CN103582642A - Hsp90抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(IA)和(IB)化合物，和其医药学上可接受的盐，其中Z1、Z2、Z3、Xa、Xb、Xc、Xd、Y、X2和X4如本文中所定义，包含有效量的式(IA)和／或(IB)化合物的组合物，以及治疗或预防病况(例如过表达Her激酶的癌症)的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(IA)或(IB)化合物。本发明另外涉及X2是用于引入放射性标记原子(例如124I或131I)的离去基团的式(IA)和(IB)化合物，并且涉及使用所述化合物制备尤其用于成像的放射性标记化合物的方法。

Description

HSP90抑制剂
相关申请案交叉参考
本申请案主张2011年4月5日提出申请的美国临时申请案第61/472,061号的权益和优先权，所述申请案的内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请案涉及抑制热激蛋白90(Hsp90)的化合物。
背景技术
Hsp90蛋白质家族在哺乳动物细胞中具有四个经识别的成员：Hsp90α和Hsp90β、Grp94和Trap-1。Hsp90α和Hsp90β与诸多其它蛋白质结合存在于胞质溶胶和细胞核中。呈多种形式的Hsp90是最丰富的细胞伴侣蛋白，且已在实验系统中显示为变性的或“解折叠的”蛋白质的ATP依赖性再折叠所需要。因此，已提出其作为对抗应激的细胞防御的一部分。当细胞暴露于热或其它环境应激时，催化解折叠的蛋白质再折叠或降解的路径阻止解折叠的蛋白质聚集。此过程依赖于解折叠的蛋白质以有序方式与多种伴侣蛋白(Hsp60、Hsp90、Hsp70和p23)的结合，从而形成“再折叠体(refoldosome)”且最终从再折叠蛋白质ATP依赖性地释放伴侣蛋白。
Hsp90还可在保持突变蛋白的稳定性和功能中起作用。突变p53和v-src的表达似乎比其野生型对应物的表达的需要程度更高。已表明，这是由Hsp90介导的对导致蛋白质解折叠的突变表型的抑制所致。
Hsp90还为若干种与细胞对细胞外因素的生长反应有关的重要蛋白质的构象成熟所需要。这些包括类固醇受体以及某些激酶(即，Raf丝氨酸激酶、v-src和Her2)。Hsp90影响这些蛋白质的机制尚未完全了解，但似乎与其在蛋白质再折叠中的作用类似。在孕酮受体的情况下，已显示，Hsp90与受体的结合和从受体的释放以循环方式与其它伴侣蛋白和亲免素的释放一致发生且为类固醇与受体的高亲和力结合所需要。因此，Hsp90甚至可在不存在应激下作为信号传导路径的生理学调节剂。
已显示Hsp90在多种肿瘤类型中过表达且随致癌性转化而变化。尚未知其是否在保持转化中起必需作用，但其在此方面具有至少三种功能。癌细胞在低氧、低pH和低营养物浓度的环境中生长。它们还快速地适应辐射和细胞毒性化学治疗剂或经选择变得对辐射和细胞毒性化学治疗剂具有抗性。因此，Hsp90在保持蛋白质在应激下的稳定性中的通常作用对于细胞在这些条件下的存活性可为必需的。第二，癌细胞含有突变的致癌蛋白质。这些中的一些是为经转化表型所需要的功能获得型(gain-of-function)突变。Hsp90可为这些蛋白质的折叠的功能活性构象的保持所需要。第三，由类固醇受体、Raf和其它Hsp90靶标介导的信号传导路径的激活对于许多肿瘤的生长和存活是必需的，因此所述肿瘤很可能也需要功能Hsp90。
Hsp90已经识别为治疗剂的可行靶标。Hsp90家族成员在其N端区中具有独特的袋，所述袋对Hsp90来说具有特异性且在从细菌到哺乳动物在内的所有Hsp90中保守，但其不存在于其它分子伴侣蛋白中。此袋的内源性配体未知，但其以低亲和力结合ATP和ADP且具有弱ATP酶活性。已显示，安沙霉素(ansamycin)抗生素格尔德霉素(geldanamycin)(GM)和除莠霉素(herbimycin)(HA)结合此保守袋，且已显示此结合亲和性针对Hsp90家族的所有成员。国际专利公开案第WO98／51702号揭示安沙霉素抗生素的用途，其偶合到靶标部分以提供安沙霉素的靶向递送，从而导致靶标细胞中的蛋白质降解和靶标细胞死亡。国际专利公开案第WO00／61578号涉及具有两个与伴侣蛋白Hsp90相互作用的部分的双功能分子，尤其包括安沙霉素抗生素的同二聚体和异二聚体。这些双功能分子用以促进HER家族酪氨酸激酶的降解和／或抑制且有效地治疗过表达Her激酶的癌症。
结合与ATP和安沙霉素抗生素相同的Hsp90结合袋的实例性小分子治疗剂揭示于PCT公开案第WO02/36075号、第WO2006/084030号、第WO2009/042646号、第WO2009/065035号和第WO2011/044394号；美国专利第7,834,181号；和美国专利公开案第2005/0113339号、第2005/0004026号、第2005/0049263号、第2005/0256183号、第2005/0119292号、第2005/0113340号、第2005/0107343号、第2008/0096903号、第2008/0234297号、第2008/0234314号、第2008/0253865号和第2009/0298857号中，所有案件均以引用的方式并入本文中。
具体来说，结合相同的Hsp90结合袋的某些小分子治疗剂可由以下一般结构式描述，其中Z1、Z2和Z3选自CH和N，且变量取代基选自诸多选项：
Figure BDA0000429009750000031
尽管这些化合物可作为Hsp90的抑制剂，但其活性水平变化极大，据报道，所测量的EC50和IC50值大概在微摩尔到毫微摩尔的范围内。
发明内容
在本发明的一个方面中，描述抑制Hsp90的新颖化合物。
本文中揭示式(IA)或(IB)化合物：
Figure BDA0000429009750000032
或其医药上可接受的盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；
(b)Y是CH2、O或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自经选择以满足化合价的CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，其中键结到X基团的各键是单键或双键；
(d)X2是卤素、芳基、炔基或氨基；
(e)X4是氢或卤素；且
(f)R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有1、2或3个选自以下的基团：-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-和-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
附图说明
具体实施方式
本发明包括以下各项：
(1)式(IA)或(IB)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；
(b)Y是CH2、O或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自经选择以满足化合价的CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，其中键结到X基团的各键是单键或双键；
(d)X2是卤素、芳基、炔基或氨基；
(e)X4是氢或卤素；且
(f)R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
(2)如上文(1)中的化合物，其为式(1)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Y是CH2或S。
(3)如上文(1)中的化合物，其为式(2)化合物：
Figure BDA0000429009750000052
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的一者是O且另一者是CH2；且
Y是CH2或S。
(4)如上文(1)中的化合物，其为式(3)化合物：
Figure BDA0000429009750000053
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的一者是C(=O)且另一者是CH2；且
Y是CH2或S。
(5)如上文(1)中的化合物，其为式(4)化合物：
Figure BDA0000429009750000061
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa-Xc-Xb是CH2-CH2-CH2、CH=CH-CH2或CH2-CH=CH；且
Y是CH2或S。
(6)如上文(1)中的化合物，其为式(5)化合物：
Figure BDA0000429009750000062
或其医药上可接受的盐，其中Xa和Xb中的至少一者是CHF或CF2且另一者是CHF、CF2或CH2。
(7)如上文(1)中的化合物，其为式(6)化合物：
Figure BDA0000429009750000063
或其医药上可接受的盐。
(8)如上文(1)中的化合物，其中Z1是CH，或Z2是CH，或Z3是CH。
(9)如上文(1)中的化合物，其中Z1和Z2各自为CH，或Z1和Z3各自为CH，或Z2和Z3各自为CH。
(10)如上文(1)中的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自为CH。
(11)如上文(1)到(10)中的化合物，其中R间杂有一个或一个以上-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团。
(12)如上文(1)到(11)中的化合物，其中R以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端。
(13)如上文(1)到(12)中任一项中的化合物，其中R是2-乙烷磺酸异丙基酰胺、2-乙烷磺酸乙基酰胺、2-乙烷磺酸甲基酰胺、2-乙烷磺酸酰胺、2-乙烷磺酸叔丁基酰胺、2-乙烷磺酸异丁基酰胺、2-乙烷磺酸环丙基酰胺、异丙烷磺酸2-乙基酰胺、乙烷磺酸2-乙基酰胺、N-2乙基甲烷磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺、环丙烷磺酸2-乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺、3-丙烷-1-磺酸酰胺、3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺、丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、乙烷磺酸3-丙基酰胺、N-3-丙基甲烷磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺、环丙烷磺酸3-丙基酰胺、3-N-异丙基丙酰胺、3-N-乙基丙酰胺、3-N-甲基丙酰胺、3-丙酰胺、3-N-叔丁基丙酰胺、3-N-异丁基丙酰胺、3-N-环丙基丙酰胺、N-2-乙基异丁酰胺、N-2-乙基丙酰胺、N-2-乙基乙酰胺、N-2-乙基甲酰胺、N-2-乙基2，2-二甲基-丙酰胺、N-2-乙基3-甲基丁酰胺或环丙烷甲酸2-乙基-酰胺。
(14)如上文(1)到(12)中任一项中的化合物，其中R是环丙烷甲酸3-丙基-酰胺、N-3-丙基2，2-二甲基-丙酰胺、N-丙基-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺、叔丁烷磺酸3-丙基酰胺或环丙烷磺酸3-丙基酰胺。
(15)如上文(1)到(14)中任一项中的化合物，其中X4是H或F。
(16)如上文(1)到(15)中任一项中的化合物，其中Y是S。
(17)如上文(1)到(15)中任一项中的化合物，其中Y是CH2。
(18)如上文(1)到(17)中任一项中的化合物，其中X2是任选地经取代的杂芳基。
(19)如上文(1)到(18)中任一项中的化合物，其中X2是呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基或5-甲基噁唑-2-基。
(20)如上文(1)到(17)中任一项中的化合物，其中X2是炔基。
(21)如上文(1)到(17)或(20)中任一项中的化合物，其中X2是乙炔基。
(22)如上文(1)到(17)中任一项中的化合物，其中X2是卤基。
(23)如上文(1)到(17)或(22)中任一项中的化合物，其中X2是I。
(24)如上文(1)到(17)中任一项中的化合物，其中X2是氨基。
(25)如上文(1)到(17)或(24)中任一项中的化合物，其中X2是二甲基氨基。
(26)如上文(1)到(11)或(13)到(25)中任一项中的化合物，其中Z1是N，或Z2是N，或Z3是N。
(27)如上文(1)到(10)或(13)到(25)中任一项中的化合物，其中Z1和Z2各自为N，或Z1和Z3各自为N，或Z2和Z3各自为N。
(28)一种医药组合物，其包含如上文(1)到(27)中任一项中的化合物和医药上可接受的载剂。
(29)一种治疗或预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的如上文(1)到(27)中任一项中的化合物。
(30)一种如上文(1)到(27)中任一项中的化合物的用途，其用于调配用以治疗或预防癌症或神经变性病症的医药组合物。
(31)一种抑制Hsp90的方法，其包含使Hsp90与Hsp90功能抑制量的如上文(1)到(27)中任一项中的化合物接触。
(32)一种如上文(1)到(27)中任一项中的化合物的用途，其用于调配用以抑制Hsp90的医药组合物。
(34)一种式(IA)或(IB)化合物，
Figure BDA0000429009750000081
或其盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；
(b)Y是CH2、O或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自经选择以满足化合价的CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，其中键结到X基团的各键是单键或双键；
(d)X2是用于向结构中引入放射性标记原子的离去基团；
(e)X4是氢或卤素；且
(f)R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有一个或一个以上-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
(35)如上文(34)中的化合物或其盐，其中X2是三烷基锡或-Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3。
(36)一种如上文(34)或(35)中的化合物或其盐的用途，其用作用于形成放射性标记化合物的前体。
A.式(IA)和(IB)化合物
如上文所述，本发明涵盖式(IA)和(IB)化合物：
Figure BDA0000429009750000091
或其医药上可接受的盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；
(b)Y是CH2、O或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自经选择以满足化合价的CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，其中键结到X基团的各键是单键或双键；
(d)X2是卤素、芳基、炔基或氨基；
(e)X4是氢或卤素；且
(f)R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-和-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
在某些实施例中，可存在1、2或3个可相同或不同的间杂和／或封端基团。通常，这些化合物中的R基团可描述为磺酰胺基团、亚磺酰胺基团或酰胺基团。
在某些实施例中，具体的R基团包括但不限于：2-乙烷磺酸异丙基酰胺、2-乙烷磺酸乙基酰胺、2-乙烷磺酸甲基酰胺、2-乙烷磺酸酰胺、2-乙烷磺酸叔丁基酰胺、2-乙烷磺酸异丁基酰胺、2-乙烷磺酸环丙基酰胺、异丙烷磺酸2-乙基酰胺、乙烷磺酸2-乙基酰胺、N-2乙基甲烷磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺、环丙烷磺酸2-乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺、3-丙烷-1-磺酸酰胺、3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺、丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、乙烷磺酸3-丙基酰胺、N-3-丙基甲烷磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺、环丙烷磺酸3-丙基酰胺、3-N-异丙基丙酰胺、3-N-乙基丙酰胺、3-N-甲基丙酰胺、3-丙酰胺、3-N-叔丁基丙酰胺、3-N-异丁基丙酰胺、3-N-环丙基丙酰胺、N-2-乙基异丁酰胺、N-2-乙基丙酰胺、N-2-乙基乙酰胺、N-2-乙基甲酰胺、N-2-乙基2,2-二甲基-丙酰胺、N-2-乙基3-甲基丁酰胺和环丙烷甲酸2-乙基-酰胺。
在某些实施例中，具体的R基团包括但不限于：环丙烷甲酸3-丙基-酰胺、N-3-丙基2,2-二甲基-丙酰胺、N-丙基-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺、叔丁烷磺酸3-丙基酰胺和环丙烷磺酸3-丙基酰胺。
在另一实施例中，Z1是CH。在另一实施例中，Z2是CH。在另一实施例中，Z3是CH。在另一实施例中，Z1是N。在另一实施例中，Z2是N。在另一实施例中，Z3是N。
在另一实施例中，Z1和Z2各自为CH。在另一实施例中，Z1和Z3各自为CH。在另一实施例中，Z2和Z3各自为CH。在另一实施例中，Z1和Z2各自为N。在另一实施例中，Z1和Z3各自为N。在另一实施例中，Z2和Z3各自为N。
在另一实施例中，Z1和Z2各自为CH且Z3是N。在另一实施例中，Z1和Z3各自为CH且Z2是N。在另一实施例中，Z2和Z3各自为CH且Z1是N。在另一实施例中，Z1和Z2各自为N且Z3是CH。在另一实施例中，Z1和Z3各自为N且Z2是CH。在另一实施例中，Z2和Z3各自为N且Z1是CH。在另一实施例中，Z1、Z2和Z3各自为CH。在另一实施例中，Z1、Z2和Z3各自为N。
在下文式(1)到(6)中所给出的结构中，提供Z1、Z2和Z3各自为N的实施例。这些实施例打算为实例性的，且并不打算排除上文Z1、Z2和Z3中的一者、两者或三者是CH的实施例，其中在式(IA)和(IB)范围内的相同取代基或其它取代基组合如上文所给出。具体来说，Z2或Z3各自为CH的实施例视为在本发明的范围内。
B.定义
如结合本发明所使用，本文中所用的术语具有以下含义：
除非另外特别说明，否则术语“烷基”和“经取代烷基”可互换，且是指经取代和未经取代的C1-C10直链饱和脂肪族烃基，即，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团，以及经取代和未经取代的C3-C10具支链饱和脂肪族烃基，即，具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团。例如，“烷基”包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基、丁基(Bu)、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。在一个实施例中，烷基是C1-C6烷基，即，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。烷基可经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代。经取代C1-C6烷基的例示性实例包括-CH2OH、-CF2OH、-CH2C(CH3)2C(O)OCH3、-CF3、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-(CH2)4SCH3、-CH(C(O)OH)CH2CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)5NHC(O)NH2、-CH2CH2-(4-氟苯基)、-CH(OCH3)CH2CH3、-CH2SO2NH2和-CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3。
除非另外特别说明，否则术语“烯基”和“经取代烯基”可互换，且是指具有1、2或3个碳碳双键的经取代和未经取代的C2-C10直链脂肪族烃基，即，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团，以及具有1、2或3个碳碳双键的经取代和未经取代的C3-C10具支链脂肪族烃基，即，具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团。例如，“烯基”包括但不限于：乙烯基、1-丙-1-烯基、1-丙-2-烯基、2-丙-1-烯基、1-丁-3-烯基、2-戊-2-烯基、1-己-6-烯基、1-庚-7-烯基、1-辛-8-烯基等。在一个实施例中，烯基是C2-C6烯基，即，具有2、3、4、5或6个碳原子和1或2个碳碳双键的基团。烯基可经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代。经取代C2-C6烯基的例示性实例包括-C(H)=CHCH2OH、-C(H)=CF2、-CH2C(H)=CH(CH2)2CF2OH、-CH2C(=CH2)C(O)OCH3、-C(H)=CHCF3、-CH2CH2C(H)=CHC(O)CH3、-C(H)=C(CH3)SCH3、-C(H)=CHC(H)=C(CH3)C(O)OCH3和-C(H)=C=CHOC(O)CH3。
除非另外特别说明，否则术语“炔基”和“经取代炔基”可互换，且是指具有1、2或3个碳碳三键的经取代和未经取代的C2-C10直链脂肪族烃基，即，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团，以及具有1、2或3个碳碳三键的经取代和未经取代的C3-C10具支链脂肪族烃基，即，具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的基团。例如，“炔基”包括但不限于：乙炔基、1-丙-1-炔基、1-丙-2-炔基、2-丙-1-炔基、3-丙-1-炔基、1-丁-3-炔基、2-戊-2-炔基、1-己-6-炔基、1-庚-7-炔基、1-辛-8炔基等。在一个实施例中，炔基是C2-C6炔基，即，具有2、3、4、5或6个碳原子和1或2个碳碳三键的基团。炔基可经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代。经取代C2-C6炔基的例示性实例包括-C≡CCH2OH、-C≡CF、-CH2C≡C(CH2)2CF2OH、-C≡CCH2C(O)OCH3、-CH2C≡CCF3、-CH2CH2C≡CC(O)CH3、-C≡CSCH3和-C≡CC(O)OC(O)CH3。
除非另外特别说明，否则术语“环烷基”和“经取代环烷基”可互换，且是指单环状或多环状碳环，其中各环含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，且其中任一环可含有1、2或3个碳碳双键或三键。例如，“环烷基”包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烯基、环炔基和环庚基。环烷基可经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代。
术语“氨基”是指基团-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。任选地，氨基可经质子化以提供呈盐形式的化合物。质子化的氨基带正电荷，通常与所属领域的技术人员已知的阴离子、例如OH-、C1-、Br-、CH3C(O)O-、H2PO4 -或HSO4 -结合。
