체는 다수의 선택사항(option)으로부터 선택된다:
이들 화합물은 Hsp90의 억제제로서 활성일 수 있는 반면, 이들의 활성 수준은 EC50 및 IC50에 대한 측정값들에 의해 극도로 다양할 수 있고, 이들 값은 마이크로몰 내지 나노몰 범위 사이의 어느 범위로 보고된다.
2. 요약
본 발명의 하나의 측면에서, Hsp90을 억제하는 신규한 화합물이 기재된다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원 명세서에 기재된다:
화학식 IA
화학식 IB
상기 화학식 IA 및 IB에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 CH2, O, 또는 S이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로, 원자가를 만족시키기 위해 선택된, CH, CH2, O, N, NH, S, 카보닐, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌으로부터 선택되고, 여기서, X 그룹에 대한 결합 각각은 단일 결합 또는 이중 결합 중의 어느 하나이고;
(d) X2는 할로겐, 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고;
(e) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(f) R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹이 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
3. 상세한 설명
본 발명은 다음을 포함한다:
(1) 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 IA
화학식 IB
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 CH2, O, 또는 S이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로, 원자가를 만족시키기 위해 선택된, CH, CH2, O, N, NH, S, 카보닐, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌으로부터 선택되고, 여기서, X 그룹에 대한 결합 각각은 단일 결합 또는 이중 결합 중의 어느 하나이고;
(d) X2는 할로겐, 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고;
(e) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(f) R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
(2) 화학식 1의 화합물인, 상기 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
Y는 CH2 또는 S이다.
(3) 화학식 2의 화합물인, 상기 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 2
상기 화학식 2에서,
Xa 및 Xb 중 하나는 O이고, 나머지 하나는 CH2이고;
Y는 CH2 또는 S이다.
(4) 화학식 3의 화합물인, 상기 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 3
상기 화학식 3에서,
Xa 및 Xb 중 하나는 C(=O)이고, 나머지 하나는 CH2이고;
Y는 CH2 또는 S이다.
(5) 화학식 4의 화합물인, 상기 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 4
상기 화학식 4에서,
Xa-Xc-Xb는 CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH2, 또는 CH2-CH=CH이고;
Y는 CH2 또는 S이다.
(6) 화학식 5의 화합물인, 상기 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 5
상기 화학식 5에서,
Xa 및 Xb 중 적어도 하나는 CHF 또는 CF2이고, 나머지 하나는 CHF, CF2, 또는 CH2이다.
(7) 화학식 6의 화합물인, 상기 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 6
(8) Z1이 CH이거나, Z2가 CH이거나, Z3이 CH인, 상기 (1)의 화합물.
(9) Z1 및 Z2가 각각 CH이거나, Z1 및 Z3이 각각 CH이거나, Z2 및 Z3이 각각 CH인, 상기 (1)의 화합물.
(10) Z1, Z2, 및 Z3이 각각 CH인, 상기 (1)의 화합물.
(11) R에 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹이 개재하는, 상기 (1) 내지 (10)의 화합물.
(12) R이 S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되는, 상기 (1) 내지 (11)의 화합물.
(13) R이 2-에탄설폰산 이소프로필아미드, 2-에탄설폰산 에틸아미드, 2-에탄설폰산 메틸아미드, 2-에탄설폰산 아미드, 2-에탄설폰산 t-부틸아미드, 2-에탄설폰산 이소부틸아미드, 2-에탄설폰산 사이클로프로필아미드, 이소프로판설폰산 2-에틸아미드, 에탄설폰산 2-에틸아미드, N-2 에틸 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 2-에틸아미드, 사이클로프로판설폰산 2-에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소프로필아미드, 3-프로판-1-설폰산 에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 메틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 아미드, 3-프로판-1-설폰산 t-부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 사이클로프로필아미드, 프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 에탄설폰산 3-프로필아미드, N-3-프로필 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 3-프로필아미드, 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드, 3-N-이소프로필 프로피온아미드, 3-N-에틸 프로피온아미드, 3-N-메틸 프로피온아미드, 3-프로피온아미드, 3-N-t-부틸 프로피온아미드, 3-N-이소부틸 프로피온아미드, 3-N-사이클로프로필 프로피온아미드, N-2-에틸 이소부티르아미드, N-2-에틸 프로피온아미드, N-2-에틸 아세트아미드, N-2-에틸 포름아미드, N-2-에틸 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-2-에틸 3-메틸부티르아미드, 또는 사이클로프로판 카복실산 2-에틸-아미드인, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물.
(14) R이 사이클로프로판 카복실산 3-프로필-아미드, N-3-프로필 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-프로필-2-메틸-프로판-2-설핀아미드, t-부탄설폰산 3-프로필아미드, 또는 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드인, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물.
(15) X4가 H 또는 F인, 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나의 화합물.
(16) Y가 S인, 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나의 화합물.
(17) Y가 CH2인, 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나의 화합물.
(18) X2가 임의로 치환된 헤테로아릴인, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(19) X2가 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 또는 5-메틸옥사졸-2-일인, 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나의 화합물.
(20) X2가 알키닐인, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(21) X2가 에티닐인, 상기 (1) 내지 (17) 또는 (20) 중 어느 하나의 화합물.
(22) X2가 할로인, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(23) X2가 I인, 상기 (1) 내지 (17) 또는 (22) 중 어느 하나의 화합물.
(24) X2가 아미노인, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물.
(25) X2가 디메틸아미노인, 상기 (1) 내지 (17) 또는 (24) 중 어느 하나의 화합물.
(26) Z1이 N이거나, Z2가 N이거나, Z3이 N인, 상기 (1) 내지 (11) 또는 (13) 내지 (25) 중 어느 하나의 화합물.
(27) Z1 및 Z2가 각각 N이거나, Z1 및 Z3이 각각 N이거나, Z2 및 Z3이 각각 N인, 상기 (1) 내지 (10) 또는 (13) 내지 (25) 중 어느 하나의 화합물.
(28) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(29) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
(30) 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제형화에서, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물의 용도.
(31) Hsp90을 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물의 Hsp90 기능 억제 양과 접촉시킴을 포함하는, Hsp90을 억제하는 방법.
(32) Hsp90을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제형화에서, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물의 용도.
(34) 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 염:
화학식 IA
화학식 IB
상기 화학식 IA 및 IB에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 CH2, O, 또는 S이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로, 원자가를 만족시키기 위해 선택된, CH, CH2, O, N, NH, S, 카보닐, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌으로부터 선택되고, 여기서, X 그룹에 대한 결합 각각은 단일 결합 또는 이중 결합 중의 어느 하나이고;
(d) X2는 방사능표지된 원자를 상기 구조에 도입하기 위한 이탈 그룹이고;
(e) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(f) R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹이 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
(35) X2가 트리알킬 주석 또는 Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3인, 상기 (34)의 화합물 또는 이의 염.
(36) 방사능표지된 화합물의 형성을 위한 전구체로서의 상기 (34) 또는 (35)의 화합물의 용도 또는 이의 염.
A. 화학식 IA 및 IB의 화합물
상기 지시된 바와 같이, 본원 명세서는 화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
화학식 IA
화학식 IB
화학식 IA 및 IB에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 CH2, O, 또는 S이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는 독립적으로, 원자가를 만족시키기 위해 선택된, CH, CH2, O, N, NH, S, 카보닐, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌으로부터 선택되고, 여기서, X 그룹에 대한 결합 각각은 단일 결합 또는 이중 결합 중의 어느 하나이고;
(d) X2는 할로겐, 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고;
(e) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(f) R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 및 -NRAC(O)-이 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
특정한 양태에서, 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 개재 및/또는 말단화 그룹이 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 R 그룹은 설폰아미도 그룹, 설핀아미도 그룹, 또는 아미도 그룹으로서 기술될 수 있다.
특정한 양태에서, 특정한 R 그룹은 제한없이 다음을 포함한다: 2-에탄설폰산 이소프로필아미드, 2-에탄설폰산 에틸아미드, 2-에탄설폰산 메틸아미드, 2-에탄설폰산 아미드, 2-에탄설폰산 t-부틸아미드, 2-에탄설폰산 이소부틸아미드, 2-에탄설폰산 사이클로프로필아미드, 이소프로판설폰산 2-에틸아미드, 에탄설폰산 2-에틸아미드, N-2 에틸 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 2-에틸아미드, 사이클로프로판설폰산 2-에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소프로필아미드, 3-프로판-1-설폰산 에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 메틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 아미드, 3-프로판-1-설폰산 t-부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 사이클로프로필아미드, 프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 에탄설폰산 3-프로필아미드, N-3-프로필 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 3-프로필아미드, 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드, 3-N-이소프로필 프로피온아미드, 3-N-에틸 프로피온아미드, 3-N-메틸 프로피온아미드, 3-프로피온아미드, 3-N-t-부틸 프로피온아미드, 3-N-이소부틸 프로피온아미드, 3-N-사이클로프로필 프로피온아미드, N-2-에틸 이소부티르아미드, N-2-에틸 프로피온아미드, N-2-에틸 아세트아미드, N-2-에틸 포름아미드, N-2-에틸 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-2-에틸 3-메틸부티르아미드, 및 사이클로프로판 카복실산 2-에틸-아미드.
특정한 양태에서, 특정한 R 그룹은 제한없이 다음을 포함한다: 사이클로프로판 카복실산 3-프로필-아미드, N-3-프로필 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-프로필-2-메틸-프로판-2-설핀아미드, t-부탄설폰산 3-프로필아미드, 및 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드.
또다른 양태에서, Z1은 CH이다. 또다른 양태에서, Z2는 CH이다. 또다른 양태에서, Z3은 CH이다. 또다른 양태에서, Z1은 N이다. 또다른 양태에서, Z2는 N이다. 또다른 양태에서, Z3은 N이다.
또다른 양태에서, Z1 및 Z2는 각각 CH이다. 또다른 양태에서, Z1 및 Z3은 각각 CH이다. 또다른 양태에서, Z2 및 Z3은 각각 CH이다. 또다른 양태에서, Z1 및 Z2는 각각 N이다. 또다른 양태에서, Z1 및 Z3은 각각 N이다. 또다른 양태에서, Z2 및 Z3은 각각 N이다.
또다른 양태에서, Z1 및 Z2는 각각 CH이고, Z3은 N이다. 또다른 양태에서, Z1 및 Z3은 각각 CH이고, Z2는 N이다. 또다른 양태에서, Z2 및 Z3은 각각 CH이고, Z1은 N이다. 또다른 양태에서, Z1 및 Z2는 각각 N이고, Z3은 CH이다. 또다른 양태에서, Z1 및 Z3은 각각 N이고, Z2는 CH이다. 또다른 양태에서, Z2 및 Z3은 각각 N이고, Z1은 CH이다. 또다른 양태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이다. 또다른 양태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 각각 N이다.
하기 화학식 1 내지 6에 기재된 구조에서, Z1, Z2, 및 Z3이 각각 N인 양태들이 제공된다. 이들 양태들은 예시적인 것으로 의도되고, 상기 양태들을 제외하는 것으로 의도되지 않고, 여기서, 1개, 2개 또는 3개의 Z1, Z2, 및 Z3은 상기 기재된 화학식 IA 및 IB의 범위 내에서 동일한 치환체 또는 다른 치환체 조합을 갖는 CH이다. 특히, Z2 또는 Z3이 각각 CH인 양태들은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
B. 정의
본원 명세서와 관련하여 사용된 바와 같이, 본원 명세서에 사용된 용어는 다음 의미를 갖는다:
용어 "알킬" 및 "치환된 알킬"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한 대체가능하고, 치환 및 치환되지 않은 C1-C10 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹, 및 치환 및 치환되지 않은 C3-C10 분지된 포화 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, "알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 이소프로필, 부틸(Bu), 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등. 하나의 양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 C1-C6 알킬 그룹의 예시적인 예는 -CH2OH, -CF2OH, -CH2C(CH3)2C(O)OCH3, -CF3, -C(O)CF3, -C(O)CH3, -(CH2)4SCH3, -CH(C(O)OH)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -(CH2)5NHC(O)NH2, -CH2CH2-(4-플루오로페닐), -CH(OCH3)CH2CH3, -CH2SO2NH2, 및 -CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3을 포함한다.