除非另外特别说明，否则术语“芳基”和“经取代芳基”可互换，且是指在任一能够形成稳定共价键的环位置处共价附接的单环状、多环状、联芳芳香族基团，某些优选附接点已为所属领域的技术人员所明了(例如，3-苯基、4-萘基等)。芳基可经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代。“芳基”的定义包括但不限于杂芳基。芳基的例示性实例包括苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、薁基、蒽基(anthryl)、菲基、芴基、芘基、蒽基(anthracenyl)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基等。
术语“杂烷基”是指存在的一个或一个以上碳原子或氢原子独立地经氮、氧、硫或卤素杂原子替代的烷基。如果杂原子不具有与其替代的碳原子相同数量的化合价位点(valence site)，那么键结到替代杂原子的氢的数量可需要增加或降低以匹配杂原子的化合价位点的数量。例如，如果碳原子(四价)由氮原子(三价)替代，那么除去先前附接到被替代碳的氢原子中的一个氢原子。同样，如果碳原子由卤素原子(一价)替代，那么除去先前附接到被替代碳的氢原子中的三个氢原子。术语“杂烷基”还指(1)至少一个氢原子附接到碳的烷基或(2)至少一个氢原子附接到杂烷基的杂原子的杂烷基可经以下中的至少一者取代：烷基、芳基和杂烷基。
除非另外特别说明，否则术语“杂芳基”和“经取代杂芳基”可互换，且除非另外特别说明，否则术语“杂环”和“经取代杂环”可互换，且这些术语是指具有单个环或多个稠合环、环内具有1到8个碳原子和1到4个杂原子且各杂原子独立地选自氮、硫或氧的单价不饱和基团。在杂芳基或杂环中，与分子的附接点可在环内的杂原子或其它地方。杂芳基或杂环可经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代。
杂芳基的例示性实例包括噻吩基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、吡咯基、吡咯-3-基、吡咯-1-基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲唑基、咪唑基、咪唑-4-基、2H-咪唑啉基、苯并咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基(pyradazinyl)、嘧啶基、嘧啶-2-基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色满基、苯并间二氧杂环戊烯基、胡椒基、嘌呤基、吡唑基、吡唑-3-基、三唑基、1，2,4-三唑-1-基、四唑基、四唑-1-基、噻唑基、噻唑-4-基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁唑-2-基、异噁唑基、异噁唑-3-基、苯并噁唑基、噁二唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、噻二唑基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基等。
当任一基团经1、2或3个取代基取代或任选地经1、2或3个取代基取代时，各取代基独立地选自包含以下基团的群组：卤基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、三卤基甲基、五卤基乙基、C1-C10烷基、芳基C0-C10烷基、C0-C10烷氧基C0-C10烷基、芳基C0-C10烷氧基C0-C10烷基、C0-C10烷基硫基C0-C10烷基、芳基C0-C10烷基硫基C0-C10烷基、C0-C10烷基氨基C0-C10烷基、芳基C0-C10烷基氨基C0-C10烷基、N-芳基-N-C0-C10烷基氨基C0-C10烷基、C1-C10烷基羰基C0-C10烷基、芳基C1-C10烷基羰基C0-C10烷基、C1-C10烷基羧基C0-C10烷基、芳基C1-C10烷基羧基C0-C10烷基、C1-C10烷基羰基氨基C0-C10烷基、芳基C1-C10烷基羰基氨基C0-C10烷基、-C0-C10烷基C(O)ORX和-C0-C10烷基C(O)NRYRZ，其中RX、RY和RZ独立地选自氢、烷基和芳基，或RY和RZ连同其所附接的氮一起形成具有3、4、5、6、7或8个碳原子与至少一个如上文所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。“C0烷基”在C0-C10烷基中是共价键。
术语“C0-C10烷氧基”是指具有指定数目的碳原子且借助氧原子附接到分子的烷基。在一个实施例中，C0-C10烷氧基是C1-C6烷氧基，即，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。烷氧基的例示性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。因此，术语“C0-C10烷氧基C0-C10烷基”是指借助氧原子附接到C0-C10烷基的C0-C10烷氧基，所述C0-C10烷基附接到分子。同样，术语“芳基C0-C10烷氧基C0-C10烷基”是指借助氧原子附接到C0-C10烷基的经芳基取代的C0-C10烷氧基，所述C0-C10烷基附接到分子。“C0烷氧基”是-OH。
术语“C0-C10烷基硫基”是指具有指定数目的碳原子且借助硫原子附接到分子的烷基。在一个实施例中，C0-C10烷基硫基是C1-C6烷基硫基，即，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。烷氧基的例示性实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基和异丙基硫基。因此，术语“C0-C10烷基硫基C0-C10烷基”是指借助硫原子附接到C0-C10烷基的C0-C10烷基硫基，所述C0-C10烷基附接到分子。同样，术语“芳基C0-C10烷基硫基C0-C10烷基”是指借助硫原子附接到C0-C10烷基的经芳基取代的C0-C10烷基硫基，所述C0-C10烷基附接到分子。“C0烷基硫基”是-SH。
术语“C1-C10烷基羰基”是指具有指定数目的碳原子且借助羰基的碳原子附接到分子的烷基。在一个实施例中，C1-C10烷基羰基是C1-C6烷基羰基，即，具有1、2、3、4、5或6个碳原子且包括羰基碳原子的基团。因此，术语“C1-C10烷基羰基C0-C10烷基”是指借助羰基的碳原子附接到C0-C10烷基的C1-C10烷基羰基，所述C0-C10烷基附接到分子。同样，术语“芳基C1-C10烷基羰基C0-C10烷基”是指借助羰基的碳原子附接到C0-C10烷基的经芳基取代的C1-C10烷基羰基，所述C0-C10烷基附接到分子。
术语“C1-C10烷基羧基”是指具有指定数目的碳原子(包括羧基的碳原子)且借助羧基附接到分子的烷基，其中羧基具有-C(=O)-O-或-O-C(=O)-定向。在一个实施例中，C1-C10烷基羧基是C1-C6烷基羧基，即，具有2、3、4、5或6个碳原子(包括羧基碳原子)的基团。因此，术语“C1-C10烷基羧基C0-C10烷基”是指借助羧基附接到C0-C10烷基的C1-C10烷基羧基，所述C0-C10烷基附接到分子。同样，术语“芳基C1-C10烷基羧基C0-C10烷基”是指借助羧基附接到C0-C10烷基的经芳基取代的C1-C10烷基羧基，所述C0-C10烷基附接到分子。
术语“C0-C10烷基氨基”是指具有指定数目的碳原子且借助氨基-N(RW)-的氮原子附接到分子的烷基，其中RW是H、C1-C6烷基或芳基。“C0烷基氨基”是-NHRW。在一个实施例中，C0-C10烷基氨基是C1-C6烷基氨基，即，在烷基中具有1、2、3、4、5或6个碳原子且在RW基团中具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。因此，术语“C0-C10烷基氨基C0-C10烷基”是指借助氨基的氮原子附接到C0-C10烷基的C0-C10烷基氨基，所述C0-C10烷基附接到分子。同样，术语“芳基C0-C10烷基氨基C0-C10烷基”是指借助氨基的氮原子附接到C0-C10烷基的经芳基取代的C0-C10烷基氨基，所述C0-C10烷基附接到分子。术语“N-芳基-N-C0-C10烷基氨基C0-C10烷基”是指经芳基和C0-C10烷基取代的胺氮原子，所述氮原子进一步附接到C0-C10烷基，所述C0-C10烷基附接到分子。
术语“C1-C10烷基羰基氨基”是指具有指定数目的碳原子(包括羰基氨基(即，酰胺)的碳原子)且借助酰胺基团附接到分子的烷基，其中酰胺基团具有-C(=O)N(RV)-或-N(RV)C(=O)-定向且其中RV是H或C1-C6烷基。在一个实施例中，C1-C10烷基羰基氨基是C1-C6烷基羰基氨基，即，在烷基中具有2、3、4、5或6个碳原子(包括酰胺的碳原子)且在RV基团中具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。因此，术语“C1-C10烷基羰基氨基C0-C10烷基”是指借助酰胺基团附接到C0-C10烷基的C1-C10烷基羰基氨基，所述C0-C10烷基附接到分子。同样，术语“芳基C1-C10烷基羰基氨基C0-C10烷基”是指借助酰胺基团附接到C0-C10烷基的经芳基取代的C1-C10烷基羰基氨基，所述C0-C10烷基附接到分子。
术语“烷基芳基”是指经1、2或3个如上文所定义的烷基取代的如上文所定义的芳基；实例性烷基芳基是甲苯基。在一个实施例中，烷基芳基是具有1、2或3个附接到芳基的烷基的“较低碳数烷基芳基”，各烷基独立地具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“芳基烷基”是指经1、2或3个如上文所定义的芳基取代的如上文所定义的烷基；实例性芳基烷基是苄基。在一个实施例中，芳基烷基是具有1、2或3个附接到烷基的芳基的“较低碳数芳基烷基”，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“杂环烷基”是指经1、2或3个如上文所定义的杂环基团取代的如上文所定义的烷基。在一个实施例中，杂环烷基是具有1、2或3个附接到烷基的杂环基团的“较低碳数杂环烷基”，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“烷基杂芳基”是指经1、2或3个如上文所定义的烷基取代的如上文所定义的杂芳基。在一个实施例中，烷基杂芳基是具有1、2或3个附接到杂芳基的烷基的“较低碳数烷基杂芳基”，各烷基独立地具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“杂芳基烷基”是指经1、2或3个如上文所定义的杂芳基取代的如上文所定义的烷基。在一个实施例中，杂芳基烷基是具有1、2或3个连接到烷基的杂芳基的“较低碳数杂芳基烷基”，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“烷基杂芳基烷基”是指经1、2或3个如上文所定义的烷基取代的如上文所定义的杂芳基烷基。在一个实施例中，烷基杂芳基烷基是“较低碳数烷基杂芳基烷基”，其中各烷基部分独立地具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“卤素”和“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
揭示为“间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-和-NRAC(O)-和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端”的R基团意指，所述R基团(1)间杂有一个或一个以上(例如1、2或3个)-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团，(2)以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端，或(3)间杂有一个或一个以上(例如1、2或3个)-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团并且以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端。在一个实施例中，烷基R基团中存在两个如上文所述的间杂并且不存在如上文所述的封端。在另一个实施例中，烷基R基团中存在一个如上文所述的间杂并且不存在如上文所述的封端。在另一个实施例中，烷基R基团中不存在如上文所述的间杂并且存在如上文所述的封端。在另一个实施例中，烷基R基团中存在一个如上文所述的间杂并且存在如上文所述的封端。
对于所绘示的化学结构与化学名称的一致性具有疑问时，应以所绘示的化学结构为准。
术语“医药学上可接受的盐”是指保留“游离”式(IA)和(IB)化合物的生物有效性和性质的盐。医药学上可接受的盐可从式(IA)或(IB)化合物的游离碱与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)-酒石酸或(-)-酒石酸或其混合物)等)的反应获得。某些式(IA)和(IB)化合物具有酸性取代基并且可作为与医学药上可接受的碱形成的医药学上可接受的盐存在。本发明包括所述盐。所述盐的实例包括金属抗衡离子盐，例如钠、钾、锂、镁、钙、铁、铜、锌、锡、银或铝盐，以及有机胺盐，例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、正丙基胺、2-丙基胺或二甲基异丙基胺盐等。术语“医药学上可接受的盐”包括单盐和存在多种盐的化合物，例如二盐和／或三盐。医药学上可接受的盐可通过所属领域的技术人员已知的方法来制备。
某些式(IA)和(IB)化合物和／或其医药上可接受的盐可以一种以上晶体形式存在，且本发明涵盖每一种晶体形式和其混合物。这些晶体形式可通过所属领域的技术人员已知的方法来制备。
术语“溶剂合物”是指由一个或一个以上溶质分子(例如，式(IA)和(IB)化合物或其医药上可接受的盐)与一个或一个以上溶剂分子(其以化学计量或非化学计量量存在)形成的复合物或聚集体。适宜的溶剂包括但不限于水、乙酸、乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇。在溶剂是水的情况下，溶剂合物是水合物。实例性水合物包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物。在一个实施例中，溶剂是医药上可接受的。在另一实施例中，复合物或聚集体呈结晶形式。在另一实施例中，复合物或聚集体呈非结晶形式。本发明涵盖每一种溶剂合物和其混合物。这些溶剂合物可通过所属领域的技术人员已知的方法来制备。
某些式(IA)和(IB)化合物可以不同互变异构形式或不同几何异构形式存在，且本发明包括式(IA)和(IB)化合物的每一种互变异构体和／或几何异构体和其混合物。
某些式(IA)和(IB)化合物可含有一个或一个以上手性中心且以不同光学活性形式存在，且本发明包括式(IA)和(IB)化合物的每一种光学活性形式和其混合物。当式(IA)和(IB)化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映异构形式存在，且本发明包括两种对映异构体和对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的方法进行拆分，例如，通过形成非对映异构盐，所述盐可通过例如结晶或液相色谱加以分离。或者，可通过使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂进行不对称合成或通过不对称转化将一种对映异构体转变成另一种对映异构体来合成具体的对映异构体。当式(IA)和(IB)化合物含有一个以上手性中心时，其可以非对映异构形式存在。非对映异构化合物可通过所属领域的技术人员已知的方法加以分离，例如，通过色谱或结晶，且个别对映异构体可如上文所述加以分离。本发明包括式(IA)和(IB)化合物的每一种非对映异构体和其混合物。
术语“同位素富集的”是指在构成式(IA)和(IB)化合物的一个或一个以上原子处含有非天然比例的同位素的化合物，且本发明包括式(IA)和(IB)化合物的每一种同位素富集形式和其混合物。在某些实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或一种以上同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(1299I)和碘-131(131I)。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或一种以上同位素，包括但不限于1H、2H、12C、13C、14N、15N、16O、17O、18O、17F、32S、33S、34S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和127I。在另一实施例中，同位素富集的化合物是放射性的。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或一种以上同位素，包括但不限于3H、11C、4C、13N、14O、15O、18F、35S、36Cl、123I、125I、129I和131I。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的123I、124I或131I以及选自3H、11C、4C、13N、14O、15O、18F、35S和36Cl的另一种同位素。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的123I、124I和／或131I。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的123I。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的124I。在另一实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的131I。
术语“同位素富集的”是指在分子中的给定位置的元素的稀有同位素(例如，氢的氘)代替所述元素的常见同位素(例如，氢的1H)的掺入百分比。当将分子中特定位置的原子指定为特定的稀有同位素时，应了解，所述同位素在所述位置的丰度实质上大于其天然丰度。
术语“治疗有效量”是指式(IA)和(IB)化合物或两种或两种以上所述化合物的组合抑制(完全或部分)所治疗病况的进展或至少部分减轻所述病况的一种或一种以上症状的量。治疗有效量也可为预防有效量。治疗有效量取决于患者的性别和体格、所治疗的病况、病况的严重程度和所寻求的结果。对于给定患者，治疗有效量可通过所属领域的技术人员已知的方法来确定。
术语“患者”是指动物，包括(但不限于)哺乳动物、灵长类动物(例如，人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。
术语“癌症”或“赘生性病症(neoplastic disorder)”是指由异常或不受控的细胞生长引起的肿瘤。癌症的实例包括但不限于乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、胶质瘤和血液恶性肿瘤。赘生性病症的实例包括但不限于造血病症，例如骨髓增殖性病症、原发性血小板增多、血小板增多症、血管生成性髓样化生、真性红细胞增多症、骨髓纤维化、骨髓纤维化伴髓样化生、慢性特发性骨髓纤维化、血细胞减少和恶变前脊髓发育不良综合症。
术语“血液恶性肿瘤”是指骨髓和淋巴组织-身体的血液形成系统和免疫系统的癌症。血液恶性肿瘤的实例包括但不限于脊髓发育不良、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma))、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)(也称为霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma))和骨髓瘤，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞ALL、急性髓样白血病(AML)、三谱系脊髓发育不良相关性AML、急性早幼粒细胞白血病、急性未分化性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、慢性嗜中性白细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、混合谱系白血病、骨髓增殖性病症、脊髓发育不良综合症、多发性骨髓瘤和幼淋巴细胞白血病。
术语“白血病”是指血液形成组织的恶性肿瘤，包括但不限于急性淋巴母细胞白血病、急性髓样白血病、急性髓母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病。白血病可为复发性的、难治性的或对常用疗法有抗性。
术语“神经变性病症”是指在周围神经系统或中枢神经系统中发生神经元的进行性损失的病症。神经变性病症的实例包括但不限于慢性神经变性疾病，例如糖尿病性周围神经病变、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、皮克氏病(Pick′s disease)、弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease)、进行性核上麻痹(斯-理二氏综合症(Steel-Richardsonsyndrome))、多系统变性(夏伊-德雷格综合症(Shy-Drager syndrome))、运动神经元病，包括肌萎缩侧索硬化(“ALS”)、变性共济失调、皮质基底变性、关岛ALS-帕金森氏症-痴呆症候群(ALS-Parkinson′s-Dementia complex of Guam)、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏症(Huntington′s disease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、多发性硬化、共核蛋白病、原发进行性失语、纹状体黑质变性、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)／脊髓小脑共济失调3型和橄榄体脑桥小脑变性、日拉斯德拉图拉泰病(Gilles De La Tourette′sdisease)、延髓麻痹和假性延髓麻痹、脊髓性和脊髓延髓性肌萎缩(肯尼迪氏病(Kennedy′sdisease))、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、威涅克-柯萨可夫相关性痴呆(Wernicke-Korsakoff′s related dementia)(酒精诱发的痴呆)、韦尼印-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease)、库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welander disease)、泰萨二氏病(Tay-Sach′s disease)、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、家族性痉挛性疾病、沃-库-韦三氏病(Wohifart-Kugelberg-Welander disease)、痉挛性轻截瘫、进行性多病灶脑白质病和朊病毒病(包括克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob)、格斯特曼-施特劳斯纳综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、库鲁病(Kuru)和致命性家族性失眠症(fatalfamilial insomnia))。其它还包括在本发明方法以内的病况包括老年痴呆和其它痴呆，以及具有记忆损失的病况，包括血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格病(Binswanger′sdisease))、内分泌或代谢来源的痴呆、头损伤和弥漫性脑损害引起的痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。还包括由以下疾病引起的其它神经变性病症：大脑缺血或梗塞，包括栓子性闭塞(embolic occlusion)和血栓性闭塞(thrombotic occlusion)，以及任一类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和大脑内)，以及颅内和脊柱内损伤(包括但不限于挫伤、穿刺、剪切、挤压和撕裂伤)。因此，术语“神经变性病症”还涵盖急性神经变性病症，例如与以下疾病有关的那些：中风、外伤性脑损伤、精神分裂症、周围神经损害、低血糖症、脊髓损伤、癫痫、缺养症和低氧症。
在某些实施例中，神经变性病症选自阿兹海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化、年龄相关性记忆损失、衰老和老年痴呆。在另一实施例中，神经变性病症是阿兹海默氏症，也描述为淀粉样变性。因此，本发明的其它实施例涉及治疗或预防其它共享特征的淀粉样变性病症，包括(但不限于)遗传性大脑血管病、神经病变性遗传性淀粉样变性、唐氏综合症(Down′s syndrome)、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热(secondary familialMediterranean fever)、穆-韦二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、多发性骨髓瘤、胰腺和心脏相关性淀粉样变性、慢性血液透析关节病、芬兰型淀粉样变性(Finnish amyloidosis)和爱荷华型淀粉样变性(Iowa amyloidosis)。
术语“医药上可接受的载剂”是指医药上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体填充剂或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。在一个实施例中，各组份在以下意义上是“医药上可接受的”：与医药调配物的其它成份相容，且适用于与患者的组织或器官接触而不会产生过度毒性、刺激、过敏性反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的效益／风险比相称。医药上可接受的载剂已为所属领域的技术人员已知；参见例如，医药处方设计前工作和调配(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)(吉卜森(Gibson)编辑，第2版，CRC出版社(CRC Press)，伯克莱屯(Boca Raton)，佛罗里达州(FL)，2009)；医药添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)(阿什(Ash)和阿什(Ash)编辑，第3版，高尔出版公司(Gower Publishing Co.)，奥尔德肖特(Aldershot)，英国，2007)；雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(加那诺(Gennaro)编辑，第19版，迈克出版公司(Mack Publishing)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(PA)，1995)；和医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(美国药学协会(Amer.PharmaceuticalAss′n)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，DC)，1986)。
C.式(IA)化合物，其中Xa和Xb各自为O
根据本发明实施例，化合物具有式(IA)，其中Xa和Xb各自为O且Xc是CH2。在某些实施例中，此实施例的化合物可由式(1)表示：
Figure BDA0000429009750000201
或其医药上可接受的盐，其中：
Y是CH2或S；
X4是氢或卤素；
R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；且
X2如下文所揭示。
C-I.在本发明的一些实施例中，X2是卤素。表1A列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是H。然而，X2是F、Cl或Br的对应结构在本发明的范围内。在表1A中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1A中的每一结构，X2是F、Cl或Br且Y是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表1A
Figure BDA0000429009750000211
Figure BDA0000429009750000231
Figure BDA0000429009750000241
Figure BDA0000429009750000261
Figure BDA0000429009750000271
Figure BDA0000429009750000291
表4A列出X2是卤素且X4是卤素的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是F。然而，X4是H、Cl、Br或I的对应结构在本发明的范围内。在表4A中的每一结构中，Y是CH2。然而，Y是S和／或X2是F、Cl或Br的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表4A中的每一结构，X4是H、Cl、Br或I且Y是S的对应结构也在本发明的范围内。
表4A
Figure BDA0000429009750000292
Figure BDA0000429009750000301
Figure BDA0000429009750000311
Figure BDA0000429009750000321
Figure BDA0000429009750000331
Figure BDA0000429009750000341
Figure BDA0000429009750000351
Figure BDA0000429009750000381
在下表12中给出化合物1A-5、1A-10、1A-11、1A-12、1A-15、1A-19、1A-22、1A-24、1A-25到1A-28、1A-43到1A-50、4A-26、4A-28、4A-43和4A-45的Hsp90结合结果。从中可以注意到，所有化合物均显示高水平的结合亲和力。
C-II.在本发明的一些实施例中，X2是任选地经取代的芳基。表1C列出在此实施例内的化合物的具体实例。在其中所绘示的每一结构中，X2是含氮杂芳基，具体来说吡唑基且X4是H。X2是不同的任选地经取代的含氮芳基的对应结构在本发明的范围内。在表1C中的每一结构中，Y是S且X4是H。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1C中的每一结构，X2是不同于任选地经取代的吡唑基的任选地经取代的含氮芳基、Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。
表1C
Figure BDA0000429009750000382
Figure BDA0000429009750000391
Figure BDA0000429009750000401
Figure BDA0000429009750000411
Figure BDA0000429009750000431
Figure BDA0000429009750000441
Figure BDA0000429009750000451
Figure BDA0000429009750000461
Figure BDA0000429009750000471
表1D列出在此实施例内的其它化合物的具体实例。在其中所绘示的每一结构中，X2是含氮和氧的杂芳基，具体来说噁唑基，且X4是H。X2是不同的含氮和氧的任选地经取代的芳基的对应结构在本发明的范围内。在表1D中的每一结构中，Y是S且X4是H。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1D中的每一结构，X2是不同于任选地经取代的噁唑基的含氮和氧的任选地经取代的芳基、Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。
表1D
Figure BDA0000429009750000481
Figure BDA0000429009750000491
Figure BDA0000429009750000501
Figure BDA0000429009750000521
Figure BDA0000429009750000531
Figure BDA0000429009750000541
Figure BDA0000429009750000551
Figure BDA0000429009750000561
Figure BDA0000429009750000571
表1E列出在此实施例内的其它化合物的具体实例。在其中所绘示的每一结构中，X2是含氮和硫的杂芳基，具体来说噻唑基，且X4是H。X2是不同的含氮和硫的任选地经取代的芳基的对应结构在本发明的范围内。在表1E中的每一结构中，Y是S且X4是H。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1E中的每一结构，X2是不同于任选地经取代的噻唑基的含氮和硫的任选地经取代的芳基、Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。
表1E
Figure BDA0000429009750000572
Figure BDA0000429009750000581
Figure BDA0000429009750000591
Figure BDA0000429009750000601
Figure BDA0000429009750000611
Figure BDA0000429009750000631
Figure BDA0000429009750000641
Figure BDA0000429009750000651
Figure BDA0000429009750000661
Figure BDA0000429009750000671
表1F列出在此实施例内的其它化合物的具体实例。在其中所绘示的每一结构中，X2是含氧杂芳基，具体来说呋喃基，且X4是H。X2是不同的任选地经取代的含氧芳基的对应结构在本发明的范围内。在表1F中的每一结构中，Y是S且X4是H。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1F中的每一结构，X2是不同于任选地经取代的呋喃基的任选地经取代的含氧芳基、Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。
表1F
Figure BDA0000429009750000672
Figure BDA0000429009750000681
Figure BDA0000429009750000691
Figure BDA0000429009750000701
Figure BDA0000429009750000711
Figure BDA0000429009750000721
Figure BDA0000429009750000731
Figure BDA0000429009750000741
Figure BDA0000429009750000751
Figure BDA0000429009750000761
Figure BDA0000429009750000781
Figure BDA0000429009750000791
Figure BDA0000429009750000801
Figure BDA0000429009750000811
Figure BDA0000429009750000821
Figure BDA0000429009750000831
Figure BDA0000429009750000841
Figure BDA0000429009750000851
C-III.在本发明的一些实施例中，X2是炔基，例如乙炔基、1-丙-1-炔基和3-丙-1-炔基。表1B列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是乙炔基且X4是H。然而，X2是另一炔基、包括具体来说例如丙炔基或丁炔基的对应结构在本发明的范围内。在表1B中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1B中的每一结构，X2是另一炔基、包括具体来说例如丙炔基或丁炔基且Y是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表1B
Figure BDA0000429009750000861
Figure BDA0000429009750000871
Figure BDA0000429009750000901
Figure BDA0000429009750000911
Figure BDA0000429009750000921
Figure BDA0000429009750000931
在下表12中给出化合物1B-28、1B-43和1B-45的Hsp90结合结果。从中可以注意到，所有化合物均显示高水平的结合亲和力。
C-IV.在本发明的一些实施例中，X2是氨基，即，-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。表1G列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是二甲基氨基且X4是H。然而，X2是另一氨基、包括具体来说例如二乙基氨基、甲基乙基氨基或环丙基氨基的对应结构在本发明的范围内。在表1G中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表1G中的每一结构，X2是另一氨基、包括具体来说例如二乙基氨基、甲基乙基氨基或环丙基氨基且Y是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表1G
Figure BDA0000429009750000941
Figure BDA0000429009750000951
Figure BDA0000429009750000961
Figure BDA0000429009750000971
Figure BDA0000429009750000981
Figure BDA0000429009750000991
Figure BDA0000429009750001001
Figure BDA0000429009750001011
在下表12中给出化合物1G-28、1G-43和1G-45的Hsp90结合结果。从中可以注意到，所有化合物均显示高水平的结合亲和力。
D.式(IA)化合物，其中Xa或Xb是O
根据本发明的另一实施例，化合物具有式(IA)，其中Xa和Xb中的一者是O且Xc以及Xa和Xb中的另一者是CH2。因此，此实施例的化合物可由式(2)表示：
Figure BDA0000429009750001041
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的一者是O且另一者是CH2；
Y是CH2或S；
X4是氢或卤素；
R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；且
X2如下文所揭示。
D-I.在本发明的一些实施例中，X2是卤素。表2A列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是H。然而，X2是F、Cl或Br的对应结构在本发明的范围内。在表2A中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表2A中的每一结构，X2是F、Cl或Br且Y是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表2A
Figure BDA0000429009750001061
Figure BDA0000429009750001071
Figure BDA0000429009750001081
Figure BDA0000429009750001091
Figure BDA0000429009750001101
Figure BDA0000429009750001111
Figure BDA0000429009750001121
表5A列出X2是卤素且X4是卤素的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是F。然而，X4是H、Cl、Br或I的对应结构在本发明的范围内。在表5A中的每一结构中，Y是CH2。然而，Y是S和／或X2是F、Cl或Br的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表5A中的每一结构，X4是H、Cl、Br或I且Y是S的对应结构也在本发明的范围内。
表5A
Figure BDA0000429009750001141
Figure BDA0000429009750001151
Figure BDA0000429009750001161
Figure BDA0000429009750001171
Figure BDA0000429009750001181
在每一结构中，Xb是O且Xa是CH2。然而，Xb是CH2且Xa是O的对应结构也在本发明的范围内。
在下表12中给出化合物2A-11、2A-12、2A-26和2A-45的Hsp90结合结果。从中可以注意到，化合物显示高水平的结合亲和力。
D-II.在本发明的一些实施例中，X2是任选地经取代的芳基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表2A和5A中所揭示的化合物或其如上文A.和D-I.中所述的变化形式，其中X2是任选地经取代的芳基，包括但不限于吡唑基、1H-吡唑-3-基、噁唑基、噁唑-2-基、噻唑基、噻唑-2-基、呋喃基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
D-III.在本发明的一些实施例中，X2是炔基，例如乙炔基、1-丙-1-炔基和3-丙-1-炔基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表2A和5A中所揭示的化合物或其如上文A.和D-I.中所述的变化形式，其中X2是炔基。
D-IV.在本发明的一些实施例中，X2是氨基，即，-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表2A和5A中所揭示的化合物或其如上文A.和D-I.中所述的变化形式，其中X2是氨基。
E.式(IA)化合物，其中Xa或Xb是C(=O)
根据本发明的另一实施例，化合物具有式(IA)，其中Xa和Xb中的一者是C(=O)且Xc以及Xa和Xb中的另一者是CH2。因此，此实施例的化合物可由式(3)表示：
Figure BDA0000429009750001221
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的一者是羰基，即，C(=O)，且另一者是CH2；
Y是CH2或S；
X4是氢或卤素；
R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；且
X2如下文所揭示。
E-I.在本发明的一些实施例中，X2是卤素。表7A列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是H。然而，X2是F、Cl或Br的对应结构在本发明的范围内。在表7A中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。在表7A中的每一结构中，Xb是C(=O)且Xa是CH2。然而，Xa是C(=O)且Xb是CH2的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表7A中的每一结构，X2是F、Cl或Br，Y是CH2，Xa是C(=O)且Xb是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表7A
Figure BDA0000429009750001231
Figure BDA0000429009750001241
Figure BDA0000429009750001251
Figure BDA0000429009750001261
Figure BDA0000429009750001271
表9A列出X2是卤素且X4是卤素的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是F。然而，X4是H、Cl、Br或I的对应结构在本发明的范围内。在表9A中的每一结构中，Y是CH2。然而，Y是S和／或X2是F、Cl或Br的对应结构也在本发明的范围内。在表9A中的每一结构中，Xb是C(=O)且Xa是CH2。然而，Xa是C(=O)且Xb是CH2的对应结构也在本发明的范围内。然而，Y是S的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表9A中的每一结构，X4是H、Cl、Br或I，Y是S，Xa是C(=O)且Xb是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表9A
Figure BDA0000429009750001301
Figure BDA0000429009750001311
Figure BDA0000429009750001321
Figure BDA0000429009750001331
Figure BDA0000429009750001341
Figure BDA0000429009750001351
Figure BDA0000429009750001361
E-II.在本发明的一些实施例中，X2是任选地经取代的芳基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表7A和9A中所揭示的化合物或其如上文A.和E-I.中所述的变化形式，其中X2是任选地经取代的芳基，包括但不限于吡唑基、1H-吡唑-3-基、噁唑基、噁唑-2-基、噻唑基、噻唑-2-基、呋喃基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
E-III.在本发明的一些实施例中，X2是炔基，例如乙炔基、1-丙-1-炔基和3-丙-1-炔基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表7A和9A中所揭示的化合物或其如上文A.和E-I.中所述的变化形式，其中X2是炔基。
E-IV.在本发明的一些实施例中，X2是氨基，即，-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表7A和9A中所揭示的化合物或其如上文A.和E-I.中所述的变化形式，其中X2是氨基。
F.式(IA)化合物，其中Xa和Xb各自包含烃
根据本发明的另一实施例，化合物具有式(IA)，其中Xa、Xb和Xc全部包含烃且经由两个单键或一个单键和一个双键连接。因此，此实施例的化合物可由式(4)表示：
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa-Xc-Xb是CH2-CH2-CH2、CH=CH-CH2或CH2-CH=CH；
Y是CH2或S；
X4是氢或卤素；