용어 "알케닐" 및 "치환된 알케닐"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C2-C10 직쇄 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹, 및 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C3-C10 분지된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, "알케닐"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 에테닐, 1-프로프-1-에닐, 1-프로프-2-에닐, 2-프로프-1-에닐, 1-부트-3-에닐, 2-펜트-2-에닐, 1-헥스-6-에닐, 1-헵트-7-에닐, 1-옥트-8-에닐 등. 하나의 양태에서, 알케닐은 C2-C6 알케닐, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 그룹이다. 알케닐은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 C2-C6 알케닐 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: -C(H)=CHCH2OH, -C(H)=CF2, -CH2C(H)=CH(CH2)2CF2OH, -CH2C(=CH2)C(O)OCH3, -C(H)=CHCF3, -CH2CH2C(H)=CHC(O)CH3, -C(H)=C(CH3)SCH3, -C(H)=CHC(H)=C(CH3)C(O)OCH3, 및 -C(H)=C=CHOC(O)CH3.
용어 "알키닐" 및 "치환된 알키닐"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C2-C10 직쇄 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹, 및 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C3-C10 분지된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, "알키닐"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 1-프로프-2-이닐, 2-프로프-1-이닐, 3-프로프-1-이닐, 1-부트-3-이닐, 2-펜트-2-이닐, 1-헥스-6-이닐, 1-헵트-7-이닐, 1-옥트-8-이닐 등. 하나의 양태에서, 알키닐은 C2-C6 알키닐, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 그룹이다. 알키닐은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 C2-C6 알키닐 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: -C≡CCH2OH, -C≡CF, -CH2C≡C(CH2)2CF2OH, -C≡CCH2C(O)OCH3, -CH2C≡CCF3, -CH2CH2C≡CC(O)CH3, -C≡CSCH3, 및 -C≡CC(O)OC(O)CH3.
용어 "사이클로알킬" 및 "치환된 사이클로알킬"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 단환 또는 다환(mono- or multi-ringed) 카보사이클을 언급하고, 여기서, 각각의 환은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 포함하고, 임의의 환은 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들면, "사이클로알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 사이클로헵틸. 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아미노"는 그룹 -NR1R2를 언급하고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 임의로, 아미노 그룹은 양성자화되어 염 형태의 화합물을 제공할 수 있다. 양으로 하전된, 양성자화된 아미노 그룹은 보통 당해 기술 분야에 공지된 음이온, 예를 들면, OH-, Cl-, Br-, CH3C(O)O-, H2PO4 -, 또는 HSO4 -와 관련된다.
용어 "아릴" 및 "치환된 아릴"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 안정한 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 환 위치에서 공유적으로 부착된 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 바이아릴 방향족 그룹을 언급하고, 특히 바람직한 부착 지점은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하다(예를 들면, 3-페닐, 4-나프틸 등). 아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "아릴"의 정의는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤테로아릴을 포함한다. 아릴 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: 페닐, 비페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 피레닐, 안트라세닐, 피리딜, 피리미딜, 피리디지닐, 티아디아졸릴 등.
용어 "헤테로알킬"은 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 존재하는 탄소원자 또는 수소 원자 중 하나 이상이 독립적으로 질소, 산소, 황, 또는 할로겐 헤테로원자로 교체된다. 헤테로원자가 교체되는 탄소원자와 동일한 수의 원자가 위치를 갖지 않는 경우, 교체 헤테로원자에 결합된 수소의 수는 헤테로원자의 원자가 위치의 수와 일치시키기 위해 증가되거나 감소될 필요가 있다. 예를 들면, 탄소원자(원자가 4를 갖는)가 질소 원자(원자가 3)로 교체되는 경우, 교체된 탄소에 이전에 부착된 수소 원자 중 하나는 삭제된다. 또한, 탄소원자가 할로겐 원자(원자가 1)로 교체되는 경우, 교체된 탄소에 이전에 부착된 수소 원자 중 3개는 삭제된다. 용어 "헤테로알킬"은 또한 (1) 알킬 그룹(여기서, 수소 원자 중 적어도 하나가 탄소에 부착됨) 또는 (2) 헤테로알킬 그룹(여기서, 헤테로알킬의 헤테로원자에 부착된 수소 원자 중 적어도 하나가 다음 중 적어도 하나로 치환될 수 있다: 알킬, 아릴, 및 헤테로알킬)을 언급한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 용어 "헤테로사이클로" 및 "치환된 헤테로사이클로"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 이들 용어는 단일 환 또는 다중 축합 환을 갖고 환 내에 1 내지 8개의 탄소원자, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일가 불포화된 그룹을 언급하고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 황, 또는 산소로부터 선택된다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 중 어느 하나는, 분자로의 부착 지점에서, 헤테로원자에서 또는 환 내의 그외 위치에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: 티에닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피롤릴, 피롤-3-일, 피롤-1-일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸-4-일, 2H-이미다조리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피라다지닐, 피리미디닐, 피리미딘-2-일, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로마닐, 벤조디옥솔릴, 피페로닐, 푸리닐, 피라졸릴, 피라졸-3-일, 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸릴, 테트라졸-1-일, 티아졸릴, 티아졸-4-일, 이소티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 이속사졸릴, 이속사졸-3-일, 벤즈옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 티아디아졸릴, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 등.
임의의 그룹이 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되거나 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 경우, 각각의 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -SH, -CN, -NO2,-NH2, 트리할로메틸, 펜타할로에틸, C1-C10알킬, 아릴C0-C10알킬, C0-C10알킬옥시C0-C10알킬, 아릴C0-C10알킬옥시C0-C10알킬, C0-C10알킬티오C0-C10알킬, 아릴C0-C10알킬티오C0-C10알킬, C0-C10알킬아미노C0-C10알킬, 아릴C0-C10알킬아미노C0-C10알킬, N-아릴-N-C0-C10알킬아미노C0-C10알킬, C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬, 아릴C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬, C1-C10알킬카복시C0-C10알킬, 아릴C1-C10알킬카복시C0-C10알킬, C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬, 아릴C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬, -C0-C10알킬C(O)ORX, 및 -C0-C10알킬C(O)NRYRZ를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RX, RY 및 RZ는 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, RY 및 RZ는, 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져서, 상기 정의된 적어도 하나의 치환체를 갖는 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소원자를 갖는 포화 사이클릭 또는 불포화 사이클릭 시스템을 형성한다. C0-C10알킬에서의 "C0알킬"은 공유 결합이다.
용어 "C0-C10알킬옥시"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고 산소 원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, C0-C10알킬옥시는 C1-C6알킬옥시, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 알킬옥시 그룹의 예시적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 및 이소프로필옥시를 포함한다. 따라서, 용어 "C0-C10알킬옥시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 산소 원자를 통해 부착된 C0-C10알킬옥시를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C0-C10알킬옥시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 산소 원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C0-C10알킬옥시를 언급한다. "C0알킬옥시"는 -OH이다.
용어 "C0-C10알킬티오"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 황 원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, C0-C10알킬티오는 C1-C6알킬티오, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 알킬옥시 그룹의 예시적인 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 및 이소프로필티오를 포함한다. 따라서, 용어 "C0-C10알킬티오C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 황 원자를 통해 부착된 C0-C10알킬티오를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C0-C10알킬티오C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 황 원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C0-C10알킬티오를 언급한다. "C0알킬티오"는 -SH이다.
용어 "C1-C10알킬카보닐"은 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 카보닐 그룹의 탄소원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, C1-C10알킬카보닐은 C1-C6알킬카보닐, 즉, 카보닐 탄소원자를 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 따라서, 용어 "C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카보닐 그룹의 탄소원자를 통해 부착된 C1-C10알킬카보닐을 언급한다. 또한, 용어 "아릴C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카보닐 그룹의 탄소원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C1-C10알킬카보닐을 언급한다.
용어 "C1-C10알킬카복시"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 카복시의 탄소원자를 포함하고, 카복시 그룹을 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 카복시 그룹은 -C(=O)-O- 또는 -O-C(=O)- 배향 중의 어느 하나이다. 하나의 양태에서, C1-C10알킬카복시는 C1-C6알킬카복시, 즉, 카복시의 탄소원자를 포함하는 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 따라서, 용어 "C1-C10알킬카복시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카복시 그룹을 통해 부착된 C1-C10알킬카복시를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C1-C10알킬카복시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카복시 그룹을 통해 부착된 아릴로 치환되는 C1-C10알킬카복시를 언급한다.
용어 "C0-C10알킬아미노"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 아미노 그룹 -N(RW)-의 질소 원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, RW는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이다. "C0알킬아미노"는 -NHRW이다. 하나의 양태에서, C0-C10알킬아미노는 C1-C6알킬아미노, 즉, 알킬 그룹에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖고, RW 그룹에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자는 그룹이다. 따라서, 용어 "C0-C10알킬아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미노 그룹의 질소 원자를 통해 부착된 C0-C10알킬아미노를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C0-C10알킬아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미노 그룹의 질소 원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C0-C10알킬아미노를 언급한다. 용어 "N-아릴-N-C0-C10알킬아미노C0-C10알킬"은 아릴 및 C0-C10알킬에 의해 치환된 아민 질소 원자를 언급하고, 여기서, 질소 원자는 추가로 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 부찰된다.
용어 "C1-C10알킬카보닐아미노"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 카보닐아미노의(즉, 아미드의) 탄소원자를 포함하고, 아미드 그룹을 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 아미드 그룹은 -C(=O)N(RV)- 또는 -N(RV)C(=O)- 배향 중의 어느 것이고, RV는 H 또는 C1-C6알킬이다. 하나의 양태에서, C1-C10알킬카보닐아미노는 C1-C6알킬카보닐아미노, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖고, 알킬 그룹에서 아미드의 탄소원자를 포함하고, RV 그룹에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹이다. 따라서, 용어 "C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미드 그룹을 통해 부착된 C1-C10알킬카보닐아미노를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미드 그룹을 통해 부착된, 아릴로 치환된 C1-C10알킬카보닐아미노를 언급한다.
용어 "알킬아릴"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 아릴 그룹을 언급하고; 톨릴 그룹은 예시적인 알킬아릴이다. 하나의 양태에서, 알킬아릴 그룹은 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹을 갖고, 아릴 그룹에 부착된 "저급 알킬아릴" 그룹이고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 아릴 그룹으로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 언급하고; 벤질 그룹은 예시적인 아릴알킬이다. 하나의 양태에서, 아릴알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹에 부착된 1, 2, 또는 3개의 아릴 그룹을 갖는 "저급 아릴알킬" 그룹이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기한 1, 2, 또는 3개의 헤테로사이클로 그룹으로 부착된 상기한 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹으로 부착된 1, 2, 또는 3개의 헤테로사이클로 그룹을 갖는 "저급 헤테로사이클로알킬" 그룹이다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 헤테로아릴 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 알킬헤테로아릴 그룹은 헤테로아릴 그룹에 부착된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹을 갖는 "저급 알킬헤테로아릴" 그룹이고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹에 부착된 1, 2, 또는 3개의 헤테로아릴 그룹을 갖는 "저급 헤테로아릴알킬" 그룹이다.
용어 "알킬헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 헤테로아릴알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 알킬헤테로아릴알킬 그룹은 "저급 알킬헤테로아릴알킬" 그룹이고, 여기서, 각각의 알킬 부분은 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 언급한다.
"-S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 및 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 NRAC(O)RB에 의해 말단화되는 것"으로 기재된 R 그룹은, 상기 R 그룹에 (1) 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 또는 3개)의 -S(O)N(RA)-, NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹이 개재하거나, 상기 R 그룹이 (2) -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 상기 R 그룹에 (3) 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 또는 3개)의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹이 개재하고, 상기 R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, C(O)NRARB, 또는 NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된다는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 상기한 알킬 R에 대한 2개의 개재 및 말단화 부재가 있다. 또다른 양태에서, 상기한 알킬 R 그룹에 대해 하나의 개재 및 말단화 부재가 있다. 또다른 양태에서, 상기한 알킬 R 그룹에 대해 개재 부재 및 하나의 말단화가 있다. 또다른 양태에서, 상기한 알킬 R 그룹에 대해 하나의 개재 및 하나의 말단화가 있다.