R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；且
X2如下文所揭示。
F-I.在本发明的一些实施例中，X2是卤素。表3A列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是H。然而，X2是F、Cl或Br的对应结构在本发明的范围内。在表3A中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表3A中的每一结构，X2是F、Cl或Br且Y是CH2的对应结构也在本发明的范围内。
表3A
Figure BDA0000429009750001381
Figure BDA0000429009750001391
Figure BDA0000429009750001401
Figure BDA0000429009750001411
Figure BDA0000429009750001421
Figure BDA0000429009750001451
表6A列出X2是卤素且X4是卤素的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是F。然而，X4是H、Cl、Br或I的对应结构在本发明的范围内。在表6A中的每一结构中，Y是CH2。然而，Y是S和／或X2是F、Cl或Br的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表6A中的每一结构，X4是H、Cl、Br或I且Y是S的对应结构也在本发明的范围内。
表6A
Figure BDA0000429009750001461
Figure BDA0000429009750001481
Figure BDA0000429009750001491
Figure BDA0000429009750001511
Figure BDA0000429009750001521
在下表12中给出化合物3A-10、3A-11、3A-12、3A-24和3A-26的Hsp90结合结果。从中可以注意到，所有化合物均显示高水平的结合亲和力。
F-II.在本发明的一些实施例中，X2是任选地经取代的芳基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表3A和6A中所揭示的化合物或其如上文A.和F-I.中所述的变化形式，其中X2是任选地经取代的芳基，包括但不限于吡唑基、1H-吡唑-3-基、噁唑基、噁唑-2-基、噻唑基、噻唑-2-基、呋喃基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
F-III.在本发明的一些实施例中，X2是炔基，例如乙炔基、1-丙-1-炔基和3-丙-1-炔基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表3A和6A中所揭示的化合物或其如上文A.和F-I.中所述的变化形式，其中X2是炔基。在下表12中给出化合物3A-43的Hsp90结合结果。从中可以注意到，化合物显示高水平的结合亲和力。
F-IV.在本发明的一些实施例中，X2是氨基，即，-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表3A和6A中所揭示的化合物或其如上文A.和F-I.中所述的变化形式，其中X2是氨基。
G.式(IA)化合物，其中Xa和Xb中的至少一者是CHF或CF2
根据本发明的另一实施例，化合物具有式(IA)，其中Xa和Xb中的至少一者是CHF或CF2，Xa和Xb中的另一者是CHF、CF2或CH2，且Xc是CH2。因此，此实施例的化合物可由式(5)表示：
Figure BDA0000429009750001531
或其医药上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的至少一者是CHF或CF2且另一者是CHF、CF2或CH2；
Y是CH2、O或S；
X4是氢或卤素；
R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；且
X2如下文所揭示。
在一个实施例中，Y是O。
在另一实施例中，Y是CH2或O
在另一实施例中，Y是CH2或S。
在另一实施例中，Y是O或S。
G-I.在本发明的一些实施例中，X2是卤素。表8A列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是H。然而，X2是F、Cl或Br的对应结构在本发明的范围内。在表8A中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2或O和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。在表8A中的每一结构中，Xb是CHF且Xa是CH2。然而，Xa是CHF且Xb是CH2、Xa是CF2且Xb是CH2、Xb是CF2且Xa是CH2、Xa是CHF且Xb是CF2、Xb是CHF且Xa是CF2、Xa是CHF且Xb是CHF或Xa是CF2且Xb是CF2的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表8A中的每一结构，X2是F、Cl或Br，Y是CH2或O，且Xa是CHF且Xb是CH2、Xa是CF2且Xb是CH2、Xb是CF2且Xa是CH2、Xa是CHF且Xb是CF2、Xb是CHF且Xa是CF2、Xa是CHF且Xb是CHF、或Xa是CF2且Xb是CF2的对应结构也在本发明的范围内。
表8A
Figure BDA0000429009750001541
Figure BDA0000429009750001561
Figure BDA0000429009750001571
Figure BDA0000429009750001581
Figure BDA0000429009750001591
Figure BDA0000429009750001601
Figure BDA0000429009750001611
表10A列出X2是卤素且X4是卤素的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是F。然而，X4是H、Cl、Br或I的对应结构在本发明的范围内。在表10A中的每一结构中，Y是CH2。然而，Y是S或O和／或X2是F、Cl或Br的对应结构也在本发明的范围内。在表10A中的每一结构中，Xb是CHF且Xa是CH2。然而，Xa是CHF且Xb是CH2、Xa是CF2且Xb是CH2、Xb是CF2且Xa是CH2、Xa是CHF且Xb是CF2、Xb是CHF且Xa是CF2、Xa是CHF且Xb是CHF或Xa是CF2且Xb是CF2的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表10A中的每一结构，X4是H、Cl、Br或I，Y是S或O，且Xa是CHF且Xb是CH2、Xa是CF2且Xb是CH2、Xb是CF2且Xa是CH2、Xa是CHF且Xb是CF2、Xb是CHF且Xa是CF2、Xa是CHF且Xb是CHF、或Xa是CF2且Xb是CF2的对应结构也在本发明的范围内。
表10A
Figure BDA0000429009750001621
Figure BDA0000429009750001631
Figure BDA0000429009750001661
Figure BDA0000429009750001671
Figure BDA0000429009750001681
G-II.在本发明的一些实施例中，X2是任选地经取代的芳基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表8A和10A中所揭示的化合物或其如上文A.、G.和G-I.中所述的变化形式，其中X2是任选地经取代的芳基，包括但不限于吡唑基、1H-吡唑-3-基、噁唑基、噁唑-2-基、噻唑基、噻唑-2-基、呋喃基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
G-III.在本发明的一些实施例中，X2是炔基，例如乙炔基、1-丙-1-炔基和3-丙-1-炔基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表8A和10A中所揭示的化合物或其如上文A.、G.和G-I.中所述的变化形式，其中X2是炔基。
G-IV.在本发明的一些实施例中，X2是氨基，即，-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表8A和10A中所揭示的化合物或其如上文A.、G.和G-I.中所述的变化形式，其中X2是氨基。
H.式(IB)化合物，其中Xa和Xb各自为O
根据本发明的另一实施例，化合物具有式(IB)，其中Xa和Xb各自为O且Xc和Xd各自为CH2。因此，此实施例的化合物可由式(6)表示：
Figure BDA0000429009750001691
或其医药上可接受的盐，其中：
Y是CH2、O或S；
X4是氢或卤素；
R是直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、直链或具支链的经取代或未经取代的烯基、直链或具支链的经取代或未经取代的炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；且
X2如下文所揭示。
在一个实施例中，Y是O。
在另一实施例中，Y是CH2或O
在另一实施例中，Y是CH2或S。
在另一实施例中，Y是O或S。
H-I.在本发明的一些实施例中，X2是卤素。表11A列出在此实施例内的化合物的具体实例。在每一所绘示结构中，X2是I且X4是H。然而，X2是F、Cl或Br的对应结构在本发明的范围内。在表11A中的每一结构中，Y是S。然而，Y是CH2或O和／或X4是F、Cl、Br或I的对应结构也在本发明的范围内。另外，对于表11A中的每一结构，X2是F、Cl或Br且Y是CH2或O的对应结构也在本发明的范围内。
表11A
Figure BDA0000429009750001701
Figure BDA0000429009750001711
Figure BDA0000429009750001721
Figure BDA0000429009750001731
Figure BDA0000429009750001741
Figure BDA0000429009750001751
Figure BDA0000429009750001761
Figure BDA0000429009750001771
H-II.在本发明的一些实施例中，X2是任选地经取代的芳基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表11A中所揭示的化合物或其如上文A.、H.和H-I.中所述的变化形式，其中X2是任选地经取代的芳基，包括但不限于吡唑基、1H-吡唑-3-基、噁唑基、噁唑-2-基、噻唑基、噻唑-2-基、呋喃基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
H-III.在本发明的一些实施例中，X2是炔基，例如乙炔基、1-丙-1-炔基和3-丙-1-炔基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表11A中所揭示的化合物或其如上文A.、H.和H-I.中所述的变化形式，其中X2是炔基。
H-IV.在本发明的一些实施例中，X2是氨基，即，-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基。在本发明此方面范围内的化合物的具体实例对应于表11A中所揭示的化合物或其如上文A.、H.和H-I.中所述的变化形式，其中X2是氨基。
J.其它实施例
以下实施例中的每一者涉及式(IA)和(IB)化合物，且具体来说涉及式(1)到(6)化合物的合适实施例C-1到H-IV中的每一者。
在一个实施例中，Y是CH2。在另一实施例中，Y是S。
在另一实施例中，X4是H。在另一实施例中，X4是卤素。在另一实施例中，X4是F、Cl或Br。在另一实施例中，X4是F、Cl或I。在另一实施例中，X4是F、Br或I。在另一实施例中，X4是Cl、Br或I。在另一实施例中，X4是F或I。在另一实施例中，X4是F或Br。在另一实施例中，X4是F或Cl。在另一实施例中，X4是Cl或I。在另一实施例中，X4是Cl或Br。在另一实施例中，X4是Br或I。在另一实施例中，X4是F。在另一实施例中，X4是Cl。在另一实施例中，X4是Br。在另一实施例中，X4是I。在另一实施例中，X4是H、F、Cl或Br。在另一实施例中，X4是H、F、Cl或I。在另一实施例中，X4是H、F、Br或I。在另一实施例中，X4是H、Cl、Br或I。在另一实施例中，X4是H、F或I。在另一实施例中，X4是H、F或Br。在另一实施例中，X4是H、F或Cl。在另一实施例中，X4是H、Cl或I。在另一实施例中，X4是H、Cl或Br。在另一实施例中，X4是H、Br或I。在另一实施例中，X4是H或F。在另一实施例中，X4是H或Cl。在另一实施例中，X4是H或Br。在另一实施例中，X4是H或I。
在另一实施例中，X2是卤素、芳基或炔基。在另一实施例中，X2是卤素、芳基或氨基。在另一实施例中，X2是卤素、炔基或氨基。在另一实施例中，X2是芳基、炔基或氨基。在另一实施例中，X2是卤素或氨基。在另一实施例中，X2是卤素或炔基。在另一实施例中，X2是卤素或芳基。在另一实施例中，X2是卤素。在另一实施例中，X2是芳基。在另一实施例中，X2是炔基。在另一实施例中，X2是氨基。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基、炔基或氨基。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或炔基。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或氨基。在另一实施例中，X2是杂芳基、炔基或氨基。在另一实施例中，X2是卤素或杂芳基。在另一实施例中，X2是杂芳基。在另一实施例中，X2是经烷基取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是经C1-C6烷基取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是经甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是经甲基或乙基取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是经甲基取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是经乙基取代的杂芳基。
在另一实施例中，X2是F、Cl或Br。在另一实施例中，X2是F、Cl或I。在另一实施例中，X2是F、Br或I。在另一实施例中，X2是Cl、Br或I。在另一实施例中，X2是F或I。在另一实施例中，X2是F或Br。在另一实施例中，X2是F或Cl。在另一实施例中，X2是Cl或I。在另一实施例中，X2是Cl或Br。在另一实施例中，X2是Br或I。在另一实施例中，X2是F。在另一实施例中，X2是Cl。在另一实施例中，X2是Br。在另一实施例中，X2是I。
在另一实施例中，X2是任选地经取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是未经取代的杂芳基。在另一实施例中，X2是呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基。在另一实施例中，X2是呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基或5-甲基噁唑-2-基。在另一实施例中，X2是呋喃-2-基、呋喃-3-基或5-甲基呋喃-2-基。在另一实施例中，X2是1H-吡唑-2-基或1H-吡唑-3-基。在另一实施例中，X2是噻唑-2-基或5-甲基噻唑-2-基。在另一实施例中，X2是噁唑-2-基或5-甲基噁唑-2-基。在另一实施例中，X2是噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基。在另一实施例中，X2是噻吩-2-基或噻吩-3-基。在另一实施例中，X2是1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基。
在另一实施例中，X2是乙炔基、丙炔基或丁炔基。在另一实施例中，X2是乙炔基或丙炔基。在另一实施例中，X2是乙炔基或丁炔基。在另一实施例中，X2是丙炔基或丁炔基。在另一实施例中，X2是乙炔基。在另一实施例中，X2是丙炔基。在另一实施例中，X2是丁炔基。
在另一实施例中，X2是二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基、二乙基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基、甲基乙基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是二乙基氨基、甲基乙基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基或二乙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是二乙基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是甲基乙基氨基或环丙基氨基。在另一实施例中，X2是二甲基氨基。在另一实施例中，X2是二乙基氨基。在另一实施例中，X2是甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是环丙基氨基。
在另一实施例中，X2是Br、I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、丙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基。
在另一实施例中，X2是卤素、芳基或炔基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、芳基或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、炔基或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是芳基、炔基或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或炔基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素且Y是S。在另一实施例中，X2是芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是炔基且Y是S。在另一实施例中，X2是氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基、炔基或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或炔基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是杂芳基、炔基或氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是经烷基取代的杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是经C1-C6烷基取代的杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是经甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是经甲基或乙基取代的杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是经甲基取代的杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是经乙基取代的杂芳基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、丙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是S。
在另一实施例中，X2是卤素、芳基或炔基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、芳基或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、炔基或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是芳基、炔基或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或炔基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素且Y是CH2。在另一实施例中，X2是芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是炔基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基、炔基或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或炔基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是杂芳基、炔基或氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经烷基取代的杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经C1-C6烷基取代的杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经甲基或乙基取代的杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经甲基取代的杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经乙基取代的杂芳基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、丙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基且Y是CH2。
在另一实施例中，X4是H且Y是S。在另一实施例中，X4是卤素且Y是S。在另一实施例中，X4是F、Cl或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是F、Cl或I且Y是S。在另一实施例中，X4是F、Br或I且Y是S。在另一实施例中，X4是Cl、Br或I且Y是S。在另一实施例中，X4是F或I且Y是S。在另一实施例中，X4是F或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是F或Cl且Y是S。在另一实施例中，X4是Cl或I且Y是S。在另一实施例中，X4是Cl或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是Br或I且Y是S。在另一实施例中，X4是F且Y是S。在另一实施例中，X4是Cl且Y是S。在另一实施例中，X4是Br且Y是S。在另一实施例中，X4是I且Y是S。
在另一实施例中，X4是H、F、Cl或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是H、F、Cl或I且Y是S。在另一实施例中，X4是H、F、Br或I且Y是S。在另一实施例中，X4是H、Cl、Br或I且Y是S。在另一实施例中，X4是H、F或I且Y是S。在另一实施例中，X4是H、F或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是H、F或Cl且Y是S。在另一实施例中，X4是H、Cl或I且Y是S。在另一实施例中，X4是H、Cl或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是H、Br或I且Y是S。在另一实施例中，X4是H或F且Y是S。在另一实施例中，X4是H或Cl且Y是S。在另一实施例中，X4是H或Br且Y是S。在另一实施例中，X4是H或I且Y是S。
在另一实施例中，X4是H且Y是CH2。在另一实施例中，X4是卤素且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F、Cl或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F、Cl或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F、Br或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是Cl、Br或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F或Cl且Y是CH2。在另一实施例中，X4是Cl或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是Cl或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是Br或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是F且Y是CH2。在另一实施例中，X4是Cl且Y是CH2。在另一实施例中，X4是Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是I且Y是CH2。
在另一实施例中，X4是H、F、Cl或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、F、Cl或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、F、Br或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、Cl、Br或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、F或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、F或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、F或Cl且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、Cl或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、Cl或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H、Br或I且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H或F且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H或Cl且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H或Br且Y是CH2。在另一实施例中，X4是H或I且Y是CH2。
在另一实施例中，X2是卤素、芳基或炔基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、芳基或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是芳基、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或炔基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是炔基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或炔基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是杂芳基、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是卤素或杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是经烷基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是经C1-C6烷基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是经甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是经甲基或乙基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是经甲基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是经乙基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、丙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是S。
在另一实施例中，X2是卤素、芳基或炔基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、芳基或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是芳基、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或炔基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是炔基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或炔基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素、杂芳基或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是杂芳基、炔基或氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是卤素或杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经烷基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经C1-C6烷基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经甲基或乙基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经甲基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是经乙基取代的杂芳基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、丙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是I、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。在另一实施例中，X2是Br、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、乙炔基或二甲基氨基，X4是H或F，且Y是CH2。
对于含有磺酰胺结构的每一R基团，磺酰胺具有相反定向或R含有亚磺酰胺或酰胺(各自具有任一定向)的对应结构在本发明的范围内，如同每一者在本文中具体揭示一般。对于含有亚磺酰胺结构的每一R基团，亚磺酰胺具有相反定向或R含有磺酰胺或酰胺(各自具有任一定向)的对应结构在本发明的范围内，如同每一者在本文中具体揭示一般。对于含有酰胺结构的每一R基团，酰胺具有相反定向或R含有磺酰胺或亚磺酰胺(各自具有任一定向)的对应结构在本发明的范围内，如同每一者在本文中具体揭示一般。因此，作为实例，在每一情况下，R基团含有-SO2N(RA)-结构的化合物的揭示内容还应视为R基团含有-NRASO2-、-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-结构代替-SO2N(RA)-结构的化合物的揭示内容。
具体的R基团包括但不限于：2-乙烷磺酸异丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001861
2-乙烷磺酸乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001863
2-乙烷磺酸甲基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001871
2-乙烷磺酸酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001872
2-乙烷磺酸叔丁基酰胺，即，
2-乙烷磺酸异丁基酰胺，即，
2-乙烷磺酸环丙基酰胺，即，
异丙烷磺酸2-乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001876
乙烷磺酸2-乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001877
N-2乙基甲烷磺酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001878
2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001879
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001881
2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001882
环丙烷磺酸2-乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001883
3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺，即，
3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001885
3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001886
3-丙烷-1-磺酸酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001887
3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001888
3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001889
3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001891
丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001892
乙烷磺酸3-丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001893
N-3-丙基甲烷磺酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001894
2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001895
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001896
2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺，即，
环丙烷磺酸3-丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001898
3-N-异丙基丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001901
3-N-乙基丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001902
3-N-甲基丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001903
3-丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001904
3-N-叔丁基丙酰胺，即，
3-N-异丁基丙酰胺，即，
3-N-环丙基丙酰胺，即，
N-2-乙基异丁酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001908
N-2-乙基丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001909
N-2-乙基乙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001911
N-2-乙基甲酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001912
N-2-乙基2，2-二甲基-丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001913
N-2-乙基3-甲基丁酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001915
环丙烷甲酸2-乙基-酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001916
环丙烷甲酸3-丙基-酰胺，即，
N-3-丙基2，2-二甲基-丙酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001918
N-丙基-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001919
和
叔丁烷磺酸3-丙基酰胺，即，
Figure BDA0000429009750001921
对于本文所揭示结构的每一X4基团，X4是氢、氟基或其它卤素的对应结构在本发明的范围内，如同每一者在本文中具体揭示一般。
在本发明的另一方面中，上述化合物中的每一者可作为前体化合物，其中X2是离去基团，其可由可用作放射性标记的碘(例如124I或131I)替换，所述化合物可用作成像工具。实例性离去基团包括但不限于三烷基锡，例如三甲基锡或三丁基锡；三烷基硅；三烷基锗；或三烷基锡的氟代类似物，例如-Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3；芳基硼酸；三氟乙酸铊；三嗪；和金属化芳烃。放射性碘化技术已为所属领域的技术人员所熟知，例如从西完尔(Seevers)等人，化学综述(Chem.Rev.)，1982，82(6)，第575到590页和麦金提(McIntee)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)2008，73，8236-8243，所述文献以引用的方式并入本文中。
提供X2是离去基团的前体化合物作为在即将用作成像标记物之前添加放射性标记的X2取代基(例如124I或131I)的试剂或在试剂盒中提供。前体在使用之前容易运送和储存，这是因为其本身并非放射性的，但其容易转化成标记的成像标记物。
在另一实施例中，医药组合物是通过所属领域的技术人员已知的方法从式(IA)或(IB)化合物和医药上可接受的载剂形成。因此，另一实施例涉及包含式(IA)或(IB)化合物和医药上可接受的载剂的医药组合物。所述组合物可用于治疗或预防例如有需要的患者的癌症或神经变性病症。
另一实施例涉及治疗或预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(IA)和／或(IB)化合物。另一实施例涉及治疗或预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的包含式(IA)和／或(IB)化合物的医药组合物。另一实施例涉及治疗癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(IA)和／或(IB)化合物。另一实施例涉及治疗癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的包含式(IA)和／或(IB)化合物的医药组合物。另一实施例涉及预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(IA)和／或(IB)化合物。另一实施例涉及预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的包含式(IA)和／或(IB)化合物的医药组合物。另一实施例涉及式(IA)或(IB)化合物的用途，其用于制造可用于治疗癌症或神经变性病症或者预防癌症或神经变性病症的医药。
另一实施例涉及抑制Hsp90的方法，其包含使Hsp90与Hsp90功能抑制量的式(IA)或(IB)化合物接触。下文标题为“Hsp90结合分析”的实例中提供Hsp90功能抑制量的例示性测定。在一个实施例中，通过本文中提供的“Hsp90结合分析”测定的IC50小于10μM。在另一实施例中，通过本文中提供的“Hsp90结合分析”测定的IC50小于1μM。在另一实施例中，通过本文中提供的“Hsp90结合分析”测定的IC50≤0.1μM。另一实施例涉及式(IA)或(IB)化合物的用途，其用于调配用以抑制Hsp90的医药组合物。
给出以下实例以帮助理解本发明，且不应视为对如本文中所描述和主张的本发明的具体限制。在所属领域的技术人员所知的范围内的本发明的变化形式，包括现在已知的或以后发展的所有等效形式的取代，以及配方的变化或实验设计的变化视为并入本文中在本发明的范围内。
4.实例
下文的某些实例涉及本发明例示性化合物的合成。
合成方法：
-M1-M2-R是-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB，其中RA和RB各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
反应图1.S-连接体腺嘌呤衍生物的合成
Figure BDA0000429009750001931
反应图2.亚甲基连接体腺嘌呤衍生物的合成
Figure BDA0000429009750001941
(a)三苯基亚磷酸盐、吡啶，微波；(b)HF-吡啶，NaNO2；(c)NIS、乙腈，室温；(d)Cs2CO3；(e)X2M、Pd(催化)、DMF，50℃到100℃。
反应图3.吡啶衍生物的合成(上文描述在此反应图中R和X2作为氨基的定义。)
Figure BDA0000429009750001942
一般方法：
在布鲁克(Bruker)500MHz仪器上记录1H和13C NMR谱。化学位移以偏移作为内标准的TMS的低磁场ppm以δ值报告。1H数据报告如下：化学位移，多重性(s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=宽峰，m=多重峰)，偶合常数(Hz)，积分。13C化学位移以偏移作为内标准的TMS的低磁场ppm以δ值报告。在沃特斯LCT普瑞美(Waters LCT Premier)系统上记录高分辨率质谱。在沃特斯阿克提(Waters Acquity)超高效LC与电喷雾电离和SQ检测器上获得低分辨率质谱。在沃特斯(Waters)自动纯化系统与PDA、微质量(MicroMass)ZQ和ELSD检测器以及反相柱(沃特斯X-桥(Waters X-Bridge)C18，4.6×150mm，5μm)上实施高效液相色谱分析。
N-(3-(6-氨基-8-(6-碘-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-嘌呤-9-基)-丙基)-甲烷磺酰胺(WS34)：
向2-溴乙烷溴化铵(2g，9.8mmol)于60mL CH2Cl2中的溶液中添加三乙基胺(3.4mL，24.4mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌30min，随后在0℃下冷却，逐滴添加甲烷磺酰氯(0.83mL，10.7mmol)，搅拌1hr且升温到约25℃的温度，并搅拌约16小时。将所得混合物浓缩并在减压下干燥，提供N-(2-溴乙基)甲烷磺酰胺，未进一步纯化。以类似方式制备N-(3-溴丙基)甲烷磺酰胺。
向8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.36mmol)于10mL无水DMF中的溶液中添加N-(3-溴丙基)甲烷磺酰胺(300mg，1.4mmol)和Cs2CO3(190mg，0.58mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩并通过急骤色谱进行纯化，提供白色固体状化合物WS34(49mg，25％产率)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4／CDCl3，δ)：8.21(s，1H)，7.41(s，1H)，7.10(s，1H)，6.08(s，2H)，4.34(t，J=7.2Hz，2H)，3.16(t，J=6.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.09(m，2H)。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C14H18IN6O4S2的计算值=548.9876；实验值为548.9858。
反应图4.WS34和WS35的合成
Figure BDA0000429009750001951
(a)三乙基胺，MsCl，室温；(b)Cs2CO3室温
N-(2-(6-氨基-8-(6-碘-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-嘌呤-9-基)-乙基)-甲烷磺酰胺(WS35)：
向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.24mmol)于5mL无水DMF中的溶液中添加N-(2-溴乙基)甲烷磺酰胺(150mg，0.7mmol)和Cs2CO3(150mg，0.46mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩并通过急骤色谱进行纯化，提供白色固体状化合物WS35(35mg，27％产率)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4/CDCl3，δ)：8.19(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18(s，1H)，6.07(s，2H)，4.23(m，2H)，3.65(m，2H)，2.97(s，3H)。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C15H16IN6O4S2的计算值=534.9719；实验值为534.9709。
反应图5.WS36、WS37和WS38的合成
Figure BDA0000429009750001961
试剂和条件：(a)Ac2O、二噁烷，0℃到室温；(b)KNO3、H2SO4，0℃到室温；(c)NaNO2、KI、AcOH，0℃到室温；(d)Fe、NH4Cl、异丙醇，回流；(e)8-疏基腺嘌呤、CuI、nBu4NBr、NaOt-Bu，mv；(f)NaNO2、KI、AcOH，0℃；(g)1，3-二溴丙烷或1，2-二溴乙烷、Cs2CO3、DMF，室温；(h)三乙基胺、MsCl，0℃到室温；(i)CuI、PdCl2(PPh3)2、三甲基硅烷基乙炔、Et3N、DMF，90℃。