묘사된 화학적 구조 및 화학 명칭의 일치를 확신할 수 없는 경우, 묘사된 화학적 구조가 지배적이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 IA 및 IB의 "유리" 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염으로 언급된다. 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 유리 염기를 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들면, 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예를 들면, (+)-타르타르산 또는 (-)-타르타르산 또는 이의 혼합물) 등과 반응시켜 수득할 수 있다. 몇몇 화학식 IA 및 IB의 화합물은 산성 치환체를 갖고, 약제학적으로 허용되는 염기를 갖는 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원 명세서는 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 금속 카운터이온 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 철, 구리, 아연, 주석, 은, 또는 알루미늄 염, 및 유기 아민 염, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, n-프로필아민, 2-프로필아민, 또는 디메틸이소프로필아민 염 등을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모노-염 및 다수의 염이 존재하는 화합물, 예를 들면, 디-염(di-salts) 및/또는 트리-염(tri-salts)을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
몇몇 화학식 IA 및 IB의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있고, 본원 명세서는 결정 형태 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 결정 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질 분자 하나 이상, 예를 들면, 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 용매 분자 하나 이상에 의해 형성된 복합물 또는 응집물을 언급한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 물, 아세트산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 및 n-프로판올을 포함한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 하이드레이트이다. 예시적인 하이드레이트는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 및 테트라하이드레이트를 포함한다. 하나의 양태에서, 용매는 약제학적으로 허용된다. 또다른 양태에서, 복합물 또는 응집물은 결정성 형태이다. 또다른 양태에서, 복합물 또는 응집물은 비-결정성 형태이다. 본원 명세서는 각각의 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 용매화물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
몇몇 화학식 IA 및 IB의 화합물은 상기한 호변이성체 형태 또는 상이한 기하이성체 형태로서 존재할 수 있고, 본원 명세서는 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이의 혼합물의 호변이성체 및/또는 기하이성체 형태 각각을 포함한다.
몇몇 화학식 IA 및 IB의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 상이한 광학적 활성 형태로 존재하고, 본원 명세서는 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 광학적 활성 형태를 포함한다. 화학식 IA 및 IB의 화합물이 하나의 키랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 2개의 에난티오머 형태로 존재하고, 본원 명세서는 둘 다의 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 혼합물을 포함한다. 에난티오머는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 분리될 수 있는 부분입체이성체 염의 형성에 의해, 예를 들면, 결정화 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 특정한 에난티오머는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 하나의 에난티오머를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 변환시킴에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 개별적인 에난티오머는 상기한 바와 같이 분리될 수 있다. 본원 명세서는 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 부분입체이성체를 포함한다.
용어 "동위원소 풍부한"은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원소에서 인위적인 비율의 동위원소를 포함하는 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 언급하고, 본원 명세서는 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 동위원소 풍부한 형태를 포함한다. 특정한 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 하나 이상의 인위적인 비율의 동위원소를 포함하고, 여기에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소(1H), 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 불소-18(18F), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-35(35S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-127(127I), 요오드-129(1299I), 및 요오드-131(131I)이 있다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함하고, 여기에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1H, 2H, 12C, 13C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 17F, 32S, 33S, 34S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 및 127I가 포함된다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물는 방사성이다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함하고, 여기에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3H, 11C, 4C, 13N, 14O, 15O, 18F, 35S, 36Cl, 123I, 125I, 129I, 및 131I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 123I, 124I, 또는 131I 및 3H, 11C, 4C, 13N, 14O, 15O, 18F, 35S, 및 36Cl로부터 선택된 또다른 동위원소를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 123I, 124I, 및/또는 131I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 123I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 124I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 131I를 포함한다.
용어 "동위원소 풍부한"은 한 분자에서 지정된 위치에 당해 원소의 보다 더 우세한 동위원소(예를 들면, 수소에 대해 1H) 대신에 당해 원소의 보다 덜 우세한 동위원소(예를 들면, 수소에 대해 중수소) 함유 백분율을 언급한다. 한 분자에서 특정한 위치에서 하나의 원소는 보다 덜 우세한 동위원소로서 지정되는 경우, 당해 위치에서 동위원소의 존재비(abundance)는 자연존재비(natural abundance) 보다 실질적으로 많은 것으로 이해된다.
용어 "치료학적 유효량"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 치료되는 상태의 진행을 억제하거나, 적어도 부분적으로, 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키는, 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이러한 화합물의 2개 이상의 병용물의 양을 언급한다. 치료학적 유효량은 또한 예방적으로 효과적인 양일 수 있다. 치료학적으로 효과적인 양은 환자의 성별 및 크기, 치료될 상태, 상태의 중증도, 및 추구하는 결과에 의존한다. 주어진 환자의 경우, 치료학적 유효량은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 결정될 수 있다.
용어 "환자"는 동물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포유동물, 영장류(예를 들면, 사람), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 언급한다.
용어 "암" 또는 "신생물 장애"는 비정상적이거나 제어되지 않는 세포 성장으로부터 야기되는 종양을 언급한다. 암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방암, 결장암, 직장결장암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 폐암, 위암, 식도암, 신경교종 암, 및 혈액암을 포함한다. 신생물 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 조혈 장애, 예를 들면, 골수증식 장애, 본태성 혈소판증가증, 고혈소판증, 혈관형성 골수성 화생, 진성적혈구증가증, 골수섬유증, 골수성 화생을 갖는 골수섬유증, 만성 특발성 골수섬유증, 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군을 포함한다.
용어 "혈액암(hematologic malignancy)"은 골수 및 림프 조직 - 체내 혈액 -형성 및 면역계의 암을 언급한다. 혈액암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 척수형성이상, 림프종, 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종으로도 알려짐), 및 골수종, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T-세포 ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 삼계대(trilineage) 척수형성이상을 갖는 AML, 급성 전골수성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 역형성 거대-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 소아 골수단핵구 백혈병, 혼합직계성 백혈병, 골수증식 장애, 골수이형성 증후군, 다발골수종, 및 전림프구성 백혈병을 포함한다.
용어 "백혈병"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 혈액-형성 조직의 악성 신생물이다. 백혈병은 통상적인 치료에 대해 재발되거나, 난치성이거나 내성일 수 있다.
용어 "신경퇴행성 장애"는 뉴런의 진행 손상이 말초신경계 또는 중추신경계 중 어느 하나에서 일어나는 장애를 언급한다. 신경퇴행성 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 만성 신경변성 질환, 예를 들면, 당뇨병성 말초신경병증, 알츠하이머병, 픽병, 광범위레비소체병, 진행핵상마비(스틸-리차드슨(Steel-Richardson) 증후군), 다발성전신변성(샤이-드라거(Shy-Drager) 증후군), 근위축측삭경화("ALS")을 포함하는 운동뉴런질환, 퇴행성 운동실조, 피질기저변성, 괌(Guam)의 ALS-파킨슨-치매 복합, 아급성 경화 범뇌염, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 시누클레이노패시스(synucleinopathies), 원발진행성실어증, 선조체흑질 변성, 마차도-조셉(Machado-Joseph)병/척수소뇌성 실조증 타입 3 및 올리브뇌교소뇌 변성, 질드라뚜렛병, 연수 및 거짓연수 마비, 척수 및 척수연수 근육위축증(케네디병), 원발측삭경화증, 가족성 강직하반신마비, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 관련 치매(알콜 유도된 치매), 베르트니크-호프만(Werdnig-Hoffmann)병, 쿠겔베르크-벨란더(Kugelberg-Welander)병, 테이삭(Tay-Sach)병, 샌드호프병, 가족성 경직 질환, 보히파르트-쿠겔베르크-벨란더(Wohifart-Kugelberg-Welander)병, 경직 하반신불완전마비, 진행다초점백색질뇌병증, 및 프리온병(크로이츠펠트-야콥, 게르슈트만-슈트라우쓸러-쉐인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 쿠루(Kuru) 및 치명적 가족성 불면증을 포함함)을 포함한다. 본 발명의 방법 내에 포함되는 다른 상태는 또한 노인성 치매 및 다른 치매, 및 혈관 치매를 포함하는 기억 상실을 갖는 상태, 미만성 백색질 질환(빈스방거(Binswanger)병), 내분비 또는 대사 착점(metabolic origin)의 치매, 두부 외상 및 광범위 뇌손상의 치매, 권투선수치매, 및 전두엽 치매를 포함한다. 또한 대뇌 허혈 또는 경색으로부터 야기되는 다른 신경퇴행성 장애는 색전증 폐색 및 혈전증 폐색 뿐만 아니라 임의의 타입의 두개내 출혈(이에 제한되는 것은 아니지만, 경막외, 경막하, 지주막하, 및 뇌내를 포함함), 및 두개내 및 척추내 병변(이에 제한되는 것은 아니지만, 타박상, 침투, 전단, 압축, 및 열상을 포함함)을 포함한다. 따라서, 용어 "신경퇴행성 장애"는 또한 급성 신경퇴행성 장애, 예를 들면, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 정신분열증, 말초신경손상, 저혈당증, 척수손상, 간질, 무산소증, 및 저산소증에 관련된 것을 포함한다.
특정한 양태에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화, 노인성 기억 상실, 노쇠, 및 노인성 치매로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 신경퇴행성 장애는 또한 아밀로이드증으로서 특성화되는 알츠하이머병이다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유전성 뇌혈관병, 비신경병성(normeuropathic) 유전성 아밀로이드, 다운증후군, 마크로글로불린혈증, 속발가족성 지중해열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 다발골수종, 췌장- 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절병증, 핀란드 아밀로이드증, 및 아이오와 아밀로이드증을 포함하는 특성을 공유하는, 기타 아밀로이드증 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 언급한다. 하나의 양태에서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 혼화성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용되는"이고, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있다; 문헌참조[참조: Pharmaceutical Preformulation and Formulation (Gibson, ed., 2nd Ed., CRC Press, Boca Raton, FL, 2009); Handbook of Pharmaceutical Additives (Ash and Ash, eds., 3rd Ed., Gower Publishing Co., Aldershot, UK, 2007); Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., 19th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995); and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986)].
C. Xa 및 Xb가 각각 O인 화학식 IA의 화합물
본 발명의 양태에 따라서, 화합물은 Xa 및 Xb가 각각 O이고, Xc가 CH2인 화학식 IA의 화합물이다. 특정한 양태에서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 1 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 예시될 수 있다:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
Y는 CH2 또는 S이고;
X4는 수소 또는 할로겐이고;
R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X2는 하기 기재된 바와 같다.
C-I. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 할로겐이다. 표 1A는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1A에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1A에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 F, Cl, 또는 Br이고, Y가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1A]
표 4A는 X2가 할로겐이고, X4가 할로겐인 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 F이다. 그러나, X4가 H, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 4A에서의 구조 각각에서, Y는 CH2이다. 그러나, Y가 S이고/이거나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 4A에서의 구조 각각과 관련하여, X4가 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 S인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 4A]
Hsp90 결합 결과는 화합물 1A-5, 1A-10, 1A-11, 1A-12, 1A-15, 1A-19, 1A-22, 1A-24, 1A-25 내지 1A-28, 1A-43 내지 1A-50, 4A-26, 4A-28, 4A-43, 및 4A-45에 대해 하기 표 12에 나타내었다. 이로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 모든 화합물은 높은 수준의 결합 친화도를 나타내었다.
C-II. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 아릴이다. 표 1C는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 이에 도시된 구조 각각에서, X2는 질소-함유 헤테로아릴 그룹, 구체적으로, 피라졸릴 그룹이고, X4는 H이다. X2가 상이한 질소-함유 임의로 치환된 아릴 그룹인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1C에서의 구조 각각에서, Y는 S이고, X4는 H이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1C에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 임의로 치환된 피라졸릴과 상이한 질소-함유 임의로 치환된 아릴 그룹이고, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1C]
표 1D는 이러한 양태 내의 추가 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 여기에 도시된 구조 각각에서, X2는 질소 및 산소-함유 헤테로아릴 그룹, 구체적으로 옥사졸릴 그룹이고, X4는 H이다. X2가 상이한 질소 및, 산소-함유 임의로 치환된 아릴 그룹인 상응하는 구조가 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1D에서의 구조 각각에서, Y는 S이고, X4는 H이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1D에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 임의로 치환된 옥사졸릴과 상이한 질소 및 산소-함유 임의로 치환된 아릴 그룹이고, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1D]
표 1E는 이러한 양태 내의 추가 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 여기에 도시된 구조 각각에서, X2는 질소 및 황-함유 헤테로아릴 그룹, 구체적으로 티아졸릴 그룹이고, X4는 H이다. X2가 상이한 질소 및 황-함유 임의로 치환된 아릴 그룹인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1E에서의 구조 각각에서, Y는 S이고, X4는 H이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1E에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 임의로 치환된 티아졸릴과 상이한 질소 및 황-함유 임의로 치환된 아릴 그룹이고, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1E]
표 1F는 이러한 양태 내의 추가 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 여기에 도시된 구조 각각에서, X2는 산소-함유 헤테로아릴 그룹, 구체적으로 푸라닐 그룹이고, X4는 H이다. X2가 상이한 산소-함유 임의로 치환된 아릴 그룹인 상응하는 구조가 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1F에서의 구조 각각에서, Y는 S이고, X4는 H이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1F에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 임의로 치환된 푸라닐과 상이한 산소-함유 임의로 치환된 아릴 그룹이고, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1F]
C-III. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 및 3-프로프-1-이닐이다. 표 1B는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 에티닐이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 구체적으로 예를 들면, 프로피닐 또는 부티닐을 포함하는 또다른 알키닐 그룹인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1B에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1B에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 구체적으로 예를 들면, 프로피닐 또는 부티닐을 포함하는 또다른 알키닐 그룹이고, Y가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1B]
Hsp90 결합 결과는 화합물 1B-28. 1B-43, 및 1B-45에 대해 하기 표 12에 나타내었다. 이로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 모든 화합물은 높은 수준의 결합 친화도를 나타내었다.