5-氨基-6-硝基-茚满(S-2)：
向5-氨基茚满(S-1；10g，75mmol)于100mL二噁烷中的在冰浴中冷却的溶液中逐滴添加乙酸酐(15mL)，并在约25℃的温度下搅拌2天。将所得混合物浓缩并在减压下干燥。将残留物溶解在100mL浓H2SO4中，在冰浴中冷却。逐滴添加于15mL浓H2SO4中的KNO3。将所得溶液在0℃下搅拌2h且随后在约25℃的温度下搅拌2h。将反应混合物倾倒到150g冰中，并过滤所得黄色沉淀，用冷水洗涤，提供S-2(7.1g，43％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，6.65(s，1H)，6.02(br，2H)，2.83(m，4H)，2.06(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：154.4，144.2，134.1，131.2，120.8，113.5，33.1，31.4，25.7。
5-碘-6-硝基-茚满(S-3)：
向S-2(0.14g，0.78mmol)于乙酸中的在冰浴中冷却的溶液中添加NaNO2(65mg，0.94mmol)。将反应混合物搅拌2分钟。添加KI(0.39g，2.45mmol)，并将混合物在约25℃的温度下搅拌20分钟。将所得悬浮液用水(15mL)骤冷并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，并蒸发到干燥，提供残留物，通过急骤色谱(乙酸乙酯／己烷，梯度为0％到50％)进行纯化，提供黄色固体状S-3(0.12g，65％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.83(s，1H)，7.71(s，1H)，2.95(m，4H)，2.11(m，2H)。
5-氨基-6-碘-茚满(S-4)：
向S-3(1.65g，5.7mmol)于异丙醇(100mL)和饱和NH4Cl水溶液(20mL)中的溶液中添加铁粉(1.1g)。将所得悬浮液回流1h。过滤反应混合物，并浓缩滤液，并通过急骤色谱(乙酸乙酯／己烷，梯度为0％到50％)进行纯化，提供淡黄色固体状S-4(1.36g，92％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.44(s，1H)，6.59(s，1H)，3.88(s，2H)，2.74(m，4H)，1.98(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：146.2，144.9，136.5，134.1，111.0，32.8，31.8，26.1。
MS(ESI)：m／z=259.99[M+H]+。
8-((6-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-H-嘌呤-6-胺(S-5)：
将8-巯基腺嘌呤(64mg，0.38mmol)、S-4(100mg，0.38mmol)、CuI(14.7mg，0.07mmol)、叔丁醇钠(111mg，1.15mmol)和四丁基溴化铵(24.9mg，0.07mmol)于无水DMF(4mL)中的混合物涡旋，并在190℃下在微波下加热1h。浓缩所得混合物，并通过急骤色谱(二氯甲烷／甲醇，梯度为0％到10％)进行纯化，提供白色固体状S-5(54mg，47％产率)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4／CDCl3，δ)：8.11(s，1H)，7.36(s，1H)，6.81(s，1H)，2.85(m，4H)，2.06(m，2H)。
MS(ESI)：m／z=299.02[M+H]+。
8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-H-嘌呤-6-胺(S-6)：
向S-5(54mg，0.18mmol)于乙酸(5mL)中的在冰浴中冷却的溶液中相继添加NaNO2(15mg，0.22mmol)和KI(90mg，0.54mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min并用水(10mL)骤冷。将所得混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发到干燥。通过急骤色谱(二氯甲烷／甲醇，梯度为0％到10％)纯化残留物，提供白色固体状S-6(42mg，56％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.12(s，1H)，7.84(s，1H)，7.39(s，1H)，2.91(m，4H)，2.11(m，2H)。
MS(ESI)：m／z=410.10[M+H]+。
N-(3-(6-氨基-8-(6-碘-茚满-5-基硫基)-嘌呤-9-基)-丙基)-甲烷磺酰胺(WS36)：
向S-6(50mg，0.12mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加N-(3-溴丙基)甲烷磺酰胺(200mg，0.9mmol)和Cs2CO3(100mg，0.31mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌约16小时，在减压下浓缩，并通过急骤色谱进行纯化，提供白色固体状化合物WS36(30mg，30％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.33(s，1H)，7.78(s，1H)，7.17(s，1H)，5.89(br，2H)，4.37(t，J=6.2Hz，2H)，2.99(q，2H)，2.90(t，J=7.5Hz，2H)，2.81(t，J=7.5Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：154.7，153.0，151.9，147.6，146.6，136.1，132.6，127.9，119.9，98.4，40.7，40.2，39.1，32.5，32.3，30.3，25.5。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H22IN6O4S2的计算值=545.0290；实验值为545.0284。
N-(2-(6-氨基-8-(6-碘-茚满-5-基硫基)-嘌呤-9-基)-乙基)-甲烷磺酰胺(WS37)：
向S-6(50mg，0.12mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加N-(3-溴丙基)甲烷磺酰胺(200mg，0.99mmol)和Cs2CO3(100mg，0.31mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌约16小时，在减压下浓缩，并通过急骤色谱进行纯化，提供白色固体状化合物WS37(18mg，28％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.29(s，1H)，7.74(s，1H)，7.01(s，1H)，6.91(br，1H)，5.96(br，2H)，4.41(t，J=5.4Hz，2H)，3.60(m，2H)，2.88(m，2H)，2.76(t，J=10.2Hz，2H)，2.05(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：154.6，153.5，151.8，147.5，146.8，146.0，135.9，133.2，127.1，119.8，97.3，44.7，42.5，40.7，32.5，32.2，25.4。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C17H20IN6O2S2的计算值=531.0134；实验值为531.0121。
N-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-茚满-5-基硫基)-嘌呤-9-基)丙基)-甲烷磺酰胺(WS38)：
向WS36(10mg，0.02mmol)于2mL DMF中的溶液中添加CuI(0.7mg，0.004mmol)、PhCl2(Ph3)2(2.6mg，0.004mmol)、乙炔基三甲基硅烷(8.6μL，0.06mmol)和三乙基胺(25μL)。将所得混合物在60℃下搅拌15min，浓缩并通过色谱进行纯化。将中间体用存于甲醇(1mL)中的KOH(5mg)在约25℃的温度下处理30min。将反应混合物浓缩并通过急骤色谱进行纯化，提供白色固体状化合物WS38(1.8mg，22％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.25(s，1H)，7.36(s，1H)，7.11(s，1H)，6.33(br，1H)，5.54(br，2H)，4.30(t，J=6.1Hz，2H)，3.25(s，1H)，2.89(q，2H)，2.80(m，4H)，2.00(m，2H)，1.88(m，2H)。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H23N6O2S2的计算值=443.1324；实验值为443.1328。
反应图6.二氢苯并呋喃中间体的合成
Figure BDA0000429009750001991
试剂和条件：(a)NaNO2、KI、AcOH/TFA，0℃；(b)8-疏基腺嘌呤、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、DMF，80℃，48h；(c)NIS、TFA、CH3CN，室温，2h
6-碘-2,3-二氢苯并呋喃(S2-2)：
将2,3-二氢苯并呋喃-6-胺(S2-1；0.74g，5.5mmol)于乙酸(25mL)和TFA(2mL)中的溶液在冰浴中冷却5分钟。分三份添加NaNO2(0.454g，6.6mmol)，随后添加KI(2.73g，16.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟并用H2O(20mL)骤冷。将混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，并且有机层用Na2S2O3洗涤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，并通过急骤色谱(己烷：EtOAc，90：10到40：60)纯化残留物，提供淡黄色固体状S2-2(0.82g，61％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.14(d，J=7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.89(d，J=7.6Hz，1H)，4.54(t，J=8.7Hz，2H)，3.14(t，J=8.7Hz，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：161.1，129.4，127.1，126.4，118.7，91.7，71.6，29.4。
8-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺(S2-3)：
向S2-2(50mg，0.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加8-巯基腺嘌呤(34mg，0.2mmol)、Cs2CO3(99.4mg，0.3mmol)和PdCl2(dppf)(33mg，0.02mmol)。将混合物用氩气脱气5分钟并在80℃下在氩气保护下搅拌48h。在减压下浓缩所得混合物，并通过急骤色谱(CH2Cl2：MeOH，100：0到90：10)纯化残留物，提供黄色固体状S2-3(25mg，44％产率)。
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：8.14(s，1H)，7.24(d，J=7.6Hz，1H)，7.07(d，J=7.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.62(t，J=8.7Hz，2H)，3.25(t，J=8.7Hz，2H)。
MS(ESI)：m／z=285.8[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C13H12N5OS的计算值=286.0763；实验值为286.0768。
8-(5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺(S2-4)：
向S2-3(40mg，0.14mmol)于6mL乙腈中的溶液中添加TFA(40μL)和NIS(63mg，0.28mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，并通过急骤色谱(CH2Cl2：MeOH，100：0到90：10)纯化残留物，提供黄色胶状S2-4(48mg，53％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.26(s，1H)，7.79(s，1H)，7.12(s，1H)，4.65(t，J=8.8Hz，2H)，3.28(t，J=8.7Hz，2H)。
MS(ESI)：m／z=412.0[M+H]+。
反应图7.化合物WS39到WS44的合成
Figure BDA0000429009750002001
(a)：三乙基胺、叔丁基亚磺酰氯；(b)腺嘌呤中间体、Cs2CO3；(c)MCPBA
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-溴-乙基)-酰胺：
向2-溴乙烷溴化铵(410mg，2mmol)于20mL CH2Cl2中的溶液中添加三乙基胺(3697μL，5mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌30min，随后在0℃下冷却。逐滴添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(0.73mL，2.2mmol)，搅拌1hr且升温到约25℃的温度，并搅拌约16小时。浓缩所得混合物，并通过急骤色谱进行纯化，提供白色固体状2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(0.42g，86％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：3.80(br，1H)，3.45-3.56(m，4H)，1.20(s，9H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：56.1，47.3，33.4，22.6。
2-甲基-丙烷-2-磺酸(2-溴-乙基)-酰胺：
向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(0.8g，3.5mmol)的溶液中添加mCPBA(77％，0.95g，4.2mmol)，并在约25℃的温度下搅拌2hr。浓缩反应混合物并纯化，提供白色固体状2-甲基-丙烷-2-磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(0.4g，46％产率)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4／CDCl3，δ)：3.87-3.97(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，1.32(s，9H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：42.8，29.6，25.6，23.2。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-(6-氨基-8-(6-碘-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-嘌呤-9-基)-乙基)-酰胺(WS39)：
向8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.24mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(90mg，0.37mmol)和Cs2CO3(159mg，0.49mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩，并通过急骤色谱进行纯化，提供淡黄色固体状化合物WS39(70mg，51％产率)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4／CDCl3，δ)：8.21(s，1H)，7.39(s，1H)，7.04(s，1H)，6.06(s，2H)，4.81(m，1H)，4.35-4.44(m，2H)，3.63(m，1H)，3.46(m，1H)，1.11(s，9H)。
13C NMR(125MHz，MeOH-d4／CDCl3，δ)：154.8，153.2，151.9，149.4，149.1，146.1，128.0，120.1，119.2，112.0，102.4，90.6，56.0，45.1，44.4，22.6。
MS(ESI)：m／z=561.0[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H22IN6O3S2的计算值=561.0239；实验值为561.0233。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{2-[6-氨基-8-(6-碘-茚满-5-基硫基)-嘌呤-9-基]-乙基}-酰胺(WS40)：
向S-6(50mg，0.12mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(40mg，0.18mmol)和Cs2CO3(80mg，0.25mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩，并通过急骤色谱进行纯化，提供淡黄色固体状化合物WS40(35mg，51％产率)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4／CDCl3，δ)：8.22(s，1H)，7.82(s，1H)，7.34(s，1H)，4.36-4.44(m，2H)，3.60(m，1H)，3.44(m，1H)，2.92(t，J=7.4Hz，2H)，2.86(t，J=7.5Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.10(s，9H)。
MS(ESI)：m／z=557.0[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H26IN6OS2的计算值=557.0654；实验值为557.0676。
N-(2-(6-氨基-8-((5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(WS41)：
向S2-4(10mg，0.02mmol)于1mL无水DMF中的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(27mg，0.12mmol)和Cs2CO3(16mg，0.05mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩，并通过急骤色谱进行纯化，提供淡黄色固体状化合物WS41(2.7mg，20％产率)。
MS(ESI)：m／z=559.0[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H21IN6O2S2的计算值=559.0447；实验值为559.0439。
N-(2-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(WS42)：
向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(30.4mg，0.07mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(90mg，0.37mmol)和Cs2CO3(80mg，0.25mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩，并通过急骤色谱进行纯化，提供淡黄色固体状化合物WS42(17mg，41％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.16(s，1H)，7.19n(s，2H)，6.83(br，1H)，5.90(br，2H)，5.88(s，2H)，4.32(t，J=5.6Hz，2H)，3.68(m，2H)，1.23(s，9H)。
MS(ESI)：m／z=577.1[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H22IN6O4S2的计算值=577.0189；实验值为577.0172。
N-(2-(6-氨基-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(WS43)：
向S2-4(25mg，0.06mmol)于2mL无水DMF中的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(90mg，0.37mmol)和Cs2CO3(60mg，0.18mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩并通过急骤色谱进行纯化，提供白色粉末状化合物WS43(3.6mg，10％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.25(s，1H)，7.56(s，1H)，6.42(s，1H)，5.88(brs，1H)，5.58(brs，2H)，4.49(m，2H)，4.31(m，2H)，3.51(m，2H)，3.11(m，2H)，1.12(s，9H)。
MS(ESI)：m／z=575.0[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H24IN6O3S2的计算值=575.0396；实验值为575.0399。
N-(2-(6-氨基-8-((5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(WS44)：
向S-6(20mg，0.05mmol)于2mL无水DMF中的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-磺酸(2-溴-乙基)-酰胺(90mg，0.37mmol)和Cs2CO3(60mg，0.18mmol)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌3hr，在减压下浓缩并通过急骤色谱进行纯化，提供白色粉末状化合物WS44(11mg，31％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.34(s，1H)，7.74(s，1H)，6.89(s，1H)，6.58(brs，1H)，5.78(brs，2H)，4.42(m，2H)，3.71(m，2H)，2.89(m，2H)，2.75(m，2H)，2.06(m，2H)，1.32(s，9H)。
MS(ESI)：m／z=573.1[M+H]+。
HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H26IN6O2S2的计算值=573.0603；实验值为573.0597。
反应图8.S连接的二甲基氨基衍生物的合成.