C-IV. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 아미노 그룹, 즉, -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 표 1G는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 디메틸아미노이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 구체적으로 예를 들면, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 또는 사이클로프로필아미노를 포함하는 또다른 아미노 그룹인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 1G에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 1G에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 구체적으로 예를 들면, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 또는 사이클로프로필아미노를 포함하는 또다른 아미노 그룹이고, Y가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 1G]
Hsp90 결합 결과는 화합물 1G-28, 1G-43, 및 1G-45에 대해 하기 표 12에 나타내었다. 이로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 모든 화합물은 높은 수준의 결합 친화도를 나타내었다.
D. Xa 또는 Xb가 O인 화학식 IA의 화합물
본 발명의 또다른 양태에 따라서, 화합물은 Xa 및 Xb 중 하나가 O이고, Xc 및 Xa 및 Xb 중 나머지 하나가 CH2인 화학식 IA의 화합물이다. 따라서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 2 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 나타낼 수 있다:
화학식 2
상기 화학식 2에서,
Xa 및 Xb 중 하나는 O이고, 나머지 하나는 CH2이고;
Y는 CH2 또는 S이고;
X4는 수소 또는 할로겐이고;
R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X2는 하기 기재된 바와 같다.
D-I. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 할로겐이다. 표 2A는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 2A에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 2A에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 F, Cl, 또는 Br이고, Y가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 2A]
표 5A는 X2가 할로겐이고, X4가 할로겐인 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 F이다. 그러나, X4가 H, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 5A에서의 구조 각각에서, Y는 CH2이다. 그러나, Y가 S이고/이거나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 5A에서의 구조 각각과 관련하여, X4가 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 S인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 5A]
각각의 구조에서, Xb는 O이고, Xa는 CH2이다. 그러나, Xb가 CH2이고, Xa가 O인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
Hsp90 결합 결과는 화합물 2A-11, 2A-12, 2A-26 및 2A-45에 대해 하기 표 12에 나타내었다. 이로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 화합물은 높은 수준의 결합 친화도를 나타내었다.
D-II. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 아릴이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 2A 및 5A에 기재된 화합물 또는 상기 A. 및 D-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 임의로 치환된 아릴이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피라졸릴, 1H-피라졸-3-일, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 티아졸릴, 티아졸-2-일, 푸라닐, 푸란-2-일, 및 5-메틸푸란-2-일을 포함한다.
D-III. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 및 3-프로프-1-이닐이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 2A 및 5A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 D-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 알키닐 그룹이다.
D-IV. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 아미노 그룹, 즉, -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 2A 및 5A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 D-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 아미노 그룹이다.
E. Xa 또는 Xb가 C(=O)인 화학식 IA의 화합물
본 발명의 또다른 양태에 따라서, 화합물은 Xa 및 Xb 중 하나가 C(=O)이고, Xc 및 Xa 및 Xb 중 나머지 하나가 CH2인 화학식 IA의 화합물이다. 따라서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 3 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 나타낼 수 있다:
화학식 3
상기 화학식 3에서,
Xa 및 Xb 중 하나는 카보닐 그룹, 즉, C(=O)이고, 나머지 하나는 CH2이고;
Y는 CH2 또는 S이고;
X4는 수소 또는 할로겐이고;
R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X2는 하기 기재된 바와 같다.
E-I. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 할로겐이다. 표 7A는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 7A에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 표 7A에서의 구조 각각에서, Xb는 C(=O)이고, Xa는 CH2이다. 그러나, Xa가 C(=O)이고, Xb가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 7A에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 F, Cl, 또는 Br이고, Y가 CH2이고, Xa가 C(=O)이고, Xb가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 7A]
표 9A는 X2가 할로겐이고, X4가 할로겐인 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 F이다. 그러나, X4가 H, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 9A에서의 구조 각각에서, Y는 CH2이다. 그러나, Y가 S이고/이거나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 표 9A에서의 구조 각각에서, Xb는 C(=O)이고, Xa는 CH2이다. 그러나, Xa가 C(=O)이고, Xb가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 그러나, Y가 S인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 9A에서의 구조 각각과 관련하여, X4가 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 S이고, Xa가 C(=O)이고, Xb가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 9A]
E-II. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 아릴이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 7A 및 9A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 E-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 임의로 치환된 아릴이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피라졸릴, 1H-피라졸-3-일, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 티아졸릴, 티아졸-2-일, 푸라닐, 푸란-2-일, 및 5-메틸푸란-2-일을 포함한다.
E-III. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 및 3-프로프-1-이닐이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 7A 및 9A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 E-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 알키닐 그룹이다.
E-IV. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 아미노 그룹, 즉, -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 7A 및 9A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 E-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 아미노 그룹이다.
F. Xa 및 Xb가 각각 탄화수소인 화학식 IA의 화합물
본 발명의 또다른 양태에 따라서, 화합물은 Xa, Xb 및 Xc가 모두 탄화수소를 포함하고, 2개의 단일 결합 또는 하나의 이중 결합에 의해 연결된 화학식 IA의 화합물이다. 따라서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 4 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 나타낼 수 있다:
화학식 4
상기 화학식 4에서,
Xa-Xc-Xb는 CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH2, 또는 CH2-CH=CH이고;
Y는 CH2 또는 S이고;
X4는 수소 또는 할로겐이고;
R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X2는 하기 기재된 바와 같다.
F-I. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 할로겐이다. 표 3A는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 3A에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 3A에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 F, Cl, 또는 Br이고, Y가 CH2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 3A]
표 6A는 X2가 할로겐이고, X4가 할로겐인 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 F이다. 그러나, X4가 H, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 6A에서의 구조 각각에서, Y는 CH2이다. 그러나, Y가 S이고/이거나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 6A에서의 구조 각각과 관련하여, X4가 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 S인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 6A]
Hsp90 결합 결과는 화합물 3A-10, 3A-11, 3A-12, 3A-24 및 3A-26에 대해 하기 표 12에 나타낸다. 이로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 모든 화합물은 높은 수준의 결합 친화도를 나타내었다.
F-II. 본 발명의 일부 양태에서. X2는 임의로 치환된 아릴이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 3A 및 6A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 F-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 임의로 치환된 아릴이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피라졸릴, 1H-피라졸-3-일, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 티아졸릴, 티아졸-2-일, 푸라닐, 푸란-2-일, 및 5-메틸푸란-2-일을 포함한다.
F-III. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 알키닐 그룹이고, 예를 들면, 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 및 3-프로프-1-이닐이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 3A 및 6A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 F-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 알키닐 그룹이다. Hsp90 결합 결과를 하기 표 12의 화합물 3A-43에 대해 나타낸다. 이로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 화합물은 높은 수준의 결합 친화도를 나타내었다.
F-IV. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 아미노 그룹, 즉, -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 3A 및 6A에 기재된 화합물, 또는 상기 A. 및 F-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 아미노 그룹이다.
G. Xa 및 Xb 중 적어도 하나가 CHF 또는 CF2인 화학식 IA의 화합물
본 발명의 또다른 양태에 따라서, Xa 및 Xb 중 적어도 하나가 CHF 또는 CF2이고, Xa 및 Xb 중 나머지 하나가 CHF, CF2, 또는 CH2이고, Xc가 CH2인 화학식 IA의 화합물. 따라서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 5 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염로 나타낼 수 있다:
화학식 5
상기 화학식 5에서,
Xa 및 Xb 중 적어도 하나는 CHF 또는 CF2이고, 나머지 하나는 CHF, CF2, 또는 CH2이고;
Y는 CH2, O, 또는 S이고;
X4는 수소 또는 할로겐이고;
R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X2는 하기 기재된 바와 같다.
하나의 양태에서, Y는 O이다.
또다른 양태에서, Y는 CH2 또는 O이다.
또다른 양태에서, Y는 CH2 또는 S이다.
또다른 양태에서, Y는 CH2 또는 S이다.
G-I. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 할로겐이다. 표 8A는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 8A에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2 또는 O이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 표 8A에서의 구조 각각에서, Xb는 CHF이고, Xa는 CH2이다. 그러나, Xa가 CHF이고, Xb가 CH2이고; Xa가 CF2이고, Xb가 CH2이고; Xb가 CF2이고, Xa가 CH2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CF2이고; Xb가 CHF이고, Xa가 CF2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CHF이고; 또는 Xa가 CF2이고, Xb가 CF2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 8A에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 F, Cl, 또는 Br이고, Y가 CH2 또는 O이고, Xa가 CHF이고, Xb가 CH2이고; Xa가 CF2이고, Xb가 CH2이고; Xb가 CF2이고, Xa가 CH2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CF2이고; Xb가 CHF이고, Xa가 CF2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CHF이고, 또는 Xa가 CF2이고, Xb가 CF2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 8A]
표 10A는 X2가 할로겐이고, X4가 할로겐인 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 F이다. 그러나, X4가 H, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 10A에서의 구조 각각에서, Y는 CH2이다. 그러나, Y가 S 또는 O이고/이거나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 표 10A에서의 구조 각각에서, Xb는 CHF이고, Xa는 CH2이다. 그러나, Xa가 CHF이고, Xb가 CH2이고; Xa가 CF2이고, Xb가 CH2이고; Xb가 CF2이고, Xa가 CH2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CF2이고; Xb가 CHF이고, Xa가 CF2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CHF이고; 또는 Xa가 CF2이고, Xb가 CF2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 10A에서의 구조 각각과 관련하여, X4가 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 S 또는 O이고, Xa가 CHF이고, Xb가 CH2이고; Xa가 CF2이고, Xb가 CH2이고; Xb가 CF2이고, Xa가 CH2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CF2이고; Xb가 CHF이고, Xa가 CF2이고; Xa가 CHF이고, Xb가 CHF이고; 또는 Xa가 CF2이고, Xb가 CF2인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 10A]
G-II. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 아릴이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 8A 및 10A에 기재된 화합물, 또는 상기 A., G. 및 G-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 임의로 치환된 아릴이고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 피라졸릴, 1H-피라졸-3-일, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 티아졸릴, 티아졸-2-일, 푸라닐, 푸란-2-일, 및 5-메틸푸란-2-일을 포함한다.
G-III. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 및 3-프로프-1-이닐이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 8A 및 10A에 기재된 화합물, 또는 상기 A., G. 및 G-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 알키닐 그룹이다.
G-IV. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 아미노 그룹, 즉, -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 8A 및 10A에 기재된 화합물, 또는 상기 A., G. 및 G-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 아미노 그룹이다.
H. Xa 및 Xb가 각각 O인 화학식 IB의 화합물
본 발명의 또다른 양태에 따라서, 화합물은 각각의 Xa 및 Xb가 O이고, 각각의 Xc 및 Xd가 CH2인 화학식 IB의 화합물이다. 따라서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 6 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 나타낼 수 있다:
화학식 6
상기 화학식 6에서,
Y는 CH2, O, 또는 S이고;
X4는 수소 또는 할로겐이고;
R은 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 직쇄- 또는 분지된- 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이고, 여기서, R 그룹에 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-가 개재하고/개재하거나, R 그룹이 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X2는 하기 기재된 바와 같다.
하나의 양태에서, Y는 O이다.
또다른 양태에서, Y는 CH2 또는 O이다.
또다른 양태에서, Y는 CH2 또는 S이다.
또다른 양태에서, Y는 O 또는 S이다.
H-I. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 할로겐이다. 표 11A는 이러한 양태 내의 화합물의 구체적인 예를 기재한다. 도시된 구조 각각에서, X2는 I이고, X4는 H이다. 그러나, X2가 F, Cl, 또는 Br인 상응하는 구조는 본 발명의 범위 내에 있다. 표 11A에서의 구조 각각에서, Y는 S이다. 그러나, Y가 CH2 또는 O이고/이거나, X4가 F, Cl, Br, 또는 I인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 표 11A에서의 구조 각각과 관련하여, X2가 F, Cl, 또는 Br이고, Y가 CH2 또는 O인 상응하는 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
[표 11A]
H-II. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 아릴이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 11A에 기재된 화합물, 또는 상기 A., H. 및 H-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 임의로 치환된 아릴이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피라졸릴, 1H-피라졸-3-일, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 티아졸릴, 티아졸-2-일, 푸라닐, 푸란-2-일, 및 5-메틸푸란-2-일을 포함한다.
H-III. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 및 3-프로프-1-이닐이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 11A에 기재된 화합물, 또는 상기 A., H. 및 H-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 알키닐 그룹이다.
H-IV. 본 발명의 일부 양태에서, X2는 아미노 그룹, 즉, -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이다. 본 발명의 이러한 측면의 범위 내의 화합물의 구체적인 예는 표 11A에 기재된 화합물, 또는 상기 A., H. 및 H-I.에 기재된 이의 변형에 상응하고, 여기서, X2는 아미노 그룹이다.
J. 추가의 양태
다음 각각의 양태는 화학식 IA 및 IB의 화합물 및, 특히, 화학식 1 내지 6의 화합물의 적합한 양태 C-1 내지 H-IV 각각에 관한 것이다.
하나의 양태에서, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, Y는 S이다.
또다른 양태에서, X4는 H이다. 또다른 양태에서, X4는 할로겐이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Cl, 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Cl, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 Cl이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 Br 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 F이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl이다. 또다른 양태에서, X4는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Cl, 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Cl, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 Cl이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 F이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 Cl이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 I이다.
또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 알키닐이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 알키닐, 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴, 알키닐, 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 알키닐이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 알키닐이다. 또다른 양태에서, X2는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 알키닐이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 알킬-치환된 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 C1-C6 알킬-치환된 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 또는 이소프로필-치환된 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸- 또는 에틸-치환된 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-치환된 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 에틸-치환된 헤테로아릴이다.
또다른 양태에서, X2는 F, Cl, 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X2는 F, Cl, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X2는 F, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X2는 Cl, Br, 또는 I이다. 또다른 양태에서, X2는 F 또는 I이다. 또다른 양태에서, X2는 F 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X2는 F 또는 Cl이다. 또다른 양태에서, X2는 Cl 또는 I이다. 또다른 양태에서, X2는 Cl 또는 Br이다. 또다른 양태에서, X2는 Br 또는 I이다. 또다른 양태에서, X2는 F이다. 또다른 양태에서, X2는 Cl이다. 또다른 양태에서, X2는 Br이다. 또다른 양태에서, X2는 I이다.
또다른 양태에서, X2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 또다른 양태에서, X2는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다조-2-일, 1H-이미다조-4-일, 또는 1H-이미다조-5-일이다. 또다른 양태에서, X2는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 또는 5-메틸옥사졸-2-일이다. 또다른 양태에서, X2는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 또는 5-메틸푸란-2-일이다. 또다른 양태에서, X2는 1H-피라졸-2-일 또는 1H-피라졸-3-일이다. 또다른 양태에서, X2는 티아졸-2-일 또는 5-메틸티아졸-2-일이다. 또다른 양태에서, X2는 옥사졸-2-일 또는 5-메틸옥사졸-2-일이다. 또다른 양태에서, X2는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다조-2-일, 1H-이미다조-4-일, 또는 1H-이미다조-5-일이다. 또다른 양태에서, X2는 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이다. 또다른 양태에서, X2는 1H-이미다조-2-일, 1H-이미다조-4-일, 또는 1H-이미다조-5-일이다.
또다른 양태에서, X2는 에티닐, 프로피닐, 또는 부티닐이다. 또다른 양태에서, X2는 에티닐 또는 프로피닐이다. 또다른 양태에서, X2는 에티닐 또는 부티닐이다. 또다른 양태에서, X2는 프로피닐 또는 부티닐이다. 또다른 양태에서, X2는 에티닐이다. 또다른 양태에서, X2는 프로피닐이다. 또다른 양태에서, X2는 부티닐이다.
또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디에틸아미노 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸에틸아미노 또는 사이클로프로필아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 디에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 사이클로프로필아미노이다.
또다른 양태에서, X2는 Br, I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 프로피닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이다.
또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 알키닐이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 알키닐이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 알키닐이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 알키닐이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 알킬-치환된 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 C1-C6 알킬-치환된 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 또는 이소프로필-치환된 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸- 또는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-치환된 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 프로피닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 S이다.
또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 알키닐이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 알키닐이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 알키닐이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 알키닐이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 알킬-치환된 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 C1-C6 알킬-치환된 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 또는 이소프로필-치환된 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸- 또는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-치환된 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 프로피닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, Y는 CH2이다.
또다른 양태에서, X4는 H이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 할로겐이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Cl, 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Cl, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Br, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl, Br, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 Cl이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 Br 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 I이고, Y는 S이다.
또다른 양태에서, X4는 H, F, Cl, 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Cl, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Br, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 Cl이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Br, 또는 I이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 Cl이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 Br이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 I이고, Y는 S이다.
또다른 양태에서, X4는 H이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 할로겐이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Cl, 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Cl, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F, Br, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl, Br, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F 또는 Cl이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 Br 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 Cl이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 I이고, Y는 CH2이다.
또다른 양태에서, X4는 H, F, Cl, 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Cl, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, Br, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, F, 또는 Cl이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Cl, 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H, Br, 또는 I이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 Cl이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 Br이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X4는 H 또는 I이고, Y는 CH2이다.
또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 알킬-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 C1-C6 알킬-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 또는 이소프로필-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸- 또는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 프로피닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 S이다.
또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 아릴, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 알키닐이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐, 헤테로아릴, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴, 알키닐, 또는 아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 할로겐 또는 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 알킬-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 C1-C6 알킬-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 또는 이소프로필-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸- 또는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 메틸-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 에틸-치환된 헤테로아릴이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 프로피닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸푸란-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 1H-피라졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 I, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다. 또다른 양태에서, X2는 Br, 옥사졸-2-일, 5-메틸옥사졸-2-일, 에티닐, 또는 디메틸아미노이고, X4는 H 또는 F이고, Y는 CH2이다.
설폰아미드 구조를 포함하는 각각의 R 그룹과 관련하여, 설폰아미드가 역배향을 갖거나 R이 설핀아미드 또는 아미드(2개의 배향 중의 각각)를 포함하는 상응하는 구조는 본 발명에 구체적으로 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있다. 설핀아미드 구조를 포함하는 각각의 R 그룹과 관련하여, 설핀아미드가 역배향을 갖거나 R이 설폰아미드 또는 아미드(2개의 배향 중의 각각)를 함유하는 상응하는 구조는 본 발명에 구체적으로 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있다. 아미드 구조를 포함하는 각각의 R 그룹과 관련하여, 아미드가 역배향을 갖거나 R이 설폰아미드 또는 설핀아미드(2개의 배향 중의 각각)를 포함하는 상응하는 구조는 본 발명에 구체적으로 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 예시로서, 각각의 경우, R 그룹이 -SO2N(RA)- 구조를 포함하는 화합물의 개시는 또한 R 그룹이 -NRASO2-, -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 구조를 -SO2N(RA)- 구조 대신에 포함하는 화합물의 개시로서 고려되어야 한다.
특정한 R 그룹은 제한없이 다음을 포함한다:
2-에탄설폰산 이소프로필아미드, 즉,
2-에탄설폰산 에틸아미드, 즉,
2-에탄설폰산 메틸아미드, 즉,
2-에탄설폰산 아미드, 즉,
2-에탄설폰산 t-부틸아미드, 즉,
2-에탄설폰산 이소부틸아미드, 즉,
2-에탄설폰산 사이클로프로필아미드, 즉,
이소프로판설폰산 2-에틸아미드, 즉,
에탄설폰산 2-에틸아미드, 즉,
N-2 에틸 메탄설폰아미드, 즉,
2-메틸-프로판-2-설폰산 2-에틸아미드, 즉,
2-메틸-프로판-2-설핀산 2-에틸아미드, 즉,
2-메틸-프로판-1-설폰산 2-에틸아미드, 즉,
사이클로프로판설폰산 2-에틸아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 이소프로필아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 에틸아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 메틸아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 t-부틸아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 이소부틸아미드, 즉,
3-프로판-1-설폰산 사이클로프로필아미드, 즉,
프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 즉,
에탄설폰산 3-프로필아미드, 즉,
N-3-프로필 메탄설폰아미드, 즉,
2-메틸-프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 즉,
2-메틸-프로판-2-설핀산 3-프로필아미드, 즉,
2-메틸-프로판-1-설폰산 3-프로필아미드, 즉,
사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드, 즉,
3-N-이소프로필 프로피온아미드, 즉,
3-N-에틸 프로피온아미드, 즉,
3-N-메틸 프로피온아미드, 즉,
3-프로피온아미드, 즉,
3-N-t-부틸 프로피온아미드, 즉,
3-N-이소부틸 프로피온아미드, 즉,
3-N-사이클로프로필 프로피온아미드, 즉,
N-2-에틸 이소부티르아미드, 즉,
N-2-에틸 프로피온아미드, 즉,
N-2-에틸 아세트아미드, 즉,
N-2-에틸 포름아미드, 즉,
N-2-에틸 2,2-디메틸-프로피온아미드, 즉,
N-2-에틸 3-메틸부티르아미드, 즉,
사이클로프로판 카복실산 2-에틸-아미드, 즉,
사이클로프로판 카복실산 3-프로필-아미드, 즉,
N-3-프로필 2,2-디메틸-프로피온아미드, 즉,
N-프로필-2-메틸-프로판-2-설핀아미드, 즉,
및
t-부탄설폰산 3-프로필아미드, 즉,
본원 명세서에 기재된 구조의 각각의 X4 그룹에 관련하여, X4가 수소, 플루오로 그룹, 또는 기타 할로겐인 상응하는 구조는 본 발명에 구체적으로 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 상기한 화합물 각각은 전구체 화합물로서 기재될 수 있고, 여기서, X2는 이탈 그룹이고, 이는 영상화 수단으로서 유용한 방사능표지원소, 예를 들면, 124I 또는 131I로서 사용하기 위한 요오드에 의해 대체될 수 있다. 예시적인 이탈 그룹은 제한없이 다음을 포함한다: 트리알킬 주석, 예를 들면, 트리메틸, 또는 트리부틸 주석, 트리알킬 규소, 트리알킬 게라늄(geranium), 또는 트리알킬 주석의 플루오르(fluorus) 유사체, 예를 들면, Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3, 아릴 보론산, 탈륨 트리플루오로아세테이트, 트리아진, 및 금속화 아렌. 방사성요오드화를 위한 기술이 당해 기술분야에, 예를 들면, 참조로서 본원에 인용된 문헌[참조: Seevers, et al. Chem. Rev., 1982, 82 (6), pp 575-590 and McIntee et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 8236-8243]에 잘 공지되어 있다.
X2가 이탈 그룹인 전구체 화합물이 방사능표지된 X2 치환체, 예를 들면, 124I 또는 131I의 첨가를 위한 시약으로서 또는 키트내에 영상화 마커로서 사용하기 직전에 제공된다. 전구체는 자체로는 방사능활성이 아니지만, 표지된 영상화 마커로 용이하게 변환되기 때문에 사용 전에 용이하게 선적되고 보관된다.
또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로부터 당해 기술분야에 공지된 방법으로 형성된다. 따라서, 또다른 양태는 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 예를 들면, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에서 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
또다른 양태는 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 암 또는 신경퇴행성 장애의 예방에 유용한 약제의 제조에서 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태는 Hsp90을 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 Hsp90 기능 억제 양과 접촉시킴을 포함하는, Hsp90을 억제하는 방법에 관한 것이다. Hsp90 기능 억제 양의 측정 예를 "Hsp90 결합 검정"으로 하기 표기된 실시예에서 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 제공된 "Hsp90 결합 검정"에 의해 측정되는 IC50은 10μM 미만이다. 또다른 양태에서, 본 발명에 제공된 "Hsp90 결합 검정"에 의해 측정되는 IC50은 1μM 미만이다. 또다른 양태에서, 본 발명에 제공된 "Hsp90 결합 검정"에 의해 측정되는 IC50은 ≤ 0.1μM이다. 또다른 양태는 Hsp90을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제형화에서 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재되고, 본원 명세서에 기술되고 청구된 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 현재 공지되어 있거나 나중에 개발될 모든 등가물의 치환을 포함하고 당해 기술분야의 숙련가의 이해의 범위 내에 있을 발명의 변형, 및 제형에서의 변경 또는 실험 설계의 변경은 본원 명세서에 포함된 본 발명의 범위 내인 것으로 고려되어야 한다.