Figure BDA0000429009750002031
试剂和条件：(a)Ac2O、AcOH，室温；(b)ICl、CH2Cl2、AcOH，室温；(c)NaOH、EtOH、H2O回流；(d)多聚甲醛、NaBH3CN、MeOH，50℃；(e)8-疏基腺嘌呤、新亚铜试剂、CuI、NaOtBu、DMF，115℃；(f)2-(3-溴丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮、Cs2CO3、DMF，室温；(g)肼水合物、CH2Cl2/MeOH，室温；(h)TEA、对应酰氯或磺酰胺、DMF；
2-(3-(6-氨基-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮.将存于DMF(15mL)中的F(0.720g，2.18mmol)、Cs2CO3(0.851g，2.62mmol)、2-(3-溴丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.05g，7.64mmol)在室温下搅拌2h。在减压下干燥混合物，并通过柱色谱(CH2Cl2：MeOH：AcOH，15：1：0.5)纯化残留物，得到0.72g标题化合物(63％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.16(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.74-7.75(m，2H)，6.87(s，1H)，6.71(s，1H)，5.88(s，2H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，3.73(t，J=6.1Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.37-2.42(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C25H24N7O4S的计算值为518.1610；实验值为518.1601。
9-(3-氨基丙基)-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺.将存于CH2Cl2：MeOH(4mL：28mL)中的2-(3-(6-氨基-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.72g，1.38mmol)、肼水合物(2.86g，2.78mL，20.75mmol)在室温下搅拌2h。在减压下干燥混合物，并通过柱色谱(CH2Cl2：MeOH-NH3(7N)，20：1)纯化残留物，得到430mg标题化合物(80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，6.77(s，1H)，6.49(s，1H)，5.91(s，2H)，5.85(brs，2H)，4.30(t，J=6.9Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.65(t，J=6.5Hz，2H)，1.89-1.95(m，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ154.5，153.1，151.7，148.1，147.2，146.4，144.8，120.2，120.1，109.3，109.2，101.7，45.3，45.2，40.9，38.6，33.3；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C17H22N7O2S的计算值为388.1556；实验值为388.1544。
N-(3-(6-氨基-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷甲酰胺(MRP-I-28).将存于CH2Cl2(3mL)中的9-(3-氨基丙基)-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺(60mg，0.155mmol)、三乙基胺(17mg，24μL，0.170mmol)、环丙烷羰基氯(16mg，14μL，0.155mmol)在室温下搅拌2h。在减压下干燥混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：MeOH-NH3(7N)，20：1)纯化残留物，得到MRP-I-28(66mg，93％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.40(t，J=6.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.52(s，1H)，6.40(br s，2H)，5.90(s，2H)，4.29(t，J=6.2Hz，2H)，3.11(q，J=6.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，1.87-1.91(m，2H)，1.45-1.49(m，1H)，0.98-0.96(m，2H)，0.77-0.74(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ173.7，154.9，153.0，151.8，148.3，147.5，146.6，144.7，119.9，119.5，109.6，102.5，101.7，45.3，40.6，35.3，29.1，14.9，7.1HRMS(ESI)m／z[M+H]+C21H26N7O3S的计算值为456.1818；实验值为456.1812。
N-(3-(6-氨基-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)特戊酰胺(MRP-I-29).将存于CH2Cl2(3mL)中的9-(3-氨基丙基)-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺(60mg，0.155mmol)、三乙基胺(17mg，24μL，0.170mmol)、特戊酰氯(19mg，19μL，0.155mmol)在室温下搅拌2h。在减压下干燥混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：MeOH-NH3(7N)，20：1)纯化残留物，得到MRP-I-29(65mg，89％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.65(t，J=6.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.50(s，1H)，6.39(br s，2H)，5.90(s，2H)，4.26(t，J=6.0Hz，2H)，3.04(q，J=6.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，1.83-1.87(m，2H)，1.27(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ178.8，154.9，152.9，151.9，148.3，147.5，146.6，144.7，119.8，119.7，109.5，102.5，101.7，45.3，40.3，38.8，34.8，28.9，27.7；(ESI)m／z[M+H]+C22H30N7O3S的计算值为472.2131；实验值为472.2128。
N-(3-(6-氨基-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷磺酰胺(MRP-I-31).将存于CH2Cl2(3mL)中的9-(3-氨基丙基)-8-(6-(二甲基氨基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺(61mg，0.158mmol)、三乙基胺(18mg，24μL，0.174mmol)、环丙烷磺酰氯(22mg，17μL，0.158mmol)在室温下搅拌2h。在减压下干燥混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：MeOH-NH3(7N)，20：1)纯化残留物，得到MRP-I-31(55mg，71％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，6.78(s，1H)，6.66(t，J=6.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.29(br s，2H)，5.91(s，2H)，4.31(t，J=6.0Hz，2H)，3.02(q，J=6.1Hz，2H)，2.70(s，6H)，2.34-2.38(m，1H)，1.95-1.99(m，2H)，1.15-1.17(m，2H)，0.93-0.96(m,2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ154.9，153.1，151.7，148.4，147.6，146.3，144.8，119.8，119.4，109.6，102.4，101.8，45.4，40.0，39.0，30.4，30.2，5.26；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H26N7O4S2的计算值为492.1488；实验值为492.1468。
反应图9.S连接的酰胺、磺酰胺或亚磺酰胺衍生物的合成
Figure BDA0000429009750002061
试剂和条件：(a)三乙基胺、酰氯或磺酰氯或亚磺酰氯；(b)Cs2CO3、DMF。
N-(3-溴丙基)特戊酰胺.向3-溴丙基胺氢溴酸盐(290mg，1.3mmol)于CH2Cl2(10mL)中的在冰浴中冷却的悬浮液中添加三乙基胺(470uL)。将所得混合物搅拌5min，并逐滴添加三甲基乙酰氯(163uL，1.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2hr，在真空下浓缩，通过急骤色谱进行纯化，获得无色油状N-(3-溴丙基)特戊酰胺(160mg，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(5.97(br s，1H)，3.40(m，4H)，2.07(m，2H)，1.17(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ178.7，37.2，32.1，31.1，27.6。
其它酰胺、磺酰胺和亚磺酰胺的制备遵循与上文所述相同的程序使用3-溴丙基胺氢溴酸盐以及对应酰氯、磺酰氯或亚磺酰氯。
N-(3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)特戊酰胺(WS45).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(74mg，0.18mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)特戊酰胺(80mg，0.36mmol)和Cs2CO3(117mg，0.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS45(18mg，18％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.19(s，1H)，6.88(s，1H)，5.93(s，2H)，5.69(br s，2H)，4.20(t，J=6.1Hz，2H)，3.00(m，2H)，1.80(m，2H)，1.21(s，9H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H24IN6O3S的计算值为555.0675；实验值为555.0681。
N-(3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)异丁酰胺(WS46).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(50mg，0.12mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)异丁酰胺(50mg，0.24mmol)和Cs2CO3(78mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS46(22mg，34％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.22(s，1H)，7.61(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.08(s，1H)，6.07(s，2H)，4.27(m，2H)，3.21(m，2H)，2.45(s，1H)，2.02(m，2H)，1.19(d，J=6.9Hz，6H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H22IN6O3S的计算值为541.0519；实验值为541.0508。
N-(3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)丙烷-2-磺酰胺(WS48).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(118mg，0.28mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)丙烷-2-磺酰胺(350mg，1.4mmol)和Cs2CO3(188mg，0.56mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS48(33mg，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.09(s，1H)，6.08(s，2H)，4.35(t，J=7.0Hz，2H)，3.10-3.22(m，3H)，2.07(m，2H)，1.37(d，J=6.9Hz，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ158.4，156.1，155.1，153.9，153.5，151.8，129.2，123.5，123.3，117.9，106.6，98.3，57.0，44.8，43.9，34.3，20.2；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H22IN6O4S2的计算值为577.0189；实验值为577.0193。
N-3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(WS49).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(118mg，0.07mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg，0.21mmol)和Cs2CO3(23mg，0.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS49(14mg，35％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.33(s，1H)，6.94(s，1H)，6.02(s，2H)，5.87(br s，2H)，4.91(t，J=6.7Hz，1H)，4.40-4.45(m，1H)，4.31-4.36(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，2.97-3.04(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，1.26(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ154.5，152.9，151.9，149.3，149.2，146.5，127.3，119.9，119.3，112.6，102.4，91.8，55.9，42.1，40.5，31.1，22.8；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H24IN6O3S2的计算值为575.0396；实验值为575.0379。
N-3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(WS50).向8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(24mg，0.06mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(60mg，0.24mmol)和Cs2CO3(38mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS50(16mg，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.07(s，1H)，7.25(s，1H)，6.94(s，1H)，5.93(s，2H)，4.20(t，J=6.2Hz，2H)，2.97(t，J=5.6Hz，2H)，2.78(d，J=6.5Hz，2H)，2.05-2.16(m，1H)，1.87-1.97(m，2H)，0.98(d，J=6.7Hz，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ158.3，156.2，155.1，153.9，153.4，151.6，129.3，123.5，123.2，117.9，106.6，98.3，64.2，44.7，43.4，34.0，28.8，26.3；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H24IN6O4S2的计算值为591.0345；实验值为591.0333。
N-3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷甲酰胺(WS51).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(30mg，0.07mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)环丙烷甲酰胺(60mg，0.28mmol)和Cs2CO3(48mg，0.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS51(14mg，35％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.16(s，1H)，7.31(s，1H)，6.99(s，1H)，5.98(s，2H)，4.21(t，J=7.0Hz，2H)，3.16(t，J=6.6Hz，2H)，1.88-1.98(m，2H)，1.40-1.44(m，1H)，0.83-0.91(m，2H)，0.66-0.74(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ179.1，174.7，154.3，152.2，151.2，149.9，149.4，147.7，125.4，119.5，113.9，102.6，94.3，41.1，35.9，28.9，14.5，7.0；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H20IN6O3S的计算值为539.0362；实验值为539.0362。
N-3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(WS52).向8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(37mg，0.09mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(70mg，0.27mmol)和Cs2CO3(59mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS52(9mg，16％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.25(s，1H)，6.89(s，1H)，6.35(t，J=6.7Hz，1H)，5.94(s，2H)，5.69(br s，2H)，4.32(t，J=6.0Hz，2H)，2.93-2.99(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，1.28(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ154.5，152.8，152.0，149.34，149.32，146.9，126.9，119.8，119.4，112.9，102.4，92.3，59.7，40.3，40.1，31.3，24.4；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H24IN6O4S2的计算值为591.0345；实验值为591.0353。
(S)-N-3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-羟基丙酰胺(WS55).向8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(71mg，0.17mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加(S)-乙酸1-(3-溴丙基)氨基)-1-氧代丙-2-基酯(130mg，0.51mmol)和Cs2CO3(112mg，0.34mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS55(13mg，14％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.64(t，J=6.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，5.94(s，2H)，5.73(br s，2H)，4.10-4.23(m，3H)，3.05-3.25(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.39(dd，J=15.1，6.8Hz，3H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H20IN6O4S的计算值为543.0312；实验值为543.0310。
N-3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷磺酰胺(WS56).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(45mg，0.11mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)环丙烷磺酰胺(120mg，0.44mmol)和Cs2CO3(71mg，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS56(12mg，19％)。1H NMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.13(s，1H)，7.32(s，1H)，7.00(s，1H)，5.99(s，2H)，4.26(t，J=7.0Hz，2H)，3.08(t，J=6.3Hz，2H)，2.32-2.38(m，1H)，1.95-2.02(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，0.89-0.95(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H20IN6O4S2的计算值为575.0032；实验值为575.0042。
乙酸1-((3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(WS57).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(59mg，0.14mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加乙酸1-((3-溴丙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(120mg，0.48mmol)和Cs2CO3(93mg，0.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS57(19mg，22％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.90(t，J=6.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.85(s，1H)，5.95(s，2H)，5.54(br s，2H)，4.21(t，J=5.9Hz，2H)，2.93-2.99(m，2H)，2.08(s，3H)，1.83-1.90(m，2H)，1.59(s，6H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C21H24IN6O5S的计算值为599.0574；实验值为599.0579。
N-(3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(WS58).向WS57于MeOH／THF／H2O(0.3mL／0.3mL／0.3mL)中的溶液中添加LiOH(5mg)。将反应混合物在室温下搅拌2hr。浓缩所得混合物，通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)进行纯化，获得白色固体状WS58(10mg，83％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.25(s，1H)，6.88(s，1H)，5.94(s，2H)，5.67(br s，2H)，4.20(t，J=6.4Hz，2H)，3.02-3.20(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.43(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ176.9，154.5，152.9，151.9，149.32，149.31，146.9，127.0，120.0，119.4，112.9，102.4，92.3，72.9，40.6，35.4，29.2，28.0；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H22IN6O4S的计算值为557.0468；实验值为557.0447。
N-(3-(6-氨基-8-((5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷甲酰胺(WS61).向8-((5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(26mg，0.06mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)环丙烷甲酰胺(39mg，0.18mmol)和Cs2CO3(41mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS61(12mg，35％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.57(s，1H)，7.16(m，1H)，6.55(s，1H)，5.67(br s，2H)，4.50(t，J=8.8Hz，2H)，4.22(t，J=6.3Hz，2H)，3.13(t，J=8.6Hz，2H)，3.01-3.07(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，1.38-1.44(m，1H)，0.87-0.93(m，2H)，0.67-0.72(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H22IN6O2S的计算值为537.0570；实验值为537.0567。
N-(3-(6-氨基-8-((5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(WS62).向8-((5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(26mg，0.06mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(49mg，0.18mmol)和Cs2CO3(41mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS62(11mg，30％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.66(s，1H)，6.61(s，1H)，5.85(br s，2H)，4.84(t，J=6.7Hz，1H)，4.59(t，J=8.7Hz，2H)，4.37-4.44(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，3.22(t，J=8.5Hz，2H)，3.09-3.16(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，1.29(s，9H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H26IN6O2S2的计算值为573.0603；实验值为573.0620。
N-(3-(6-氨基-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(WS63).向8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(13mg，0.03mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23mg，0.1mmol)和Cs2CO3(21mg，0.06mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS63(5mg，27％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.05(s，1H)，5.70(br s，2H)，4.83(t，J=6.7Hz，1H)，4.28-4.36(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，2.99-3.07(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.81(t，J=7.4Hz，2H)，2.72(t，J=7.5Hz，2H)，1.83-2.08(m，4H)，1.20(m，9H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C21H28IN6OS2的计算值为571.0811；实验值为571.0809。
N-(3-(6-氨基-8-((2-碘-5-甲氧基苯基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)特戊酰胺(WS64).向8-((2-碘-5-甲氧基苯基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.5mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)特戊酰胺(445mg，2mmol)和Cs2CO3(326mg，1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS64(53mg，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.66(d，J=8.7Hz，1H)，7.43(br s，1H)，6.66(s，1H)，6.50(d，J=8.7Hz，1H)，5.86(br s，2H)，4.20(t，J=6.1Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.78(m，2H)，1.82(m，2H)，1.21(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ178.8，160.5，155.0，153.2，152.0，145.0，140.6，137.7，120.1，117.2，115.4，88.4，55.5，40.7，38.8，34.8，29.1，27.7；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H26IN6O2S的计算值为541.0883；实验值为541.0898。
反应图10.S连接的反向磺酰胺衍生物的合成
Figure BDA0000429009750002111
2-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-(叔丁基)乙烷磺酰胺(WS47).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(56mg，0.13mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-叔丁基-2-氯乙烷磺酰胺(50mg，0.25mmol)和Cs2CO3(88mg，0.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS47(10mg，13％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.22(s，1H)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，6.06(s，2H)，4.69(t，J=7.0Hz，2H)，3.57(t，J=7.1Hz，2H)，1.35(s，9H)；13CNMR(125MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ158.3，156.4，155.1，153.9，153.4，151.5，129.2，123.5，123.3，117.8，106.6，98.1，58.5，57.3，42.7，33.8；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H22IN6O4S2的计算值为577.0189；实验值为577.0217。
3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-(叔丁基)丙烷-1-磺酰胺(WS53).向8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(56mg，0.13mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-叔丁基-3-氯-N-丙烷-1-磺酰胺(144mg，0.65mmol)和Cs2CO3(88mg，0.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS53(18mg，22％)。1H NMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.21(s，1H)，7.40(s，1H)，7.06(s，1H)，6.06(s，2H)，4.38(t，J=7.3Hz，2H)，3.12(t，J=7.4Hz，2H)，2.13-2.44(m，2H)，1.33(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ155.8，153.8，152.4，151.5，151.0，149.0，126.7，121.0，120.8，115.3，104.1，95.7，55.7，51.1，43.6，31.5，25.9；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H24IN6O4S2的计算值为591.0345；实验值为591.0361。
3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-异丙基丙烷-1-磺酰胺(WS54).向8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基-9H-嘌呤-6-胺(39mg，0.09mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加3-氯-N-异丙基丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.45mmol)和Cs2CO3(62mg，0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过制备型TLC(CH2Cl2：NH3-MeOH(7N)，20：1)纯化残留物，获得白色固体状WS54(14mg，26％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.00(s，1H)，7.19(s，1H)，6.86(s，1H)，5.86(s，2H)，4.17(t，J=7.3Hz，2H)，3.34(septet，J=6.6Hz，1H)，2.89(t，J=7.6Hz，2H)，2.05-2.13(m，2H)，0.99(d，J=6.6Hz，6H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H22IN6O4S2的计算值为577.0189；实验值为577.0194。
反应图11.亚甲基连接的酰胺、磺酰胺和亚磺酰胺衍生物的合成
Figure BDA0000429009750002131
试剂和条件：(a)三乙基胺、(Boc)2O；(b)TFA；(c)酰氯或磺酰氯或亚磺酰氯。
(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁基酯.向3-溴丙基胺氢溴酸盐(10g，45.7mmol)于CH2Cl2(100mL)中的在冰浴中冷却的悬浮液中添加三乙基胺(15.9mL，113mmol)。缓慢地逐份添加二碳酸二-叔丁基酯(10g，45.7mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌2hr并升温到室温，并搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩并通过急骤色谱进行纯化，获得(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁基酯(9.8g，90％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ4.75(br s，1H)，3.44(t，J=6.6Hz，2H)，3.27(m，2H)，2.05(m，2H)，1.45(s，9H)。
9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(WS65).向2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(3.3g，8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁基酯(9.6g，40mmol)和Cs2CO3(5.26g，16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1天。浓缩反应混合物，并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g，66％)。将(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.9g，3.3mmol)于TFA／CH2Cl2(10mL／2mL)混合物中的溶液在室温下搅拌2hr。浓缩反应混合物，通过急骤色谱进行纯化，获得黄色固体状9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(1.4g，89％)。1H NMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ7.28(s，1H)，6.70(s，1H)，5.98(s，2H)，4.21(s，2H)，4.13(t，J=7.1Hz，2H)，2.67(t，J=6.8Hz，2H)，1.89(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ160.8，159.4，157.8，153.7，152.1，150.4，149.4，132.4，120.1，117.2，111.3，103.4，89.8，41.7，40.4，39.3，33.6；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C16H17IFN6O2的计算值为471.0436；实验值为471.0442。
N-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(WS60).向9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(80mg，0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加叔丁基亚磺酰氯(28uL，0.25mmol)和三乙基胺(30uL，0.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS60(45mg，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，6.62(s，1H)，6.04(brs，2H)，5.97(s，2H)，4.60(t，J=6.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.20(m，1H)，4.09(m，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.27(s，9H)。HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H25FIN6O3S的计算值为575.0725；实验值为575.0738。
N-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)特戊酰胺(WS66).向WS65(100mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加三甲基乙酰氯(40μL，0.32mmol)和三乙基胺(90μL，0.96mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS66(80mg，68％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.22(s，1H)，6.58(s，1H)，6.37(br s，2H)，5.90(s，2H)，4.17(s，2H)，4.00(t，J=6.1Hz，2H)，3.10(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.16(s，9H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C21H25IFN6O3的计算值为555.1017；实验值为555.1015。
N-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷甲酰胺(WS71).向9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加环丙烷羰基氯(29μL，0.32mmol)和三乙基胺(90μL，0.96mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS71(75mg，65％)。1HNMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ7.32(s，1H)，6.77(s，1H)，6.02(s，2H)，4.24(s，2H)，4.16(t，J=7.3Hz，2H)，3.26(t，J=6.2Hz，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.50-1.57(m，1H)，0.90-0.95(m，2H)，0.76-0.82(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H21FIN6O3的计算值为539.0704；实验值为539.0705。
N-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷磺酰胺(WS72).向9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((6-碘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(89mg，0.32mmol)和三乙基胺(90uL，0.96mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS72(82mg，67％)。1HNMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ7.32(s，1H)，6.79(s，1H)，6.02(s，2H)，4.27(s，2H)，4.22(t，J=7.3Hz，2H)，3.18(t，J=6.4Hz，2H)，2.45-2.50(m，1H)，2.00-2.06(m，2H)，1.12-1.17(m，2H)，0.99-1.04(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ159.0(d，J=209.8Hz)，156.9(d，J=19.7Hz)，152.4(d，J=18.5Hz)，151.2(d，J=2.3Hz)，149.3，148.4，131.4，119.0，116.3(d，J=3.6Hz)，110.4，102.4，88.7，40.7，40.1，39.3，30.2，29.9，5.3；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C19H21FIN6O4S的计算值为575.0374；实验值为575.0390。
反应图12.S连接的乙炔衍生物的合成.