4. 실시예
하기 몇몇 실시예들은 본 발명의 예시적인 화합물들의 합성에 관한 것이다.
합성 방법:
-M1-M2-R은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB이고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
반응식 1. S-링커 아데닌 유도체의 합성
반응식 2. 메틸렌-링커 아데닌 유도체의 합성
반응식 3. 피리딘 유도체(이 반응식에서 아미노 그룹으로서 R 및 X2의 정의는 상기에 기재된다)의 합성
일반적인 방법:
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 500 MHz 장치에서 기록되었다. 화학적 이동은 δ 값으로 ppm 다운필드(downfield)로 내부 표준으로서 TMS로부터 보고된다. 1H 데이타는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도(s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 광역, m = 다중선), 결합 상수(Hz), 통합. 13C 화학적 이동은 δ 값으로 ppm 다운필드로 내부 표준으로서 TMS로부터 보고된다. 고분해능 질량 스펙트럼은 워터스 LCT 프리미어(Waters LCT Premier) 시스템에서 기록되었다. 저분해능 질량 스펙트럼은 전기분무이온화 및 SQ 검출기를 갖는 워터스 액쿼티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance) LC에서 수득되었다. 고성능 액체 크로마토그래피 분석은 PDA, MicroMass ZQ, 및 ELSD 검출기, 및 역상 칼럼(Waters X-Bridge C18, 4.6 x 150mm, 5μm)을 갖는 워터스 오토퓨리피케이션(Waters Autopurification) 시스템에서 수행되었다.
N-(3-(6-아미노-8-(6-요오도-벤조[1,3]디옥솔-5-일설파닐)-푸린-9-일)-프로필)-메탄설폰아미드(WS34):
2-브로모에탄암모늄 브로마이드(2g, 9.8mmol)의 60mL의 CH2Cl2 중 용액에 트리에틸아민(3.4mL, 24.4mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 0℃에서 냉각하고, 메탄설폰산 클로라이드(0.83mL, 10.7mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반을 유지하고, 약 25℃의 온도로 가온하도록 하고, 약 16시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 응축하고, 감압하에 건조시켜 N-(2-브로모에틸)메탄설폰아미드를 추가 정제없이 제공하였다. N-(3-브로모프로필)메탄설폰아미드를 유사한 방법으로 제조하였다.
8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민(150mg, 0.36mmol)의 10mL의 무수 DMF 중 용액에 N-(3-브로모프로필)메탄설폰아미드(300mg, 1.4mmol) 및 Cs2CO3(190mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS34를 백색 고체로서 제공하였다(49mg, 25% 수율).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C14H18IN6O4S2에 대한 계산치 = 548.9876; 관측치 548.9858.
반응식 4. WS34 및 WS35의 합성
N-(2-(6-아미노-8-(6-요오도-벤조[1,3]디옥솔-5-일설파닐)-푸린-9-일)-에틸)-메탄설폰아미드(WS35):
8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.24mmol)의 5mL의 무수 DMF 중 용액에 N-(2-브로모에틸)메탄설폰아미드(150mg, 0.7mmol) 및 Cs2CO3(150mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS35를 백색 고체로서 제공하였다(35mg, 27% 수율).
반응식 5. WS36, WS37, 및 WS38의 합성
5-아미노-6-니트로-인단(S-2):
빙욕(ice bath)에서 냉각된 100mL의 디옥산 중 5-아미노인단(S-1; 10g, 75mmol)의 용액에 아세트산 무수물(15mL)을 적가하고, 약 25℃의 온도에서 2일 동안 교반을 유지하였다. 수득한 혼합물을 응축하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 100mL의 진한 H2SO4에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하였다. 15mL의 진한 H2SO4 중 KNO3을 적가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150g의 얼음에 붓고, 수득한 황색 침전을 여과하고, 냉수로 세척하여 S-2(7.1g, 43% 수율)를 제공하였다.
5-요오도-6-니트로-인단(S-3):
빙욕에 냉각된 아세트산 중 S-2(0.14g, 0.78mmol)의 용액에 NaNO2(65mg, 0.94mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. KI(0.39g, 2.45mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 25℃의 온도에서 20분 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 물(15mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발하여 건조시켜 잔류물을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 구배 0% 내지 50%)로 정제하여 S-3(0.12g, 65% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
5-아미노-6-요오도-인단(S-4):
이소프로판올(100mL) 및 포화 수성 NH4Cl 용액(20mL) 중 S-3(1.65g, 5.7mmol)의 용액에 철가루(1.1g)를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 구배 0% 내지 50%)로 정제하여 S-4(1.36g, 92% 수율)를 엷은 황색 고체로서 제공하였다.
8-((6-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-H-푸린-6-아민(S-5):
무수 DMF(4mL) 중 8-머캅토아데닌(64mg, 0.38mmol), S-4(100mg, 0.38mmol), CuI(14.7mg, 0.07mmol), 나트륨 t-부톡사이드(111mg, 1.15mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(24.9mg, 0.07mmol)의 혼합물을 와류(vortex)시키고, 190℃에서 마이크로파하에 1시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 S-5(54mg, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-H-푸린-6-아민(S-6):
빙욕에 냉각된 아세트산(5mL) 중 S-5(54mg, 0.18mmol)의 용액에 NaNO2(15mg, 0.22mmol), 이어서, KI(90mg, 0.54mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 물(10mL)로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 Na2S2O3로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 S-6(42mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
N-(3-(6-아미노-8-(6-요오도-인단-5-일설파닐)-푸린-9-일)-프로필)-메탄설폰아미드(WS36):
3mL의 무수 DMF 중 S-6(50mg, 0.12mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)메탄설폰아미드(200mg, 0.9mmol) 및 Cs2CO3(100mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS36을 백색 고체로서 제공하였다(30mg, 30% 수율).
N-(2-(6-아미노-8-(6-요오도-인단-5-일설파닐)-푸린-9-일)-에틸)-메탄설폰아미드(WS37):
3mL의 무수 DMF 중 S-6(50mg, 0.12mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)메탄설폰아미드(200mg, 0.99mmol) 및 Cs2CO3(100mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS37을 백색 고체로서 제공하였다(18mg, 28% 수율).
N-(3-(6-아미노-8-(6-에티닐-인단-5-일설파닐)-푸린-9-일)프로필)-메탄설폰아미드(WS38):
2mL의 DMF 중 WS36(10mg, 0.02mmol)의 용액에 CuI(0.7mg, 0.004mmol), PhCl2(Ph3)2(2.6mg, 0.004mmol), 에티닐트리메틸실란(8.6μL, 0.06mmol) 및 트리에틸아민(25μL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하고, 응축하고, 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체를 KOH(5mg)로 메탄올(1mL)에서 30분 동안 약 25℃의 온도에서 처리하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS38을 백색 고체로서 제공하였다(1.8mg, 22% 수율).
반응식 6. 디하이드로벤조푸란 중간체의 합성
6-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란 (S2-2):
아세트산(25mL) 및 TFA(2mL) 중 2,3-디하이드로벤조푸란-6-아민(S2-1; 0.74g, 5.5mmol)의 용액을 빙욕에서 5분 동안 냉각시켰다. NaNO2(0.454g, 6.6mmol)를 3개 분획으로 첨가하고, 이어서, KI(2.73g, 16.4mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, H2O(20mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 150mL)로 추출하고, 유기층을 Na2S2O3로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 응축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 90:10 내지 40:60)로 정제하여 S2-2(0.82g, 61% 수율)를 엷은-황색 고체로서 제공하였다.
8-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일티오)-9H-푸린-6-아민(S2-3):
DMF(2mL) 중 S2-2(50mg, 0.2mmol)의 용액에 8-머캅토아데닌(34mg, 0.2mmol), Cs2CO3(99.4mg, 0.3mmol) 및 PdCl2(dppf)(33mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 탈기하고, 80℃에서 아르곤 보호하에 48시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 100:0 내지 90:10)로 정제하여 S2-3(25mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
8-(5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일티오)-9H-푸린-6-아민(S2-4):
6mL의 아세토니트릴 중 S2-3(40mg, 0.14mmol)의 용액에 TFA(40μL) 및 NIS(63mg, 0.28mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 100:0 내지 90:10)로 정제하여 S2-4(48mg, 53% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다.
반응식 7. WS39 내지 WS44로부터의 화합물들의 합성
2-메틸-프로판-2-설핀산(2-브로모-에틸)-아미드:
2-브로모에탄암모늄 브로마이드(410mg, 2mmol)의 20mL의 CH2Cl2 중 용액에 트리에틸아민(3697μL, 5mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 0℃에서 냉각하였다. 2-메틸프로판-2-설핀산 클로라이트(0.73mL, 2.2mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반을 유지하고, 약 25℃의 온도로 가온하도록 하고, 약 16시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-프로판-2-설핀산(2-브로모-에틸)-아미드를 백색 고체로서 제공하였다(0.42g, 86% 수율).
2-메틸-프로판-2-설폰산(2-브로모-에틸)-아미드:
2-메틸-프로판-2-설핀산(2-브로모-에틸)-아미드(0.8g, 3.5mmol)의 용액에 mCPBA(77%, 0.95g, 4.2mmol)를 첨가하고, 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 정제하여 2-메틸-프로판-2-설폰산(2-브로모-에틸)-아미드를 백색 고체로서 제공하였다(0.4g, 46% 수율).
2-메틸-프로판-2-설핀산(2-(6-아미노-8-(6-요오도-벤조[1,3]디옥솔-5-일설파닐)-푸린-9-일)-에틸)-아미드(WS39):
8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.24mmol)의 3mL의 무수 DMF 중 용액에 2-메틸-프로판-2-설핀산(2-브로모-에틸)-아미드(90mg, 0.37mmol) 및 Cs2CO3(159mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS39를 엷은 황색 고체로서 제공하였다(70mg, 51% 수율).
2-메틸-프로판-2-설핀산 {2-[6-아미노-8-(6-요오도-인단-5-일설파닐)-푸린-9-일]-에틸}-아미드(WS40):
S-6(50mg, 0.12mmol)의 3mL의 무수 DMF 중 용액에 2-메틸-프로판-2-설핀산(2-브로모-에틸)-아미드(40mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(80mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS40을 엷은 황색 고체로서 제공하였다(35mg, 51% 수율).
N-(2-(6-아미노-8-((5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(WS41):
1mL의 무수 DMF 중 S2-4(10mg, 0.02mmol)의 용액에 2-메틸-프로판-2-설핀산(2-브로모-에틸)-아미드(27mg, 0.12mmol) 및 Cs2CO3(16mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS41 엷은 황색 고체로서 제공하였다(2.7mg, 20% 수율).
N-(2-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(WS42):
3mL의 무수 DMF 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민(30.4mg, 0.07mmol)의 용액에 2-메틸-프로판-2-설폰산(2-브로모-에틸)-아미드(90mg, 0.37mmol) 및 Cs2CO3(80mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS42를 엷은 황색 고체로서 제공하였다(17mg, 41% 수율).
N-(2-(6-아미노-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(WS43):
2mL의 무수 DMF 중 S2-4(25mg, 0.06mmol)의 용액에 2-메틸-프로판-2-설폰산(2-브로모-에틸)-아미드(90mg, 0.37mmol) 및 Cs2CO3(60mg, 0.18mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS43을 백색 분말로서 제공하였다(3.6mg, 10% 수율).
N-(2-(6-아미노-8-((5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(WS44):
2mL의 무수 DMF 중 S-6(20mg, 0.05mmol)의 용액에 2-메틸-프로판-2-설폰산(2-브로모-에틸)-아미드(90mg, 0.37mmol) 및 Cs2CO3(60mg, 0.18mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WS44를 백색 분말로서 제공하였다(11mg, 31% 수율).
반응식 8. S-링크된 디메틸아미노 유도체의 합성.
2-(3-(6-아미노-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온.
DMF(15mL) 중 F(0.720g, 2.18mmol), Cs2CO3(0.851g, 2.62mmol), 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온(2.05g, 7.64mmol)을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:AcOH, 15:1:0.5)로 정제하여 0.72g(63%)의 표제 화합물을 제공하였다.
9-(3-아미노프로필)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민.
CH2Cl2:MeOH(4mL:28mL) 중 2-(3-(6-아미노-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(0.72g, 1.38mmol), 하이드라진 하이드레이트(2.86g, 2.78mL, 20.75mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH-NH3(7N), 20:1)로 정제하여 430mg(80%)의 표제 화합물을 제공하였다.
N-(3-(6-아미노-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판카복스아미드(MRP-I-28).
9-(3-아미노프로필)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(60mg, 0.155mmol), 트리에틸아민(17mg, 24μL, 0.170mmol), 사이클로프로판 카보닐 클로라이드(16mg, 14μL, 0.155mmol)를 CH2Cl2(3mL) 중에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3(7N), 20:1)로 정제하여 MRP-I-28(66mg, 93%)을 제공하였다.
N-(3-(6-아미노-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피발아미드(MRP-I-29).
CH2Cl2(3mL) 중 9-(3-아미노프로필)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(60mg, 0.155mmol), 트리에틸아민(17mg, 24μL, 0.170mmol), 피발로일 클로라이드(19mg, 19μL, 0.155mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3(7N), 20:1)로 정제하여 MRP-I-29(65mg, 89%)를 제공하였다.
N-(3-(6-아미노-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판설폰아미드(MRP-I-31).
CH2Cl2(3mL) 중 9-(3-아미노프로필)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(61mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(18mg, 24μL, 0.174mmol), 사이클로프로판 설포닐 클로라이드(22mg, 17μL, 0.158mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3(7N), 20:1)로 정제하여 MRP-I-31(55mg, 71%)을 제공하였다.
반응식 9. S-링크된 아미드, 설폰아미드 또는 설핀아미드 유도체의 합성
N-(3-브로모프로필)피발아미드.
빙욕에서 냉각된 CH2Cl2(10mL) 중 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드(290mg, 1.3mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(470 uL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, 트리메틸아세틸 클로라이드(163 uL, 1.3mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-브로모프로필)피발아미드를 무색 오일로서 수득하였다(160mg, 55%).
기타 아미드, 설폰아미드 및 설핀아미드의 제조, 이어서, 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 및 상응하는 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 설피닐 클로라이드를 사용하는 상기한 동일한 절차.
N-(3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피발아미드(WS45).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(74mg, 0.18mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)피발아미드(80mg, 0.36mmol) 및 Cs2CO3(117mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS45를 백색 고체로서 수득하였다(18mg, 18%).
N-(3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)이소부티르아미드(WS46).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(50mg, 0.12mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)이소부티르아미드(50mg, 0.24mmol) 및 Cs2CO3(78mg, 0.24mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS46을 백색 고체로서 수득하였다(22mg, 34%).
N-(3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)프로판-2-설폰아미드(WS48).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(118mg, 0.28mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)프로판-2-설폰아미드(350mg, 1.4mmol) 및 Cs2CO3(188mg, 0.56mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS48을 백색 고체로서 수득하였다(33mg, 20%).
N-3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(WS49).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(118mg, 0.07mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50mg, 0.21mmol) 및 Cs2CO3(23mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS49를 백색 고체로서 수득하였다(14mg, 35%).
N-3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-메틸프로판-1-설폰아미드(WS50).
DMF(1.5mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(24mg, 0.06mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)-2-메틸프로판-1-설폰아미드(60mg, 0.24mmol) 및 Cs2CO3(38mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS50을 백색 고체로서 수득하였다(16mg, 46%).
N-3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판 카복스아미드(WS51).
DMF(1.5mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(30mg, 0.07mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필) 사이클로프로판카복스아미드(60mg, 0.28mmol) 및 Cs2CO3(48mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS51을 백색 고체로서 수득하였다(14mg, 35%).
N-3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(WS52).
DMF(1.5mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(37mg, 0.09mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(70mg, 0.27mmol) 및 Cs2CO3(59mg, 0.18mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS52를 백색 고체로서 수득하였다(9mg, 16%).
(S)-N-3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-하이드록시프로판아미드(WS55).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(71mg, 0.17mmol)의 용액에 (S)-1-(3-브로모프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(130mg, 0.51mmol) 및 Cs2CO3(112mg, 0.34mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS55를 백색 고체로서 수득하였다(13mg, 14%).
N-3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판설폰아미드(WS56).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(45mg, 0.11mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)사이클로프로판설폰아미드(120mg, 0.44mmol) 및 Cs2CO3(71mg, 0.22mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS56을 백색 고체로서 수득하였다(12mg, 19%).
1-((3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(WS57).
DMF(1.5mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(59mg, 0.14mmol)의 용액에 1-((3-브로모프로필)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(120mg, 0.48mmol) 및 Cs2CO3(93mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS57을 백색 고체로서 수득하였다(19mg, 22%).
N-(3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(WS58).
MeOH/THF/H2O(0.3mL/0.3mL/0.3mL) 중 WS57의 용액에 LiOH(5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 응축하고, Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS58을 백색 고체로서 수득하였다(10mg, 83%).
N-(3-(6-아미노-8-((5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판카복스아미드(WS61).
DMF(1.5mL) 중 8-((5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민(26mg, 0.06mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필) 사이클로프로판카복스아미드(39mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(41mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS61을 백색 고체로서 수득하였다(12mg, 35%).
N-(3-(6-아미노-8-((5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(WS62).
DMF(1.5mL) 중 8-((5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민(26mg, 0.06mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(49mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(41mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS62를 백색 고체로서 수득하였다(11mg, 30%).
N-(3-(6-아미노-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(WS63).
DMF(1.5mL) 중 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민(13mg, 0.03mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(23mg, 0.1mmol) 및 Cs2CO3(21mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS63을 백색 고체로서 수득하였다(5mg, 27%).
N-(3-(6-아미노-8-((2-요오도-5-메톡시페닐)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피발아미드(WS64).
DMF(3mL) 중 8-((2-요오도-5-메톡시페닐)티오)-9H-푸린-6-아민(200mg, 0.5mmol)의 용액에 N-(3-브로모프로필)피발아미드(445mg, 2mmol) 및 Cs2CO3(326mg, 1mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS64를 백색 고체로서 수득하였다(53mg, 20%).
반응식 10. S-링크된 역(reversed) 설폰아미드 유도체의 합성
2-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)-N-(3급-부틸)에탄설폰아미드(WS47).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(56mg, 0.13mmol)의 용액에 N-t-부틸-2-클로로에탄설폰아미드(50mg, 0.25mmol) 및 Cs2CO3(88mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS47을 백색 고체로서 수득하였다(10mg, 13%).
3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)-N-(3급-부틸)프로판-1-설폰아미드(WS53).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(56mg, 0.13mmol)의 용액에 N-t-부틸-3-클로로-N-프로판-1-설폰아미드(144mg, 0.65mmol) 및 Cs2CO3(88mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS53을 백색 고체로서 수득하였다(18mg, 22%).
3-(6-아미노-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)-N-이소프로필프로판-1-설폰아미드(WS54).
DMF(2mL) 중 8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오-9H-푸린-6-아민(39mg, 0.09mmol)의 용액에 3-클로로-N-이소프로필프로판-1-설폰아미드(100mg, 0.45mmol) 및 Cs2CO3(62mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 응축하고, 잔류물을 Prep TLC(CH2Cl2:NH3-MeOH(7N), 20:1)로 정제하여 WS54를 백색 고체로서 수득하였다(14mg, 26%).
반응식 11. 메틸렌-링크된 아미드, 설폰아미드 및 설핀아미드 유도체의 합성
t-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트. 빙욕에서 냉각된 CH2Cl2(100mL) 중 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드(10g, 45.7mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(15.9mL, 113mmol)을 첨가하였다. 디-t-부틸-디카보네이트(10g, 45.7mmol)를 서서히 수회 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트(9.8g, 90%)를 수득하였다.
9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민(WS65).
DMF(50mL) 중 2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민(3.3g, 8mmol)의 용액에 t-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트(9.6g, 40mmol) 및 Cs2CO3(5.26g, 16mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 (3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)카바메이트를 백색 고체로서 수득하였다(3.1g, 66%). TFA/CH2Cl2(10mL/2mL)의 혼합물 중 t-부틸 (3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)카바메이트(1.9g, 3.3mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민을 황색 고체로서 수득하였다(1.4g, 89%).
N-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(WS60).
DCM(3mL) 중 9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민(80mg, 0.17mmol)의 용액에 t-부틸설피닐 클로라이드(28 uL, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(30 uL, 0.25mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS60을 백색 고체로서 수득하였다(45mg, 46%).
N-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)피발아미드(WS66).
DMF(3mL) 중 WS65(100mg, 0.21mmol)의 용액에 트리메틸아세틸 클로라이드(40μL, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(90μL, 0.96mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS66을 백색 고체로서 수득하였다(80mg, 68%).
N-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판카복스아미드(WS71).
DMF(3mL) 중 9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.21mmol)의 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(29μL, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(90μL, 0.96mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS71을 백색 고체로서 수득하였다(75mg, 65%).
N-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판설폰아미드(WS72).
DMF(3mL) 중 9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.21mmol)의 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드(89mg, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(90 uL, 0.96mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS72를 백색 고체로서 수득하였다(82mg, 67%).
반응식 12. S-링크된 아세틸렌 유도체의 합성.
N-(3-(6-아미노-8-((6-에티닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판카복스아미드(WS68).
DMF(3mL) 중 WS51(150mg, 0.28mmol)의 용액에 트리메틸실라닐아세틸렌(116μL, 0.84mmol), PdCl2(PPh3)2(20mg, 0.03mmol), CuI(5mg, 0.03mmol) 및 트리에틸아민(389 uL, 2.8mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 응축하고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 응축하고, 수득한 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)에 용해시켰다. 수득한 혼합물에 KOH(20mg)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS68을 백색 고체로서 수득하였다(42mg, 35%).
N-(3-(6-아미노-8-((6-에티닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피발아미드(WS69).
DMF(3mL) 중 WS45(150mg, 0.27mmol)의 용액에 트리메틸실라닐아세틸렌(113μL, 0.81mmol), PdCl2(PPh3)2(19mg, 0.03mmol), CuI(5mg, 0.03mmol) 및 트리에틸아민(377 uL, 2.7mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 응축하고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 응축하고, 수득한 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)에 용해시켰다. 수득한 혼합물에 KOH(20mg)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS69를 백색 고체로서 수득하였다(53mg, 43%).
N-(3-(6-아미노-8-((6-에티닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)사이클로프로판설폰아미드(WS70).
DMF(3mL) 중 WS56(100mg, 0.17mmol)의 용액에 트리메틸실라닐아세틸렌(72μL, 0.61mmol), PdCl2(PPh3)2(12mg, 0.02mmol), CuI(3mg, 0.02mmol) 및 트리에틸아민(243μL, 1.7mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 응축하고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)에 용해시켰다. 수득한 혼합물에 KOH(20mg)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 응축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 WS70을 백색 고체로서 수득하였다(43mg, 52%).
반응식 13. DZ5-49-N9의 합성.
6-(6-아미노-8-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-9-일)헥산아미드[DZ5-49-N9]. 8-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(S13-1)의 50mg(0.121mmol)을 DMF(2mL)에 용해시켰다. 47mg(0.145mmol)의 Cs2CO3 및 117.4mg(0.605mmol)의 6-브로모헥산아미드(S13-2)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1)로 정제하여 12.7mg(20%)의 DZ5-49-N9를 수득하였다.
Hsp90 결합 검정:
결합 연구에 대하여, 형광 분극(FP) 검정을 문헌[참조: Du et al. (2007) "High-throughput screening fluorescence polarization assay for tumor-specific Hsp90" J. Biomol. Screen 12:915-924]에 이미 보고된 바와 같이 유사하게 수행하였다. 간단하게, FP 측정을 애널리스트(Analyst) GT 장치(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 수행하였다. 측정치를 블랙 96-웰 마이크로티터 플레이트(Corning # 3650)에서 수집하는데, 여기서, 여기 및 방출 둘 다는 웰의 상부로부터 발생한다. 10μM cy3B-GM의 스톡을 DMSO 중에서 제조하고, HFB 완충액(20mM Hepes (K), pH 7.3, 50mM KCl, 2mM DTT, 5mM MgCl2, 20mM Na2MoO4, 및 0.1mg/mL BGG를 갖는 0.01% NP40)로 희석하였다. 시험 화합물들을 DMSO에 용해시켜 여러 개의 농도로, 6nM cy3B-GM과 형질전환 마우스 뇌 용해물(lysate)(6μg JNPL3 용해물) 둘 다를 또는 사람 암 세포 용해물(3μg SKBr3 용해물)을 100μL의 최종 용적으로 함유하는 HFB 검정 완충액에, 첨가하였다. 약물들을 3개의 웰에 첨가하였다. 유리 cy3B-GM(6nM cy3B-GM), 결합된 cy3B-GM(6nM cy3B-GM + 용해물, 상기 지시된 바와 같음) 및 단지 웰을 포함하는 완충액(배경)을 대조군으로서 각 플레이트에 포함시켰다. 플레이트를 진탕기에서 4℃에서 항온배양하고, 분극 값을 24시에 측정하였다. 억제율(%)을 다음과 같이 계산하였고, 경쟁자 농도의 값에 대해 플롯팅하였다:
(% 대조군) = 100 - ((mPc - mPf)/(mPb - mPf)) x 100
여기서, mPc는 화합물 웰로부터의 기록된 mP이고, mPf는 단지 cy3B-GM을 포함하는 웰로부터의 기록된 평균 mP이고, mPb는 cy3B-GM 및 용해물을 둘 다 포함하는 웰로부터의 기록된 평균 mP이다.