Figure BDA0000429009750002151
试剂和条件：(a)CuI、PdCl2(PPh3)2、三甲基硅烷基乙炔、Et3N、DMF，60℃；(b)KOH。
N-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷甲酰胺(WS68).向WS51(150mg，0.28mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(116μL，0.84mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.03mmol)、CuI(5mg，0.03mmol)和三乙基胺(389uL，2.8mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌30min，浓缩并借助硅胶过滤。在减压下浓缩滤液，并将所得残留物溶解在CH2Cl2／MeOH(1mL／1mL)中。向所得混合物中添加KOH(20mg)并搅拌3hr。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS68(42mg，35％)。1H NMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.1l(s，1H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，5.98(s，2H)，4.21(t，J=7.3Hz，2H)，3.45(s，1H)，3.18(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.43-1.49(m，1H)，0.78-0.84(m，2H)，0.65-0.71(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C21H21N6O3S的计算值为437.1396；实验值为437.1393。
N-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)特戊酰胺(WS69).向WS45(150mg，0.27mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(113μL，0.81mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg，0.03mmol)、CuI(5mg，0.03mmol)和三乙基胺(377uL，2.7mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌30min，浓缩并借助硅胶过滤。在减压下浓缩滤液，并将所得残留物溶解在CH2Cl2／MeOH(1mL／1mL)中。向所得混合物中添加KOH(20mg)并搅拌3hr。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS69(53mg，43％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.56(t，J=6.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.88(s，1H)，6.01(s，2H)，5.77(br s，2H)，4.29(t，J=5.9Hz，2H)，3.30(s，1H)，3.02-3.09(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.28(s，9H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C22H25N6O3S的计算值为453.1709；实验值为453.1721。
N-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)环丙烷磺酰胺(WS70).向WS56(100mg，0.17mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(72μL，0.61mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg，0.02mmol)、CuI(3mg，0.02mmol)和三乙基胺(243μL，1.7mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌30min，浓缩并借助硅胶过滤。在减压下浓缩滤液，并将所得残留物溶解在CH2Cl2／MeOH(1mL／1mL)中。向所得混合物中添加KOH(20mg)并搅拌3hr。浓缩反应混合物并通过急骤色谱进行纯化，获得白色固体状WS70(43mg，52％)。1H NMR(600MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.20(s，1H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，6.08(s，2H)，4.37(t，J=7.1Hz，2H)，3.54(s，1H)，3.18(t，J=6.6Hz，2H)，2.43-2.51(m，1H)，2.04-2.12(m，2H)，1.10-1.14(m，2H)，0.99-1.04(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C20H21N6O4S2的计算值为473.1066；实验值为473.1053。
Figure BDA0000429009750002161
反应图13.DZ5-49-N9的合成.
6-(6-氨基-8-(6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺[DZ5-49-N9].将50mg(0.121mmol)8-(6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺(S13-1)溶解在DMF(2mL)中。添加47mg(0.145mmol)Cs2CO3和117.4mg(0.605mmol)6-溴己酰胺(S13-2)，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除溶剂，并通过制备型TLC(CH2Cl2：MeOH-NH3(7N)，10：1)纯化所得残留物，得到12.7mgDZ5-49-N9(20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3／MeOH-d4)：δ8.13(s，1H)，7.31(s，1H)，6.97(s，1H)，5.98(s，2H)，4.13(t，J=7.6Hz，2H)，2.14(t，J=7.6Hz，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.28-1.39(m，2H)；HRMS(ESI)m／z[M+H]+C18H20IN6O3S的计算值为527.0362；实验值为527.0364。
Hsp90结合分析：
对于结合研究，如先前所报道类似地实施荧光偏振(FP)分析[杜(Du)等人(2007)“肿瘤特异性Hsp90的高通量筛选荧光偏振分析(High-throughput screening fluorescencepolarization assay for tumor-specific Hsp90)”，生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen)12：915-924]。简单来说，在分析家(Analyst)GT仪器(分子装置(Molecular Devices)，桑尼维尔(Sunnyvale)，加利福尼亚州(CA))上实施FP测量。在黑色96孔微量滴定板(康宁(Corning)编号3650)中实施测量，其中激发和发射二者均从孔的顶部发生。在DMSO中制备10μM cy3B-GM的储备溶液，并用HFB缓冲液(20mM Hepes(K)，pH7.3，50mMKCl、2mM DTT、5mM MgCl2、20mM Na2MoO4和0.01％NP40，含有0.1mg／mL BGG)稀释。将测试化合物溶解于DMSO中，并以若干个浓度添加到含有6nM cy3B-GM和转基因小鼠脑溶解产物(6μg JNPL3溶解产物)或人类癌细胞溶解产物(3μg SKBr3溶解产物)的HFB分析缓冲液中，最终体积为100μL。将药物添加到三个相同的孔中。在各板中包括仅含有游离的cy3B-GM(6nM cy3B-GM)、结合的cy3B-GM(6nM cy3B-GM+溶解产物，如上文所指示)和缓冲液的孔(背景)作为对照。将板在振荡器上在4℃下培育，并在24h时测量偏振值。如下计算抑制百分比：(对照％)=100-((mPc-mPf)／(mPb-mPf))×100，其中mPc是从化合物孔记录的mP，mPf是从仅含有cy3B-GM的孔记录的mP的平均值，且mPb是从含有cy3B-GM和溶解产物的孔记录的mP的平均值，并相对于竞争剂的浓度值绘制曲线。通过使用非线性回归分析如Prism4.0(GraphPad软件)中所执行拟合数据，获得50％的结合的cy3B-GM被替换时抑制剂的浓度。
hERG荧光偏振分析：
遵循制造商的方案，使用来自英杰(Invitrogen)的预测者(Predictor)hERG荧光偏振分析试剂盒(目录号为PV5365)实施hERG分析。简单来说，在分析家GT仪器(分子装置，桑尼维尔，加利福尼亚州)上实施FP测量。在黑色384孔板(康宁编号3677)中实施测量，其中激发和发射二者均从孔的顶部发生。将测试化合物溶解于DMSO中，并以若干个浓度添加到含有4nM预测者hERG红色示踪剂和10uL预测者hERG膜的预测者hERG FP分析缓冲液中，最终体积为20μL。将药物添加到三个相同的孔中。各板中包括E-4031作为阳性对照。随后将板保持在振荡器上室温下，并在4h后测量偏振值。通过使用非线性回归分析如Prism5.0(GraphPad软件)中所执行拟合数据，获得50％的红色示踪剂被替换时的抑制浓度。
表12显示各种代表性化合物在Hsp90结合分析和hERG荧光偏振分析中的活性的测试结果。在解释这些测试结果中，应了解，对于治疗癌症或神经变性病症的活性来说，期望结合Hsp90。相反，通常不期望结合hERG，这是因为结合hERG可导致不期望的心脏副作用。因此，期望具有较低的结合Hsp90的值和较高的结合hERG的值，记住，两种测量的单位是不同的。
相比之下，注意到，具有以下结构的化合物PU-H71的值
Figure BDA0000429009750002181
具有20nM的Hsp90结合值和1μM的hERG分析结果。许多本发明的测试化合物具有为PU-H71的大于100倍的hERG值，且因此预期具有较低的毒性／副作用问题。
表12
Figure BDA0000429009750002182
Figure BDA0000429009750002191
本发明的范围并不受实例中所揭示的具体实施例所限制，所述实例打算作为本发明数个方面的例示，且功能等效的任何实施例均在本发明的范围内。实际上，除那些本文所示和所描述的实施例以外，本发明的各种修改对所属领域的技术人员将显而易见，而且这些修改打算落入所附权利要求书的范围内。已提及诸多参考文献，其全部揭示内容出于所有目的以引用的方式并入本文中。

Claims (35)

1.一种式(IA)或(IB)化合物，
Figure FDA0000429009740000011
或其医药学上可接受的盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；
(b)Y是CH2、O或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自经选择以满足化合价的CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，其中键结到X基团的各键是单键或双键；
(d)X2是卤素、芳基、炔基或氨基；
(e)X4是氢或卤素；并且
(f)R是经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的直链或支链烯基、经取代或未经取代的直链或支链炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有一个或一个以上-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(1)化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中Y是CH2或S。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2)化合物：
Figure FDA0000429009740000021
或其医药学上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的一者是O并且另一者是CH2；并且
Y是CH2或S。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(3)化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
Xa和Xb中的一者是C(=O)并且另一者是CH2；并且
Y是CH2或S。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为式(4)化合物：
Figure FDA0000429009740000023
或其医药学上可接受的盐，其中：
Xa-Xc-Xb是CH2-CH2-CH2、CH=CH-CH2或CH2-CH=CH；并且
Y是CH2或S。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为式(5)化合物：
Figure FDA0000429009740000031
或其医药学上可接受的盐，其中Xa和Xb中的至少一者是CHF或CF2并且另一者是CHF、CF2或CH2。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为式(6)化合物：
Figure FDA0000429009740000032
或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1是CH，或Z2是CH，或Z3是CH。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2各自为CH，或Z1和Z3各自为CH，或Z2和Z3各自为CH。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自为CH。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R间杂有一个或一个以上-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物，其中R以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端。
13.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R是2-乙烷磺酸异丙基酰胺、2-乙烷磺酸乙基酰胺、2-乙烷磺酸甲基酰胺、2-乙烷磺酸酰胺、2-乙烷磺酸叔丁基酰胺、2-乙烷磺酸异丁基酰胺、2-乙烷磺酸环丙基酰胺、异丙烷磺酸2-乙基酰胺、乙烷磺酸2-乙基酰胺、N-2乙基甲烷磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺、环丙烷磺酸2-乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺、3-丙烷-1-磺酸酰胺、3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺、丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、乙烷磺酸3-丙基酰胺、N-3-丙基甲烷磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺、环丙烷磺酸3-丙基酰胺、3-N-异丙基丙酰胺、3-N-乙基丙酰胺、3-N-甲基丙酰胺、3-丙酰胺、3-N-叔丁基丙酰胺、3-N-异丁基丙酰胺、3-N-环丙基丙酰胺、N-2-乙基异丁酰胺、N-2-乙基丙酰胺、N-2-乙基乙酰胺、N-2-乙基甲酰胺、N-2-乙基2,2-二甲基-丙酰胺、N-2-乙基3-甲基丁酰胺或环丙烷甲酸2-乙基-酰胺。
14.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R是环丙烷甲酸3-丙基-酰胺、N-3-丙基2,2-二甲基-丙酰胺、N-丙基-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺、叔丁烷磺酸3-丙基酰胺或环丙烷磺酸3-丙基酰胺。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的化合物，其中X4是H或F。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中Y是S。
17.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中Y是CH2。
18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中X2是任选地经取代的杂芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中X2是呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-3-基、噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、噁唑-2-基或5-甲基噁唑-2-基。
20.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中X2是炔基。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中X2是乙炔基。
22.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中X2是卤基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中X2是I。
24.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中X2是氨基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中X2是二甲基氨基。
26.根据权利要求1到8或11到25中任一权利要求所述的化合物，其中Z1是N，或Z2是N，或Z3是N。
27.根据权利要求1到8或11到25中任一权利要求所述的化合物，其中Z1和Z2各自为N，或Z1和Z3各自为N，或Z2和Z3各自为N。
28.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
29.一种治疗或预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物。
30.一种根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于调配用以治疗或预防癌症或神经变性病症的医药组合物。
31.一种抑制Hsp90的方法，其包含使Hsp90与Hsp90功能抑制量的根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物接触。
32.一种根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于调配用以抑制Hsp90的医药组合物。
33.一种式(IA)或(IB)化合物，
Figure FDA0000429009740000061
或其盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；
(b)Y是CH2、O或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自经选择以满足化合价的CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，其中键结到X基团的各键是单键或双键；
(d)X2是用于向结构中引入放射性标记原子的离去基团；
(e)X4是氢或卤素；并且
(f)R是经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的直链或支链烯基、经取代或未经取代的直链或支链炔基或经取代或未经取代的环烷基，其中所述R基团间杂有一个或一个以上-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-或-NRAC(O)-基团，和／或以-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB或-NRAC(O)RB基团封端，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物或其盐，其中X2是三烷基锡或-Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3。
35.一种根据权利要求34或35所述的化合物或其盐的用途，其用作用于形成放射性标记化合物的前体。
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