결합된 cy3B-GM의 50%를 치환하는 억제제 농도를 Prism 4.0(GraphPad Software)에서 수행한 비선형 회귀분석을 사용하는 데이타를 피팅하여 수득하였다.
hERG 형광 분극 검정:
제조자의 프로토콜에 따라, hERG 검정을 프리딕터(Predictor) hERG 형광 분극 검정 키트(카탈로그 번호 PV5365; 제조원: Invitrogen)를 사용하여 수행하였다. 간단하게, FP 측정을 애널리스트 GT 장치(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 수행하였다. 측정치를 블랙 384-웰 플레이트(Corning # 3677)에서 수집하는데, 여기서, 여기 및 방출 둘 다는 웰의 상부로부터 발생한다. 시험 화합물들을 DMSO에 용해시켜 여러 개의 농도로, 4nM 프리딕터 hERG 트레이서와 10uL의 프리딕터 hERG 멤브레인을 20uL의 최종 농도로 포함하는 프리딕터 hERG FP 검정 완충액에, 첨가하였다. 약물들을 3개의 웰에 첨가하였다. 포지티브 대조군으로서 E-4031을 각 플레이트에 포함시켰다. 이어서, 플레이트를 진탕기에 실온에서 유지시키고, 분극 값을 4시간 후에 측정하였다. 50%의 적색이 된 트레이서(tracer red gets)로 대체한 억제 농도는 Prism 5.0(GraphPad Software)에서 수행한 비선형 회귀분석을 사용하는 데이타를 피팅하여 수득하였다.
표 12는 Hsp90 결합 검정 및 hERG 형광 분극 검정에서 다양한 대표적인 화합물의 이의 활성에 대한 시험 결과를 나타낸다. 이들 시험 결과를 해석하면, Hsp90에 대한 결합이 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료에서의 활성을 위해 바람직함을 인지할 수 있다. 반면에, hERG에 대한 결합이 바람직하지 않은 심장 부작용을 야기할 수 있기 때문에 일반적으로 hERG에 대한 결합은 바람직하지 않다. 따라서, Hsp90에 대한 결합에 대해서는 낮은 값 및 hERG에 대한 결합에 대해서는 높은 값을 갖는 것이 바람직하고, 두 측정치의 단위가 다르다는 것을 유의해야 한다.
비교를 위해, 다음 구조를 갖는 화합물인 PU-H71에 대한 값들이 20nM의 Hsp90 결합 값 및 1μM의 hERG 검정 결과를 갖는다는 것을 주지한다:
시험된 본 발명의 다수의 화합물이, PU-H71보다 100배 이상 더 큰 hERG 값을 갖고, 이에 따라, 보다 낮은 독성/부작용 문제를 가질 것이 예상된다.
본 발명은 본 발명의 수개의 측면을 설명하기 위해 의도된 실시예들에 기재된 특정한 양태들에 의해 한정되지 않고, 기능적으로 동등한 임의의 양태들은 본 발명의 범위 내에 있다. 사실상, 본 발명에 기재되고 나타낸 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도된다. 다수의 참조문헌이 인용되고, 이의 전체 내용이 다목적으로 인용에 의해 본원에 포함된다.
Claims (47)
- 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 IA
화학식 IB
상기 화학식 IA 및 IB에서,
(a) 각각의 Z1, Z2 및 Z3은 N이고;
(b) Y는 S이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는 각각 O, O, CH2 및 CH2이고;
(d) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(e) X2 및 R은 하기로부터 선택된다:
(i) 상기 화학식 IA에서:
a) X2는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나(interrupted), 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나(terminated), 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
b) X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
c) X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
d) X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
e) X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -NRASO2- 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -NRASO2- 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재 및 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
f) X2는 할로겐, C2-C10 알키닐, 또는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, RA는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, RB는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
(ii) 상기 화학식 IB에서:
g) X2는 할로겐, C2-C10 알키닐, 또는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, 또는 -SO2N(RA)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB 또는 -NRAS(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, 또는 -SO2N(RA)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB 또는 -NRAS(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
h) X2는 할로겐, C2-C10 알키닐, 또는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
i) X2는 할로겐, C2-C10 알키닐, 또는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, RB는 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
여기서, 치환되는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 -OH 및 -NH2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 1
- 제1항에 있어서, 화학식 6의 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 6
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 IA에서:
(i) b) X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹이 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
(i) c) X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹이 하나 이상의 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
여기서, 치환되는 그룹은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물. - 제4항에 있어서, R은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB,또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, X2는 요오드이고, R은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, RA는 수소이고, RB는 3급-부틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 IA에서:
(i) d) X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
(i) e) X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -NRASO2- 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -NRASO2- 또는 -C(O)N(RA)- 그룹에 의해 개재 및 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
여기서, 치환되는 그룹은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 IA에서,
(i) f) X2는 할로겐, C2-C10 알키닐, 또는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, RA는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, RB는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 치환되는 그룹은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물. - 제8항에 있어서, X2는 할로겐이고, R은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, RA는 수소이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
- 제9항에 있어서, X2는 요오드이고, R은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서 RA는 수소이고, RB는 3급-부틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
- 제8항에 있어서, X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서 RA는 수소이고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
- 제11항에 있어서, X2는 에티닐이고, R은 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서 RA는 수소이고, RB는 3급-부틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 사이클로프로판 카복실산 3-프로필-아미드, N-3-프로필 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-프로필-2-메틸-프로판-2-설핀아미드, t-부탄설폰산 3-프로필아미드, 또는 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X4는 H 또는 F인, 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, X2는 C2-C10 알키닐 또는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
- 제17항에 있어서, X2는 에티닐 또는 디메틸아미노인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X2는 할로겐인, 화합물.
- 제19항에 있어서, X2는 I인, 화합물.
- 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 IA
화학식 IB
상기 화학식 IA 및 IB에서,
(a) 각각의 Z1, Z2 및 Z3은 N이고;
(b) Y는 CH2이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는 각각 O, O, CH2 및 CH2이고;
(d) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(e) X2 및 R은 하기로부터 선택된다:
(i) 상기 화학식 IA에서,
a) X2는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
b) X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
c) X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -SO2NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, RA는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, RB는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
d) X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
e) X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
(ii) 상기 화학식 IB에서,
a) X2는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
b) X2는 할로겐 또는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
c) X2는 할로겐 또는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
여기서, 치환되는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 -OH 및 -NH2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. - 제21항에 있어서, 하기 화학식의 화합물인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 삭제
- 제21항에 있어서, X2는 에티닐, I 또는 디메틸아미노인, 화합물.
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 IA에서, X2는 NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 치환되는 그룹은 제21항에 정의된 바와 같은, 화합물.
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 IA에서:
X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -SO2NRARB 또는 -C(O)NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, 각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
여기서 치환되는 그룹은 제21항에 정의된 바와 같은, 화합물. - 제21항에 있어서, 상기 화학식 IA에서:
X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재되거나, 또는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되거나, 또는 하나 이상의 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)- 그룹에 의해 개재 및 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고; 또는
X2는 할로겐이고, R은 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 R 그룹은 -SO2NRARB 그룹에 의해 말단화되고, 여기서, RA는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고, RB는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 헤테로알킬, 및 C1-C8헤테로사이클로C1-C10알킬로부터 선택되고;
여기서 치환되는 그룹은 제21항에 정의된 바와 같은, 화합물. - 제27항에 있어서, R은 -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
- 제28항에 있어서, X2는 요오드이고, R은 -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, RA는 수소이고, RB는 3급-부틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
- 제29항에 있어서, 하기 화학식의 화합물인, 화합물.
.
- 제26항에 있어서, X2는 C2-C10 알키닐이고, R은 -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
- 제31항에 있어서, X2는 에티닐이고, R은 -NRAS(O)RB, -NRASO2RB, 또는 -NRAC(O)RB 그룹에 의해 말단화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, 여기서, RA는 수소이고, RB는 3급-부틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
- 제32항에 있어서, 하기 화학식의 화합물인, 화합물.
.
- 하기 화학식의 화합물.
- 삭제
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- 하기 화학식의 화합물인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항, 제17항 내지 제22항, 제24항 내지 제34항 및 제45항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항, 제17항 내지 제22항, 제24항 내지 제34항 및 제45항 중 어느 한 항의 화합물의 Hsp90 기능 억제 양을 포함하는, Hsp90의 억제에 의해 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
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| CA3068274A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Samus Therapeutics, Inc. | Epichaperome inhibitor therapy for traumatic brain injury and sequelae thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007134298A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Myriad Genetics, Inc. | Therapeutic compounds and their use in cancer |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6670348B1 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for destruction of selected proteins |
| WO2000061578A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for degradation and/or inhibition of her-family tyrosine kinases |
| AU2877102A (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
| US7067507B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-06-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease |
| WO2003037860A2 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having hsp90-inhibiting activity |
| WO2003041643A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Hsp90-inhibiting zearalanol compounds and methods of producing and using same |
| US7473699B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-01-06 | Astrazeneca Ab | 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents |
| CA2522700A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Cytovia, Inc. | Methods of treating diseases responsive to induction of apoptosis and screening assays |
| WO2005028434A2 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors |
| US9403828B2 (en) | 2005-02-01 | 2016-08-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small-molecule Hsp90 inhibitors |
| US7834181B2 (en) | 2005-02-01 | 2010-11-16 | Slaon-Kettering Institute For Cancer Research | Small-molecule Hsp90 inhibitors |
| EP1962863A4 (en) * | 2005-12-22 | 2010-11-24 | Conforma Therapeutics Corp | ORALLY ACTIVE PURINE INHIBITORS OF THERMAL SHOCK PROTEIN 90 |
| JP5599610B2 (ja) | 2006-06-30 | 2014-10-01 | スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ | Ｈｓｐ９０の阻害による神経変性疾患の処置 |
| EP2061772A4 (en) | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
| FR2906824B1 (fr) | 2006-10-09 | 2008-12-26 | Roger Mondelin Sas Soc Par Act | Dispositif support de butees pour la pose de plaques de platre de largeur variable avec des appareils de levage et de manutention desdites plaques |
| CL2007002994A1 (es) * | 2006-10-19 | 2008-02-08 | Wyeth Corp | Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros. |
| GB0622084D0 (en) * | 2006-11-06 | 2006-12-13 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of HSP90 |
| US20080234297A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Changgeng Qian | HSP90 Inhibitors Containing a Zinc Binding Moiety |
| RS52978B (en) * | 2007-03-20 | 2014-02-28 | Curis, Inc. | FUSIONED AMINO PIRIDIN AS HSP90 INHIBITORS |
| WO2009007399A1 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Crystax Pharmaceuticals, S.L. | New compounds as hsp90 inhibitors |
| WO2009042646A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Curis, Inc. | Anti-proliferative agents |
| CN101909440A (zh) * | 2007-11-14 | 2010-12-08 | 瑞科西有限公司 | 治疗用化合物及其在治疗疾病和障碍中的用途 |
| CA2786715C (en) | 2009-01-16 | 2019-05-21 | Curis, Inc. | Fused amino pyridines for the treatment of brain tumors |
| ES2589403T3 (es) | 2009-10-07 | 2016-11-14 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90 |
| AU2012240077C1 (en) | 2011-04-05 | 2017-08-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Hsp90 inhibitors |
| CA2832099C (en) | 2011-04-05 | 2019-07-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Hsp90 inhibitors |
| AU2014306417C1 (en) | 2013-08-16 | 2019-07-25 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Selective Grp94 inhibitors and uses thereof |
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